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Angiodermites nécrotiques : caractéristiques épidémiologiques et facteurs pronostiques de cicatrisation dans une cohorte prospective
Annales de dermatologie et de vénéréologie (2012) 139, 346—349
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MÉMOIRE ORIGINAL
Angiodermites nécrotiques : caractéristiques épidémiologiques et facteurs pronostiques de cicatrisation dans une cohorte prospective Hypertensive leg ulcers: Epidemiological characteristics and prognostic factors for healing in a prospective cohort P. Senet a,∗, N. Beneton b, C. Debure c, P. Modiano d, C. Lok e, C. Bedane f, F. Truchetet g, S. Fays-Bouchon h, E. Vicaut i, O. Chosidow j,k , Les investigateurs du groupe Angio-dermatologie de la SFD a
Service de dermatologie, UF de dermatologie vasculaire, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France b Service de dermatologie, centre hospitalier universitaire, 194, avenue Rubillard, 72100 Le-Mans, France c Service de rééducation vasculaire, hôpital Corentin-Celton, AP—HP, 4, parvis Corentin-Celton, BP 66, 92133 Issy-les-Moulineaux cedex, France d Service de dermatologie, CHICL centre hospitalier Saint-Philibert, 115, rue du Grand-But, 59462 Lomme cedex, France e Service de dermatologie, hôpital Nord, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens, France f Service de dermatologie, hôpital Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France g Service de dermatologie, hôpital Beauregard, CHR Metz—Thionville, 57100 Thionville, France h Service de dermatologie, CHU, 36, quai de la bataille, 54000 Nancy, France i Unité de recherche clinique, hôpital Fernand-Widal, université Paris-7 Diderot, AP—HP, 200, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris, France j Service de dermatologie, hôpital Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France k UPEC, faculté de médecine, université Paris-Est Créteil Val-de-Marne, 8, avenue du Général-Sarrail, 94010 Créteil cedex, France Rec ¸u le 23 mai 2011 ; accepté le 9 septembre 2011 Disponible sur Internet le 1er février 2012
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Senet).
0151-9638/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2011.09.191
Cicatrisation des angiodermites nécrotiques
MOTS CLÉS Angiodermite nécrotique ; Pronostic de cicatrisation ; Étude prospective ; Diabète ; Hypertension artérielle ; Ulcères de jambe
KEYWORDS Hypertensive leg ulcers; Martorell’s leg ulcers; Healing prognosis; Prospective study; Diabetes; Hypertension; Leg ulcers
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Résumé Introduction. — Les données évolutives des angiodermites nécrotiques (AN) proviennent d’études ouvertes de faible effectif. L’objectif de ce travail était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et les facteurs pronostiques de cicatrisation des AN, à partir d’une cohorte prospective. Patients et méthodes. — La cohorte était constituée de patients inclus dans un essai thérapeutique contrôlé multicentrique dont les résultats ont déjà été publiés par ailleurs. Les patients recevaient soit du gel de bécaplermine (Regranex® ) soit du Duoderm HydrogelTM , appliqués une fois par jour pendant huit semaines sur la plaie la plus récente. Le suivi total était de 12 semaines. Résultats. — L’analyse épidémiologique portait sur 59 patients consécutifs randomisés dans 17 centres. La moyenne d’âge était de 74,5 ± 9 ans ; 61 % étaient des femmes. La durée moyenne d’évolution des plaies était de 11,1 ± 9 semaines, la surface médiane de 16 cm2 (q1 ; q3 : 8 ; 25,5). Une hypertension artérielle était présente dans 94,9 % des cas, un diabète dans 39,7 %. Un pouls distal homolatéral était présent dans 91,5 % des cas. À 12 semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez 30,5 % des patients. En analyse univariée, ni les critères précédents, ni le groupe de traitement n’étaient associés significativement à une cicatrisation au cours du suivi. Conclusion. — Cette étude confirme la prédominance féminine, l’âge élevé, la fréquence du diabète et le retard au diagnostic des AN. Le pronostic de cicatrisation ne semble pas significativement dépendant de la surface, de la durée d’évolution ou de la présence d’une artériopathie périphérique modérée, probablement en raison d’une évolution par poussées et d’un terrain spécifique à cette affection. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Background. — The data concerning changes in the characteristics of hypertensive leg ulcers (HLU) were taken from open studies in a small patient cohort. The aim of this study was to describe the epidemiological characteristics and to identify prognostic factors for healing in a prospective cohort of 59 patients presenting HLU. Patients and methods. — The cohort comprised patients included in a randomized, double-blind, controlled study published elsewhere; the patients were receiving becaplermin gel (Regranex® ) or Duoderm HydrogelTM once daily for eight weeks for the most recent wound. Total follow-up was 12 weeks. Results. — The epidemiological analysis was performed for 59 consecutive patients randomized in 17 dermatology departments. Mean patient age was 74.5 ± 9 years and 61% were female. Mean wound duration was 11.1 ± 9 weeks and median wound area was 16 cm2 (q1; q3: 8; 25.5). Among, 94.9% of patients had hypertension and 39.7% were diabetic. A homolateral peripheral pulse was present in 91.5% of patients. At the end of follow-up, complete wound healing was obtained in 30.5% of the patients. In univariate analysis, neither the foregoing criteria nor the treatment group were significantly associated with healing during the study. Conclusion. — This study confirms female predominance, old age, prevalence of diabetes and delay in the diagnosis of HLU. The prognosis for healing does not appear to be dependent on wound duration, wound area or the presence of moderate peripheral arterial disease, doubtless because this condition progresses by episodes of flare-up and under specific conditions. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’angiodermite nécrotique (AN) est un ulcère chronique de jambe (UJ) décrit par Martorell, en 1945, chez des patients jeunes présentant une hypertension artérielle (HTA) maligne. Hines et Farber [1], puis l’école lyonnaise [2], attribuent ces UJ à une artériolosclérose des vaisseaux dermiques sur des données histologiques, en faisant le rapprochement avec la microangiopathie rétinienne ou rénale observée chez les hypertendus. Les AN sont des ulcères situés le plus souvent sur la face latéro-externe de la jambe, nécrotiques, extrêmement douloureux, superficiels avec un liseré purpurique périphérique caractéristique,
survenant en l’absence d’artériopathie occlusive significative des membres inférieurs [2—7]. L’examen histologique de biopsies larges et profondes des bords de l’angiodermite met en évidence une artériosclérose sous cutanée dont la spécificité est discutée [2,5—10]. La nosologie est restée longtemps imprécise, du fait de l’incertitude de la physiopathologie et de la multiplicité des termes utilisés pour dénommer cette entité [5,11,12]. Le terme d’angiodermite nécrotique a été adopté dans la littérature franc ¸aise depuis les années 1970, alors que la littérature anglosaxonne utilise celui de « hypertensive leg ulcer » ou de « Martorell’s
348 ulcer ». Depuis 1995, des séries plus importantes de patients sont rapportées, en Europe et aux États-Unis, essentiellement pour mieux préciser les possibilités thérapeutiques de ces UJ [4,7,9,13—15]. Cependant, les données cliniques et évolutives des AN proviennent de revues rétrospectives de la littérature, n’ayant pas permis d’évaluer spécifiquement les facteurs pronostiques de cicatrisation de ces UJ [6,7]. L’objectif de ce travail était de décrire les caractéristiques cliniques des AN et d’étudier les facteurs pronostiques de cicatrisation, à partir d’une cohorte prospective de 59 patients.
Patients et méthodes La cohorte a été constituée à partir de patients inclus dans un essai thérapeutique multicentrique randomisé, en groupes parallèles, contrôlé, en double insu, publié ailleurs [16]. Brièvement, l’étude a été réalisée dans 17 centres franc ¸ais, entre mars 2004 et juin 2009, en accord avec la déclaration d’Helsinki. Un consentement éclairé écrit était recueilli avant l’inclusion. Le comité d’éthique de l’hôpital La-Pitié—Salpêtrière, Assistance Publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP) et les autorités de régulation ont approuvé ce protocole, enregistré sur le site www.clinical trials.gov (NCT 00970697). Les patients consécutifs inclus étaient ambulatoires ou hospitalisés et présentaient au moins un UJ dû à une AN définie sur les critères cliniques suivants : UJ cible de localisation caractéristique, de surface comprise entre 1 et 30 cm2 , nécrotique, entouré d’un liseré purpurique caractéristique, d’extension centrifuge, hyperalgique, sans exposition des structures nobles sous jacentes, chez un patient hypertendu selon les critères de l’OMS, et/ou diabétique. Aucune autre cause d’UJ ne devait être trouvée : absence d’insuffisance veineuse chronique sévère définie par les grades C5 ou C6 de la classification Clinique, Étiologie, Anatomie, Physiopathologie (CEAP), absence d’artériopathie significative des membres inférieurs définie par la présence des pouls périphériques ou un index de pression systolique à la cheville supérieur ou égal à 0,8. Les critères de non-inclusion étaient la présence d’une vasculite cutanée concomitante, d’une maladie systémique connue pour être associée à un pyoderma gangrenosum ou à une vasculite nécrosante, la présence d’une cryoglobulinémie, d’une maladie auto-immune ou d’une connectivite, d’une maladie cardiaque, rénale, hépatique, ou thrombotique évolutive, d’une créatininémie supérieure à 200 mol/L, d’un diabète incontrôlé (glycémie à jeun supérieure à 2,5 g/L sous traitement), d’une allergie connue aux hydrogels ou à la bécaplermine, d’une néoplasie évolutive, d’un traitement par corticoïdes systémiques, immunosuppresseurs, chimiothérapie cytotoxique ou ilomédine dans les trois mois précédant l’inclusion. Les patients étaient randomisés en deux bras pour recevoir soit le gel de bécaplermine (Platelet Derived Growth Factor recombinant humain 0,01 %, Regranex gel® ) soit le Duoderm HydrogelTM , équivalent à l’excipient du Regranex® , appliqués une fois par jour pendant huit semaines sur l’UJ cible (1 cm de gel/cm2 de plaie/j), puis recouverts d’une compresse humide et d’un bandage. Le gel de bécaplermine et le Duoderm HydrogelTM étaient conditionnés de fac ¸on
P. Senet et al. identique par l’établissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris pour le respect du double insu. Une greffe était proposée à huit semaines en l’absence de cicatrisation. Le suivi total était de 12 semaines. L’objectif principal était le taux de cicatrisation à la huitième semaine de traitement. Les objectifs secondaires étaient le taux de cicatrisation complète à 12 semaines, le pourcentage de réduction de la surface, l’évolution de la douleur mesurée par une échelle analogique et de la qualité de vie mesurée par le Skindex à huit semaines par rapport à l’inclusion. La médiane de taille de l’échantillon était calculée à 30 patients par groupe pour une hypothèse de 60 % de cicatrisation à huit semaines dans le groupe bécaplermine gel et de 20 % dans le groupe témoin, avec un risque ␣ = 0,05 et une puissance égale à 80 %. L’analyse principale était en intention de traiter. La promotion de l’essai était assurée par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, le financement par l’Agence franc ¸aise de sécurité sanitaire des produits de santé et la Société franc ¸aise de dermatologie. Le gel de bécaplermine était fourni gratuitement par le laboratoire Johnson & Johnson. Des modèles de Cox univariés ont été effectués pour prédire la guérison complète.
Résultats L’analyse épidémiologique portait sur 59 patients, issus d’une population source de 64 patients randomisés dans 17 centres. La moyenne d’âge était de 74,5 ± 9 ans ; 61 % étaient des femmes, l’indice de masse corporel moyen était de 27,8 ± 4,7 kg/m2 . La durée moyenne d’évolution des plaies était de 11,1 ± 9 semaines avant prise en charge spécifique, la surface médiane de 16 cm2 (q1 ; q3 : 8 ; 25,5). Une HTA était présente dans 94,9 % des cas, un diabète dans 39,7 %. Au moins un pouls périphérique homolatéral était présent dans 91,5 % des cas. À huit semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez cinq patients sur les 28 (17,9 %) du groupe bécaplermine gel versus trois sur 31 (9,7 %) dans le groupe témoin. À 12 semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez 30,5 % du total des patients. Les effets indésirables observés, ayant justifié ou non l’arrêt de l’étude, ont été : infections (deux), escarre (un), décompensation cardiaque (deux), insuffisance rénale aiguë (un), chutes (quatre), saignement (un), décès (un). Aucun n’a pu être attribué spécifiquement au traitement rec ¸u. En analyse univariée, ni le groupe de traitement, ni aucun des facteurs suivants : âge, sexe, indice de masse corporelle, durée d’évolution de l’UJ, surface de l’UJ à l’inclusion, présence ou non d’un diabète, d’une HTA ou d’une artériopathie des membres inférieurs n’étaient associés significativement à une cicatrisation au cours du suivi. Des greffes en pastilles n’ont été réalisées que chez cinq patients sur les 39 ayant complété le traitement de huit semaines, ne permettant pas d’évaluer l’effet des greffes sur le pronostic de cicatrisation.
Discussion Aucun facteur pronostique de cicatrisation n’a été identifié dans cette cohorte de patients présentant une AN ; en
Cicatrisation des angiodermites nécrotiques particulier, ni la durée d’évolution, ni la surface de la plaie qui sont les critères principaux intervenant dans le pronostic de cicatrisation des ulcères de jambe à prédominance veineuse [17]. Le recrutement hospitalier dermatologique est probablement responsable du recrutement d’AN plus sévères et plus résistantes au traitement, bien que la surface maximale de la plaie était limitée à 30 cm2 à l’inclusion, et que les patients atteints d’une artériopathie significative (index de pression systolique inférieur à 0,8) n’étaient pas inclus. Cela ne permet donc pas d’exclure l’hypothèse qu’une surface supérieure à 30 cm2 ou la présence d’une artériopathie significative soit associée à un retard de cicatrisation des AN. Il faut également souligner que cette étude observationnelle était réalisée à partir d’un essai thérapeutique dont l’effectif avait été calculé pour évaluer l’effet du traitement testé et non les facteurs pronostiques de cicatrisation. De ce fait, étant donné son effectif de 59 patients, cette étude ne pouvait détecter qu’un facteur pronostique majeur, correspondant à un OR de l’ordre de 6. Cette étude ne peut donc éliminer la possibilité de facteurs interférant avec la cicatrisation, mais ayant un effet plus modéré, avec un OR compris entre 1 et 6. Cependant, il s’agit de la première cohorte prospective de patients présentant une AN et les séries antérieurement publiées sont de plus petits effectifs et rétrospectives, rendant difficile l’évaluation d’éventuels facteurs pronostiques de cicatrisation. La cohorte de patients présente des caractéristiques épidémiologiques (en dehors des critères d’inclusion) conformes à celles rapportées dans la littérature [5,6,10] : prépondérance féminine, présence d’un diabète dans 30 à 40 % des cas décrits, retard à la prise en charge de dix à 12 semaines. En revanche, la moyenne d’âge dans notre étude, d’environ 75 ans, est plus élevée que celle de 50 à 70 ans rapportée récemment dans une revue de la littérature [6]. Cela s’explique probablement par le fait que cette revue de la littérature incluait des cas décrits à partir de 1945. Les cas actuels, en raison du vieillissement de la population et des progrès dans la prise en charge de l’HTA, sont probablement plus âgés. Le délai médian de cicatrisation complète dans cette étude est supérieur à trois mois, plus long que ce qui a été rapporté dans les séries rétrospectives d’autogreffes cutanées, où il se situe à environ quatre semaines [4,9,13]. L’analyse des données épidémiologiques dans cette cohorte de 59 patients confirme la prédominance féminine, l’âge élevé, la présence d’un diabète dans plus d’un tiers des cas et le retard au diagnostic avant la prise en charge. Le pronostic de cicatrisation des UJ dus à une AN ne semble pas significativement dépendant des facteurs majeurs de retard de cicatrisation des UJ que sont la surface, la durée d’évolution et la présence d’une artériopathie, probablement en raison d’une évolution par poussées et d’un terrain spécifique à cette affection.
Déclaration d’intérêts O. Chosidow a rec ¸u en 2005 des honoraires de consultant de Johnson & Johnson pour des produits sans rapport avec la cicatrisation ou la prise en charge des plaies. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Remerciements Nous remercions vivement tous les co-investigateurs de l’étude (N. Baudot, E. Begon, J.-M. Bonnetblanc, G. Chaby, J. Chevrant Breton, O. Dereure, V. Descamps, J. Fontaine, P. Humbert, I. Kupfer, L. Lecleach, S. Oro, B. Roth, V. Lecerf) ; et le personnel de l’AP—HP impliqué dans la logistique de l’étude : F. Maugard et S. Djane de la Direction de la recherche clinique ; S. Gerard, M. Aout et V. Jouis de l’ unité de recherche clinique, Lariboisière SaintLouis ; B. Lehman de l’Agence générale des équipements et produits de santé.
Références [1] Hines EA, Farber EM. Ulcer of the leg due to arteriolosclerosis and ischemia, occurring in the presence of hypertensive disease. Mayo Clin Proc 1946;21:337—46. [2] Colomb D, Vittori F. Les angiodermites artérioloscléreuses des membres inférieurs. Ann Dermatol Syphiligr 1974;1:15—32. [3] Schnier BR, Sheps SG, Juergens JL. Hypertensive ischemic ulcer. Am J Cardiol 1966;17:560—5. [4] El Khatib K, Danino A, Rzin A, Malka G. Necrotic angiodermatitis: evaluation of an early skin graft treatment. Ann Chir Plast Esthet 2009;54:71—4. [5] Priollet P, Juillet Y, Grill S, Phat Vuong N, Housset E. Les angiodermites nécrotiques. Ann Dermatol Venereol 1984;111: 55—61. [6] Vuerstæk JDD, Reeder SWI, Henquet CJM, Neumann HAM. Arteriolosclerotic ulcer of Martorell. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:867—74. [7] Hafner J, Nobbe S, Partsch H, Laüchli S, Mayer D, AmannVesti B, et al. Martorell hypertensive ischemic leg ulcer. A model of ischemic subcutaneous arteriolosclerosis. Arch Dermatol 2010;146:961—8. [8] Henderson CA, Highet AS, Lane SA, Hall R. Arterial hypertension causing leg ulcers. Clin Exp Dermatol 1995;20: 107—14. [9] Lazareth I, Priollet P. Angiodermite nécrotique : traitement par greffes cutanées précoces. Ann Dermatol Venereol 1995;122:575—8. [10] Graves JW, Morris JC, Sheps SG. Martorell’s hypertensive leg ulcer: case report and concise review of the literature. J Hum Hypertens 2001;15:279—83. [11] Heid E. Du bon terme angiodermite nécrotique. Ann Dermatol Venereol 1992;119:347—8. [12] Leu HJ. Hypertensive ischemic leg ulcer (Martorell’s ulcer): a specific disease entity? Int Angiol 1992;11:132—6. [13] Dagregorio G, Guillet G. A retrospective review of 20 hypertensive leg ulcers treated with mesh skin grafts. J Eur Acad Dermatol 2006;20:166—9. [14] Carre D, Dompmartin A, Gislard A, Loree S, Faguer K, Verneuil L, et al. Apport des dermocorticoides dans l’angiodermite nécrotique. Ann Dermatol Venereol 2003;130: 547—8. [15] Courivaud D, Ségard M, Darras S, Carpentier O, Thomas P. Autohémothérapie locale dans l’angiodermite nécrotique : étude pilote. Ann Dermatol Venereol 2005;132:225—9. [16] Senet P, Vicaut E, Beneton N, Debure C, Lok C, Chosidow O. Topical treatment of hypertensive leg ulcers with PlateletDerived Growth Factor-BB: a randomized controlled trial. Arch Dermatol 2011;147:926—30. [17] Margolis DJ, Allen-Taylor L, Hoffstad O, Berlin JA. The accuracy of venous leg ulcer prognostic models in a wound care system. Wound Repair Regen 2004;12:163—8.
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Angiodermites nécrotiques : caractéristiques épidémiologiques et facteurs pronostiques de cicatrisation dans une cohorte prospective Hypertensive leg ulcers: Epidemiological characteristics and prognostic factors for healing in a prospective cohort P. Senet a,∗, N. Beneton b, C. Debure c, P. Modiano d, C. Lok e, C. Bedane f, F. Truchetet g, S. Fays-Bouchon h, E. Vicaut i, O. Chosidow j,k , Les investigateurs du groupe Angio-dermatologie de la SFD a
Service de dermatologie, UF de dermatologie vasculaire, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France b Service de dermatologie, centre hospitalier universitaire, 194, avenue Rubillard, 72100 Le-Mans, France c Service de rééducation vasculaire, hôpital Corentin-Celton, AP—HP, 4, parvis Corentin-Celton, BP 66, 92133 Issy-les-Moulineaux cedex, France d Service de dermatologie, CHICL centre hospitalier Saint-Philibert, 115, rue du Grand-But, 59462 Lomme cedex, France e Service de dermatologie, hôpital Nord, place Victor-Pauchet, 80054 Amiens, France f Service de dermatologie, hôpital Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France g Service de dermatologie, hôpital Beauregard, CHR Metz—Thionville, 57100 Thionville, France h Service de dermatologie, CHU, 36, quai de la bataille, 54000 Nancy, France i Unité de recherche clinique, hôpital Fernand-Widal, université Paris-7 Diderot, AP—HP, 200, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris, France j Service de dermatologie, hôpital Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France k UPEC, faculté de médecine, université Paris-Est Créteil Val-de-Marne, 8, avenue du Général-Sarrail, 94010 Créteil cedex, France Rec ¸u le 23 mai 2011 ; accepté le 9 septembre 2011 Disponible sur Internet le 1er février 2012
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Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Senet).
0151-9638/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annder.2011.09.191
Cicatrisation des angiodermites nécrotiques
MOTS CLÉS Angiodermite nécrotique ; Pronostic de cicatrisation ; Étude prospective ; Diabète ; Hypertension artérielle ; Ulcères de jambe
KEYWORDS Hypertensive leg ulcers; Martorell’s leg ulcers; Healing prognosis; Prospective study; Diabetes; Hypertension; Leg ulcers
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Résumé Introduction. — Les données évolutives des angiodermites nécrotiques (AN) proviennent d’études ouvertes de faible effectif. L’objectif de ce travail était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et les facteurs pronostiques de cicatrisation des AN, à partir d’une cohorte prospective. Patients et méthodes. — La cohorte était constituée de patients inclus dans un essai thérapeutique contrôlé multicentrique dont les résultats ont déjà été publiés par ailleurs. Les patients recevaient soit du gel de bécaplermine (Regranex® ) soit du Duoderm HydrogelTM , appliqués une fois par jour pendant huit semaines sur la plaie la plus récente. Le suivi total était de 12 semaines. Résultats. — L’analyse épidémiologique portait sur 59 patients consécutifs randomisés dans 17 centres. La moyenne d’âge était de 74,5 ± 9 ans ; 61 % étaient des femmes. La durée moyenne d’évolution des plaies était de 11,1 ± 9 semaines, la surface médiane de 16 cm2 (q1 ; q3 : 8 ; 25,5). Une hypertension artérielle était présente dans 94,9 % des cas, un diabète dans 39,7 %. Un pouls distal homolatéral était présent dans 91,5 % des cas. À 12 semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez 30,5 % des patients. En analyse univariée, ni les critères précédents, ni le groupe de traitement n’étaient associés significativement à une cicatrisation au cours du suivi. Conclusion. — Cette étude confirme la prédominance féminine, l’âge élevé, la fréquence du diabète et le retard au diagnostic des AN. Le pronostic de cicatrisation ne semble pas significativement dépendant de la surface, de la durée d’évolution ou de la présence d’une artériopathie périphérique modérée, probablement en raison d’une évolution par poussées et d’un terrain spécifique à cette affection. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Background. — The data concerning changes in the characteristics of hypertensive leg ulcers (HLU) were taken from open studies in a small patient cohort. The aim of this study was to describe the epidemiological characteristics and to identify prognostic factors for healing in a prospective cohort of 59 patients presenting HLU. Patients and methods. — The cohort comprised patients included in a randomized, double-blind, controlled study published elsewhere; the patients were receiving becaplermin gel (Regranex® ) or Duoderm HydrogelTM once daily for eight weeks for the most recent wound. Total follow-up was 12 weeks. Results. — The epidemiological analysis was performed for 59 consecutive patients randomized in 17 dermatology departments. Mean patient age was 74.5 ± 9 years and 61% were female. Mean wound duration was 11.1 ± 9 weeks and median wound area was 16 cm2 (q1; q3: 8; 25.5). Among, 94.9% of patients had hypertension and 39.7% were diabetic. A homolateral peripheral pulse was present in 91.5% of patients. At the end of follow-up, complete wound healing was obtained in 30.5% of the patients. In univariate analysis, neither the foregoing criteria nor the treatment group were significantly associated with healing during the study. Conclusion. — This study confirms female predominance, old age, prevalence of diabetes and delay in the diagnosis of HLU. The prognosis for healing does not appear to be dependent on wound duration, wound area or the presence of moderate peripheral arterial disease, doubtless because this condition progresses by episodes of flare-up and under specific conditions. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
L’angiodermite nécrotique (AN) est un ulcère chronique de jambe (UJ) décrit par Martorell, en 1945, chez des patients jeunes présentant une hypertension artérielle (HTA) maligne. Hines et Farber [1], puis l’école lyonnaise [2], attribuent ces UJ à une artériolosclérose des vaisseaux dermiques sur des données histologiques, en faisant le rapprochement avec la microangiopathie rétinienne ou rénale observée chez les hypertendus. Les AN sont des ulcères situés le plus souvent sur la face latéro-externe de la jambe, nécrotiques, extrêmement douloureux, superficiels avec un liseré purpurique périphérique caractéristique,
survenant en l’absence d’artériopathie occlusive significative des membres inférieurs [2—7]. L’examen histologique de biopsies larges et profondes des bords de l’angiodermite met en évidence une artériosclérose sous cutanée dont la spécificité est discutée [2,5—10]. La nosologie est restée longtemps imprécise, du fait de l’incertitude de la physiopathologie et de la multiplicité des termes utilisés pour dénommer cette entité [5,11,12]. Le terme d’angiodermite nécrotique a été adopté dans la littérature franc ¸aise depuis les années 1970, alors que la littérature anglosaxonne utilise celui de « hypertensive leg ulcer » ou de « Martorell’s
348 ulcer ». Depuis 1995, des séries plus importantes de patients sont rapportées, en Europe et aux États-Unis, essentiellement pour mieux préciser les possibilités thérapeutiques de ces UJ [4,7,9,13—15]. Cependant, les données cliniques et évolutives des AN proviennent de revues rétrospectives de la littérature, n’ayant pas permis d’évaluer spécifiquement les facteurs pronostiques de cicatrisation de ces UJ [6,7]. L’objectif de ce travail était de décrire les caractéristiques cliniques des AN et d’étudier les facteurs pronostiques de cicatrisation, à partir d’une cohorte prospective de 59 patients.
Patients et méthodes La cohorte a été constituée à partir de patients inclus dans un essai thérapeutique multicentrique randomisé, en groupes parallèles, contrôlé, en double insu, publié ailleurs [16]. Brièvement, l’étude a été réalisée dans 17 centres franc ¸ais, entre mars 2004 et juin 2009, en accord avec la déclaration d’Helsinki. Un consentement éclairé écrit était recueilli avant l’inclusion. Le comité d’éthique de l’hôpital La-Pitié—Salpêtrière, Assistance Publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP) et les autorités de régulation ont approuvé ce protocole, enregistré sur le site www.clinical trials.gov (NCT 00970697). Les patients consécutifs inclus étaient ambulatoires ou hospitalisés et présentaient au moins un UJ dû à une AN définie sur les critères cliniques suivants : UJ cible de localisation caractéristique, de surface comprise entre 1 et 30 cm2 , nécrotique, entouré d’un liseré purpurique caractéristique, d’extension centrifuge, hyperalgique, sans exposition des structures nobles sous jacentes, chez un patient hypertendu selon les critères de l’OMS, et/ou diabétique. Aucune autre cause d’UJ ne devait être trouvée : absence d’insuffisance veineuse chronique sévère définie par les grades C5 ou C6 de la classification Clinique, Étiologie, Anatomie, Physiopathologie (CEAP), absence d’artériopathie significative des membres inférieurs définie par la présence des pouls périphériques ou un index de pression systolique à la cheville supérieur ou égal à 0,8. Les critères de non-inclusion étaient la présence d’une vasculite cutanée concomitante, d’une maladie systémique connue pour être associée à un pyoderma gangrenosum ou à une vasculite nécrosante, la présence d’une cryoglobulinémie, d’une maladie auto-immune ou d’une connectivite, d’une maladie cardiaque, rénale, hépatique, ou thrombotique évolutive, d’une créatininémie supérieure à 200 mol/L, d’un diabète incontrôlé (glycémie à jeun supérieure à 2,5 g/L sous traitement), d’une allergie connue aux hydrogels ou à la bécaplermine, d’une néoplasie évolutive, d’un traitement par corticoïdes systémiques, immunosuppresseurs, chimiothérapie cytotoxique ou ilomédine dans les trois mois précédant l’inclusion. Les patients étaient randomisés en deux bras pour recevoir soit le gel de bécaplermine (Platelet Derived Growth Factor recombinant humain 0,01 %, Regranex gel® ) soit le Duoderm HydrogelTM , équivalent à l’excipient du Regranex® , appliqués une fois par jour pendant huit semaines sur l’UJ cible (1 cm de gel/cm2 de plaie/j), puis recouverts d’une compresse humide et d’un bandage. Le gel de bécaplermine et le Duoderm HydrogelTM étaient conditionnés de fac ¸on
P. Senet et al. identique par l’établissement pharmaceutique des hôpitaux de Paris pour le respect du double insu. Une greffe était proposée à huit semaines en l’absence de cicatrisation. Le suivi total était de 12 semaines. L’objectif principal était le taux de cicatrisation à la huitième semaine de traitement. Les objectifs secondaires étaient le taux de cicatrisation complète à 12 semaines, le pourcentage de réduction de la surface, l’évolution de la douleur mesurée par une échelle analogique et de la qualité de vie mesurée par le Skindex à huit semaines par rapport à l’inclusion. La médiane de taille de l’échantillon était calculée à 30 patients par groupe pour une hypothèse de 60 % de cicatrisation à huit semaines dans le groupe bécaplermine gel et de 20 % dans le groupe témoin, avec un risque ␣ = 0,05 et une puissance égale à 80 %. L’analyse principale était en intention de traiter. La promotion de l’essai était assurée par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, le financement par l’Agence franc ¸aise de sécurité sanitaire des produits de santé et la Société franc ¸aise de dermatologie. Le gel de bécaplermine était fourni gratuitement par le laboratoire Johnson & Johnson. Des modèles de Cox univariés ont été effectués pour prédire la guérison complète.
Résultats L’analyse épidémiologique portait sur 59 patients, issus d’une population source de 64 patients randomisés dans 17 centres. La moyenne d’âge était de 74,5 ± 9 ans ; 61 % étaient des femmes, l’indice de masse corporel moyen était de 27,8 ± 4,7 kg/m2 . La durée moyenne d’évolution des plaies était de 11,1 ± 9 semaines avant prise en charge spécifique, la surface médiane de 16 cm2 (q1 ; q3 : 8 ; 25,5). Une HTA était présente dans 94,9 % des cas, un diabète dans 39,7 %. Au moins un pouls périphérique homolatéral était présent dans 91,5 % des cas. À huit semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez cinq patients sur les 28 (17,9 %) du groupe bécaplermine gel versus trois sur 31 (9,7 %) dans le groupe témoin. À 12 semaines, la cicatrisation complète avait été obtenue chez 30,5 % du total des patients. Les effets indésirables observés, ayant justifié ou non l’arrêt de l’étude, ont été : infections (deux), escarre (un), décompensation cardiaque (deux), insuffisance rénale aiguë (un), chutes (quatre), saignement (un), décès (un). Aucun n’a pu être attribué spécifiquement au traitement rec ¸u. En analyse univariée, ni le groupe de traitement, ni aucun des facteurs suivants : âge, sexe, indice de masse corporelle, durée d’évolution de l’UJ, surface de l’UJ à l’inclusion, présence ou non d’un diabète, d’une HTA ou d’une artériopathie des membres inférieurs n’étaient associés significativement à une cicatrisation au cours du suivi. Des greffes en pastilles n’ont été réalisées que chez cinq patients sur les 39 ayant complété le traitement de huit semaines, ne permettant pas d’évaluer l’effet des greffes sur le pronostic de cicatrisation.
Discussion Aucun facteur pronostique de cicatrisation n’a été identifié dans cette cohorte de patients présentant une AN ; en
Cicatrisation des angiodermites nécrotiques particulier, ni la durée d’évolution, ni la surface de la plaie qui sont les critères principaux intervenant dans le pronostic de cicatrisation des ulcères de jambe à prédominance veineuse [17]. Le recrutement hospitalier dermatologique est probablement responsable du recrutement d’AN plus sévères et plus résistantes au traitement, bien que la surface maximale de la plaie était limitée à 30 cm2 à l’inclusion, et que les patients atteints d’une artériopathie significative (index de pression systolique inférieur à 0,8) n’étaient pas inclus. Cela ne permet donc pas d’exclure l’hypothèse qu’une surface supérieure à 30 cm2 ou la présence d’une artériopathie significative soit associée à un retard de cicatrisation des AN. Il faut également souligner que cette étude observationnelle était réalisée à partir d’un essai thérapeutique dont l’effectif avait été calculé pour évaluer l’effet du traitement testé et non les facteurs pronostiques de cicatrisation. De ce fait, étant donné son effectif de 59 patients, cette étude ne pouvait détecter qu’un facteur pronostique majeur, correspondant à un OR de l’ordre de 6. Cette étude ne peut donc éliminer la possibilité de facteurs interférant avec la cicatrisation, mais ayant un effet plus modéré, avec un OR compris entre 1 et 6. Cependant, il s’agit de la première cohorte prospective de patients présentant une AN et les séries antérieurement publiées sont de plus petits effectifs et rétrospectives, rendant difficile l’évaluation d’éventuels facteurs pronostiques de cicatrisation. La cohorte de patients présente des caractéristiques épidémiologiques (en dehors des critères d’inclusion) conformes à celles rapportées dans la littérature [5,6,10] : prépondérance féminine, présence d’un diabète dans 30 à 40 % des cas décrits, retard à la prise en charge de dix à 12 semaines. En revanche, la moyenne d’âge dans notre étude, d’environ 75 ans, est plus élevée que celle de 50 à 70 ans rapportée récemment dans une revue de la littérature [6]. Cela s’explique probablement par le fait que cette revue de la littérature incluait des cas décrits à partir de 1945. Les cas actuels, en raison du vieillissement de la population et des progrès dans la prise en charge de l’HTA, sont probablement plus âgés. Le délai médian de cicatrisation complète dans cette étude est supérieur à trois mois, plus long que ce qui a été rapporté dans les séries rétrospectives d’autogreffes cutanées, où il se situe à environ quatre semaines [4,9,13]. L’analyse des données épidémiologiques dans cette cohorte de 59 patients confirme la prédominance féminine, l’âge élevé, la présence d’un diabète dans plus d’un tiers des cas et le retard au diagnostic avant la prise en charge. Le pronostic de cicatrisation des UJ dus à une AN ne semble pas significativement dépendant des facteurs majeurs de retard de cicatrisation des UJ que sont la surface, la durée d’évolution et la présence d’une artériopathie, probablement en raison d’une évolution par poussées et d’un terrain spécifique à cette affection.
Déclaration d’intérêts O. Chosidow a rec ¸u en 2005 des honoraires de consultant de Johnson & Johnson pour des produits sans rapport avec la cicatrisation ou la prise en charge des plaies. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Remerciements Nous remercions vivement tous les co-investigateurs de l’étude (N. Baudot, E. Begon, J.-M. Bonnetblanc, G. Chaby, J. Chevrant Breton, O. Dereure, V. Descamps, J. Fontaine, P. Humbert, I. Kupfer, L. Lecleach, S. Oro, B. Roth, V. Lecerf) ; et le personnel de l’AP—HP impliqué dans la logistique de l’étude : F. Maugard et S. Djane de la Direction de la recherche clinique ; S. Gerard, M. Aout et V. Jouis de l’ unité de recherche clinique, Lariboisière SaintLouis ; B. Lehman de l’Agence générale des équipements et produits de santé.
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