Expansion de la masse grasse, acides gras et adipokines : des marqueurs métaboliques et des facteurs de risque de pathologies cardiovasculaires

Annales Pharmaceutiques Françaises (2013) 71, 13—26

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SÉANCE THÉMATIQUE : DIABÉSITÉ ET MALADIES CARDIO-CÉRÉBRO-VASCULAIRES

Expansion de la masse grasse, acides gras et adipokines : des marqueurs métaboliques et des facteurs de risque de pathologies cardiovasculaires夽 Fat mass expansion, fatty acids and adipokines: Metabolic markers and risk factors for cardiovascular pathologies M. Lafontan Inserm/UPS UMR 1048 - I2MC, institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, 1, avenue Jean-Poulhès, BP 84225, 31432 Toulouse cedex 4, France Rec ¸u le 28 mai 2012 ; accepté le 25 juillet 2012 Disponible sur Internet le 28 aoˆ ut 2012

MOTS CLÉS Obésité ; Acides gras non estérifiés ; Adipocytes ; Adipokines ; Diabète de type 2 ; Insulino-résistance ; Leptine ; Adiponectine ; Apeline

Résumé L’obésité est considérée comme étant un facteur de risque indépendant d’apparition de pathologies cardiovasculaires. L’expansion des dépôts adipeux est souvent associée à l’apparition d’un état pro-inflammatoire. Cet état d’inflammation chronique à bas bruit va perturber notablement la signalisation insulinique et évoluer vers l’apparition de dysfonctions dégénératives d’installation graduelle débouchant à terme sur une insulino-résistance, un diabète de type 2, des dyslipidémies, une hypertension, des pathologies coronariennes et vasculaires et même certains cancers chez des individus prédisposés. Nous aborderons les fonctions métaboliques et endocrines du tissu adipeux et les événements associés à l’hypertrophie des adipocytes et à l’expansion de la masse grasse. L’infiltration du tissu adipeux de l’obèse par des cellules immunitaires (i.e., macrophages et lymphocytes-T productrices de cytokines et chémokines) sera évoquée. En dehors du stockage et de la libération d’acides gras non estérifiés (AGNE), le tissu adipeux synthétise et sécrète des hormones circulantes (appelées adipokines, telles que la leptine, l’adiponectine ou l’apeline) qui agissent comme molécules de signalisation hormonale et/ou de médiateurs des processus inflammatoires. Nous aborderons l’intérêt potentiel de ces productions adipocytaires comme marqueurs plasmatiques ainsi que les possibilités de dialogue et d’interactions entre les productions du tissu adipeux (AGNE, adipokines et cytokines) et les autres tissus. L’objectif de ce mémoire est d’évoquer les dysfonctions du tissu adipeux qui apparaissent avec l’obésité et d’explorer leur implication dans

夽 Cet article a fait l’objet d’une communication orale à l’Académie nationale de Pharmacie lors de la séance thématique du 20 juin 2012 intitulée « Diabésité et maladies cardio-cérébro-vasculaires : nouveaux médiateurs et nouvelles cibles ». Adresses e-mail : [email protected], [email protected]

0003-4509/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2012.07.008

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M. Lafontan la genèse des anomalies fonctionnelles affectant les autres tissus afin de mieux comprendre les processus conduisant au développement du diabète de type 2 et à l’apparition de pathologies cardiovasculaires. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Obesity; Non esterified fatty acids; Adipocytes; Adipokines; Type 2 diabetes; Insulin-resistance; Leptin; Adiponectin; Apelin

Summary Obesity is described as an independent risk factor for cardiovascular disease. Fat mass expansion is often associated with occurrence of a pro-inflammatory state, which will interfere with cell metabolism in various tissues and alter noticeably insulin-signaling processes. This low-grade, systemic inflammatory response that characterizes obesity will develop towards dysfunctions which will include insulin-resistance, type 2 diabetes, dyslipidemia, hypertension and coronary and vascular pathologies and even toward some cancers. Metabolic and endocrine functions will be briefly considered as well as events related to fat mass expansion such as hypertrophy-related disturbances in adipocyte function and adipose tissue infiltration by immune cells (i.e., macrophages and lymphocytes which could secrete cytokines and chemokines). In addition to the well known function of storage and release on non esterified fatty acids (NEFAs), the adipocytes synthesize and secrete circulating hormones (called adipokines such as leptin, adiponectin and apelin) which are acting as signaling molecules and which are mediators/modulators of the inflammatory processes. The interest of adipose tissue productions as plasma metabolic markers and the dialogue and interactions between adipose tissue productions (i.e., NEFAs, adipokines and cytokines) and other target tissues will be considered. The objective of this paper is to describe adipose tissue dysfunctions observed in obesity and to delineate putative relationships, which could exist between adipose tissue dysfunctions and other tissues. The idea is to describe how adipose tissue dysfunction is involved in the development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases. © 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction L’obésité est décrite comme étant un facteur de risque indépendant de pathologies cardiovasculaires. Les études épidémiologiques ont démontré que l’expansion de certains dépôts adipeux induite par une surcharge nutritionnelle et l’obésité au sens large (index de masse corporelle supérieur à 30) sont souvent associées à l’apparition d’un état pro-inflammatoire qui va interférer avec le métabolisme cellulaire normal de divers tissus-cibles et perturber notablement la signalisation insulinique. Cet état d’inflammation chronique, à bas bruit, va évoluer vers l’apparition de dysfonctions dégénératives d’installation graduelle qui débouchent à terme sur une insulino-résistance, un diabète de type 2, des dyslipidémies, une hypertension, des pathologies coronariennes et vasculaires et même certains cancers [1]. En dehors de ses capacités de stockage des triglycérides, le tissu adipeux assure la libération d’acides gras non estérifiés (AGNE) et de diverses cytokines et adipokines qui contribuent à l’homéostasie énergétique et modulent la sensibilité des tissus (muscle squelettique, foie et tissu adipeux) à l’insuline. Le tissu adipeux joue un rôle « tampon » essentiel dans la gestion des flux lipidiques et des AG circulants dans l’organisme. Toute dysfonction des capacités de stockage des AG par le tissu adipeux aura une incidence majeure sur la genèse des pathologies mentionnées ci-dessus [2,3]. La distribution de la masse grasse a une incidence dans l’apparition des facteurs de risques. L’accumulation de graisse abdominale et viscérale révélée par une circonférence abdominale accrue (i.e., selon les normes UE, homme : ≥ 94 cm ; femme : ≥ 80 cm) est un marqueur majeur

des dysfonctions métaboliques et du risque d’apparition de pathologies dégénératives [4]. L’expansion du tissu adipeux viscéral (TAv) est significativement corrélée avec une insulino-résistance, un diabète de type 2 et divers évènements cardiovasculaires [4,5]. Pourquoi l’accumulation de TAv est-elle corrélée à un profil métabolique plus délétère que l’accumulation de graisse dans les divers dépôts sous-cutanés ? L’expansion du TAv est-elle un facteur causal ou, plus simplement, le marqueur d’un profil métabolique altéré ? Quelles sont les spécificités du TAv ? Sont-ce les adipocytes viscéraux et les cellules présentes dans la fraction stroma-vasculaire (FSV) du tissu adipeux qui participent plus spécifiquement à l’initiation des anomalies métaboliques répertoriées dans les obésités viscérales [6] ? En revanche, il est clair que l’accumulation de la masse grasse dans les parties basses du corps a des effets bien moins délétères et exerce même des effets protecteurs vis-à-vis du risque d’apparition d’un diabète de type 2 et de pathologies vasculaires [7]. Pendant de nombreuses années, il a été accepté de fac ¸on assez unanime que les AGNE, aussi nommés acides gras libres (AGL), pourraient être responsables des nombreuses dysfonctions métaboliques et de l’insulino-résistance en particulier associés à une mortalité cardiovasculaire accrue [8]. Selon de nombreux auteurs, les processus de contrôle de la lipolyse et de la mobilisation des AGNE, normalement réprimés par l’insuline, deviennent résistants à l’inhibition insulinique chez l’obèse. Ces AGNE, « mal stockés » par le tissu adipeux, seront à l’origine de dysfonctions endothéliales et cardiaques et iront contribuer à la constitution de dépôts lipidiques ectopiques dans divers tissus tels que le foie, le muscle et le pancréas dont il vont

Acides gras, adipokines et risque cardiovasculaire altérer les fonctions (le terme lipotoxicité a été introduit pour expliquer ce processus délétère) [3]. Il faut remarquer que la situation pourrait être plus complexe car une insulino-résistance sévère peut exister chez des obèses sans augmentation des AGNE plasmatiques et des taux élevés d’AGNE ne sont pas nécessairement associés à une insulinorésistance [9,10]. Ces 20 dernières années ont été marquées par une évolution notable des concepts sur les rôles du tissu adipeux. L’organe majeur de stockage des lipides est également devenu un organe d’information de l’état nutritionnel de l’organisme et de contrôle de l’activité des organes et tissus insulino-sensibles. Le tissu adipeux synthétise et sécrète des hormones circulantes (adipokines) et diverses cytokines/chemokines pro-inflammatoires qui agissent comme molécules de signalisation et/ou de médiateurs des processus inflammatoires dans divers tissus (tissu adipeux, foie, muscle et pancréas). Les divers processus initiant les réponses inflammatoires dans l’obésité ont fait l’objet de très nombreux travaux qui ont été récemment synthétisés [11]. Parallèlement à la découverte des adipokines, la découverte d’une infiltration du tissu adipeux par des cellules immunitaires (i.e., macrophages et lymphocytes-T) a été à l’origine de multiples travaux. L’activité sécrétoire au sein du tissu adipeux n’est pas limitée aux seuls adipocytes ; les macrophages du tissu adipeux produisent une quantité importante de facteurs pro-inflammatoires dont les taux plasmatiques sont augmentés dans l’obésité [12]. Le tissu adipeux a été le premier site dans lequel des altérations inflammatoires ont été observées. L’apparition de médiateurs pro-inflammatoires dans le tissu adipeux provoque une insulino-résistance des adipocytes. Le facteur de nécrose des tumeurs, le tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) identifié dans le tissu adipeux de rongeurs obèses et confirmé dans le tissu adipeux de l’homme, a été le premier facteur provoquant une insulino-résistance [13]. En dehors du TNF-alpha, plusieurs cytokines pro-inflammatoires sont également augmentées dans le tissu adipeux des obèses ; les taux n’ont rien à voir avec ce qui est observé lors d’une infection aiguë [1,11,12].

Acides gras libres, expansion de la masse grasse, risques de diabète de type 2 et risques cardiovasculaires Quelques données essentielles sur la physiopathologie du tissu adipeux et le métabolisme des acides gras L’âge moyen d’un adipocyte est de 9,5 ans [14] alors que l’âge moyen des lipides stockés est de 1,6 ans [15]. Les triglycérides sont remplacés six fois en moyenne durant la durée de vie d’un adipocyte [15]. L’étude de l’évolution de la masse grasse en balance calorique positive a montré qu’idéalement, lorsque les adipocytes s’hypertrophient, ils envoient des messages angiogéniques [16] et adipogéniques [17] afin d’initier la prolifération et la différenciation de progéniteurs pour induire la formation de nouveaux adipocytes. En revanche, un déficit d’adipogenèse peut conduire

15 à une hypertrophie excessive des adipocytes qui va provoquer des dysfonctions de l’adipocyte qui vont se solder par des réponses endocrines et immunitaires inadaptées, voire délétères. Le concept reposant sur l’idée qu’une hypertrophie abusive des adipocytes pendant une balance calorique positive est le reflet d’une inaptitude des progéniteurs à proliférer a été développé ces dernières années au vu des résultats obtenus sur des diabétiques de type 2 [18]. En effet, les diabétiques de type 2 ont des adipocytes hypertrophiés avec une expression génique diminuée des gènes adipogéniques et une cellularité diminuée du fait d’un déficit de recrutement, prolifération et différenciation des progéniteurs des adipocytes [19—22]. Le tissu adipeux est le site majeur de libération des AGNEs dans le plasma. Contrairement à de nombreuses affirmations, ce n’est pas le TAv mais c’est le TAsc abdominal qui est la source majeure d’AGNE circulants ; les tissus glutéo-fémoraux étant moins réactifs. Le taux de renouvellement des AGNEs dans le plasma est de l’ordre de quatre à six minutes. Le taux d’AGNEs plasmatiques varie de 300 à 600 ␮mol/l après un jeûne nocturne à 1300 ␮mol/l après un jeûne de 72 heures. Deux grands processus contrôlent la production d’ AGNEs. Pendant le jeûne, les AGNEs proviennent presque exclusivement de l’hydrolyse des TG de l’adipocyte. Ce processus, la lipolyse, est finement régulé [23]. Après un repas contenant des lipides, il existe aussi une autre voie importante de production d’ AGNEs dans le plasma. La lipoprotéine lipase (LPL) synthétisée par l’adipocyte, ancrée dans la lumière des capillaires du tissu adipeux, hydrolyse les TG circulants véhiculés par les chylomicrons. Les AGNEs ainsi libérés seront majoritairement captés par les adipocytes à des fins de stockage sous la forme de TG. Une proportion variable d’AGNEs échappera au captage par les adipocytes et se retrouvera dans le plasma ; le terme débordement est utilisé pour définir ce processus [24]. Ce processus de débordement peut représenter de 40 à 50 % des AGNEs plasmatiques totaux dans les conditions postprandiales. La réduction de l’activité de la LPL chez l’obèse va limiter l’hydrolyse des TG des lipoprotéines riches en TG traversant le tissu adipeux (les lipoprotéines résiduelles seront alors captées par le foie) [10]. Le captage des AGNEs et leur reesterification dans les adipocytes sera également diminuée chez l’obèse. Les concentrations d’AGNEs circulants sont diminuées après ingestion d’un régime glucidique qui stimule la sécrétion d’insuline. La mobilisation lipidique est rapidement supprimée par l’insuline. Pendant un exercice, les AGNEs sont mobilisés à partir du tissu adipeux pour être utilisés par le muscle squelettique. Les concentrations plasmatiques d’ AGNEs restent relativement stables pendant l’exercice car leur utilisation musculaire vient compenser l’activité lipolytique, du moins chez le volontaire sain. Toute dysfonction des systèmes cellulaires multiples de captage et de gestion des AGNE va déboucher vers un risque de lipotoxicité. Des taux circulants élevés d’AGNE vont provoquer des notables dysfonctions endothéliales dues à une lipotoxicité endothéliale. Les variations des taux d’AGNE circulants peuvent être dues également à des dysfonctions des systèmes cellulaires impliqués dans le captage des AGNE, leur rétention intracellulaire (i.e., protéines de liaison des AG) et leur clearance plasmatique (voir paragraphe suivant). Enfin, il est clair que des protéines de petite taille liant les acides gras peuvent être sécrétées

16 par les adipocytes et retrouvées en excès dans le plasma des obèses, en particulier. Des études expérimentales ont permis de montrer que la lipocaline-2 et FABP-4, du fait de leur production/sécrétion accrue dans l’obésité exercent des actions néfastes sur les fonctions endothéliales et vasculaires qui peuvent déboucher à terme sur une hypertension et l’athérosclérose [25,26].

Acides gras, utilisation et pléiotropie des actions cellulaires La métabolisation des AG par les principaux tissus utilisateurs implique un captage et une gestion au sein des divers compartiments intracellulaires de ces molécules hydrophobes. Un ensemble complexe de récepteurs membranaires, de canaux ioniques, de molécules enzymatiques et de transporteurs aux effets spécifiques vont contribuer à la diffusion intracellulaire de signaux en aval ou en assurant le trafic intracellulaire. Le captage des acides gras par les cellules contribue à une étape majeure des effets de ces molécules. Bien que les AG à longue chaîne (AGLC) soient capables de franchir les bicouches lipidiques [27], l’existence de mécanismes de transport saturables impliquant un transport assuré par des protéines ne fait plus de doute. Les protéines de transport des AG impliquées dans le captage des AG sont produites dans tous les tissus utilisateurs d’acides gras. Plusieurs entités protéiques sont capables d’intervenir dans les processus de captage des AG ; leur intervention est spécifique à chaque tissu et dépend en partie des concentrations d’AG. Parmi les mieux connues, nous retiendrons les protéines de transport des AG (fatty acid transport proteins-FATP) [28], la translocase des AG (fatty acid translocase -FAT ou CD36) [29] et la protéine de liaison des AG associée à la membrane plasmique (plasma- membrane-associated fatty acid-binding proteinFABPpm) [30]. La membrane de l’adipocyte est très riche en cavéolines. Elles jouent un rôle tampon important en séquestrant de grandes quantités d’AG sous forme anionique au niveau de la membrane [31]. Elles protègent contre la mort cellulaire induite par les AG. En plus, des divers transporteurs de la membrane plasmique, les protéines de liaison des acides gras (Fatty acid-binding proteins-FABP) modulent l’homéostasie lipidique intracellulaire en régulant le transport des AG dans les compartiments extranucléaires et nucléaires des cellules [32]. Chacune d’elles possède des fonctions uniques et partiellement synergiques en rapport avec le transport et le métabolisme des AGLC [33,34]. En dehors de leur utilisation métabolique dans les voies de synthèse des TG dans le tissu adipeux et le foie ou de leur oxydation dans la fibre musculaire squelettique, les AG possèdent de multiples autres effets tissulaires. Les AG jouent un rôle essentiel comme régulateurs endocrines ; ce sont des molécules de signalisation interagissant avec des cibles extra- ou intracellulaires. Les AG sont des ligands des récepteurs intracellulaires activés par les proliférateurs de peroxysomes (peroxysome proliferator activated receptorsPPARs) qui jouent le rôle de facteurs de transcription pour divers gènes du métabolisme lipidique. Via leur fixation sur les PPARs, les AG polyinsaturés, sont capables de moduler l’expression de divers gènes-cibles des PPARs [35]. Les AG polyinsaturés de la classe n-3 sont de meilleurs activateurs

M. Lafontan des PPAR-alpha que ceux de la classe n-6. Certains AG ou leurs métabolites sont également capables d’interagir avec les récepteurs de l’acide rétinoïque (retinoid acid receptors-RXR). Les AG peuvent interférer selon des processus relativement complexes avec divers autres facteurs de transcription tels que le facteur nucléaire nuclear factorB (NF-␬B) intervenant dans la signalisation des voies de l’inflammation ou le facteur sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) impliqué dans le métabolisme des stérols et de divers lipides. La découverte de récepteurs aux AG de la membrane plasmique a ouvert des perspectives intéressantes sur les effets endocrines des AG et sur leur importance dans la modulation des processus inflammatoires. En effet, les AG sont également des ligands de récepteurs à sept domaines transmembranaires (G-protein-coupled receptors-GPCR) de la membrane plasmique de diverses cellules. Les récepteurs GPR120 et GPR40 sont activés par les AG à chaîne moyenne et les AGLC alors que GP119 est activé plus spécifiquement par les AGLC. Les AG de chaîne moyenne activent les récepteurs GPR84 alors que les AG à chaîne plus courte activent les récepteurs GPR43 et GPR41 [36]. Les AG ␻3, l’acide alpha linolénique (ALA), docosahexaenoique (DHA) et eicosapentaenoique (EPA) sont des activateurs bien établis de GPR120. Les Acyl-CoA des AGLC exercent divers effets fonctionnels sur la cellule bêta-pancréatique (i.e., activation de protéines kinases C (PKC), modulation de canaux ioniques, acylation de protéines, induction d’une apoptose induite par les céramides ou le monoxyde d’azote (NO) et liaison à des facteurs de transcription nucléaires) [37]. Les AG exercent des effets divergents sur la sécrétion d’insuline par les cellules bêta-pancréatiques. En aigu, ils stimulent la sécrétion d’insuline alors qu’en chronique ils perturbent la sécrétion d’insuline. Au vu de ces effets opposés des AG sur l’insulino-sécrétion, on peut penser que les AG contribuent à la fois à l’hyperinsulinémie ou à l’hypo-insulinémie pendant l’installation du diabète de type 2. GPR120 est exprimé dans les macrophages et les adipocytes matures et son expression est augmentée dans les macrophages pro-inflammatoires. GPR120 est le récepteur physiologique des AG ␻3 dans les adipocytes et les macrophages. Sa stimulation induit des effets insulino-sensibilisateurs et antidiabétiques in vivo en réprimant l’inflammation tissulaire induite une activation des macrophages [38]. L’activation des GPR120 inhibe l’inflammation induite par une activation des récepteurs toll-like (TLR2, TLR4) et les récepteurs du TNF-alpha. Le récepteur GPR40 est également exprimé préférentiellement dans la cellule bêta-pancréatique dans laquelle il joue un rôle dans le contrôle de l’insulino-sécrétion induite par le glucose et les AGL [39,40]. Il est également exprimé dans les cellules endocrines K et L du tractus gastro-intestinal qui sécrètent les incrétines telles que le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). GPR84 est un récepteur des AG de taille moyenne très exprimé dans les leucocytes (monocytes/macrophages) qui est induit dans des conditions inflammatoires. GPR41, stimulé par les AG à chaîne courte, est abondamment exprimé dans le tissu adipeux où il est impliqué dans la régulation de la production de leptine par l’adipocyte. Les AG doivent être considérés comme des facteurs de contrôle importants de l’homéostasie vasculaire qui est nettement perturbée chez l’obèse [41]. Plusieurs travaux ont

Acides gras, adipokines et risque cardiovasculaire bien montré que la réactivité endothéliale est affectée par les AG. Une perfusion d’AGNE chez l’individu sain altère la vasodilatation dépendant de l’endothélium [42]. La production de NO est perturbée par des taux élevés d’AGNE ; un accroissement expérimental des taux circulants d’AGNE réduit la production basale de NO ainsi que la production induite par l’insuline [43]. Les impacts des AGNE sur la fonction microvasculaire pourraient contribuer à la microangiopathie, l’insulino-résistance et l’hypertension associées à l’obésité. Des agents pharmacologiques tels que l’acipimox améliorent la fonction microvasculaire [44,45]. Divers mécanismes ont été proposés pour expliquer les effets délétères des AG circulants sur la fonction vasculaire. Ils incluent une augmentation du stress oxydatif due à une activation du système rénine angiotensine ainsi que l’apparition de déséquilibres fonctionnels entre les voies du NO et le système endothéline-1 avec une altération des capacités vasodilatatrices de l’insuline liées à l’endothélium [41,46]. Les fonctions de certaines cellules immunitaires sont affectées par les AG ; les mécanismes sont bien connus. Le système immunitaire inné possède un ensemble de processus de détection des motifs microbiens invariants exprimés dans les cellules impliquées dans la défense contre les infections (macrophages, monocytes, cellules dendritiques neutrophiles, cellules épithéliales et cellules de la réponse immunitaire adaptative). Le système complexe de détection qui permet d’explorer le milieu extracellulaire et les compartiments endosomaux inclut des récepteurs toll-like (TLR2 et TLR4) de la membrane et des récepteurs intracellulaires Nod-like receptors (NOD-like) qui sont impliqués dans la détection de motifs moléculaires associés à des pathogènes [47,48]. TLR4 est présent dans les adipocytes et les macrophages. Des études sur le macrophage ont montré qu’il est activé par les AG saturés qui déclencheront une réponse inflammatoire. Cet effet pro-inflammatoire des AG saturés disparaît en l’absence de TLR4. Les souris déficientes en TLR4 sont protégées vis-à-vis de l’insulino-résistance induite par un régime gras. Les récepteurs TLR4 sont donc impliqués dans les relations existant entre la nutrition, les lipides, les AG et l’inflammation. Ces travaux montrent que la signalisation passant par le TLR4 est une des composantes de l’insulino-résistance induite par les AG in vitro et par les régimes hyperlipidiques in vivo [49]. Les AG peuvent aussi initier des effets pro-inflammatoires et une insulinorésistance dans les cellules myéloïdes CD11c(+) en stimulant des récepteurs TLR2/4 et la voie des Jun Kinases [50]. Il n’est pas à exclure que des interactions entre les TLR et les AG puissent affecter les capacités fonctionnelles d’autres populations cellulaires impliquées dans la genèse des complications de l’obésité. En plus des TLR, des membres de la famille des récepteurs NLR incluant NLRP3 et sa protéine adaptatrice ASC, impliqués dans l’immunité innée et adaptative, interviennent avec la procaspase-1 dans une plate-forme moléculaire fonctionnelle (nommée inflammasome) qui intervient dans l’activation de la caspase-1 puis le clivage et la libération de cytokines pro-inflammatoires [51]. Un AG saturé, le palmitate, induit une activation de la voie NLRP3-ASC de l’inflammasome dans les macrophages en provoquant une activation de la caspase-1 et la production de cytokines inflammatoires IL-1bêta et IL-18. L’activation de l’inflammasome dans les cellules hématopoïétiques altère la signalisation insulinique dans divers tissus. Un tel effet n’est

17 pas observé avec un AG insaturé comme l’oléate [52]. Ces données récentes attirent l’attention sur l’association entre les AG, l’inflammation, la nutrition lipidique et le risque de diabète de type 2 (Fig. 1).

Les productions des adipocytes et des cellules de la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux Le tissu adipeux synthétise et sécrète des hormones circulantes (adipokines) et diverses cytokines pro-inflammatoires et chémokines qui agissent comme molécules de signalisation et/ou de médiateurs des processus inflammatoires tout en contribuant au contrôle des cellules qui participent au remodelage du tissu adipeux. Elles jouent à la fois le rôle de biomarqueurs mais également de biosenseurs. Plusieurs d’entre elles régulent divers aspects de l’homéostasie énergétique de l’organisme (appétit et prise alimentaire, thermogenèse, dépense énergétique, niveau d’adiposité) [53]. Leur implication dans des altérations inflammatoires ont été révélées dès 1994 dans le tissu adipeux de l’obèse [13]. Rapidement il s’est avéré essentiel que l’étude des sécrétions du tissu adipeux repose sur une distinction entre les productions strictes des adipocytes matures et celles des autres types cellulaires présents dans la FSV. De nombreuses cytokines et chémokines sont produites majoritairement au niveau de la FSV [54]. Il est maintenant bien établi que des cellules immunitaires comme les macrophages et les lymphocytes-T infiltrent le tissu adipeux des rongeurs et des humains obèses. Elles vont contribuer à une production importante de cytokines pro-inflammatoires et de chémokines qui dépasse largement les capacités de production de ces facteurs par les adipocytes [55]. En revanche, la cellule adipeuse se caractérise par des productions hormonales spécifiques. Elle sécrète, en plus des enzymes telles que de la LPL ou l’autotaxine [56], des hormones importantes telles la leptine, l’adiponectine et l’apeline. Les activités sécrétrices varient selon la localisation anatomique des dépôts adipeux et la taille des adipocytes. Une telle profusion de sécrétions souligne la richesse des communications insoupc ¸onnées qui existent entre l’adipocyte et les autres cellules de la FSV, mais aussi entre le tissu adipeux et les divers organes affectés par les hormones adipocytaires. Plusieurs revues récentes font le point sur ce sujet de plus en plus complexe [53,57—59].

Sécrétion d’agents pro-inflammatoires Parmi les propositions visant à expliquer les liens qui existent entre l’expansion du tissu adipeux, l’obésité, le diabète de type 2 et le risque cardiovasculaire, l’inflammation et les dysfonctions engendrées par les processus inflammatoires au sein du tissu adipeux retiennent toute l’attention. L’adipokine de référence, la leptine, est sécrétée majoritairement par le tissu adipeux à des niveaux proportionnels à l’expansion de la masse grasse. La leptine informe le système nerveux central sur le niveau de réplétion des réserves adipocytaires périphériques. Les signaux hormonaux et nutritionnels impliqués dans la régulation de la production de la leptine par les adipocytes ont fait l’objet d’une revue récente [60]. La leptine exerce un ensemble d’effets

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Figure 1. Les dysfonctions du tissu adipeux (adipocytes et cellules de fraction, stroma-vasculaire) vont induire une insulino-résistance et conduire à un diabète de type 2. Des taux élevés d’acides gras non estérifiés (AGNE) circulants et de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF␣. . .), issus d’un tissu adipeux affecté par des altérations fonctionnelles, vont induire une insulino-résistance hépatique et musculaire selon les mécanismes discutés dans le texte. Une augmentation chronique des taux d’AGNE va inhiber la sécrétion d’insuline. In vitro, les acyl-CoA à longue chaîne et les AGNE peuvent ouvrir des canaux potassiques de la cellule ␤-pancréatique et diminuer ses capacités de sécrétion de l’insuline. De plus, les AGNE induisent l’expression de la protéine découplante uncoupling protein-2 (UCP-2) qui va diminuer la production d’ATP nécessaire à l’insulino-sécrétion. Les AGNE peuvent également induire une apoptose des cellules ␤-pancréatiques en activant les voies du stress du réticulum endoplasmique (RE) [11] et en inhibant l’expression du facteur anti-apoptotique Bcl-2. La leptine possède des effets anti-apoptotiques sur la cellule ␤ ; cet effet sera diminué chez les obèses affectés par une résistance aux effets de la leptine. Les effets anti-apoptotiques de la leptine impliquent une inhibition de la production de monoxyde d’azote (NO) (connu pour induire une apoptose de la cellule ␤ via une déplétion des réserves calciques et un stress du RE). NO peut également provoquer des lésions de l’ADN qui peuvent accroître l’apoptose des cellules ␤. Le TNF␣ induit une réduction de la sécrétion d’insuline in vitro qui passerait par la synthèse de NO. Au niveau vasculaire, des taux élevés d’AGNE, d’IL-6, de TNFalpha (TNF␣) et de leptine, en présence d’une insulino-résistance, conduisent à une réduction du niveau d’expression de la NO synthase endothéliale (eNOS), un déficit de production de NO qui vont conduire à des dysfonctions endothéliales. L’adiponectine possède de nombreux effets bénéfiques sur la paroi vasculaire récapitulés sur la Fig. 3. Dysfunction of adipose tissue (adipocytes and cells of the stroma vascular fraction) induces insulin-resistance and leads to type 2 diabetes. Chronically elevated levels of non esterified fatty acids (NEFAs) and pro-inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a. . .) originating from functional alterations of adipose tissue are leading to liver and skeletal muscle insulin-resistance; mechanisms are detailed in the text. In vitro, longchain fatty-acyl-CoA and NEFAs can promote opening of K + channels in pancreatic ␤-cells and inhibit insulin secretion. Chronic increase of plasma NEFA levels inhibit insulin secretion and enhance the level of expression of the uncoupling protein-2 (UCP-2) which decreases production of adenosine tri-phosphate (ATP) which plays an important role on the control of insulin secretion. In addition, NEFAs also promote ␤-cells apoptosis via activation of endoplasmic reticulum (ER) stress response [11] and inhibition of expression of the proapoptotic factor Bcl-2. Leptin exerts pro-apoptotic effects on ␤-cells, which is diminished in the leptin-resistant state which characterizes the obese state. Anti-apoptotic effects of leptin are mediated by an inhibition of nitric oxide (NO) production (known to induce depletion of calcium stores and RE stress in ␤-cells). NO also promotes DNA lesions leading to ␤ − cells apoptosis. In vitro, TNF-␣ inhibits insulin secretion via induction of NO synthesis. At the vascular level, an increase of plasma levels of NEFA, IL-6, TNF-␣ and leptin, in the presence of an insulin-resistance, are leading to a reduced expression of endothelial NO synthase (eNOS) and a deficit of NO production leading to endothelial cells dysfunction. Adiponectin exerts pleiotropic effects in the cardiovascular system summarized in Fig. 3.

centraux aux conséquences métaboliques en réduisant la prise alimentaire et en stimulant la dépense énergétique. La leptine a un rôle physiologique important dans le contrôle du métabolisme du glucose [61]. Chez l’obèse, l’accroissement des taux de leptine circulante est associé à l’apparition d’une résistance à la leptine. En dehors des effets centraux, des récepteurs de la leptine ont été identifiés sur des types

cellulaires très divers et de nombreux effets périphériques de la leptine ont été rapportés. La leptine possède des propriétés pro-inflammatoires, elle augmente la production de TNF-alpha et d’IL-6 par les monocytes ainsi que la production des ligands CCL3, CCL4 et CCL5 (CC-chemokine ligands) par les macrophages. De plus, les taux de leptine du sérum et du tissu adipeux sont augmentés en réponse à des stimuli

Acides gras, adipokines et risque cardiovasculaire pro-inflammatoires qui incluent le TNF-alpha et le lipopolysaccharide (LPS) [62]. En plus de la leptine, du TNF-alpha et de l’IL-6, diverses adipokines d’identification plus récente aux propriétés proinflammatoires ont été répertoriées dans le tissu adipeux. Une infiltration de cellules immunitaires apparaît graduellement dans le tissu adipeux lors de la consommation d’un régime gras chez les rongeurs. Elle est associée à une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires [63]. L’accumulation de cellules immunitaires a été également rapportée dans les tissus adipeux viscéraux et sous-cutanés de sujets obèses [64,65] ; elle est partiellement résorbable après une restriction calorique prolongée [66]. Plusieurs études ont révélé une induction de cytokines [67,68] et une expression accrue des formes phosphorylées des kinases activées par le stress (p38MAPK et c-Jun kinase) et inhibitory-kappaB kinase-bêta (IKK-bêta) [69]. De nouveaux tissus adipeux négligés jusqu’ici ont retenu l’attention ces dernières années et pourraient revêtir un statut particulier. Les sécrétions issues des tissus adipeux épicardiaques et périvasculaires (qui ne sont pas séparés du tissu sous-jacent par un fascia), sont accrues chez l’obèse et joueraient un rôle spécifique parmi les facteurs de risque cardiovasculaire et athéromateux [70]. La grande majorité des cytokines, chémokines libérées par le tissu adipeux en plus de la leptine incluent, le TNF-alpha, l’IL-6, l’IL-8, l’IL18, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1), la FABP-4, Sérum amyloïde A (SAA), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), la protéine de liaison du rétinol, Retinol binding protein-4 (RBP-4), la lipocaline-2, l’angiopoietinlike protein-2 (ANGPTL-2), le CC-chemokine ligand 2 (CCL2), le CXC-chemokine ligand 5 (CXCL5) et la résistine (non adipocytaire chez l’homme) sont connues pour exercer des effets pro-inflammatoires et avoir des effets délétères sur le système cardiovasculaire [62,71]. Chez l’homme, l’hypertrophie adipocytaire est associée à une surproduction des protéines pro-inflammatoires (leptine, IL-6, IL-8, MCP1, macrophage inflammatory protein-1beta [MIF-1bêta]) avec une réduction des protéines anti-inflammatoires telles que l’adiponectine et IL-1Ra et IL-10 [72]. Ces diverses productions sont modulées par des hormones agissant sur l’adipocyte. Ainsi, l’angiotensine II (produite par les adipocytes) stimule via des récepteurs angiotensine AT-1, la production d’IL-6, d’IL-8 et de leptine (expression et sécrétion) par les adipocytes humains selon un mécanisme dépendant de la voie NF-␬B [73]. Les taux sériques de médiateurs de l’inflammation tels que la protéine-C réactive (CRP), l’inhibiteur de l’activateur du PAI-1 et des leucocytes sanguins (témoignant d’une activation chronique du système immunitaire) sont associés à un risque accru d’apparition d’un diabète de type 2 [74,75]. Des analyses génétiques à grande échelle ont révélé des liens entre des phénotypes systémiques de marqueurs d’obésité et les réseaux géniques de l’inflammation [76].

Sécrétions d’agents anti-inflammatoires induisant une augmentation de la sensibilité à l’insuline En dehors de la profusion de sécrétions aux effets proinflammatoires, le tissu adipeux sécrète également des

19 adipokines (i.e., adiponectine et apeline pour les mieux identifiées) douées de propriétés anti-inflammatoires et capables d’améliorer la sensibilité à l’insuline des divers tissus-cibles de l’hormone. Parallèlement au Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) produit par l’adipocyte dans des conditions d’hypoxie, elles agissent également comme facteurs pro-angiogéniques et participent au remodelage du tissu adipeux lors de l’expansion de la masse grasse ainsi qu’à l’apport des nutriments et d’oxygène. Pour le moment, en dépit des nombreux effets physiologiques des adipokines identifiées, il existe peu d’applications pour une utilisation des adipokines comme protéines thérapeutiques.

Adiponectine L’adiponectine (aussi nommée AdipoQ ou ACRP30) s’est avérée posséder de multiples effets salutaires et protecteurs vis-à-vis des complications métaboliques, hépatiques et vasculaires rencontrées chez l’obèse. Très étudiée chez les rongeurs, des effets majeurs de cette adipokine ont été décrits. L’adiponectine est une production adipocytaire majeure, c’est l’adipokine plasmatique la plus abondante (i.e., 5 à 30 ␮g/mL) chez l’homme. Elle est sécrétée sous la forme de trois complexes oligomériques qui incluent un trimère, un hexamère et un multimère de haut poids moléculaire comprenant jusqu’à 18 monomères ; leurs fonctions biologiques sont diversifiées [77,78]. L’administration d’adiponectine recombinante améliore notablement l’hyperglycémie même après installation d’un diabète. Les effets essentiels de l’adiponectine sur le muscle et le foie sont récapitulés sur la Fig. 2. Elle est nécessaire pour que les thiazolidinediones (agonistes de PPARgamma) puissent exercer leurs effets antidiabétiques. En dehors des effets bénéfiques sur l’équilibre glycémique et la sensibilité à l’insuline, l’adiponectine possède des effets anti-inflammatoires, anti-apoptotiques et pro-angiogéniques. Dans le tissu adipeux des obèses, les processus de maturation de l’hormone sont altérés ainsi que sa sécrétion. Les effets de l’adiponectine sont assurés par deux récepteurs (i.e., AdipoR1 et AdipoR2) qui présentent des différences dans les mécanismes effecteurs et leur distribution tissulaire. L’invalidation sélective d’un seul des récepteurs à la fois a permis l’identification des voies impliquées dans la signalisation de l’adiponectine. L’invalidation simultanée des deux récepteurs induit une puissante intolérance au glucose [79]. Des progrès notables ont été accomplis dans le décryptage des voies effectrices en aval des récepteurs. Les récepteurs AdipoR1 et AdipoR2 se lient à un adaptateur protéique, (adaptor protein containing pleckstrin homology domain, phosphotyrosine binding [PTB] domain and leucine zipper motif (APPL1) qui sert de plateforme de couplage à diverses voies effectrices [80]. Ainsi, l’activation d’APPL1 va initier la translation de la protéine kinase LKB1 du noyau vers le cytosol et induire une activation de la kinase dépendant de l’AMP (AMPK) qui va activer la deacetylase sirtuine 1 NAD ± dépendante de type III qui va promouvoir une augmentation des capacités oxydatives de la mitochondrie en déacetylant et activant le coactivateur de PPAR gamma, PGC1-␣, un régulateur essentiel de la mitochondriogenèse. APPL1 peut également potentialiser l’activation de la PKB/Akt induite par l’insuline. Divers autres partenaires potentiels semblent également être mis

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Figure 2. Diagramme récapitulant les effets de l’adiponectine sur le foie et le muscle squelettique. L’adiponectine inhibe la production hépatique de glucose, l’influx d’acides gras non estérifiés (AGNE), la synthèse de triglycérides hépatiques. Elle stimule le captage du glucose dans le muscle squelettique et accroît l’oxydation des acides gras dans le muscle et le foie. Ces divers effets sont dus à une activation de le 5’-AMP-activated protein kinase (AMPK). L’adiponectine accroît la dépense d’énergie dans le muscle en augmentant le découplage de la formation d’ATP dans la mitochondrie. ↓ inhibition ; ↑ stimulation. Diagram summarizing the effects of adiponectin in liver and skeletal muscle. Adiponectin inhibits glucose production, non esterified fatty acid (NEFA) influx and triglyceride synthesis in the liver. Adiponectin stimulates glucose uptake by skeletal muscle and increases fatty acid oxidation by liver and skeletal muscle. The effects are mediated by an activation of 5’-AMP-activated protein kinase (AMPK). Adiponectin increases energy expenditure in skeletal muscle by uncoupling ATP synthesis in mitochondria. ↑ stimulation; ↓ inhibition.

en jeu. Des données plus détaillées sont disponibles dans deux mémoires récents [53,81]. Une étude a montré que les effets insulino-sensibilisateurs et anti-apoptotiques de l’adiponectine, sur les cellules bêta-pancréatiques et les cardiomyocytes, impliquent la stimulation des récepteurs adiponectine AdipoR1/AdipoR2 et le métabolisme des sphingolipides (i.e., stimulation d’une activité céramidase et production de sphingosine-1-phosphate (S1P), molécules aux effets anti-apoptotiques [82]. Les études cliniques ont révélé une nette association entre une hypoadiponectinémie et diverses pathologies métaboliques et cardiovasculaires parmi lesquelles on peut distinguer le diabète de type 2, la stéatose hépatique non alcoolique, certaines lipodystrophies, l’hypertension essentielle et des pathologies vasculaires et coronariennes. Des taux circulants d’adiponectine élevés exercent des effets protecteurs vis-à-vis de l’apparition d’un diabète de type 2. Une baisse des taux d’adiponectine semble bien précéder le développement d’une insulino-résistance et de l’infarctus du myocarde chez l’homme. L’hypoadiponectinémie observée chez des patients porteurs d’une mutation non-sens du gène de l’adiponectine présente un risque accru de développer un syndrome métabolique [83]. En dehors des activités insulino-sensibilisatrices et métaboliques, de nombreuses études in vitro et in vivo chez les rongeurs, ont démontré que l’adiponectine exerce de nombreux effets protecteurs ou bénéfiques sur diverses

fonctions vasculaires et cardiaques ; elle est puissamment anti-inflammatoire et antiathérogène [84] (Fig. 3). Les études réalisées sur des souris, invalidées pour le gène de l’adiponectine ou le surexprimant, ont révélé les actions pléiotropes de l’adipokine sur l’endothélium vasculaire [81,84]. La plupart des effets bénéfiques de l’adiponectine sur la fonction endothéliale passe par sa capacité à activer de fac ¸on complémentaire l’AMPK et la NO synthase endothéliale (eNOS) [85]. Aux premières étapes de l’inflammation, l’adiponectine inhibe la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), l’activation endothéliale et l’attachement des monocytes. L’adiponectine contribue également à une réparation des endothéliums et à l’angiogenèse en augmentant le nombre et la fonction des cellules progénitrices endothéliales (EPC). Elle stimule la survie, la prolifération et la différenciation des EPCs et limite les dommages induits à ces cellules dans le diabète. On notera que les effets de l’adiponectine au niveau vasculaire n’intéressent pas que la fonction endothéliale. L’adiponectine supprime également la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses induites par le platelet-derived growth facto-BB (PDGF-BB) et le basic fibroblast growth factor (bFGF) [86]. L’adiponectine agit également de fac ¸on autocrine en inhibant l’infiltration des macrophages (et la production de cytokines associée) dans le tissu adipeux de l’obèse. Dans les macrophages, l’adiponectine inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires induite par

Acides gras, adipokines et risque cardiovasculaire

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Figure 3. Diagramme récapitulant les effets pléiotropes de l’adiponectine sur le système cardiovasculaire. L’adiponectine exerce des effets protecteurs sur diverses fonctions vasculaires [81]. Elle supprime l’activation endothéliale et l’attachement des monocytes. Les deux sous-types de récepteurs adiponectine sont exprimés dans la cellule endothéliale (AdipoR1 et AdipoR2). Ses effets antiathérogènes passent par l’inhibition de l’expression de molécules d’adhésion comme intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) induite par des facteurs pro-inflammatoires (IL-6 et TNF␣). Cet effet est dû à une activation de le 5’-AMP-activated protein kinase (AMPK), une inhibition de la voie nuclear factor- B (NF-␬B) et une inhibition du récepteur scavenger de classe A-1 qui réduit le captage du cholestérol par les macrophages et leur transformation en cellules spumeuses. L’adiponectine joue un rôle dans la réparation de l’endothélium ; elle stimule la survie, la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices endothéliales médullaires (EPC). L’adiponectine stimule l’activité de la eNOS et la production de NO ; cet effet passe par une activation de l’AMPK. L’adiponectine inhibe également la production de réactives de l’oxygène (ROS) induite in vitro par de hautes concentrations de glucose, des LDL oxydées ou le palmitate. L’adiponectine supprime la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses induite par des facteurs de croissance tels que le Platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) ou le basic fibroblast growth factor (bFGF). Parallèlement aux effets sur la cellule endothéliale, l’adiponectine inhibe la production par les macrophages de cytokines pro-inflammatoires induites par différents stimuli (lipopolysaccharide, leptine, résistine). Elle va également influencer l’état de polarisation des macrophages en les orientant vers le phénotype anti-inflammatoire de type M2 (par opposition au phénotype activé de type M1). ↓ inhibition ; ↑ stimulation. Diagram summarizing the pleiotropic role of adiponectin in the cardiovascular system. Adiponectin exerts multiple salutary effects on cardiovascular health [81]. Adiponectin suppress endothelial activation and monocyte attachment. Both subtypes of adiponectin receptors (AdipoR1 and AdipoR2) are expressed in endothelial cells and mediate adiponectin-induced effects. Anti-atherogenic effect of adiponectin is mediated by inhibition of the expression of endothelial cells adhesion molecules such as intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) induced by pro-inflammatory cytokines (IL-6 and TNF-␣). Adiponectin activates 5’-AMPactivated protein kinase (AMPK), inhibits nuclear factor- ␬B (NF-␬B) pathway and inhibits class-A1 scavenger receptor activity which leads to reduced cholesterol uptake by macrophages and limit their transformation in foam cells. Adiponectin potently stimulates survival, proliferation and differentiation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells (EPC). Adiponectin increase eNOS activity and NO production via AMPK-mediated phosphorylation of eNOS. In vitro, adiponectin inhibit ROS production promoted by high concentrations of glucose, oxidized LDL and the saturated long-chain fatty acid, palmitate. Adiponectin suppresses the proliferation and the migration of vascular smooth muscle cells induced by various growth factors such as platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) of basic fibroblast growth factor (bFGF). In addition to its effect on endothelial cells, adiponectin inhibits production of pro-inflammatory cytokines induced by pro-inflammatory stimuli (i.e., lipopolysaccharide, leptin and resistin) in macrophages. Adiponectin may exert its anti-inflammatory activity by regulating macrophage polarization. Human monocytes are primed into anti-inflammatory M2 macrophages by adiponectin as opposed to the classically activated M1-phenotype. ↑stimulation; ↓ inhibition.

22 divers stimuli (LPS, leptine, résistine). De plus, elle initie une polarisation des macrophages vers un phénotype anti-inflammatoire [87]. Elle exerce également des effets inhibiteurs sur la conversion des macrophages en cellules spumeuses. L’effet est dû à une inhibition de la signalisation passant par NF-␬B et p42/p44 MAP kinases. Les effets cardioprotecteurs de l’adiponectine sont liés à ses capacités à supprimer l’apoptose, le stress oxydatif ou nitrique ou l’inflammation dans les cardiomyocytes. Elle améliore également le métabolisme des cardiomyocyte en exerc ¸ant des actions bénéfiques sur leur métabolisme lipidique et glucidique [81].

Apeline et VEGF L’apeline est un petit peptide qui existe sous diverses isoformes actives (i.e., apeline-36, -17, -13 et l’isoforme pyroglutaminée, Pyr(1)-Apelin-13) [88]. Le système apeline aux rôles physiologiques complexes possède des effets inotropes cardiaques et est impliquée dans la réduction de la pression artérielle. Elle module la libération des hormones hypophysaires ainsi que la prise alimentaire et hydrique dans des situations de stress [89]. Elle est présente dans de nombreux tissus et est produite et sécrétée par les adipocytes [90]. L’apeline est le ligand du récepteur « orphelin » APJ, un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), connu actuellement comme étant le récepteur apeline (symbole génique APLNR) [91]. Une administration aiguë ou chronique d’apeline améliore la sensibilité à l’insuline de souris insulino-résistantes. Cet effet passe par une augmentation du captage du glucose par le muscle squelettique. L’apeline induit une augmentation de la biogenèse mitochondriale et une réduction des altérations structurales du muscle observées chez les souris obèses et insulino-résistantes. Cet effet est associé à une augmentation de l’ADN mitochondrial et une augmentation de l’expression de PGC-1␣, ainsi que de nuclear respiratory factor-1 (NRF-1) et du facteur de transcription mitochondrial-A (TFAM) qui agissent de concert pour induire la phosphorylation oxydative mitochondriale et la biogenèse mitochondriale. Ces effets de l’apeline passent par une activation de l’AMPK et de la phosphorylation de l’acétyl-CoA carboxylase dans le muscle. La mitochondriogenèse, augmentée après un traitement à l’apeline, est associée à une augmentation de l’oxydation des acides gras [92]. Dans les vaisseaux, le récepteur apeline est présent dans les cellules endothéliales ainsi que dans les cellules musculaires lisses [93]. L’apeline induit une vasodilatation NO-dépendante et est impliquée dans la régulation du calibre des vaisseaux pendant l’angiogenèse [94]. En dehors des propriétés multiples et pro-inflammatoires de la leptine, décrites dans le paragraphe précédent, cette adipokine, en se liant aux récepteurs du muscle ou de l’adipocyte, induit une dépense énergétique et empêche l’accumulation d’acides gras et une lipotoxicité [95]. La leptine est également capable d’agir sur les cellules endothéliales pro-angiogéniques ou de stimuler la prolifération de cellules tumorales mammaires [96]. La leptine possède également des propriétés pro-angiogéniques et pourrait constituer un des facteurs importants du remodelage de la vascularisation du tissu adipeux lors de l’expansion de la masse grasse [16].

M. Lafontan Le VEGF est connu pour ses puissants effets proangiogéniques ; il est sécrété par l’adipocyte et diverses cellules de la FSV dans des conditions d’hypoxie. L’angiogenèse est importante au cours du remodelage du tissu adipeux qui s’opère lors de l’expansion de la masse grasse induite par un excès calorique. Ce processus permet de préserver des apports optimaux d’oxygène et de nutriments ; des réductions du processus ont été rapportées dans le tissu adipeux de l’obèse. En dehors du VEGF, plusieurs facteurs aux propriétés pro-angiogéniques sont susceptibles de contribuer à l’angiogenèse ; l’apeline étant l’un de ces facteurs. La profusion des facteurs pro-angiogéniques (apeline, adiponectine, leptine et VEGF) permet de penser que ces systèmes aux actions apparemment redondantes agissent en fait dans des fenêtres d’action bien différentes.

Une nouvelle adipokine anti-inflammatoire, secreted frizzled-related protein 5 (SFRP5) Les travaux de recherche sur les adipokines révèlent de nouvelles protéines aux activités qui feront l’objet d’études chez les rongeurs avant d’être évaluées pour leur pertinence clinique. Des études récentes ont attiré l’attention sur une nouvelle adipokine, anti-inflammatoire SFRP5 [97]. Cette protéine est dentifiée comme étant un des modulateurs de la signalisation des voies WNT. La famille des WNTs représente une famille de glycoprotéines de signalisation sécrétées. Elles se comportent comme des facteurs de croissance autocrines ou paracrines et sont impliquées dans les processus de développement. Leurs effets sur leurs cellules-cibles sont médiés par les récepteurs frizzled ou le récepteur lowdensity lipoprotein-related protein 5/6 co-receptor [98]. La signalisation WNT intervient à plusieurs niveaux de la régulation de l’adipogenèse [17,99]. La protéine SFRP5 empêche la liaison de la protéine WNT5a à son récepteur. Cette protéine est exprimée à un haut niveau dans le tissu adipeux des souris, son niveau d’expression diminue dans le tissu adipeux des rongeurs obèses et dans le TAv d’individus obèses et insulino-résistants. WNT5a, protéine impliquée dans divers processus pro-inflammatoires est surexprimée dans le tissu adipeux des rongeurs obèses et le rapport d’expression des protéines WNT5a/SFRP5 est augmenté dans l’obésité. Les souris déficientes en SFRP5 ont des dysfonctions métaboliques, une infiltration macrophagique accrue, une production augmentée de cytokines pro-inflammatoires et une activation de la voie des c-Jun N-terminal kinases. Une surexpression de SFRP5 dans des modèles de souris obèses améliore les anomalies métaboliques affectant ces souris. La sécrétion de SFRP5 par l’adipocyte exerce des effets bénéfiques dans les dysfonctions métaboliques en contrôlant les processus inflammatoires au sein du tissu adipeux [97]. Des travaux sont encore nécessaires afin de définir l’intérêt clinique de l’équilibre entre les protéines WNT5a et SFRP5 et l’intérêt potentiel de SFRP5 dans la régulation des désordres inflammatoires constatés chez les obèses.

Conclusions et perspectives L’obésité qui affecte plus de 30 % des américains et environ 15 % de franc ¸ais augmente les risques d’une grande variété de pathologies qui incluent le diabète de type 2, les

Acides gras, adipokines et risque cardiovasculaire pathologies cardiovasculaires et certains cancers. Sa prévalence continue de progresser en dépit des stratégies comportementales ou pharmacologiques mises en place pour la combattre. Ces 20 dernières années ont été marquées par une évolution notable de nos connaissances des facteurs impliqués dans la régulation de l’expansion de la masse grasse. L’organe majeur de stockage et de mobilisation des lipides est devenu un organe d’information de l’état nutritionnel de l’organisme et de contrôle de l’activité des organes et tissus insulino-sensibles. Des modèles murins multiples ont contribué à l’élaboration des nouveaux concepts qui ont été étendus, avec plus ou moins de pertinence, aux données cliniques. Le tissu adipeux synthétise et sécrète des hormones circulantes (les adipokines) et diverses cytokines et chémokines pro-inflammatoires produites par les cellules immunitaires qui infiltrent le tissu adipeux des obèses. Associées aux AGNE issus de la lipolyse, ces diverses sécrétions agissent comme molécules de signalisation et/ou de médiateurs des processus inflammatoires. Des concepts sur les impacts multiples d’un tissu adipeux pléthorique sur les pathologies émergentes ont être élaborés. D’un point de vue clinique, la reconnaissance du potentiel pathogénique des tissus adipeux a permis de déboucher sur des stratégies d’intervention plus cohérentes visant à prévenir l’expansion de la masse grasse et la réduction de poids chez les obèses. La perte de poids et la pratique d’une activité physique régulière représentent des interventions effectives pour améliorer la fonctionnalité des tissus adipeux. La meilleure compréhension des dysfonctions du tissu adipeux a attiré l’attention sur des cibles pharmacologiques potentielles pour des interventions affectant le tissu adipeux. Le tissu adipeux sain assure une gestion optimisée des AGNE plasmatiques. Les dysfonctions des capacités adipogéniques/lipogéniques et lipolytiques des adipocytes de l’obèse ou de l’insulino-résistant va déboucher sur des taux plasmatiques élevés d’AGNE conduisant aux effets délétères de ces AGNE. L’inhibition de la lipolyse réduit le turnover des AGNE, améliore le métabolisme du glucose et la sensibilité à l’insuline. Des interventions pharmacologiques limitant la lipolyse (i.e., inhibiteurs des lipases ou agonistes des récepteurs inhibiteurs de la lipolyse) pourraient revêtir un intérêt thérapeutique chez les obèses affectés par des taux plasmatiques d’AGNE élevés. L’adipocyte synthétise et sécrète des hormones circulantes (les adipokines) et quelques cytokines. Les cellules immunitaires (macrophages et lymphocytes-T) qui infiltrent le tissu adipeux des obèses vont également libérer, en plus grande quantité, diverses cytokines et chémokines pro-inflammatoires. Associées aux AGNE plasmatiques excédentaires, ces diverses sécrétions seront des médiateurs des processus inflammatoires qui vont participer à la pathogenèse du diabète de type 2. Le développement de stratégies anti-inflammatoires a retenu l’attention de plusieurs groupes et suscité le développement d’agents pharmacologiques ciblant une optimisation du développement de la masse grasse, la prévention des processus inflammatoires ainsi que des pathologies vasculaires et du diabète de type 2. Des agents pharmacologiques antiinflammatoires, comme les salicylates ou des antagonistes du récepteur interleukine-1, pourraient revêtir un intérêt certain dans des options thérapeutiques innovantes qui restent largement à explorer et à positionner.

23 L’adiponectine, une des adipokines aux propriétés antidiabétiques, anti-inflammatoires et protectrices des vaisseaux des plus prometteuses, pourrait devenir un outil thérapeutique futur. Ses taux circulants sont effondrés chez l’obèse. Vu sa grande taille (30kDa), il est difficile d’envisager des traitements chroniques par injections. La recherche d’agents pharmacologiques susceptibles de limiter sa perte d’expression lors de l’installation de l’obésité ou d’induire sa production et sa sécrétion par les adipocytes défaillants reste probablement un futur objectif plus ambitieux.

Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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