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Varón de 67 años con dolor abdominal, esplenomegalia, adenopatías y alteraciones de la densidad ósea
Med Clin (Barc). 2012;139(7):300–306
www.elsevier.es/medicinaclinica
Conferencia clInicopatolo´gica
˜ os con dolor abdominal, esplenomegalia, adenopatı´as Varo´n de 67 an y alteraciones de la densidad o´sea A 67 year-old male with abdominal pain, splenomegaly, lymphadenopathies, and bone density changes ˜ a c y Marı´a Rozman d Alberto A´lvarez-Larra´n a,*, Jordi Rimola b, Francisco Lomen a
Servicio de Hematologı´a, Hospital del Mar, Barcelona, Espan˜a Servicio de Radiodiagno´stico, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a c Servicio de Medicina Nuclear, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a d Unidad de Hemopatologı´a, Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Centro de Daigno´stico Biome´dico, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de marzo de 2012 Aceptado el 29 de marzo de 2012 On-line el 20 de mayo de 2012
Editor de la Conferencia clinicopatolo´gica: Gerard Espinosa. Conferencia celebrada en el Hospital Clı´nic de Barcelona el 2 de marzo de 2011. El paciente vivı´a en un a´mbito urbano, no tenı´a alergias y no presentaba ha´bitos to´xicos. Entre sus antecedentes destacaba una u´lcera duodenal diag˜ os. No realizaba ningu´n tipo de tratamiento ni nosticada hacı´a 30 an seguı´a controles. El motivo de consulta era un dolor abdominal de unas 3 semanas de evolucio´n. Al inicio era difuso, intermitente, y con posterioridad se habı´a hecho constante y localizado en el a´rea epiga´strica y periumbilical. No cedı´a con la ingesta ni con protectores ga´stricos. Negaba na´useas, vo´mitos, cambio en el ha´bito deposicional, fiebre y sudoracio´n nocturna. Referı´a una pe´rdida ponderal de unos 5 kg en los u´ltimos 2 meses. En la exploracio´n fı´sica el paciente estaba consciente y orientado, presentaba un estado general conservado, sin fiebre, con discreta palidez de mucosas. No se encontraron adenopatı´as palpables y se detecto´ una esplenomegalia homoge´nea de 2 cm. El resto de la exploracio´n fue normal. En los ana´lisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacio´n globular 91 mm/h, proteı´na C reactiva 4,8 mg/dl, hematı´es 3,79 1012/l, hemoglobina 97 g/l, hemato´crito 0,31 l/l, volumen corpuscular medio 81 fl, hemoglobina corpuscular media 25 pg, leucocitos 2,2 109/l (45% neutro´filos segmentados, 1% eosino´filos, 37% linfocitos, 17% monocitos), plaquetas 112 109/l, ı´ndice
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. A´lvarez-Larra´n).
de protrombina 41%, tiempo de cefalina 41 seg, fibrino´geno 6,7 g/l, glucemia 99 mg/dl (5,4 mmol/l), nitro´geno ureico 16 mg/dl (2,8 mmol/l), creatinina 0,9 mg/dl (79 mmol/l), sodio 135 mmol/l, potasio 4,2 mmol/l, calcio 8,7 mg/dl (2 mmol/l), fo´sforo 3,0 mg/dl (1,8 mmol/l), aspartato aminotransferasa 19 U/l, alanino aminotransferasa 80 U/l, lactatodeshidrogenasa (LDH) 260 U/l (valor normal 250-450), gammaglutamiltranspeptidasa 136 U/l, fosfatasa alcalina 1.138 U/l, bilirrubina total 0,9 mg/dl (15,4 mmol/l), colesterol 103 mg/dl (1,2 mmol/l), triglice´ridos 52 mg/dl (0,6 mmol/l), creatincinasa 40 U/l, ferritina 713 ng/ml (valor normal 20-300), receptor soluble de transferrina 2,74 mg/l (valor normal 0,831,76), a´cido fo´lico se´rico 3,5 ng/ml (valor normal 3-17), vitamina B12 1.474 pg/ml (valor normal 200-1.100) y proteı´nas totales 71 g/l (albu´mina 50%, alfa1-globulinas 4%, alfa2-globulinas 13%, betaglobulinas 10%, gammaglobulinas 23%). El sedimento de orina fue normal. Los valores de los marcadores tumorales alfafetoproteı´na, antı´geno carcinoembrionario, CA-125, CA 19.9, CYFRA 21.1, TAG 72 y antı´geno prosta´tico especı´fico fueron normales. La beta2microglobulina se´rica fue de 3 mg/l (valor normal 0-2,3) y la triptasa se´rica de 386 ng/ml (valor normal 0-13). Las serologı´as para virus de la hepatitis B (antı´geno de superficie y IgG para antı´geno del core), virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2 fueron negativas. La radiografı´a de to´rax fue normal. La radiografı´a de abdomen puso de manifiesto abundante aire en el marco co´lico e intestino delgado. Se practico´ una ecografı´a abdominal que mostro´ un ˜ o normal con ecoestructura homoge´nea, sin hı´gado de taman lesiones focales y mı´nima cantidad de lı´quido libre subhepa´tico. La vesı´cula biliar estaba distendida, no litia´sica, sin lı´quido libre ni colecciones perivesiculares, y la vı´a biliar no estaba dilatada. El
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.03.025
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pa´ncreas (cabeza y cuerpo) no mostraba alteraciones. En el ligamento hepatoduodenal y a´rea peripancrea´tica se observaron ˜ o significativo. Existı´a una varias adenopatı´as, algunas de taman esplenomegalia homoge´nea. El resto era normal. Una tomografı´a computarizada (TC) toracoabdominal con contraste oral e intravenoso en fases portal y excretora no detecto´ alteraciones en las secciones pleuroparenquimatosas. El hı´gado evidenciaba un patro´n de captacio´n de contraste heteroge´neo en fase portal y se observo´ una imagen sugestiva de granuloma calcificado. Se observo´ una esplenomegalia homoge´nea junto a unas adenopatı´as ˜ o en el hilio hepa´tico, hilio esple´nico, regio´n aumentadas de taman porto-caval, retroperitoneo (interao´rtico-cavales, periao´rticas) y mesente´ricas. Se detecto´, adema´s, una evidente alteracio´n difusa de la densidad de las estructuras o´seas. Una gammagrafı´a o´sea mostro´ un aumento difuso de captacio´n en el esqueleto axial. El estudio de fusio´n con tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y TC puso de manifiesto la captacio´n fisiolo´gica de fluordesoxiglucosa-F18 (FDG) en miocardio, hı´gado y ˜ ones, ure´teres tracto gastrointestinal y su eliminacio´n urinaria (rin y vejiga). Adema´s, evidencio´ una hipercaptacio´n difusa esple´nica y de me´dula o´sea junto a adenopatı´as abdominales que captaban de forma moderada. Una endoscopia digestiva alta fue normal. Se practico´ una biopsia hepa´tica guiada por ecografı´a en la que se apreciaron lesiones granulomatosas en espacios porta asociadas a lesio´n del epitelio biliar, eritrofagocitosis y algu´n megacariocito sinusoidal. En dichos espacios se observo´ de forma muy ocasional la presencia de alguna ce´lula atı´pica. Las tinciones de Ziehl-Neelsen y a´cido peryo´dico de Schiff fueron negativas. Mediante laparoscopia se procedio´ a la biopsia de una de las adenopatı´as peripancrea´ticas, que puso de manifiesto una arquitectura parcialmente preservada en la que destacaba una infiltracio´n atı´pica constituida por ce´lulas grandes, de citoplasma abundante, con presencia focal de granulaciones citoplasma´ticas metacroma´ticas con la tincio´n de Giemsa y a´reas de diferenciacio´n fusocelular alrededor de folı´culos linfoides reactivos. El estudio inmunofenotı´pico demostro´ positividad de las ce´lulas grandes atı´picas de forma intensa para CD117, triptasa, HLA-DR con coexpresio´n de CD68 (KP-1) y de forma ma´s de´bil para CD25. Fueron negativos CD68 (PGM-1), CD2, CD4, mieloperoxidasa, lisozima, S100, CD1a y CD15, ası´ como los antı´genos de lı´nea T (CD2, CD3, CD5) y de lı´nea B (CD20). El ı´ndice proliferativo valorado mediante el antı´geno Ki-67 fue bajo, en torno al 3% de las ce´lulas atı´picas. Se realizaron sendos estudios de reordenamiento de la regio´n FR3 del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y de la cadena gamma del receptor de ce´lulas T, mostrando ambos un patro´n policlonal. Un aspirado medular mostro´ una me´dula o´sea hipercelular con presencia de las 3 series hematopoye´ticas de aspecto normal, con relacio´n mieloeritroide en torno a la unidad. Se observaban abundantes mastocitos en las zonas de grumo, algunos de los cuales eran fusiformes y estaban parcialmente desgranulados. No se aprecio´ infiltracio´n por elementos linfoides atı´picos. El estudio por citometrı´a de flujo no aprecio´ anomalı´as fenotı´picas en los linfocitos de sangre perife´rica ni en la me´dula o´sea. Durante la evolucio´n, el paciente se mantuvo sin fiebre, con un estado general conservado, si bien persistio´ el dolor abdominal. A la exploracio´n fı´sica se detecto´ la presencia de ascitis, que se confirmo´ mediante una TC realizada a los 2 meses de la anterior. El resto de la exploracio´n radiolo´gica se mantuvo sin cambios. Finalmente, se realizo´ una prueba que confirmo´ el diagno´stico.
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clı´nico sugestivo de un proceso infiltrativo multisiste´mico con afectacio´n del hı´gado, el bazo, los ganglios linfa´ticos y la me´dula o´sea. Antes de proseguir, agradecere´ el comentario de las pruebas de imagen realizadas. Dr. Jordi Rimola. La TC abdominal revelo´ un patro´n de captacio´n de contraste en el hı´gado heteroge´neo en fase portal sugestivo de cambios por infiltracio´n neopla´sica. Tambie´n identifico´ la exis˜ o en el hilio tencia de mu´ltiples adenopatı´as aumentadas de taman hepa´tico, hilio esple´nico, regio´n portocaval, retroperitoneo y mesente´ricas, sugestivo de adenopatı´as de la misma etiologı´a (figs. 1 y 2). Asimismo identifico´ una marcada alteracio´n difusa de las estructuras o´seas tanto del esqueleto axial como de los huesos largos, sugestivo de lesiones osteobla´sticas (fig. 3). ˜ a. La PET mostro´ 2 cambios significativos en Dr. Francisco Lomen la distribucio´n anato´mica del trazador (FDG). En primer lugar, un aumento generalizado de captacio´n en el espacio medular del esqueleto axial y proximal (fig. 4), y en segundo lugar, una esplenomegalia homoge´nea, con una captacio´n global superior a la que presentaba el hı´gado (fig. 5). El patro´n medular axial se ha descrito en enfermedades medulares de cara´cter infiltrante y/o proliferativo y en situaciones de regeneracio´n medular, siendo la terapia con citocinas hematopoye´ticas durante o tras la quimioterapia la causa ma´s citada. La esplenomegalia con aumento homoge´neo de captacio´n se ha descrito en infiltraciones tumorales difusas esple´nicas. El linfoma es la entidad citada con ma´s frecuencia. Puede presentarse en la fase precoz de la infeccio´n por VIH, enfermedades inflamatorias y/o infecciosas cro´nicas (sarcoidosis, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis), y tambie´n tras la inyeccio´n de citocinas hematopoye´ticas, junto al patro´n medular. ´ lvarez. El diagno´stico diferencial es amplio e incluye causas Dr. A. A infecciosas como enfermedades por micobacterias, enfermedad de Whipple o leishmaniasis, enfermedades de depo´sito como la enfermedad de Gaucher o procesos granulomatosos como la sarcoidosis. Aunque estas entidades pueden presentar alguna de las manifestaciones clı´nicas que presenta este paciente, es difı´cil que justifiquen el cuadro clı´nico completo. La ausencia de fiebre hace poco probable el diagno´stico de leishmaniasis o una infeccio´n por micobacterias. La enfermedad de Whipple puede presentar clı´nica digestiva, generalmente en forma de dolor abdominal y diarrea, ası´ como afectacio´n multisiste´mica en la que predomina la artropatı´a y la afectacio´n del sistema nervioso central, ambas ausentes en este paciente. La enfermedad de Gaucher es un
Diagno´stico diferencial ´ lvarez. En definitiva, se trata de un varo´n de 67 an ˜ os, Dr. Alberto A sin antecedentes patolo´gicos de intere´s, cuya manifestacio´n inicial fue un dolor abdominal de 3 semanas de evolucio´n y un cuadro
Figura 1. Tomografı´a computarizada abdominal tras la administracio´n de contraste intravenoso en fase portal. Se identifican mu´ltiples a´reas mal definidas de realce ˜o heteroge´neo en el hı´gado (flechas). Tambie´n se identifican adenopatı´as de taman patolo´gico de localizacio´n portocava y lateroao´rticas (punta de flecha).
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Figura 2. Tomografı´a computarizada abdominal tras la administracio´n de contraste intravenoso en fase portal. En secciones ma´s caudales se identifican adenopatı´as ˜ o y en nu´mero en la raı´z del mesenterio (puntas de flecha). aumentadas de taman
Figura 3. Secciones de tomografı´a computarizada pe´lvicas en ventana de hueso. Se aprecia una marcada alteracio´n difusa de la estructura o´sea, en forma de lesiones nodulares osteobla´sticas, tanto de las ve´rtebras como de los huesos pe´lvicos.
trastorno autoso´mico recesivo que puede manifestarse en la infancia o en la edad adulta, con afectacio´n visceral en forma de hepatoesplenomegalia, pancitopenia y enfermedad o´sea. El dolor o´seo caracteriza el cuadro clı´nico. La biopsia de los o´rganos afectados muestra la presencia de macro´fagos cargados de lı´pidos, ausentes en la biopsia ganglionar y en el aspirado de me´dula o´sea de este paciente. Por otro lado, la ausencia de granulomas en la biopsia ganglionar permite descartar la sarcoidosis. Un proceso neopla´sico puede justificar en buena medida las manifestaciones clı´nicas de este paciente. La negatividad de los marcadores tumorales y la ausencia de lesiones sugestivas de un proceso neoformativo en la TC/PET hacen poco probable la existencia de una neoplasia diseminada de origen no hematolo´gico. El cuadro clı´nico que presenta el paciente es sugestivo de un linfoma agresivo. Este diagno´stico fue probablemente una de las primeras opciones consideradas, lo que motivo´ la realizacio´n de una biopsia adenopa´tica. Sin embargo, dicha biopsia no mostro´ infiltracio´n por linfocitos B o T, tanto por morfologı´a como por inmunohistoquı´mica y biologı´a molecular, lo cual permite descartar la mayorı´a de linfomas. Por otro lado, la morfologı´a de las ce´lulas atı´picas y la negatividad de CD1a, CD68 (PGM-1), S100 y lisozima permiten descartar neoplasias de estirpe histiocı´tica como el sarcoma histiocı´tico, la histiocitosis de ce´lulas de Langerhans y el sarcoma de ce´lulas dendrı´ticas interdigitantes. La mielofibrosis primaria es una enfermedad caracterizada por fibrosis medular y hematopoyesis extramedular1. La anemia y la esplenomegalia son las manifestaciones ma´s frecuentes. Puede existir clı´nica digestiva como consecuencia de la esplenomegalia masiva y dolor abdominal debido a infarto esple´nico1. La metaplasia mieloide hepa´tica, observada en este paciente en forma de un u´nico megacariocito, puede dar lugar a hipertensio´n portal y ascitis2. La osteoesclerosis tambie´n es habitual en los casos evolucionados. Sin embargo, la normalidad de la LDH y la ausencia tanto de sı´ndrome leucoeritrobla´stico como de displasia en la serie megacariocı´tica no apoyan el diagno´stico de mielofibrosis. La marcada elevacio´n de la triptasa se´rica observada en este paciente es un dato bioquı´mico que merece especial atencio´n. Las principales entidades que se asocian a este dato son las reacciones anafila´cticas y ale´rgicas, la leucemia aguda mielobla´stica, los sı´ndromes mielodispla´sicos y los sı´ndromes mieloproliferativos cro´nicos como la leucemia mieloide cro´nica y la mastocitosis3,4.
Figura 4. Ima´genes de tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y PET-tomografı´a computarizada de cuerpo completo. Puede observarse la captacio´n aumentada de fluorodesoxiglucosa en todo el espacio medular que ocupa el esqueleto axial (to´rax, columna vertebral, esterno´n, pelvis) y en los extremos proximales de huesos largos.
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Figura 5. Ima´genes de A) tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y B) PET-tomografı´a computarizada de cuerpo completo. Puede observarse un bazo aumentado ˜ o y con una captacio´n homoge´nea, superior en intensidad a la del hı´gado, o´rgano que se toma como referencia. de taman
El otro dato relevante es la presencia en la biopsia ganglionar de ce´lulas grandes con granulaciones citoplasma´ticas metacroma´ticas. La metacromasia es una propiedad caracterı´stica de 2 tipos celulares, el baso´filo y el mastocito. En este caso, la positividad de CD117, CD68 y triptasa identifica estas ce´lulas como mastocitos5. Llegados a este punto, la cuestio´n que se plantea es si se trata de mastocitos reactivos o neopla´sicos. Se considera que los mastocitos son neopla´sicos si presentan atipias, sobre todo de morfologı´a fusiforme, y desgranulacio´n, o anomalı´as inmunofenotı´picas como son la expresio´n aberrante de CD2 o CD255,6. Por tanto, las ce´lulas atı´picas que se observan en el ganglio peripancrea´tico de este paciente son compatibles con mastocitos neopla´sicos. Se ha descrito que la expresio´n de CD25 con negatividad de CD2, como presenta este paciente, se correlaciona con las variantes clı´nicas de mastocitosis de mal prono´stico, como son la mastocitosis siste´mica agresiva y la leucemia de mastocitos, mientras que la doble positividad de CD25 y CD2 es comu´n en las formas indolentes7. La mastocitosis siste´mica es una enfermedad heteroge´nea desde el punto de vista clı´nico8. Las manifestaciones cuta´neas son frecuentes, generalmente en forma de urticaria y prurito. En algunos pacientes el cuadro clı´nico se caracteriza por sı´ntomas debidos a la liberacio´n de mediadores por parte de los mastocitos, dando lugar a dolor abdominal, flushing, hipotensio´n o sı´ncope. Son frecuentes las alteraciones musculoesquele´ticas que se manifiestan en forma de dolor o´seo, osteoporosis y fracturas patolo´gicas, siendo caracterı´stica la presencia de forma simulta´nea de lesiones osteosclero´ticas y lesiones lı´ticas. El hemograma puede mostrar leucocitosis, eosinofilia, anemia y trombocitopenia. Es importante destacar que la pancitopenia, presente en este caso, se asocia a la forma agresiva de la enfermedad. La afectacio´n ganglionar es poco frecuente, pero en ocasiones puede simular un linfoma agresivo9. La hepatoesplenomegalia es habitual. La biopsia hepa´tica muestra la presencia de mastocitos aislados en los sinusoides hepa´ticos o bien focos de mastocitos en zonas periportales, formando lesiones de aspecto granulomatoso. En las formas agresivas puede aparecer ensanchamiento de las a´reas periportales y fibrosis, dando lugar a hipertensio´n portal y ascitis10. Por u´ltimo, hasta un 30% de los casos tienen una hemopatı´a asociada, generalmente un sı´ndrome mielodispla´sico o un sı´ndrome mieloproliferativo y, con menos frecuencia, un sı´ndrome linfoproliferativo11.
La clasificacio´n actual de las neoplasias hematolo´gicas de la OMS incluye a la mastocitosis dentro de las neoplasias mieloproliferativas cro´nicas y distingue 2 grupos principales: mastocitosis cuta´nea y mastocitosis siste´mica (MS). La presencia de infiltrados densos multifocales de mastocitos detectados en una biopsia de me´dula o´sea o en otro o´rgano extracuta´neo constituye un criterio mayor de MS, mientras que el hallazgo de mastocitos en forma de huso o morfologı´a atı´pica (desgranulacio´n), las mutaciones del gen KIT (generalmente D816 V), la positividad de los mastocitos para CD2 y/o CD25 y una triptasa se´rica superior a 20 ng/ml se consideran criterios menores de MS. El diagno´stico de MS se establece cuando existe el criterio mayor y al menos un criterio menor o bien, como en el caso que nos ocupa, cuando concurren 3 criterios menores8. Existen diferentes variantes clı´nicas de MS para cuya distincio´n se tiene en cuenta la afectacio´n cuta´nea, la coexistencia de una hemopatı´a clonal y la presencia de los denominados hallazgos «B» y «C»8. Se consideran hallazgos «B» la presencia en la biopsia de me´dula o´sea de ma´s de un 30% de mastocitos y/o triptasa se´rica superior a 200 ng/ml, la ausencia de criterios para establecer el diagno´stico de una hemopatı´a y la hepatomegalia sin alteracio´n de la funcio´n hepa´tica y/o esplenomegalia sin hiperesplenismo y/o linfadenopatı´a. Por otro lado, se consideran hallazgos «C» la presencia de una o ma´s citopenias en sangre perife´rica en ausencia de hemopatı´a maligna, la hepatomegalia con hepatopatı´a (ascitis y/o hipertensio´n portal), las lesiones osteolı´ticas o fracturas patolo´gicas, la esplenomegalia con hiperesplenismo y la malabsorcio´n con pe´rdida de peso debido a infiltracio´n gastrointestinal por mastocitos. Teniendo en cuenta lo anterior, se considera que un paciente que cumple criterios de MS en ausencia de hallazgos «C» y sin evidencia de hemopatı´a presenta una MS indolente, existiendo a su vez una variedad denominada MS indolente (smoldering) cuando se cumplen 2 o ma´s criterios «B»8,12. Se establece el diagno´stico de MS siste´mica agresiva cuando a los criterios de MS ˜ ade uno o ma´s hallazgos «C» sin evidencia de leucemia de se an mastocitos. Cuando un paciente cumple criterios de MS y de hemopatı´a clonal se habla de MS asociada a enfermedad hematolo´gica clonal. El te´rmino leucemia de mastocitos se reserva para aquellos casos que cumpliendo criterios de MS presentan una infiltracio´n difusa por mastocitos atı´picos e inmaduros en la
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biopsia de me´dula o´sea, un aspirado de me´dula con ma´s de un 20% de mastocitos y generalmente ma´s de un 10% de mastocitos en sangre perife´rica. Adema´s, existen otras 2 entidades, no contempladas en dicha clasificacio´n: la MS bien diferenciada y el trastorno de activacio´n por mastocitos clonales13,14. Por tanto, el presente caso muestra varios criterios menores de MS en presencia tanto de hallazgos «B» como «C», por lo que el diagno´stico ma´s probable es el de MS agresiva. La ausencia de eosinofilia permite descartar la variante de MS agresiva, denominada mastocitosis linfadenopa´tica con eosinofilia. Por otro lado, el aspirado de me´dula o´sea fue hipercelular con presencia de las 3 series hematopoye´ticas de aspecto normal, sin signos de displasia ni infiltracio´n bla´stica, lo cual hace improbable el diagno´stico de una hemopatı´a clonal asociada. La prueba diagno´stica que probablemente establecio´ el diagno´stico de forma definitiva podrı´a ser una biopsia de me´dula o´sea, siendo tambie´n u´til la determinacio´n de las mutaciones de KIT. ´ lvarez Diagno´stico del Dr. A. A
Figura 7. Biopsia de me´dula o´sea. Las a´reas fibro´ticas esta´n constituidas por ce´lulas fusiformes de nu´cleo reniforme, y existe un aumento de eosino´filos en las zonas adyacentes (tincio´n de hematoxilina-eosina).
Mastocitosis siste´mica agresiva. Diagno´stico clı´nico Mastocitosis siste´mica. Discusio´n anatomopatolo´gica Dra. Marı´a Rozman. Se realizo´ una biopsia de me´dula o´sea sobre cresta ilı´aca. La arquitectura medular estaba alterada por la existencia de a´reas de aspecto infiltrativo y fibro´tico. La relacio´n celularidad/grasa se encontraba aumentada y las trabe´culas o´seas engrosadas en alguna zona. Respecto a la celularidad, destacaba la presencia de mu´ltiples a´reas paratrabeculares y centromedulares infiltradas por ce´lulas fusiformes de nu´cleo reniforme (figs. 6 y 7). Estas ce´lulas mostraron positividad intensa para CD117 y CD25, mientras que fueron negativas para CD34 y CD2 (fig. 8). Las a´reas de hematopoyesis conservada eran hipercelulares, con una proporcio´n y distribucio´n normal de los precursores hematopoye´ticos, y mostraban una eosinofilia moderada. Existı´a una fibrosis reticulı´nica intensa en las a´reas infiltradas. En el mismo acto quiru´rgico se extrajo una nueva muestra de aspirado medular para
Figura 6. Biopsia de me´dula o´sea. Se observa un a´rea paratrabecular de aspecto fibro´tico junto a una zona de hematopoyesis normal (tincio´n de hematoxilinaeosina).
estudio inmunofenotı´pico y molecular. En el estudio inmunofenotı´pico por citometrı´a de flujo se observaron escasos mastocitos (0,07%), reconocidos por la expresio´n intensa para CD117 y CD45, con negatividad para CD34, y de fenotipo aberrante por la expresio´n intensa de CD25 y de´bil de CD2. Parte de la muestra obtenida se remitio´ al Servicio de Citometrı´a del Hospital Clı´nico de Salamanca, en donde se estudiaron los mastocitos, las ce´lulas CD34+, los eosino´filos, los monocitos, la serie granulocı´tica y los linfocitos de me´dula o´sea separados por FACsaria, detecta´ndose la mutacio´n D816 V de c-KIT(A7176 T) en todas las poblaciones analizadas. Con todos estos hallazgos, incluidos los descritos previamente en la biopsia ganglionar (figs. 9 y 10, por cortesı´a del Dr. Antonio Martı´nez, del Servicio de Anatomı´a Patolo´gica del Hospital Clı´nic de Barcelona), se establecio´ el diagno´stico de MS agresiva. La mastocitosis se ha incluido entre las neoplasias mieloproliferativas en la u´ltima clasificacio´n de la OMS8. Se define como una proliferacio´n clonal de mastocitos que se acumulan en uno o diversos o´rganos. La clasificacio´n de las mastocitosis y los criterios de definicio´n de MS y MS agresiva ya han sido referidos por el Dr. A´lvarez. La afectacio´n medular por mastocitosis se observa en las formas siste´micas de la enfermedad: MS indolente, MS asociada a enfermedad hematolo´gica clonal no mastocı´tica, MS agresiva y leucemia de mastocitos. Desde el punto de vista histopatolo´gico, la infiltracio´n medular se caracteriza por ser generalmente multifocal, habitualmente en forma de agregados paratrabeculares, aunque tambie´n puede presentar un patro´n intersticial o difuso. Los agregados esta´n constituidos por un centro de linfocitos y una ˜ ado de eosinofilia y corona de mastocitos, todo ello acompan fibrosis reticulı´nica. A diferencia de los mastocitos normales, que son redondeados y contienen granulacio´n abundante, los mastocitos neopla´sicos son fusiformes y pueden estar parcialmente desgranulados. Desde el punto de vista inmunohistoquı´mico, los anticuerpos expresados por los mastocitos de forma caracterı´stica son la triptasa y CD117 (c-KIT). Los mastocitos neopla´sicos suelen expresar adema´s de forma aberrante algunos antı´genos linfoides, como CD25 y/o CD2. La positividad para CD25 es constante en las MS, mientras que la positividad para CD2 no se observa en todas las variantes, sino solamente en las formas ma´s indolentes, y dicha positividad puede disminuir o negativizarse con la progresio´n de la enfermedad. El diagno´stico diferencial de la mastocitosis en la biopsia de me´dula o´sea debera´ establecerse con el aumento de
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Figura 8. Biopsia de me´dula o´sea. A) Detalle de las ce´lulas infiltrantes (hematoxilina-eosina). B) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD25 es positiva en las ce´lulas atı´picas. C) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD117 es, asimismo, positiva en las ce´lulas atı´picas. D) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD2 es negativa en las ce´lulas atı´picas.
mastocitos normales que se observa con frecuencia en diversas enfermedades hematolo´gicas, como los sı´ndromes linfoproliferativos cro´nicos y los sı´ndromes mielodispla´sicos. En estos casos los mastocitos esta´n localizados en el intersticio medular, no forman agregados, tienen forma redonda y son negativos para CD2 y CD25. De forma reciente, tambie´n se ha descrito que los mastocitos neopla´sicos de la MS agresiva y la leucemia de mastocitos pueden ser positivos para CD3015. Este antı´geno se expresa caracterı´sticamente en algunas neoplasias linfoides, como el linfoma de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos CD30 positivos, por lo que debera´ tenerse en cuenta una posible MS en el diagno´stico diferencial de las neoplasias CD30 positivas que afectan la me´dula o´sea.
La proteı´na KIT es un receptor transmembrana que posee de forma intrı´nseca actividad tirosincinasa. Dicha mole´cula interviene en la diferenciacio´n celular de la hematopoyesis, la gametoge´nesis, el desarrollo y funcio´n de los mastocitos, la melanoge´nesis y la funcio´n gastrointestinal16. Actualmente se han descrito diversas mutaciones activantes del proto-oncogen KIT. La ma´s conocida de ellas es la mutacio´n D816V, que consiste en el cambio de un a´cido aspa´rtico por una valina en la conformacio´n activa del gen. Como resultado de la mutacio´n se produce un aumento en la proliferacio´n de los mastocitos, una alteracio´n en su migracio´n y adhesio´n, se promueve su supervivencia y, como consecuencia, se acumulan patolo´gicamente en diferentes tejidos.
Figura 9. Biopsia ganglionar. Agregados mastocitarios neopla´sicos englobando folı´culos linfoides secundarios reactivos atrapados por la neoplasia (tincio´n de hematoxilina-eosina).
˜ an de eosino´filos Figura 10. Biopsia ganglionar. Las ce´lulas neopla´sicas se acompan en las zonas mejor diferenciadas (tincio´n de hematoxilina-eosina).
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˜ ol Red Espan ˜ ola de Mastocitosis ha El grupo cooperativo espan realizado un estudio prospectivo en 113 pacientes con mastocitosis17 y ha observado que la inmensa mayorı´a de MS presentan mutacio´n de KIT, a excepcio´n de la MS bien diferenciada. En este estudio se han analizado distintas poblaciones celulares de la me´dula o´sea (mastocitos, ce´lulas CD34+, eosino´filos, monocitos, neutro´filos y linfocitos), lo que demuestra que la presencia de mutaciones en KIT en las ce´lulas CD34+ esta´ ma´s elevada de forma significativa en los pacientes con formas agresivas de la enfermedad que en aquellos con variantes indolentes. En esta misma lı´nea, y ma´s recientemente, autores de este mismo grupo han descrito 3 perfiles diferentes de maduracio´n en las mastocitosis asociados tanto al comportamiento clı´nico de la enfermedad como a sus marcadores gene´ticos7;ası´, la MS bien diferenciada se caracteriza generalmente por un fenotipo maduro de los mastocitos, que no expresan CD25 ni CD2 y no presentan mutacio´n de KIT; en la MS indolente y las enfermedades clonales con activacio´n de mastocitos estas ce´lulas presentan un fenotipo maduro, pero expresan CD25 y CD2, ası´ como mutacio´n de KIT, que solo esta´ presente en los mastocitos; en tercer lugar, las formas agresivas de mastocitosis y la leucemia de mastocitos suelen presentar un fenotipo maduro, las ce´lulas son positivas para CD25 y negativas para CD2, y la mutacio´n de KIT se encuentra en todas las poblaciones celulares de la me´dula o´sea. ˜ os se han desarrollado diversos medicamentos En los u´ltimos an con actividad antitirosincinasa que ya se utilizan con e´xito en otras neoplasias mieloproliferativas de patogenia similar a la mastocitosis. Los fa´rmacos disponibles en la actualidad no parecen ser efectivos en las formas de mastocitosis con mutaciones de KIT en el dominio transmembrana del gen (entre ellas la D816V), aunque sı´ se han demostrado eficaces en algunos casos con mutaciones en el dominio distal16. Estos hallazgos constituyen un punto de partida muy interesante para el desarrollo de nuevos tratamientos potencialmente activos en esta enfermedad. Dr. Gerard Espinosa. Que´ tratamiento se ha seguido y cua´l ha sido la evolucio´n del paciente? Dr. Jordi Esteve. El paciente inicio´ tratamiento con hidroxiurea, como procedimiento de fondo de la mastocitosis agresiva, junto a dosis intermedia de prednisona (30 mg/dı´a), medida recomendada en enfermos con ascitis o derrame pleural, durante unas semanas, con posterior reduccio´n de la dosis. Con ello, el paciente ha presentado una evolucio´n satisfactoria, con control de la sintomatologı´a constitucional y resolucio´n de la ascitis. El tratamiento con hidroxiurea lo sigue manteniendo en la actualidad. Las pruebas ˜ o de de imagen, por otra parte, muestran la estabilidad del taman las adenopatı´as. Dr. G. Espinosa. En la pra´ctica clı´nica, la concentracio´n de triptasa se´rica se utiliza como marcador de respuesta al tratamiento? Dr. J. Esteve. No. En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad, por lo que los procedimientos ma´s habitualmente empleados (interfero´n, hidroxiurea, cromoglicato so´dico, antihistamı´nicos) tienen como principal objetivo el control de la sintomatologı´a. En consecuencia, la masa mastocitaria permanece elevada durante toda la evolucio´n de la enfermedad y la
concentracio´n en suero de triptasa, reflejo de esta poblacio´n celular, tambie´n. Diagno´stico Mastocitosis siste´mica agresiva. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Cervantes F, Pereira A, Esteve J, Cobo F, Rozman C, Montserrat E. Idiopathic myelofibrosis: initial features, evolutive patterns and survival in a series of 106 patients. Med Clin (Barc). 1997;109:651–5. 2. Alvarez-Larra´n A, Abraldes JG, Cervantes F, Herna´ndez-Guerra M, Vizzutti F, Miquel R, et al. Portal hypertension secondary to myelofibrosis: a study of three cases. Am J Gastroenterol. 2005;100:2355–8. 3. Sperr WR, Stehberger B, Wimazal F, Baghestanian M, Schwartz LB, Kundi M, et al. Serum tryptase measurements in patients with myelodisplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2002;43:1097–105. 4. Sperr WR, Jordan JH, Fiegl M, Escribano L, Bellas C, Dirnhofer S, et al. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:136–41. 5. Valent P, Horny HP, Escribano L, Longley BJ, Li CY, Schwartz LB, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25:603–25. ˜ ez R, Orfao A, Red Espan ˜ ola de Mastocitosis. 6. Escribano L, Garcı´a Montero AC, Nu´n Flow cytometric analysis of normal and neoplastic mast cells: role in diagnosisis and follow-up of mast cell disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:535–47. ˜ oz M, Alvarez7. Teodosio C, Garcı´a-Montero A, Jara-Acevedo M, Sa´nchez-Mun ˜ ez R, et al. Mast cells from different molecular prognostic subtypes Twose I, Nu´n of systemic mastocytosis display distinct immunophenotype. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:719–26. 8. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Chapter 2. 4th ed. Lyon: The International Agency for Research on Cancer; 2008. p. 54-61. 9. Horny HP, Kaiserling E, Parwaresch MR, Lennert K. Lymph node findings in generalized mastocytosis. Histopathology. 1992;21:439–46. 10. Horny HP, Kaiserling E, Campbell M, Parwaresch MR, Lennert K. Liver findings in generalized mastocytosis. A clinicopathologic study. Cancer. 1989;63:532–8. 11. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, Valent P. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: a histopathological challenge. J Clin Pathol. 2004;57:604–8. 12. Valent P, Akin C, Sperr WR, Horny HP, Metcalfe DD. Smouldering mastocytosis: a novel subtype of systemic mastocytosis with slow progression. Int Arch Allergy Immunol. 2002;127:137–9. 13. Akin C, Fumo G, Yavuz A, Lipsky P, Neckers L, Metcalfe D. A novel form of mastocytosis associated with transmembrane c-kit mutacion and response to imatinib. Blood. 2004;103:3222–5. 14. Akin C, Scott L, Kocabas C, Kushnir-Sukhov N, Brittain E, Noel P, et al. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with idiopathic anaphylaxis. Blood. 2007;110:2331–3. 15. Valent P, Sotlar K, Horny HP. Aberrant expression of CD30 in aggressive systemic mastocytosis and mast cell leukemia: a differential diagnosis to consider in aggressive hematopoietic CD30-positive neoplasms. Leuk Lymphoma. 2011;52:740–4. 16. Orfao A, Garcia-Montero AC, Sanchez L, Escribano L, REMA. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations. Br J Haematol. 2007;138:12–30. ˜ez R, Prados A, 17. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nun et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108:2366–72.
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Conferencia clInicopatolo´gica
˜ os con dolor abdominal, esplenomegalia, adenopatı´as Varo´n de 67 an y alteraciones de la densidad o´sea A 67 year-old male with abdominal pain, splenomegaly, lymphadenopathies, and bone density changes ˜ a c y Marı´a Rozman d Alberto A´lvarez-Larra´n a,*, Jordi Rimola b, Francisco Lomen a
Servicio de Hematologı´a, Hospital del Mar, Barcelona, Espan˜a Servicio de Radiodiagno´stico, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a c Servicio de Medicina Nuclear, Centro de Diagno´stico por la Imagen, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a d Unidad de Hemopatologı´a, Servicio de Anatomı´a Patolo´gica, Centro de Daigno´stico Biome´dico, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de marzo de 2012 Aceptado el 29 de marzo de 2012 On-line el 20 de mayo de 2012
Editor de la Conferencia clinicopatolo´gica: Gerard Espinosa. Conferencia celebrada en el Hospital Clı´nic de Barcelona el 2 de marzo de 2011. El paciente vivı´a en un a´mbito urbano, no tenı´a alergias y no presentaba ha´bitos to´xicos. Entre sus antecedentes destacaba una u´lcera duodenal diag˜ os. No realizaba ningu´n tipo de tratamiento ni nosticada hacı´a 30 an seguı´a controles. El motivo de consulta era un dolor abdominal de unas 3 semanas de evolucio´n. Al inicio era difuso, intermitente, y con posterioridad se habı´a hecho constante y localizado en el a´rea epiga´strica y periumbilical. No cedı´a con la ingesta ni con protectores ga´stricos. Negaba na´useas, vo´mitos, cambio en el ha´bito deposicional, fiebre y sudoracio´n nocturna. Referı´a una pe´rdida ponderal de unos 5 kg en los u´ltimos 2 meses. En la exploracio´n fı´sica el paciente estaba consciente y orientado, presentaba un estado general conservado, sin fiebre, con discreta palidez de mucosas. No se encontraron adenopatı´as palpables y se detecto´ una esplenomegalia homoge´nea de 2 cm. El resto de la exploracio´n fue normal. En los ana´lisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacio´n globular 91 mm/h, proteı´na C reactiva 4,8 mg/dl, hematı´es 3,79 1012/l, hemoglobina 97 g/l, hemato´crito 0,31 l/l, volumen corpuscular medio 81 fl, hemoglobina corpuscular media 25 pg, leucocitos 2,2 109/l (45% neutro´filos segmentados, 1% eosino´filos, 37% linfocitos, 17% monocitos), plaquetas 112 109/l, ı´ndice
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. A´lvarez-Larra´n).
de protrombina 41%, tiempo de cefalina 41 seg, fibrino´geno 6,7 g/l, glucemia 99 mg/dl (5,4 mmol/l), nitro´geno ureico 16 mg/dl (2,8 mmol/l), creatinina 0,9 mg/dl (79 mmol/l), sodio 135 mmol/l, potasio 4,2 mmol/l, calcio 8,7 mg/dl (2 mmol/l), fo´sforo 3,0 mg/dl (1,8 mmol/l), aspartato aminotransferasa 19 U/l, alanino aminotransferasa 80 U/l, lactatodeshidrogenasa (LDH) 260 U/l (valor normal 250-450), gammaglutamiltranspeptidasa 136 U/l, fosfatasa alcalina 1.138 U/l, bilirrubina total 0,9 mg/dl (15,4 mmol/l), colesterol 103 mg/dl (1,2 mmol/l), triglice´ridos 52 mg/dl (0,6 mmol/l), creatincinasa 40 U/l, ferritina 713 ng/ml (valor normal 20-300), receptor soluble de transferrina 2,74 mg/l (valor normal 0,831,76), a´cido fo´lico se´rico 3,5 ng/ml (valor normal 3-17), vitamina B12 1.474 pg/ml (valor normal 200-1.100) y proteı´nas totales 71 g/l (albu´mina 50%, alfa1-globulinas 4%, alfa2-globulinas 13%, betaglobulinas 10%, gammaglobulinas 23%). El sedimento de orina fue normal. Los valores de los marcadores tumorales alfafetoproteı´na, antı´geno carcinoembrionario, CA-125, CA 19.9, CYFRA 21.1, TAG 72 y antı´geno prosta´tico especı´fico fueron normales. La beta2microglobulina se´rica fue de 3 mg/l (valor normal 0-2,3) y la triptasa se´rica de 386 ng/ml (valor normal 0-13). Las serologı´as para virus de la hepatitis B (antı´geno de superficie y IgG para antı´geno del core), virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2 fueron negativas. La radiografı´a de to´rax fue normal. La radiografı´a de abdomen puso de manifiesto abundante aire en el marco co´lico e intestino delgado. Se practico´ una ecografı´a abdominal que mostro´ un ˜ o normal con ecoestructura homoge´nea, sin hı´gado de taman lesiones focales y mı´nima cantidad de lı´quido libre subhepa´tico. La vesı´cula biliar estaba distendida, no litia´sica, sin lı´quido libre ni colecciones perivesiculares, y la vı´a biliar no estaba dilatada. El
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.03.025
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pa´ncreas (cabeza y cuerpo) no mostraba alteraciones. En el ligamento hepatoduodenal y a´rea peripancrea´tica se observaron ˜ o significativo. Existı´a una varias adenopatı´as, algunas de taman esplenomegalia homoge´nea. El resto era normal. Una tomografı´a computarizada (TC) toracoabdominal con contraste oral e intravenoso en fases portal y excretora no detecto´ alteraciones en las secciones pleuroparenquimatosas. El hı´gado evidenciaba un patro´n de captacio´n de contraste heteroge´neo en fase portal y se observo´ una imagen sugestiva de granuloma calcificado. Se observo´ una esplenomegalia homoge´nea junto a unas adenopatı´as ˜ o en el hilio hepa´tico, hilio esple´nico, regio´n aumentadas de taman porto-caval, retroperitoneo (interao´rtico-cavales, periao´rticas) y mesente´ricas. Se detecto´, adema´s, una evidente alteracio´n difusa de la densidad de las estructuras o´seas. Una gammagrafı´a o´sea mostro´ un aumento difuso de captacio´n en el esqueleto axial. El estudio de fusio´n con tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y TC puso de manifiesto la captacio´n fisiolo´gica de fluordesoxiglucosa-F18 (FDG) en miocardio, hı´gado y ˜ ones, ure´teres tracto gastrointestinal y su eliminacio´n urinaria (rin y vejiga). Adema´s, evidencio´ una hipercaptacio´n difusa esple´nica y de me´dula o´sea junto a adenopatı´as abdominales que captaban de forma moderada. Una endoscopia digestiva alta fue normal. Se practico´ una biopsia hepa´tica guiada por ecografı´a en la que se apreciaron lesiones granulomatosas en espacios porta asociadas a lesio´n del epitelio biliar, eritrofagocitosis y algu´n megacariocito sinusoidal. En dichos espacios se observo´ de forma muy ocasional la presencia de alguna ce´lula atı´pica. Las tinciones de Ziehl-Neelsen y a´cido peryo´dico de Schiff fueron negativas. Mediante laparoscopia se procedio´ a la biopsia de una de las adenopatı´as peripancrea´ticas, que puso de manifiesto una arquitectura parcialmente preservada en la que destacaba una infiltracio´n atı´pica constituida por ce´lulas grandes, de citoplasma abundante, con presencia focal de granulaciones citoplasma´ticas metacroma´ticas con la tincio´n de Giemsa y a´reas de diferenciacio´n fusocelular alrededor de folı´culos linfoides reactivos. El estudio inmunofenotı´pico demostro´ positividad de las ce´lulas grandes atı´picas de forma intensa para CD117, triptasa, HLA-DR con coexpresio´n de CD68 (KP-1) y de forma ma´s de´bil para CD25. Fueron negativos CD68 (PGM-1), CD2, CD4, mieloperoxidasa, lisozima, S100, CD1a y CD15, ası´ como los antı´genos de lı´nea T (CD2, CD3, CD5) y de lı´nea B (CD20). El ı´ndice proliferativo valorado mediante el antı´geno Ki-67 fue bajo, en torno al 3% de las ce´lulas atı´picas. Se realizaron sendos estudios de reordenamiento de la regio´n FR3 del gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y de la cadena gamma del receptor de ce´lulas T, mostrando ambos un patro´n policlonal. Un aspirado medular mostro´ una me´dula o´sea hipercelular con presencia de las 3 series hematopoye´ticas de aspecto normal, con relacio´n mieloeritroide en torno a la unidad. Se observaban abundantes mastocitos en las zonas de grumo, algunos de los cuales eran fusiformes y estaban parcialmente desgranulados. No se aprecio´ infiltracio´n por elementos linfoides atı´picos. El estudio por citometrı´a de flujo no aprecio´ anomalı´as fenotı´picas en los linfocitos de sangre perife´rica ni en la me´dula o´sea. Durante la evolucio´n, el paciente se mantuvo sin fiebre, con un estado general conservado, si bien persistio´ el dolor abdominal. A la exploracio´n fı´sica se detecto´ la presencia de ascitis, que se confirmo´ mediante una TC realizada a los 2 meses de la anterior. El resto de la exploracio´n radiolo´gica se mantuvo sin cambios. Finalmente, se realizo´ una prueba que confirmo´ el diagno´stico.
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clı´nico sugestivo de un proceso infiltrativo multisiste´mico con afectacio´n del hı´gado, el bazo, los ganglios linfa´ticos y la me´dula o´sea. Antes de proseguir, agradecere´ el comentario de las pruebas de imagen realizadas. Dr. Jordi Rimola. La TC abdominal revelo´ un patro´n de captacio´n de contraste en el hı´gado heteroge´neo en fase portal sugestivo de cambios por infiltracio´n neopla´sica. Tambie´n identifico´ la exis˜ o en el hilio tencia de mu´ltiples adenopatı´as aumentadas de taman hepa´tico, hilio esple´nico, regio´n portocaval, retroperitoneo y mesente´ricas, sugestivo de adenopatı´as de la misma etiologı´a (figs. 1 y 2). Asimismo identifico´ una marcada alteracio´n difusa de las estructuras o´seas tanto del esqueleto axial como de los huesos largos, sugestivo de lesiones osteobla´sticas (fig. 3). ˜ a. La PET mostro´ 2 cambios significativos en Dr. Francisco Lomen la distribucio´n anato´mica del trazador (FDG). En primer lugar, un aumento generalizado de captacio´n en el espacio medular del esqueleto axial y proximal (fig. 4), y en segundo lugar, una esplenomegalia homoge´nea, con una captacio´n global superior a la que presentaba el hı´gado (fig. 5). El patro´n medular axial se ha descrito en enfermedades medulares de cara´cter infiltrante y/o proliferativo y en situaciones de regeneracio´n medular, siendo la terapia con citocinas hematopoye´ticas durante o tras la quimioterapia la causa ma´s citada. La esplenomegalia con aumento homoge´neo de captacio´n se ha descrito en infiltraciones tumorales difusas esple´nicas. El linfoma es la entidad citada con ma´s frecuencia. Puede presentarse en la fase precoz de la infeccio´n por VIH, enfermedades inflamatorias y/o infecciosas cro´nicas (sarcoidosis, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis), y tambie´n tras la inyeccio´n de citocinas hematopoye´ticas, junto al patro´n medular. ´ lvarez. El diagno´stico diferencial es amplio e incluye causas Dr. A. A infecciosas como enfermedades por micobacterias, enfermedad de Whipple o leishmaniasis, enfermedades de depo´sito como la enfermedad de Gaucher o procesos granulomatosos como la sarcoidosis. Aunque estas entidades pueden presentar alguna de las manifestaciones clı´nicas que presenta este paciente, es difı´cil que justifiquen el cuadro clı´nico completo. La ausencia de fiebre hace poco probable el diagno´stico de leishmaniasis o una infeccio´n por micobacterias. La enfermedad de Whipple puede presentar clı´nica digestiva, generalmente en forma de dolor abdominal y diarrea, ası´ como afectacio´n multisiste´mica en la que predomina la artropatı´a y la afectacio´n del sistema nervioso central, ambas ausentes en este paciente. La enfermedad de Gaucher es un
Diagno´stico diferencial ´ lvarez. En definitiva, se trata de un varo´n de 67 an ˜ os, Dr. Alberto A sin antecedentes patolo´gicos de intere´s, cuya manifestacio´n inicial fue un dolor abdominal de 3 semanas de evolucio´n y un cuadro
Figura 1. Tomografı´a computarizada abdominal tras la administracio´n de contraste intravenoso en fase portal. Se identifican mu´ltiples a´reas mal definidas de realce ˜o heteroge´neo en el hı´gado (flechas). Tambie´n se identifican adenopatı´as de taman patolo´gico de localizacio´n portocava y lateroao´rticas (punta de flecha).
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Figura 2. Tomografı´a computarizada abdominal tras la administracio´n de contraste intravenoso en fase portal. En secciones ma´s caudales se identifican adenopatı´as ˜ o y en nu´mero en la raı´z del mesenterio (puntas de flecha). aumentadas de taman
Figura 3. Secciones de tomografı´a computarizada pe´lvicas en ventana de hueso. Se aprecia una marcada alteracio´n difusa de la estructura o´sea, en forma de lesiones nodulares osteobla´sticas, tanto de las ve´rtebras como de los huesos pe´lvicos.
trastorno autoso´mico recesivo que puede manifestarse en la infancia o en la edad adulta, con afectacio´n visceral en forma de hepatoesplenomegalia, pancitopenia y enfermedad o´sea. El dolor o´seo caracteriza el cuadro clı´nico. La biopsia de los o´rganos afectados muestra la presencia de macro´fagos cargados de lı´pidos, ausentes en la biopsia ganglionar y en el aspirado de me´dula o´sea de este paciente. Por otro lado, la ausencia de granulomas en la biopsia ganglionar permite descartar la sarcoidosis. Un proceso neopla´sico puede justificar en buena medida las manifestaciones clı´nicas de este paciente. La negatividad de los marcadores tumorales y la ausencia de lesiones sugestivas de un proceso neoformativo en la TC/PET hacen poco probable la existencia de una neoplasia diseminada de origen no hematolo´gico. El cuadro clı´nico que presenta el paciente es sugestivo de un linfoma agresivo. Este diagno´stico fue probablemente una de las primeras opciones consideradas, lo que motivo´ la realizacio´n de una biopsia adenopa´tica. Sin embargo, dicha biopsia no mostro´ infiltracio´n por linfocitos B o T, tanto por morfologı´a como por inmunohistoquı´mica y biologı´a molecular, lo cual permite descartar la mayorı´a de linfomas. Por otro lado, la morfologı´a de las ce´lulas atı´picas y la negatividad de CD1a, CD68 (PGM-1), S100 y lisozima permiten descartar neoplasias de estirpe histiocı´tica como el sarcoma histiocı´tico, la histiocitosis de ce´lulas de Langerhans y el sarcoma de ce´lulas dendrı´ticas interdigitantes. La mielofibrosis primaria es una enfermedad caracterizada por fibrosis medular y hematopoyesis extramedular1. La anemia y la esplenomegalia son las manifestaciones ma´s frecuentes. Puede existir clı´nica digestiva como consecuencia de la esplenomegalia masiva y dolor abdominal debido a infarto esple´nico1. La metaplasia mieloide hepa´tica, observada en este paciente en forma de un u´nico megacariocito, puede dar lugar a hipertensio´n portal y ascitis2. La osteoesclerosis tambie´n es habitual en los casos evolucionados. Sin embargo, la normalidad de la LDH y la ausencia tanto de sı´ndrome leucoeritrobla´stico como de displasia en la serie megacariocı´tica no apoyan el diagno´stico de mielofibrosis. La marcada elevacio´n de la triptasa se´rica observada en este paciente es un dato bioquı´mico que merece especial atencio´n. Las principales entidades que se asocian a este dato son las reacciones anafila´cticas y ale´rgicas, la leucemia aguda mielobla´stica, los sı´ndromes mielodispla´sicos y los sı´ndromes mieloproliferativos cro´nicos como la leucemia mieloide cro´nica y la mastocitosis3,4.
Figura 4. Ima´genes de tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y PET-tomografı´a computarizada de cuerpo completo. Puede observarse la captacio´n aumentada de fluorodesoxiglucosa en todo el espacio medular que ocupa el esqueleto axial (to´rax, columna vertebral, esterno´n, pelvis) y en los extremos proximales de huesos largos.
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Figura 5. Ima´genes de A) tomografı´a por emisio´n de positrones (PET) y B) PET-tomografı´a computarizada de cuerpo completo. Puede observarse un bazo aumentado ˜ o y con una captacio´n homoge´nea, superior en intensidad a la del hı´gado, o´rgano que se toma como referencia. de taman
El otro dato relevante es la presencia en la biopsia ganglionar de ce´lulas grandes con granulaciones citoplasma´ticas metacroma´ticas. La metacromasia es una propiedad caracterı´stica de 2 tipos celulares, el baso´filo y el mastocito. En este caso, la positividad de CD117, CD68 y triptasa identifica estas ce´lulas como mastocitos5. Llegados a este punto, la cuestio´n que se plantea es si se trata de mastocitos reactivos o neopla´sicos. Se considera que los mastocitos son neopla´sicos si presentan atipias, sobre todo de morfologı´a fusiforme, y desgranulacio´n, o anomalı´as inmunofenotı´picas como son la expresio´n aberrante de CD2 o CD255,6. Por tanto, las ce´lulas atı´picas que se observan en el ganglio peripancrea´tico de este paciente son compatibles con mastocitos neopla´sicos. Se ha descrito que la expresio´n de CD25 con negatividad de CD2, como presenta este paciente, se correlaciona con las variantes clı´nicas de mastocitosis de mal prono´stico, como son la mastocitosis siste´mica agresiva y la leucemia de mastocitos, mientras que la doble positividad de CD25 y CD2 es comu´n en las formas indolentes7. La mastocitosis siste´mica es una enfermedad heteroge´nea desde el punto de vista clı´nico8. Las manifestaciones cuta´neas son frecuentes, generalmente en forma de urticaria y prurito. En algunos pacientes el cuadro clı´nico se caracteriza por sı´ntomas debidos a la liberacio´n de mediadores por parte de los mastocitos, dando lugar a dolor abdominal, flushing, hipotensio´n o sı´ncope. Son frecuentes las alteraciones musculoesquele´ticas que se manifiestan en forma de dolor o´seo, osteoporosis y fracturas patolo´gicas, siendo caracterı´stica la presencia de forma simulta´nea de lesiones osteosclero´ticas y lesiones lı´ticas. El hemograma puede mostrar leucocitosis, eosinofilia, anemia y trombocitopenia. Es importante destacar que la pancitopenia, presente en este caso, se asocia a la forma agresiva de la enfermedad. La afectacio´n ganglionar es poco frecuente, pero en ocasiones puede simular un linfoma agresivo9. La hepatoesplenomegalia es habitual. La biopsia hepa´tica muestra la presencia de mastocitos aislados en los sinusoides hepa´ticos o bien focos de mastocitos en zonas periportales, formando lesiones de aspecto granulomatoso. En las formas agresivas puede aparecer ensanchamiento de las a´reas periportales y fibrosis, dando lugar a hipertensio´n portal y ascitis10. Por u´ltimo, hasta un 30% de los casos tienen una hemopatı´a asociada, generalmente un sı´ndrome mielodispla´sico o un sı´ndrome mieloproliferativo y, con menos frecuencia, un sı´ndrome linfoproliferativo11.
La clasificacio´n actual de las neoplasias hematolo´gicas de la OMS incluye a la mastocitosis dentro de las neoplasias mieloproliferativas cro´nicas y distingue 2 grupos principales: mastocitosis cuta´nea y mastocitosis siste´mica (MS). La presencia de infiltrados densos multifocales de mastocitos detectados en una biopsia de me´dula o´sea o en otro o´rgano extracuta´neo constituye un criterio mayor de MS, mientras que el hallazgo de mastocitos en forma de huso o morfologı´a atı´pica (desgranulacio´n), las mutaciones del gen KIT (generalmente D816 V), la positividad de los mastocitos para CD2 y/o CD25 y una triptasa se´rica superior a 20 ng/ml se consideran criterios menores de MS. El diagno´stico de MS se establece cuando existe el criterio mayor y al menos un criterio menor o bien, como en el caso que nos ocupa, cuando concurren 3 criterios menores8. Existen diferentes variantes clı´nicas de MS para cuya distincio´n se tiene en cuenta la afectacio´n cuta´nea, la coexistencia de una hemopatı´a clonal y la presencia de los denominados hallazgos «B» y «C»8. Se consideran hallazgos «B» la presencia en la biopsia de me´dula o´sea de ma´s de un 30% de mastocitos y/o triptasa se´rica superior a 200 ng/ml, la ausencia de criterios para establecer el diagno´stico de una hemopatı´a y la hepatomegalia sin alteracio´n de la funcio´n hepa´tica y/o esplenomegalia sin hiperesplenismo y/o linfadenopatı´a. Por otro lado, se consideran hallazgos «C» la presencia de una o ma´s citopenias en sangre perife´rica en ausencia de hemopatı´a maligna, la hepatomegalia con hepatopatı´a (ascitis y/o hipertensio´n portal), las lesiones osteolı´ticas o fracturas patolo´gicas, la esplenomegalia con hiperesplenismo y la malabsorcio´n con pe´rdida de peso debido a infiltracio´n gastrointestinal por mastocitos. Teniendo en cuenta lo anterior, se considera que un paciente que cumple criterios de MS en ausencia de hallazgos «C» y sin evidencia de hemopatı´a presenta una MS indolente, existiendo a su vez una variedad denominada MS indolente (smoldering) cuando se cumplen 2 o ma´s criterios «B»8,12. Se establece el diagno´stico de MS siste´mica agresiva cuando a los criterios de MS ˜ ade uno o ma´s hallazgos «C» sin evidencia de leucemia de se an mastocitos. Cuando un paciente cumple criterios de MS y de hemopatı´a clonal se habla de MS asociada a enfermedad hematolo´gica clonal. El te´rmino leucemia de mastocitos se reserva para aquellos casos que cumpliendo criterios de MS presentan una infiltracio´n difusa por mastocitos atı´picos e inmaduros en la
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biopsia de me´dula o´sea, un aspirado de me´dula con ma´s de un 20% de mastocitos y generalmente ma´s de un 10% de mastocitos en sangre perife´rica. Adema´s, existen otras 2 entidades, no contempladas en dicha clasificacio´n: la MS bien diferenciada y el trastorno de activacio´n por mastocitos clonales13,14. Por tanto, el presente caso muestra varios criterios menores de MS en presencia tanto de hallazgos «B» como «C», por lo que el diagno´stico ma´s probable es el de MS agresiva. La ausencia de eosinofilia permite descartar la variante de MS agresiva, denominada mastocitosis linfadenopa´tica con eosinofilia. Por otro lado, el aspirado de me´dula o´sea fue hipercelular con presencia de las 3 series hematopoye´ticas de aspecto normal, sin signos de displasia ni infiltracio´n bla´stica, lo cual hace improbable el diagno´stico de una hemopatı´a clonal asociada. La prueba diagno´stica que probablemente establecio´ el diagno´stico de forma definitiva podrı´a ser una biopsia de me´dula o´sea, siendo tambie´n u´til la determinacio´n de las mutaciones de KIT. ´ lvarez Diagno´stico del Dr. A. A
Figura 7. Biopsia de me´dula o´sea. Las a´reas fibro´ticas esta´n constituidas por ce´lulas fusiformes de nu´cleo reniforme, y existe un aumento de eosino´filos en las zonas adyacentes (tincio´n de hematoxilina-eosina).
Mastocitosis siste´mica agresiva. Diagno´stico clı´nico Mastocitosis siste´mica. Discusio´n anatomopatolo´gica Dra. Marı´a Rozman. Se realizo´ una biopsia de me´dula o´sea sobre cresta ilı´aca. La arquitectura medular estaba alterada por la existencia de a´reas de aspecto infiltrativo y fibro´tico. La relacio´n celularidad/grasa se encontraba aumentada y las trabe´culas o´seas engrosadas en alguna zona. Respecto a la celularidad, destacaba la presencia de mu´ltiples a´reas paratrabeculares y centromedulares infiltradas por ce´lulas fusiformes de nu´cleo reniforme (figs. 6 y 7). Estas ce´lulas mostraron positividad intensa para CD117 y CD25, mientras que fueron negativas para CD34 y CD2 (fig. 8). Las a´reas de hematopoyesis conservada eran hipercelulares, con una proporcio´n y distribucio´n normal de los precursores hematopoye´ticos, y mostraban una eosinofilia moderada. Existı´a una fibrosis reticulı´nica intensa en las a´reas infiltradas. En el mismo acto quiru´rgico se extrajo una nueva muestra de aspirado medular para
Figura 6. Biopsia de me´dula o´sea. Se observa un a´rea paratrabecular de aspecto fibro´tico junto a una zona de hematopoyesis normal (tincio´n de hematoxilinaeosina).
estudio inmunofenotı´pico y molecular. En el estudio inmunofenotı´pico por citometrı´a de flujo se observaron escasos mastocitos (0,07%), reconocidos por la expresio´n intensa para CD117 y CD45, con negatividad para CD34, y de fenotipo aberrante por la expresio´n intensa de CD25 y de´bil de CD2. Parte de la muestra obtenida se remitio´ al Servicio de Citometrı´a del Hospital Clı´nico de Salamanca, en donde se estudiaron los mastocitos, las ce´lulas CD34+, los eosino´filos, los monocitos, la serie granulocı´tica y los linfocitos de me´dula o´sea separados por FACsaria, detecta´ndose la mutacio´n D816 V de c-KIT(A7176 T) en todas las poblaciones analizadas. Con todos estos hallazgos, incluidos los descritos previamente en la biopsia ganglionar (figs. 9 y 10, por cortesı´a del Dr. Antonio Martı´nez, del Servicio de Anatomı´a Patolo´gica del Hospital Clı´nic de Barcelona), se establecio´ el diagno´stico de MS agresiva. La mastocitosis se ha incluido entre las neoplasias mieloproliferativas en la u´ltima clasificacio´n de la OMS8. Se define como una proliferacio´n clonal de mastocitos que se acumulan en uno o diversos o´rganos. La clasificacio´n de las mastocitosis y los criterios de definicio´n de MS y MS agresiva ya han sido referidos por el Dr. A´lvarez. La afectacio´n medular por mastocitosis se observa en las formas siste´micas de la enfermedad: MS indolente, MS asociada a enfermedad hematolo´gica clonal no mastocı´tica, MS agresiva y leucemia de mastocitos. Desde el punto de vista histopatolo´gico, la infiltracio´n medular se caracteriza por ser generalmente multifocal, habitualmente en forma de agregados paratrabeculares, aunque tambie´n puede presentar un patro´n intersticial o difuso. Los agregados esta´n constituidos por un centro de linfocitos y una ˜ ado de eosinofilia y corona de mastocitos, todo ello acompan fibrosis reticulı´nica. A diferencia de los mastocitos normales, que son redondeados y contienen granulacio´n abundante, los mastocitos neopla´sicos son fusiformes y pueden estar parcialmente desgranulados. Desde el punto de vista inmunohistoquı´mico, los anticuerpos expresados por los mastocitos de forma caracterı´stica son la triptasa y CD117 (c-KIT). Los mastocitos neopla´sicos suelen expresar adema´s de forma aberrante algunos antı´genos linfoides, como CD25 y/o CD2. La positividad para CD25 es constante en las MS, mientras que la positividad para CD2 no se observa en todas las variantes, sino solamente en las formas ma´s indolentes, y dicha positividad puede disminuir o negativizarse con la progresio´n de la enfermedad. El diagno´stico diferencial de la mastocitosis en la biopsia de me´dula o´sea debera´ establecerse con el aumento de
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Figura 8. Biopsia de me´dula o´sea. A) Detalle de las ce´lulas infiltrantes (hematoxilina-eosina). B) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD25 es positiva en las ce´lulas atı´picas. C) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD117 es, asimismo, positiva en las ce´lulas atı´picas. D) La tincio´n inmunohistoquı´mica con anti-CD2 es negativa en las ce´lulas atı´picas.
mastocitos normales que se observa con frecuencia en diversas enfermedades hematolo´gicas, como los sı´ndromes linfoproliferativos cro´nicos y los sı´ndromes mielodispla´sicos. En estos casos los mastocitos esta´n localizados en el intersticio medular, no forman agregados, tienen forma redonda y son negativos para CD2 y CD25. De forma reciente, tambie´n se ha descrito que los mastocitos neopla´sicos de la MS agresiva y la leucemia de mastocitos pueden ser positivos para CD3015. Este antı´geno se expresa caracterı´sticamente en algunas neoplasias linfoides, como el linfoma de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos CD30 positivos, por lo que debera´ tenerse en cuenta una posible MS en el diagno´stico diferencial de las neoplasias CD30 positivas que afectan la me´dula o´sea.
La proteı´na KIT es un receptor transmembrana que posee de forma intrı´nseca actividad tirosincinasa. Dicha mole´cula interviene en la diferenciacio´n celular de la hematopoyesis, la gametoge´nesis, el desarrollo y funcio´n de los mastocitos, la melanoge´nesis y la funcio´n gastrointestinal16. Actualmente se han descrito diversas mutaciones activantes del proto-oncogen KIT. La ma´s conocida de ellas es la mutacio´n D816V, que consiste en el cambio de un a´cido aspa´rtico por una valina en la conformacio´n activa del gen. Como resultado de la mutacio´n se produce un aumento en la proliferacio´n de los mastocitos, una alteracio´n en su migracio´n y adhesio´n, se promueve su supervivencia y, como consecuencia, se acumulan patolo´gicamente en diferentes tejidos.
Figura 9. Biopsia ganglionar. Agregados mastocitarios neopla´sicos englobando folı´culos linfoides secundarios reactivos atrapados por la neoplasia (tincio´n de hematoxilina-eosina).
˜ an de eosino´filos Figura 10. Biopsia ganglionar. Las ce´lulas neopla´sicas se acompan en las zonas mejor diferenciadas (tincio´n de hematoxilina-eosina).
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˜ ol Red Espan ˜ ola de Mastocitosis ha El grupo cooperativo espan realizado un estudio prospectivo en 113 pacientes con mastocitosis17 y ha observado que la inmensa mayorı´a de MS presentan mutacio´n de KIT, a excepcio´n de la MS bien diferenciada. En este estudio se han analizado distintas poblaciones celulares de la me´dula o´sea (mastocitos, ce´lulas CD34+, eosino´filos, monocitos, neutro´filos y linfocitos), lo que demuestra que la presencia de mutaciones en KIT en las ce´lulas CD34+ esta´ ma´s elevada de forma significativa en los pacientes con formas agresivas de la enfermedad que en aquellos con variantes indolentes. En esta misma lı´nea, y ma´s recientemente, autores de este mismo grupo han descrito 3 perfiles diferentes de maduracio´n en las mastocitosis asociados tanto al comportamiento clı´nico de la enfermedad como a sus marcadores gene´ticos7;ası´, la MS bien diferenciada se caracteriza generalmente por un fenotipo maduro de los mastocitos, que no expresan CD25 ni CD2 y no presentan mutacio´n de KIT; en la MS indolente y las enfermedades clonales con activacio´n de mastocitos estas ce´lulas presentan un fenotipo maduro, pero expresan CD25 y CD2, ası´ como mutacio´n de KIT, que solo esta´ presente en los mastocitos; en tercer lugar, las formas agresivas de mastocitosis y la leucemia de mastocitos suelen presentar un fenotipo maduro, las ce´lulas son positivas para CD25 y negativas para CD2, y la mutacio´n de KIT se encuentra en todas las poblaciones celulares de la me´dula o´sea. ˜ os se han desarrollado diversos medicamentos En los u´ltimos an con actividad antitirosincinasa que ya se utilizan con e´xito en otras neoplasias mieloproliferativas de patogenia similar a la mastocitosis. Los fa´rmacos disponibles en la actualidad no parecen ser efectivos en las formas de mastocitosis con mutaciones de KIT en el dominio transmembrana del gen (entre ellas la D816V), aunque sı´ se han demostrado eficaces en algunos casos con mutaciones en el dominio distal16. Estos hallazgos constituyen un punto de partida muy interesante para el desarrollo de nuevos tratamientos potencialmente activos en esta enfermedad. Dr. Gerard Espinosa. Que´ tratamiento se ha seguido y cua´l ha sido la evolucio´n del paciente? Dr. Jordi Esteve. El paciente inicio´ tratamiento con hidroxiurea, como procedimiento de fondo de la mastocitosis agresiva, junto a dosis intermedia de prednisona (30 mg/dı´a), medida recomendada en enfermos con ascitis o derrame pleural, durante unas semanas, con posterior reduccio´n de la dosis. Con ello, el paciente ha presentado una evolucio´n satisfactoria, con control de la sintomatologı´a constitucional y resolucio´n de la ascitis. El tratamiento con hidroxiurea lo sigue manteniendo en la actualidad. Las pruebas ˜ o de de imagen, por otra parte, muestran la estabilidad del taman las adenopatı´as. Dr. G. Espinosa. En la pra´ctica clı´nica, la concentracio´n de triptasa se´rica se utiliza como marcador de respuesta al tratamiento? Dr. J. Esteve. No. En la actualidad no existe un tratamiento curativo de la enfermedad, por lo que los procedimientos ma´s habitualmente empleados (interfero´n, hidroxiurea, cromoglicato so´dico, antihistamı´nicos) tienen como principal objetivo el control de la sintomatologı´a. En consecuencia, la masa mastocitaria permanece elevada durante toda la evolucio´n de la enfermedad y la
concentracio´n en suero de triptasa, reflejo de esta poblacio´n celular, tambie´n. Diagno´stico Mastocitosis siste´mica agresiva. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Cervantes F, Pereira A, Esteve J, Cobo F, Rozman C, Montserrat E. Idiopathic myelofibrosis: initial features, evolutive patterns and survival in a series of 106 patients. Med Clin (Barc). 1997;109:651–5. 2. Alvarez-Larra´n A, Abraldes JG, Cervantes F, Herna´ndez-Guerra M, Vizzutti F, Miquel R, et al. Portal hypertension secondary to myelofibrosis: a study of three cases. Am J Gastroenterol. 2005;100:2355–8. 3. Sperr WR, Stehberger B, Wimazal F, Baghestanian M, Schwartz LB, Kundi M, et al. Serum tryptase measurements in patients with myelodisplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2002;43:1097–105. 4. Sperr WR, Jordan JH, Fiegl M, Escribano L, Bellas C, Dirnhofer S, et al. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:136–41. 5. Valent P, Horny HP, Escribano L, Longley BJ, Li CY, Schwartz LB, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25:603–25. ˜ ez R, Orfao A, Red Espan ˜ ola de Mastocitosis. 6. Escribano L, Garcı´a Montero AC, Nu´n Flow cytometric analysis of normal and neoplastic mast cells: role in diagnosisis and follow-up of mast cell disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:535–47. ˜ oz M, Alvarez7. Teodosio C, Garcı´a-Montero A, Jara-Acevedo M, Sa´nchez-Mun ˜ ez R, et al. Mast cells from different molecular prognostic subtypes Twose I, Nu´n of systemic mastocytosis display distinct immunophenotype. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:719–26. 8. Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., editors. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Chapter 2. 4th ed. Lyon: The International Agency for Research on Cancer; 2008. p. 54-61. 9. Horny HP, Kaiserling E, Parwaresch MR, Lennert K. Lymph node findings in generalized mastocytosis. Histopathology. 1992;21:439–46. 10. Horny HP, Kaiserling E, Campbell M, Parwaresch MR, Lennert K. Liver findings in generalized mastocytosis. A clinicopathologic study. Cancer. 1989;63:532–8. 11. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, Valent P. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: a histopathological challenge. J Clin Pathol. 2004;57:604–8. 12. Valent P, Akin C, Sperr WR, Horny HP, Metcalfe DD. Smouldering mastocytosis: a novel subtype of systemic mastocytosis with slow progression. Int Arch Allergy Immunol. 2002;127:137–9. 13. Akin C, Fumo G, Yavuz A, Lipsky P, Neckers L, Metcalfe D. A novel form of mastocytosis associated with transmembrane c-kit mutacion and response to imatinib. Blood. 2004;103:3222–5. 14. Akin C, Scott L, Kocabas C, Kushnir-Sukhov N, Brittain E, Noel P, et al. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in a subset of patients with idiopathic anaphylaxis. Blood. 2007;110:2331–3. 15. Valent P, Sotlar K, Horny HP. Aberrant expression of CD30 in aggressive systemic mastocytosis and mast cell leukemia: a differential diagnosis to consider in aggressive hematopoietic CD30-positive neoplasms. Leuk Lymphoma. 2011;52:740–4. 16. Orfao A, Garcia-Montero AC, Sanchez L, Escribano L, REMA. Recent advances in the understanding of mastocytosis: the role of KIT mutations. Br J Haematol. 2007;138:12–30. ˜ez R, Prados A, 17. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, Sanchez ML, Nun et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108:2366–72.
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