A propos de certaines caractéristiques des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (GVP)

Revue Fransaise de Transfusion et Immuno-h6matologie Tome XXVIII. - - N° 1. - - 1985

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A propos de certaines caract6ristiques dcs immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (GVP) par M. Garretta *, B. Poupot *, A.M. Couroucd *, J. Drouet *, G. Jacquin *, J.P. Soulier *, R . S c h m i t t h a u e s l e r ** G. H a u p t m a n n **

J.J. Zorn **, J. Malgras ** et S. Mayer * Centre National de Transfusion Sanguine, PARIS. ** Centre Rdgional de Transfusion Sanguine, STRASBOURG.

p

ROI)UIT ~ usage thdrapeutique, les i m m u n o g l o b u l i n e s polyvalentes usage intraveineux (GVP) sont pr6sent6es sous f o r m e lyophilis6e, c h a q u e flacon contenant 2,5 g d ' i m m u n o g l o b u l i n e s et 6rant a c c o m p a g n 6 d'un flacon de solvant c o n t e n a n t 50 ml d'eau p.p.i. destin6e h la reconstitution de la solution injectable. La nouvelle d6finition de ce p r o d u i t est le r6sultat d ' u n e 6troite collaboration de plus de 18 mois entre le Centre Rdgional de Transfusion Sanguine de S t r a s b o u r g et le Centre National de Transfusion Sanguine. Le mat6riel de ddpart est la fraction I I de Cohn o b t e n u p a r fractionn e m e n t h l'6thanol du plasma humain. Celle-ci est trait6e ~t pH 4, avec des traces de pepsine (1/10 000) selon une m 6 t h o d e d6riv6e de celle utilis6e par la Croix Rouge Suisse [1], technique appliqu6e en

Manuscrit re~u le 17-2-1984. -- Accept6 le 21-5-1984.

GARRETTA

20

M.

et

coll.

France par le Centre R6gional de Transfusion Sanguine de S t r a s b o u r g depuis 1972 [4]. Le t r a i t e m e n t p e r m e t d'61iminer toute activit6 dite anti-compl6mentaire en vue de l'injection par vole intraveineuse [5]. Tous les tests sont c o n f o r m e s aux n o r m e s officielles, et il a paru o p p o r t u n de pr6senter ici les rdsultats de contr61es c o n c e r n a n t les sp6cificit6s et activit6s, la r6partition des sous-classes d'immunoglobulines, la demi-vie biologique et le p o u v o i r opsonisant. S P E C I F I C I T E S ET ACTIVITES Etant prdpar6es h partir de m~langes de p l a s m a p r o v e n a n t de plus de 5 000 d o n n e u r s b6ndvoles diff6rents, les GVP ont des sp~ciTABLEAU I

Activitds anti-virales

(pour le code des m6thodes, se rapporter au texte). ANTIGENES

METHODES

5

1/5000 1/16 neg ~ 1/20 1/320 1/10 1/160 I/I00 I170 1/50 g5Ullml 2~SmUl/ml 1/50 1/25600 1/128

12

1/160

CYTOMEGALOVIRUS 5 12

ECHO-20 EPSTEIN-BARR V C A EA EBNA GRIPPE

A type Brazil 78 A type Bangkok 79

B type Singapore HEPATITE A IIEPATITE B

anti HBs

anti HBe

RESULTATS

9 9 9 2 2 2

HERPES SIMPLEX

HTLV

2

neg

OREILLONS PARA INFLUENZA

type 1

9 9

1/40 l/g0

type 2 type 3

9 9

1/160 1/320

PARVOVIRUS

B 19

3

1/2

POLIO VIRUS

type I

12

1/600

type 2 type 3

12

1/500

12

1/200

ROUGEOLE

9

1/256

RUBEOLE

9

1/6#0

5

300 U l / m l 1/6~

#

1/2560

VARICELLE ZONA

IMMUNOGLOBULINES

POLYVALENTES

1NTRAVE1NEUSES

21

ficit6s qui r e c o u v r e n t la m a j o r i t 6 des agents viraux, bact6riens et p a r a s i t a i r e s j o u a n t un r61e pathog6ne significatif en France. Les t a b l e a u x I (activitds anti-virales) et H (activit6s anti-bact6riennes, p a r a s i t a i r e s et toxiniques) p r 6 s e n t e n t les valeurs m o y e n n e s TABLEAU I I

Aclivitds anti-bactdriennes, anti-parasitaires el anti-toxiniques (pour le code des m6thodes, se rapporter au texte). ANTIGENI~

METHODES

~SULTAT$

AMIBIASE

$

0

ASPERGILLOSE

3

0

CANDIDOSE CHLAMYDIA TRACHOMATIS

3 8

1/320 0

COQUELUCHE COXIELLA BURNET1

1 g

1/160 0

DISTOMATOSE

3

0

HYDATIDOSE

3

0

LEISHMANIOSE

6 3

0 0

PLASMODIUM FALCIPARUM

8 8

0 0

STREPTOLYSINE

7

500 UI]ml

TETANO5

10

10 ~ 15 UI/ml

TOXOPLASMOSE

11 $

5 ~ 10 Ul/ml 60 UI/ml

1

1/128

retrouv6es ~ p a r t i r des e x a m e n s effectu6s s u r 10 lots de GVP diff6rents pris au hasard. I1 a 6td fair appel aux techniques suivantes : 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12)

agglutination ; radioimmunologie ; dlectro-immuno-diffusion ;

immunoenzymologie ; fixation du c o m p l d m e n t ; h d m a g g l u t i n a t i o n passive ; hdmolyse ; immunofluorescence ; inhibition de l'h6magglutination ; Laurell ; n e u t r a l i s a t i o n in vivo (souris) ; s6ro-neutralisation.

22

GARRETTA

REPARTITION

DES

M.

et coll.

IMMUNOGLOBULINES

Les IgG reprdsentent plus de 99 % des anticorps prdsents, les IgA moins de 1 % , et les IgM sont indosables. La rdpartition des sous-classes d ' I g G est tr6s p r o c h e de celle retrouvde chez u n sujet normal : --

I g G I : 70 % ;

- - IgG 2 : 20 % ; - - IgG a :

8 % ;

- - IgG 4 :

2 %. DEMI-VIE

BIOLOGIQUE

Celle-ci a 6td contr61de chez trois sujets sains volontaires. Le protocole technique c o m p o r t e le m a r q u a g e des GVP /t l'iode 125, 1'injection t~ des volontaires d o n t la thyroide est saturde (ingestion de solution de lugol), puis 8 prdl6vements successifs s'dchelonnant de To + 15 minutes h To + 24 jours. Apr6s comptage, les rdsultats sont exprimds en cpm, et la demi-vie des immunoglobulines est calculde g p a r t i r de la 48~ heure, soit du prdl6vement n ° 3 au prdl6vement n ° 8 [6]. La figure 1, prdsente les valeurs cumuldes des 3 expdrimentations. La demi-vie calculde est de 19,8 jours. POUVOIR

OPSONISANT

Ce test, r6alis6 p a r M. PHAM H u u selon une technique ddriv6e de celle de EASMON et co11. [2], met en 6vidence avec des particules de z y m o z a n activdes un pouvoir opsonisant identique et m a x i m u m aux concentrations de 10 et de 5 m g / m l . La valeur trouvde est alors le double de celle obtenue avec une dose de 1 m g / m l , qui est ellem6me le double de la v a l e u r tdmoin (syst6me rdactionnel sans immunoglobulines). Ces rdsultats sont ~ i n t e r p r d t e r en se rdfdrant h ]a dose thdrapeutique prdconisde, qui est de 100 m g / k g . Le certificat d'analyse du contrOle de quatit~ utilis6 p o u r la libdration finale des lots cornporte, outre les dossiers r6els c o n f o r m e s aux pratiques de bonne fabrication avec les contr61es en cours de fabrication c o r r e s p o n d a n t s , le rdsultat de 27 analyses diffdrentes. Cellesci se r6fbrent h des mdthodes et ~t des n o r m e s d6crites par des textes figurant essentiellement au Journal Ofliciel, ~t la P h a r m a c o p 6 e Franqaise IX" 6dition et h la P h a r m a c o p 6 e Europ6enne.

IMMUNOGLOBULINES

POLYVALENTES

INTRAVEINEUSES

23

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7 oa~

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§

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o,2,~,.-,

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9.,4

GARRETTA

M.

et

coll.

Depuis leur mise h disponibilit6 officielle aux cliniciens le 1°~ juillet 1983, prbs de 15 000 unit6s t h 6 r a p e u t i q u e s c o n t e n a n t 2,5 g d ' i m m u n o g l o b u l i n e s ont 6t6 utilis6es sans q u ' a u c u n accident ne soit signal6. P a r ailleurs, plusieurs e x p 6 r i m e n t a t i o n s cliniques multicentriques ont eu lieu ou sont en cours, chez l'adulte et chez l'enfant. Les r6sultats disponibles c o n f i r m e n t que la tol6rance est excellente et que l'activit6, dans les indications connues et bien codifi6es, est celle qui est attendue. I1 s'agit essentiellement des d6ficits i m m u n i taires cong6nitaux, o~ l'injection r6p6t6e ~t intervalles r6guliers p e r m e t de pr6venir les infections r6cidivantes, s u r t o u t bact6riennes, m a i s aussi v i r a l e s ; des d6ficits i m m u n i t a i r e s acquis, soit physiologiques chez les pr6maturEs et nouveau-n6s, soit cr66s p a r des t h 6 r a p e u t i q u e s i m m u n o s u p p r e s s i v e s , soit constat6s chez les brfil6s, ou chez les sujets atteints d'aplasies m6dullaires secondaires aux h 6 m o p a t h i e s m a l i g n e s ; enfin, des infections r6sistantes aux antibiotiques. P a r ailleurs, h fortes doses, les i m m u n o g l o b u l i n e s sont capables de corriger, ~t titre t e m p o r a i r e , le n o m b r e des p l a q u e t t e s dans les t h r o m b o p6nies aigu~s de l'enfant [3], et d ' a u t r e s affections auto-imnmunes peuven-t b6n6ficier de cette t h 6 r a p e u t i q u e s y m p t o m a t i q u e . RESUME Les i m m u n o g l o b u l i n e s polyvalentes ~ usage intraveineux (GVP) sont obtenues p a r f r a c t i o n n e m e n t ~t l'6thanol de p l a s m a h u m a i n , selon une m 6 t h o d e faisant i n t e r v e n i r des traces de pepsine ~ p H 4 et 61iminant ainsi route activit6 dite a n t i c o m p l 6 m e n t a i r e . Tous les tests analytiques sont c o n f o r m e s aux n o r m e s officielles, et il est pr6sent6 les r6sultats de contr61es 61argis c o n c e r n a n t les sp6cificit6s et activit6s, la r 6 p a r t i t i o n des sous-classes d ' i m m u n o g l o b u l i n e s , la demi-vie biologique et le p o u v o i r opsonisant. Depuis leur raise /~ disponibilit6 officielle aux cliniciens le 1°r juillet 1983, prbs de 15000 unit6s t h 6 r a p e u t i q u e s c o n t e n a n t 2,5 g d ' i m m u n o g l o b u l i n e s ont 6t6 utilis6es sans q u ' a u c u n accident ne soit signalC P a r ailleurs, plusieurs e x p 6 r i m e n t a t i o n s cliniques multicentriques sont en cours, chez l'adulte et chez l'enfant. Les r6sultats disponibles c o n f i r m e n t que la tol6rance est excellente et que l'activit6, dans les indications connues et bien codifi6es, est celle qui est attendue. SUMMARY Polyvalent h u m a n i m m u n o g l o b u l i n s f o r i n t r a v e n o u s use (GVP) are o b t a i n e d by fractionating h u m a n p l a s m a w i t h ethanol, a c c o r d i n g

1MMUNOGLOBULINES POLYVALENTES INTRAVEINEUSES

25

to a m e t h o d in w h i c h traces of pepsin at pH4 eliminate any antic o m p l e m e n t a r y activity. All the analytical tests have come within official requirements. Results of extended tests concerning specificity, potency, i m m u n o g l o b u l i n subclass distribution, biological half-life and opsonic function are presented. Since their official release for clinical use on July 1st, 1983, almost 15,000 therapeutic units of 2.5 g of immunoglobulins have been c o n s u m e d w i t h o u t any r e p o r t e d m a j o r side effects. Multicenter clinical trials are being carried out with adults and children. Available results c o n f i r m very good tolerance, and, as expected, effectiveness for well k n o w n and codified indications. Dr M.

GARRETTA,

C.N.T.S. Ets Orsay, Avenue des Tropiques. B.P. 100, 91943 LEs ULIS Cedex. R E M E R G I E M E N T S . - - De nombreux laboratoires ont particip6 h la r6alisation des tests in vitro ou in vivo, et nous les remercions tr6s vivement.

Spdcificitds et activitds :

M. BADILLET(C.N.T.S.), D. BENAMON (C.N.T.S.), G. BEAUDIN DE TH~ (C.N.R.S. Lyon), A.M. COUROUC~ (C,N.T.S.), E.A. EBLINGER (Institut Pasteur Fondation), M. GENTILINI (Piti6 Salp~tribre, Paris), M. NADAL (C.N.T.S.), O. PROU (C.N.T.S.), C. ROUZlOUX(Claude Bernard, Paris), L. SCHAFFAR (Cochin, Paris). Sous-Classes des immunoglobulines :

P. LAMBIN(C.N.T.S.). Demi-vie biologique :

J. DROUET (C.N.T.S.). Pouvoir opsonisant :

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