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Cas clinique n° 3 Maladie de Pompe
Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2014) 6, 20-21 ISSN 1877-1203
Revue des
Maladies
Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française
Actualités
Séminaire d’Approfondissement et de Perfectionnement en Pneumologie (SAPP)
Disponible en ligne sur
Édition 2014 Interactions Muscles et Respiration Paris, 21 et 22 mars 2014 Coordonnation : B. Maître, F. Chabot
Respiration
Amplitude respiratoire
www.sciencedirect.com
Ventilation alvéolaire
Mécanorécepteurs des poumons et des mucles respiratoires
84569
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires
www.splf.org
mars
Vol 6 2014
n°
1
Cas clinique n° 3 Maladie de Pompe Une arthrose dyspnéisante P. Laforêt Centre de référence de pathologie neuromusculaire Paris-Est, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris
Commentaires Quel est votre diagnostic ? Ce patient présente manifestement une maladie musculaire d’évolution lente, associée à une insufÀsance respiratoire chronique par atteinte diaphragmatique comme en témoignent l’orthopnée et la chute de la capacité vitale en décubitus. Les anomalies graisseuses musculaires qui avaient été notées par le radiologue sur le compte-rendu de l’IRM lombaire témoignent de l’existence d’une importante atteinte musculaire axiale. Il s’agit donc très vraisemblablement d’une myopathie héréditaire, pouvant débuter tardivement.
Quel(s) examen(s) complémentaire(s) à visée étiologique demandez-vous ? Une biopsie musculaire est réalisée et montre une inégalité de taille des Àbres musculaires et une Àbre comportant des anomalies mitochondriales (Àbre ragged-red).
Quelle est l’étiologie la plus probable ? Bien que la biopsie musculaire montre des anomalies mitochondriales, le diagnostic de maladie mitochondriale est peu probable, d’une part car ce groupe de myopathie comporte le plus souvent d’autres symptômes (ophtalmoplégie, atteinte du système nerveux central,
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (P. Laforêt)
© 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Cas clinique n° 3 — Maladie de Pompe
diabète, surdité, atteinte cardiaque), et d’autre part parce que des anomalies mitochondriales modérées sont souvent observées sur les biopsies musculaires des sujets âgés. Le diagnostic le plus probable chez un patient ayant une maladie musculaire et une atteinte diaphragmatique sévère est une maladie de Pompe ou glycogénose de type II.
Quel(s) autre(s) examen(s) demandez-vous ? On réalise une prise de sang pour un dosage d’alphaglucosidase acide, qui retrouve chez le patient une activité abaissée par rapport aux témoins : activité à 17 nmol/h/mg de protéines (témoin du jour : 44). L’immunoprécipitation avec un anticorps spéciÀque montre une absence d’activité (Dr C. Caillaud, laboratoire de génétique métabolique, Hôpital Necker-Enfants-Malades). Les études génétiques ont ensuite permis de retrouver deux mutations sur le gène GAA (alpha glucosidase acide) : la mutation commune c.-32-13T > G, et une seconde mutation pathogène c.1560C > G.
Quel (s) traitement (s) allez-vous débuter ? Le traitement le plus urgent consiste en l’instauration d’une ventilation nocturne qui sera effectuée dans les semaines qui suivent le diagnostic de l’atteinte diaphragmatique, permettant d’améliorer la capnie (PaCO2 à 49 mmHg sans appareillage, passant à 38 mmHg avec appareillage lors du contrôle de mi-novembre 2013). Il existe par ailleurs un traitement par enzymothérapie substitutive, qui est susceptible de stabiliser ou de limiter la dégradation de la fonction respiratoire sur le long terme, chez les patients adultes atteints de la maladie de Pompe. Ce traitement, sous forme de perfusions bimensuelles, a été débuté chez le patient en novembre 2013.
Commentaires De nombreuses maladies musculaires génétiques sont susceptibles de se compliquer d’une insufÀsance respiratoire, mais le plus souvent à un stade évolué de la maladie. Certaines maladies musculaires peuvent cependant s’accompagner d’une atteinte respiratoire diaphragmatique apparaissant parfois au premier plan. Il faut donc savoir rechercher une myopathie, et en particulier une maladie de Pompe, chez un patient présentant une atteinte diaphragmatique sévère associée à une faiblesse musculaire [1-3]. Dans notre observation, cette faiblesse musculaire était modérée, et les difÀcultés physiques dont se plaignait notre patient avaient longtemps été attribuées à ses problèmes rhumatologiques. Il faut donc penser à examiner soigneusement sur le plan neurologique et musculaire les patients qui présentent une atteinte diaphragmatique inexpliquée. Les examens les plus utiles au diagnostic sont le dosage d’alpha glucosidase acide, sur leucocytes ou sur papier buvard (à réaliser systématiquement), l’électromyogramme, puis la biopsie musculaire.
21
L’enzymothérapie substitutive (alglucosidase alfa, Myozyme®) bénéÀcie depuis 2006 d’une AMM. Un essai clinique international multicentrique, contre placebo, a concerné 90 patients atteints de la forme de l’adulte de la maladie de Pompe (essai LOTS). Les critères principaux d’évaluation au cours de cet essai ont été la capacité vitale forcée en position assise et la distance de marche parcourue en 6 min (test de marche de 6 min). Après 18 mois de traitement, le test de la marche de 6 min montrait une amélioration de 25 m en moyenne dans le groupe traité, en comparaison avec une perte moyenne de 3 m pour le groupe sous placebo. Sur le plan respiratoire, après les 18 mois de traitement, les patients traités présentaient un gain de 1,2 % de leur capacité vitale, contre une diminution de 2,2 % pour ceux placés sous placebo [4]. En France, un autre essai a été mené en ouvert chez 5 patients très sévèrement atteints, ayant recours à une assistance ventilatoire en permanence, et en fauteuil roulant [5]. Les résultats de cette autre étude, bien que modestes, ont néanmoins montré des effets sur le plan fonctionnel musculaire et/ou respiratoire. Pour certains patients, une légère amélioration de leur capacité respiratoire en position assise a été constatée (permettant notamment à un patient ventilé 24h/24 de prendre de nouveau une douche en pouvant interrompre la ventilation mécanique pendant 30 min). Deux patients ont pu retrouver la possibilité d’une station debout, facilitant leur autonomie dans les transferts. Une évaluation de l’efÀcacité de l’enzymothérapie substitutive sur le long terme est actuellement en cours, grâce aux données recueillies dans le registre français de la maladie de Pompe [6].
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années le Dr Pascal Laforêt a reçu des honoraires et des Ànancements de travaux de recherche du laboratoire Genzyme-SanoÀ, et est membre du « Pompe Disease Advisory Board » de la Àrme Genzyme-SanoÀ.
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
Laforêt P, Nicolino M, Eymard PB, Puech JP, Caillaud C, Poenaru L, et al. Juvenile and adult- onset acid maltase deÀciency in France: genotype-phenotype correlation. Neurology 2000;55:1122-8. Pellegrini N, Laforêt P, Orlikowski D, Pellegrini M, Caillaud C, Eymard B, et al. Respiratory insufÀciency and limb muscle weakness in adults with Pompe’s disease. Eur Respir J 2005;26:1024-31. Prigent H, Orlikowski D, Laforêt P, Letilly N, Falaize L, Pellegrini N, et al. Supine volume drop and diaphragmatic function in adults with Pompe disease. Eur Respir J 2012;39:1545-6. Orlikowski D, Pellegrini N, Prigent H, Laforêt P, Carlier R, Carlier P, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in adult patients with severe respiratory failure due to Pompe disease. Neuromuscul Disord 2011;21:477-82. Van der Ploeg AT, Barohn R, Carlson L, Charrow J, Clemens PR, Hopkin RJ, et al. Open-label extension study following the Late-Onset Treatment Study (LOTS) of alglucosidase alfa. Mol Genet Metab 2012;107:456-61. Laforêt P, Laloui K, Granger B, Hamroun D, Taouagh N, Hogrel JY, et al. Pompe Registry Study Group. The French Pompe registry. Baseline characteristics of a cohort of 126 patients with adult Pompe disease. Rev Neurol 2013;169:595-602.
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Respiration
Amplitude respiratoire
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84569
Numéro réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires
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mars
Vol 6 2014
n°
1
Cas clinique n° 3 Maladie de Pompe Une arthrose dyspnéisante P. Laforêt Centre de référence de pathologie neuromusculaire Paris-Est, Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris
Commentaires Quel est votre diagnostic ? Ce patient présente manifestement une maladie musculaire d’évolution lente, associée à une insufÀsance respiratoire chronique par atteinte diaphragmatique comme en témoignent l’orthopnée et la chute de la capacité vitale en décubitus. Les anomalies graisseuses musculaires qui avaient été notées par le radiologue sur le compte-rendu de l’IRM lombaire témoignent de l’existence d’une importante atteinte musculaire axiale. Il s’agit donc très vraisemblablement d’une myopathie héréditaire, pouvant débuter tardivement.
Quel(s) examen(s) complémentaire(s) à visée étiologique demandez-vous ? Une biopsie musculaire est réalisée et montre une inégalité de taille des Àbres musculaires et une Àbre comportant des anomalies mitochondriales (Àbre ragged-red).
Quelle est l’étiologie la plus probable ? Bien que la biopsie musculaire montre des anomalies mitochondriales, le diagnostic de maladie mitochondriale est peu probable, d’une part car ce groupe de myopathie comporte le plus souvent d’autres symptômes (ophtalmoplégie, atteinte du système nerveux central,
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (P. Laforêt)
© 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Cas clinique n° 3 — Maladie de Pompe
diabète, surdité, atteinte cardiaque), et d’autre part parce que des anomalies mitochondriales modérées sont souvent observées sur les biopsies musculaires des sujets âgés. Le diagnostic le plus probable chez un patient ayant une maladie musculaire et une atteinte diaphragmatique sévère est une maladie de Pompe ou glycogénose de type II.
Quel(s) autre(s) examen(s) demandez-vous ? On réalise une prise de sang pour un dosage d’alphaglucosidase acide, qui retrouve chez le patient une activité abaissée par rapport aux témoins : activité à 17 nmol/h/mg de protéines (témoin du jour : 44). L’immunoprécipitation avec un anticorps spéciÀque montre une absence d’activité (Dr C. Caillaud, laboratoire de génétique métabolique, Hôpital Necker-Enfants-Malades). Les études génétiques ont ensuite permis de retrouver deux mutations sur le gène GAA (alpha glucosidase acide) : la mutation commune c.-32-13T > G, et une seconde mutation pathogène c.1560C > G.
Quel (s) traitement (s) allez-vous débuter ? Le traitement le plus urgent consiste en l’instauration d’une ventilation nocturne qui sera effectuée dans les semaines qui suivent le diagnostic de l’atteinte diaphragmatique, permettant d’améliorer la capnie (PaCO2 à 49 mmHg sans appareillage, passant à 38 mmHg avec appareillage lors du contrôle de mi-novembre 2013). Il existe par ailleurs un traitement par enzymothérapie substitutive, qui est susceptible de stabiliser ou de limiter la dégradation de la fonction respiratoire sur le long terme, chez les patients adultes atteints de la maladie de Pompe. Ce traitement, sous forme de perfusions bimensuelles, a été débuté chez le patient en novembre 2013.
Commentaires De nombreuses maladies musculaires génétiques sont susceptibles de se compliquer d’une insufÀsance respiratoire, mais le plus souvent à un stade évolué de la maladie. Certaines maladies musculaires peuvent cependant s’accompagner d’une atteinte respiratoire diaphragmatique apparaissant parfois au premier plan. Il faut donc savoir rechercher une myopathie, et en particulier une maladie de Pompe, chez un patient présentant une atteinte diaphragmatique sévère associée à une faiblesse musculaire [1-3]. Dans notre observation, cette faiblesse musculaire était modérée, et les difÀcultés physiques dont se plaignait notre patient avaient longtemps été attribuées à ses problèmes rhumatologiques. Il faut donc penser à examiner soigneusement sur le plan neurologique et musculaire les patients qui présentent une atteinte diaphragmatique inexpliquée. Les examens les plus utiles au diagnostic sont le dosage d’alpha glucosidase acide, sur leucocytes ou sur papier buvard (à réaliser systématiquement), l’électromyogramme, puis la biopsie musculaire.
21
L’enzymothérapie substitutive (alglucosidase alfa, Myozyme®) bénéÀcie depuis 2006 d’une AMM. Un essai clinique international multicentrique, contre placebo, a concerné 90 patients atteints de la forme de l’adulte de la maladie de Pompe (essai LOTS). Les critères principaux d’évaluation au cours de cet essai ont été la capacité vitale forcée en position assise et la distance de marche parcourue en 6 min (test de marche de 6 min). Après 18 mois de traitement, le test de la marche de 6 min montrait une amélioration de 25 m en moyenne dans le groupe traité, en comparaison avec une perte moyenne de 3 m pour le groupe sous placebo. Sur le plan respiratoire, après les 18 mois de traitement, les patients traités présentaient un gain de 1,2 % de leur capacité vitale, contre une diminution de 2,2 % pour ceux placés sous placebo [4]. En France, un autre essai a été mené en ouvert chez 5 patients très sévèrement atteints, ayant recours à une assistance ventilatoire en permanence, et en fauteuil roulant [5]. Les résultats de cette autre étude, bien que modestes, ont néanmoins montré des effets sur le plan fonctionnel musculaire et/ou respiratoire. Pour certains patients, une légère amélioration de leur capacité respiratoire en position assise a été constatée (permettant notamment à un patient ventilé 24h/24 de prendre de nouveau une douche en pouvant interrompre la ventilation mécanique pendant 30 min). Deux patients ont pu retrouver la possibilité d’une station debout, facilitant leur autonomie dans les transferts. Une évaluation de l’efÀcacité de l’enzymothérapie substitutive sur le long terme est actuellement en cours, grâce aux données recueillies dans le registre français de la maladie de Pompe [6].
Liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années le Dr Pascal Laforêt a reçu des honoraires et des Ànancements de travaux de recherche du laboratoire Genzyme-SanoÀ, et est membre du « Pompe Disease Advisory Board » de la Àrme Genzyme-SanoÀ.
Références [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
Laforêt P, Nicolino M, Eymard PB, Puech JP, Caillaud C, Poenaru L, et al. Juvenile and adult- onset acid maltase deÀciency in France: genotype-phenotype correlation. Neurology 2000;55:1122-8. Pellegrini N, Laforêt P, Orlikowski D, Pellegrini M, Caillaud C, Eymard B, et al. Respiratory insufÀciency and limb muscle weakness in adults with Pompe’s disease. Eur Respir J 2005;26:1024-31. Prigent H, Orlikowski D, Laforêt P, Letilly N, Falaize L, Pellegrini N, et al. Supine volume drop and diaphragmatic function in adults with Pompe disease. Eur Respir J 2012;39:1545-6. Orlikowski D, Pellegrini N, Prigent H, Laforêt P, Carlier R, Carlier P, et al. Recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in adult patients with severe respiratory failure due to Pompe disease. Neuromuscul Disord 2011;21:477-82. Van der Ploeg AT, Barohn R, Carlson L, Charrow J, Clemens PR, Hopkin RJ, et al. Open-label extension study following the Late-Onset Treatment Study (LOTS) of alglucosidase alfa. Mol Genet Metab 2012;107:456-61. Laforêt P, Laloui K, Granger B, Hamroun D, Taouagh N, Hogrel JY, et al. Pompe Registry Study Group. The French Pompe registry. Baseline characteristics of a cohort of 126 patients with adult Pompe disease. Rev Neurol 2013;169:595-602.