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Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo
G Model MEDCLI-4026; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original
Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo Efrén Martínez-Quintana a,∗ , Fayna Rodríguez-González b , José María Medina-Gil a , Paloma Garay-Sánchez c y Antonio Tugores c a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Insular-Materno Infantil, Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Las na Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ b Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ na c Unidad de Investigación, Hospital Universitario Insular-Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 8 de noviembre de 2016 Aceptado el 2 de febrero de 2017 On-line el xxx
Introducción: El CYP2C19 es una isoforma del citocromo P450 que metaboliza una serie de fármacos y participa en la síntesis de glucocorticoides. Los polimorfismos del CYP2C19 se han asociado al riesgo genético de padecer diabetes tipo 2. Métodos: Se estudiaron 503 pacientes con síndrome coronario agudo para determinar la asociación entre la actividad de CYP2C19 (variantes CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17) y el tipo de síndrome coronario agudo, los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, dislipidemia y tabaquismo), los parámetros analíticos y la extensión y gravedad de la aterosclerosis coronaria. Resultados: La distribución de genotipos fue similar a la esperada en caucásicos. Los metabolizadores muy pobres del CYP2C19 (*2/*2, *3/* 3 o *2/*3) tuvieron una mayor tendencia a presentar diabetes mellitus con necesidad de insulina (p = 0,067). Sin embargo, cuando comparamos los metabolizadores muy pobres, pobres y normales frente a los metabolizadores rápidos y ultrarrápidos encontramos diferencias significativas en los pacientes diabéticos en tratamiento con insulina (64 pacientes [18%] frente a 17 pacientes [11%], p = 0,032). Por el contrario, los parámetros analíticos y el resto de los factores de riesgo cardiovascular no alcanzaron significación estadística independientemente de la actividad de CYP2C19. De forma similar, el número y el tipo de enfermedad coronaria (trombótica, fibrótica o ambas) no difirieron según la actividad enzimática del CYP2C19. Conclusión: Los pacientes con un episodio coronario agudo y con genotipo metabolizador CYP2C19 muy pobre, pobre y normal presentan una mayor prevalencia de diabetes mellitus en tratamiento insulínico que los pacientes con un genotipo CPY2C19 con una mayor actividad enzimática (metabolizadores rápidos y ultrarrápidos).
Palabras clave: CYP2C19 Síndrome coronario agudo Diabetes mellitus Insulina Hipertensión arterial
˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,
CYP2C19 activity and cardiovascular risk factors in patients with an acute coronary syndrome a b s t r a c t Keywords: CYP2C19 Acute coronary syndrome Diabetes mellitus Insulin Arterial hypertension
Introduction: CYP2C19 is a major isoform of cytochrome P450 that metabolizes a number of drugs and is involved in the glucocorticoids synthesis. CYP2C19 polymorphisms have been associated with the genetic risk for type 2 diabetes. Methods: Five hundred and three patients with an acute coronary event were studied to assess the association between the CYP2C19 activity (CYP2C19*2, CYP2C19*3 and CYP2C19*17 variants) and the
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Martínez-Quintana). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Martínez-Quintana E, et al. Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035
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type of acute coronary syndrome, cardiovascular risk factors (arterial systemic hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and smoking), analytical parameters and the extent and severity of coronary atherosclerosis. Results: Genotype distribution in our series was similar to that expected in the Caucasian population. Among the traditional cardiovascular risk factors, very poor metabolizer patients (*2/*2, *3/*3 or *2/*3) had a greater tendency to present diabetes mellitus needing insuline (P = .067). Conversely, when we compared very poor, poor and normal metabolizers vs. rapid and ultrarapid metabolizers we found significant differences in those diabetic patients under insulin treatment (64 patients [18%] vs. 17 patients [11%]; P = .032). On the contrary, analytical parameters, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, smoking or the personal/family history of coronary artery disease did not reach statistical significance regardless of CYP2C19 activity. Similarly, the number and the type of coronary disease (thrombotic, fibrotic or both) did not differ between patients with different CYP2C19 enzyme activity. Conclusion: Patients with an acute coronary event and a very poor, poor and normal CYP2C19 metabolizer genotype have a higher prevalence of diabetes mellitus needing insuline than patients with the rapid and ultrarapid metabolizers CPY2C19 genotype. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción El citocromo P450 representa a una familia de isoenzimas responsables de la biotransformación de muchos fármacos, a través de la oxidación, además de sustratos endógenos tales como los metabolitos del ácido araquidónico, colesterol y esteroides. El ácido araquidónico, metabolizado por CYP en componentes vasoactivos tales como los ácidos epoxieicosatrienoicos e hidroxieicosatetraenoicos1 , puede favorecer la hipertensión arterial sistémica. De igual modo, el ácido araquidónico, que es un ácido graso omega-6 insaturado, puede exhibir efectos proinflamatorios2 , dado que el exceso en su nivel de macrófagos puede conducir a la producción de citocinas proinflamatorias3 . De hecho, los estudios recientes evidencian que el gen CYP2C19 puede considerarse un nuevo factor candidato de los episodios cardiovasculares a través de la inflamación4 . También se ha implicado a CYP2C19 en la eliminación del colesterol y en la fisiología de otras hormonas esteroideas como el cortisol, que participa estrechamente en el desarrollo de la obesidad y la diabetes mellitus. Se ha demostrado que los glucocorticoides inhiben una serie de pasos ˜ en la red de senalización insulínica, a través de diversos mecanismos diferentes5 . Se han descrito más de 2.000 mutaciones, y se ha demostrado que ciertos polimorfismos de nucleótido único tienen un gran impacto en la actividad de CYP. De hecho, las variaciones genéticas, las interacciones farmacológicas o los factores patofisiológicos pueden originar reducción, ausencia o incremento de la actividad enzimática6 . Teniendo en cuenta todos estos datos, conjeturamos que la actividad enzimática de CYP2C19, caracterizada por la combinación de la actividad de CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17, puede influir en el desarrollo de factores de riesgo cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus, en pacientes con episodios coronarios.
Métodos
El diagnóstico del episodio coronario al ingreso se realizó mediante evaluación de la historia clínica, electrocardiograma y mediciones en serie de troponina I. El síndrome coronario se clasificó como angina estable, angina inestable, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST). Los pacientes con IAMSEST tenían depresión persistente o transitoria del segmento ST, o inversión de la onda T, ondas T planas, pseudonormalización de las ondas T o ausencia de cambios electrocardiográficos en la presentación7 ; los pacientes con IAMCEST tenían elevación persistente o transitoria del segmento ST8 . Se diagnosticó infarto de miocardio cuando los niveles séricos de troponina I fueron superiores a 0,16 ng/dl. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se calculó mediante ecocardiografía, utilizando el método biplano de Simpson9 . La enfermedad de las arterias coronarias (EAC) se definió mediante angiografía, como el número de arterias coronarias con más de un 75% de estenosis luminal, y la presencia de EAC se clasificó como estenosis focal o estrechamiento difuso. Evaluación de los factores de riesgo cardiovascular Se definió hipertensión arterial en los casos de presión sistólica > 140 mmHg, presión diastólica > 90 mmHg o cuando el paciente seguía tratamiento farmacológico para la hipertensión; diabetes mellitus con niveles en ayunas de glucosa en sangre > 126 mg/dl o cuando el paciente seguía tratamiento con antidiabéticos orales o insulina; dislipidemia cuando los niveles de colesterol eran > 240 mg/dl o si el paciente seguía tratamiento reductor de lípidos. Se consideró tabaquismo cuando los pacientes eran fumadores activos en el momento del episodio o durante un ˜ anterior al mismo. Por último, se determinó histoperíodo de 2 anos ria familiar de enfermedad coronaria prematura cuando el paciente tenía un familiar en primer grado, varón o mujer, con síntomas ˜ conocidos de enfermedad coronaria antes de los 55 o 65 anos de edad, respectivamente.
Sujetos y síndromes coronarios Pruebas de laboratorio El estudio incluyó a 503 pacientes caucásicos consecutivos ingresados en nuestro hospital debido a episodios coronarios, de ˜ de edad o más. Ninguno de los participantes tenía enfer18 anos medad inflamatoria interrecurrente, fiebre, insuficiencia hepática u otras enfermedades neoplásicas conocidas. Todos los participantes otorgaron su consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica de nuestro centro.
Tras un ayuno nocturno de al menos 10 h, se extrajeron unas muestras para la determinación espectrofotométrica de glucosa y creatinina séricas, hemoglobina, triglicéridos, low density lipoprotein (LDL, «lipoproteína de baja densidad»), high density lipoprotein (HDL, «lipoproteína de alta densidad») y colesterol total, con un ® sistema AU2700 (Olympus Diagnostic, Hamburgo, Alemania). Los niveles de troponina I se determinaron utilizando el sistema
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Tabla 1 Variaciones polimórficas, pruebas realizadas, efecto proteínico y actividad enzimática Alelo
SNPId
Cambio ADNc
Prueba LifeTech
Efecto proteínico
Actividad enzimática
CYP2C19*2 CYP2C19*3 CYP2C19*17
rs4244285 rs4986893 rs12248560
c.681G > A c.636G > T c.806C > T
C 25986767 70 C 27861809 10 C 469857 10
Procesamiento aberrante Terminación temprana Región regulatoria génica
Pérdida de función Pérdida de función Ganancia de función
®
VIDAS Troponin I Ultra Assay (bioMerieux, Marcy-l’Etoile, Francia). Análisis genético El ADN genómico se extrajo de la muestra de sangre utilizando un kit comercial (QIAGEN, Hilden, Alemania). La genotipificación de las variantes CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17 se realizó con arreglo a las instrucciones del fabricante, utilizando los ensayos ® TaqMan SNP (Applied Biosystems, Foster City, California, Estados Unidos) (tabla 1). CYP2C19*2 (rs4244285) es un alelo defectuoso, portador de un sustituto de base única 681G < A en el exón 5, que causa consenso alternativo del sitio de empalme eliminando la actividad catalítica en todos los sustratos. CYP2C19*3 (rs4986893) contiene adenina sustituida por guanina en la base 636 (636G > A) en el exón 4, creando un codón de stop prematuro que favorece una pérdida de función en la actividad enzimática. CYP2C19*17 (rs12248560), por otra parte, se caracteriza por una sustitución 806C > T en la región génica regulatoria que incrementa los niveles de transcripción y, por tanto, la actividad de CYP2C19 (tabla 1). En nuestra serie, la actividad enzimática de CYP2C19 se clasificó con arreglo a los alelos de CYP2C19, clasificándose al paciente como metabolizador muy pobre (o nulo) cuando portaba 2 alelos con pérdida de función (*2/*2, *3/*3 o *2/*3), metabolizador pobre cuando portaba un alelo *2 o un alelo *3, metabolizador normal cuando el paciente carecía de alelos con pérdida o ganancia de función (1*/1*) o la combinación de ambos (*2/*17 o *3/17*), metabolizador rápido cuando el paciente portaba al menos un alelo con ganancia de función (*1/*17) y metabolizador ultrarrápido cuando el paciente portaba 2 alelos con ganancia de función (*17/*17).
relación con CYP2C19 *17, 314 pacientes (62%) reflejaron el genotipo CC (*1/*1), 172 pacientes (34%) el genotipo CT (*1/*17 alelos) y 17 pacientes (3%) reflejaron el genotipo TT (*17/*17). Estas frecuencias fueron similares a las previstas en la población caucásica10 . Entre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, los pacientes con metabolizador muy pobre (*2/*2, *3/*3 o *2/*3) tenían más probabilidad de tener diabetes mellitus con necesidad de insulina que el resto de los metabolizadores (p = 0,067), mientras que los pacientes con hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, tabaquismo o historia personal/familiar de EAC no reflejaron ningún tipo de tendencia. Por otro lado, el número y el tipo de enfermedad arterial coronaria (trombótica, fibrótica o ambas) no difirió entre los pacientes con diferente actividad enzimática de CYP2C19. De igual modo, ninguno de los parámetros analíticos estudiados alcanzó un rango de significación estadística. La tabla 2 refleja los datos demográficos, clínicos y analíticos de los pacientes ingresados en nuestro hospital debido a síndromes coronarios dependientes de la actividad enzimática de CYP2C19. Por el contrario, al comparar los metabolizadores muy pobres, pobres y normales frente a los rápidos y ultrarrápidos, encontramos diferencias significativas en aquellos pacientes diabéticos con régimen insulínico (64 pacientes [18%] frente a 17 pacientes [11%]; p = 0,032). Sin embargo, la ausencia de significación estadística persistió en la hipertensión arterial sistémica, la dislipidemia, el tabaquismo o la historia personal/familiar de enfermedad coronaria. Además, el único parámetro analítico que obtuvo significación estadística fue la concentración de triglicéridos, teniendo el subgrupo de pacientes con un genotipo metabolizador menor (metabolizadores muy pobres, pobres y normales) unas mayores concentraciones de triglicéridos (132 [104; 171] frente a 127 [100; 159]; p = 0,02) que aquellos pacientes con genotipos metabolizadores rápidos y ultrarrápidos.
Análisis estadístico Discusión Las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes, y las variables continuas como media y desviación estándar cuando los datos siguieron una distribución normal, o como mediana y rango intercuartil (percentil 25; 75) cuando la distribución (rango intercuartil) se salía de la normalidad. Los porcentajes se compararon utilizando las pruebas chi cuadrado o exacta de Fisher según lo indicado, las medias mediante la prueba t, y las medianas mediante la prueba de Wilcoxon. Se utilizó el análisis de la variancia para comparar las medias de más de 2 muestras. Además, se utilizó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para determinar si las medianas eran diferentes entre los grupos de comparación. Se consideró que un efecto era estadísticamente significativo cuando el valor p correspondiente fue igual o inferior ® a 0,05. El análisis de los datos se realizó utilizando el software SPSS 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). Resultados La distribución genotípica de CYP2C19*2 fue la siguiente: 388 pacientes (77%) fueron GG (*1/*1), 107 pacientes (21%) fueron GA (*1/*2) y 8 pacientes (2%) reflejaron el genotipo AA (*2/*2). En relación con el genotipo CYP2C19 *3, 4 (0,8%) de nuestros pacientes fueron TG (*1/*3), mientras que el resto reflejaron el genotipo GG (*1/*1). Ninguno reflejó el genotipo TT (*3/*3). Además, y en
La regulación del gen CYP2C19 puede deberse a un entrecruzamiento complejo que incluya los niveles de colesterol, la actividad de los glucocorticoides y la acción de otras hormonas esteroideas. Se ha reportado que la dexametasona puede ser mediadora directa de la inducción de muchos genes P450, incluyendo CYP3A2311 , CYP2C912 y CYP2C1913 , o bien mediadora indirecta, reduciendo la expresión de los receptores nucleares tales como hCAR, hGR y hPXR14 . Como los receptores nucleares como la dexametasona ˜ un papel importante en el control de la expresión de desempenan CYP2C1915 , podemos conjeturar que un polimorfismo de pérdida de función de CYP2C19 puede incrementar la concentración de glucocorticoides para evitar dicha pérdida de actividad16–18 , lo que explicaría, al menos en parte19–22 , por qué tuvimos más pacientes diabéticos con necesidad de insulina en el grupo con menos capacidad metabolizadora de CYP2C19. De hecho, los glucocorticoides pueden afectar a la captación y el metabolismo de la glucosa en las células beta por medio de acciones genómicas (es decir, modulación de la expresión génica por parte del receptor de los glucocorticoides), que pueden originar una disminución de la eficacia de Ca2+ citoplásmico en el proceso exocitótico de los vehículos secretores de insulina23 . Sin embargo, la frecuencia del polimorfismo CYP2C19 muestra variaciones entre diferentes grupos étnicos, que se traducen en
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Tabla 2 Datos demográficos, analíticos y de angiografía coronaria en relación con la actividad de CYP2C19 Variable
Metabolizador muy pobre
Metabolizador pobre
Metabolizador normal
Metabolizador rápido
Metabolizador ultrarrápido
p
Número de pacientes nos) Edad (a˜ Varones Hipertensión arterial Diabetes mellitus No Con ADO Con insulinaa Dislipidemia Historia personal de EAC Historia familiar de EAC Tabaquismo Tipo de episodio coronario Angina estable Angina inestable IAMSEST IAMCEST Dos o más vasos con EACb Tipo de lesión coronariac Lesión trombótica Lesión fibrótica Lesión trombótica y fibrótica Fracción de eyección del ventrículo izquierdo Hemoglobina (g/dl) Glucosa sérica (mg/dl) Creatinina sérica (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) Proteína C reactiva
9 (2) 64 ± 16 7 (78) 6 (67)
77 (15) 60 ± 13 53 (69) 49 (64)
260 (52) 61 ± 12 174 (67) 171 (66)
140 (28) 61 ± 12 94 (67) 87 (62)
17 (3) 67 ± 9 11 (65) 12 (70)
4 (44) 1 (11) 4 (44) 5 (56) 4 (44) 0 (0) 3 (33)
44 (57) 20 (26) 13 (17) 38 (49) 23 (30) 8 (10) 35 (45)
157 (60) 56 (21) 47 (18) 135 (52) 68 (26) 24 (9) 103 (40)
84 (60) 43 (31) 13 (9) 75 (54) 29 (21) 12 (9) 55 (39)
8 (47) 5 (29) 4 (23) 9 (53) 5 (29) 1 (6) 6 (35)
1 (11) 3 (33) 2 (22) 3 (33) 7 (78)
4 (5) 14 (18) 31 (40) 28 (36) 42 (54)
18 (7) 42 (16) 94 (36) 106 (41) 138 (53)
11 (8) 25 (18) 54 (38) 50 (36) 65 (46)
1 (6) 2 (12) 9 (53) 5 (29) 9 (53)
0 (0) 8 (89) 1 (11)
7 (10) 47 (61) 15 (19)
22 (8) 152 (58) 53 (20)
12 (9) 78 (56) 29 (21)
0 (0) 9 (53) 4 (23)
60 (52; 66)
59 (45; 60)
60 (45; 60)
55 (45; 60)
55 (40; 60)
0,868
13 (10; 15) 130 (90; 184) 1,2 (1,1; 1,4) 163 ± 56 81 (57; 91) 37 (32; 47) 171 (92; 276) 0,4 (0,1; 2,4)
14 (12; 15) 113 (92; 173) 1 (0,9; 1,2) 172 ± 50 97 (70; 126) 36 (30; 43) 138 (112; 180) 2,1 (0,4; 5,4)
13 (12; 14) 105 (92; 151) 1 (0,9; 1,2) 162 ± 49 86 (69; 110) 37 (30; 43) 128 (99; 169) 1,6 (0,5; 4)
13 (12; 15) 106 (92; 148) 1 (0,9; 1,2) 161 ± 39 91 (131; 112) 36 (31; 43) 127 (101; 162) 1,5 (0,4; 3,1)
12 (12; 13) 107 (94; 158) 1 (0,8; 1,2) 157 ± 35 90 (71; 110) 36 (29; 56) 125 (90; 146) 0,9 (0,1; 4,2)
0,463 0,714 0,147 0,560 0,795 0,997 0,198 0,183
0,410 0,973 0,933 0,067
0,892 0,362 0,857 0,975 0,928
0,379 0,866
ADO: antidiabéticos orales; EAC: enfermedad de las arterias coronarias; HDL: high density lipoprotein («lipoproteína de alta densidad»); IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; LDL: low density lipoprotein («lipoproteína de baja densidad»). Los datos se muestran como media ± desviación estándar, medianas e intercuartiles (percentil 25; 75) o frecuencias (porcentaje). El fenotipo de actividad de CYP2C19 incluye: metabolizador muy pobre (* 2/* 2, * 3/* 3 o * 2/* 3); metabolizador pobre (1* /2* , 1* /* 3), metabolizador normal (1* /1* , * 2/* 17 o * 3/17* ), metabolizador rápido (* 1/* 17) y metabolizador ultrarrápido (* 17/* 17). a Todos los pacientes, excepto 3, tenían diabetes tipo 2 en el grupo de DM con insulina. De los 3 pacientes con diabetes tipo 1 dentro del grupo de DM con tratamiento insulínico, 2 pertenecían al grupo del metabolizador normal y un paciente pertenecía al grupo del metabolizador ultrarrápido. b Se realizó angiografía coronaria a 480 pacientes. c Las lesiones de los 437 pacientes a los que se realizó angiografía coronaria se clasificaron como: trombóticas, fibróticas o trombóticas más fibróticas.
fenotipos metabólicos significativamente variables entre las poblaciones. Los polimorfismos CYP, tales como CYP3A4 y CYP2J2, han sido asociados al riesgo genético de presentar diabetes tipo 2 en japoneses y chinos, respectivamente24,25 . También, el portar el alelo CYP2C19*2, especialmente cuando el paciente tiene el genotipo *2/*2, ha sido asociado a un mayor riesgo de presentar diabetes mellitus tipo 2, en comparación con la población control26 . Sin embargo, en el estudio reportado por Hoyo-Vadillo et al.26 existió una clara diferencia en cuanto a sexo y edad entre los pacientes diabéticos y el grupo control, que pudo haber influido en el resultado de su estudio, desconociéndose si existía EAC entre sus pacientes diabéticos y, a diferencia de nuestro estudio, solo se analizaron los polimorfismos de pérdida de función. En relación con la hipertensión arterial sistémica, no hallamos relación entre la actividad de CYP2C19 y la hipertensión. De igual modo, Shin et al.27 no encontraron riesgo de hipertensión asociado a los genotipos de CYP2C19*2. Por el contrario, sí encontraron que el alelo CYP2C19*3, en comparación con los homocigotos CYP2C19*1/*1, se asociaba a un 30,9% de reducción del riesgo de desarrollar hipertensión esencial. Las diferencias entre su estudio y el nuestro pueden residir en la baja frecuencia del alelo CYP2C19*3 en nuestra población caucásica, mientras que en su estudio dicho alelo alcanzó un porcentaje del 10,5%. También, CYP2C19 metaboliza ácido araquidónico para producir ácidos epoxieicosanoides, implicados en la inflamación vascular,
cuyo exceso de nivel en los macrófagos origina una producción de citocinas proinflamatorias2 . Entre los marcadores proinflamatorios, hs-CRP se ha revelado como el marcador inflamatorio más potente del riesgo cardiovascular futuro. En este contexto, algunos autores3 han descubierto, en individuos sanos, un incremento considerable de las moléculas inflamatorias (IL-6 y hs-CRP) en aquellos individuos portadores de uno o 2 alelos CYP2C19*2, en comparación con los homocigotos individuales del alelo de tipo silvestre (CYP2C19*1/*1). En nuestra serie no se observaron diferencias significativas. Sin embargo, y a diferencia de ellos, nuestra población fue integrada por pacientes con EAC, y la mayoría de ellos tenía un síndrome coronario agudo con infarto de miocardio asociado. Esta lesión miocárdica favorece por sí misma la elevación de la concentración de la PCR, independientemente de la actividad de CYP2C19. Reconocemos las limitaciones de nuestro estudio, ya que existen otros factores que pueden influir en la actividad de CYP2C19, aparte del genotipo, y nosotros desarrollamos únicamente una estimación indirecta de la actividad enzimática, pero no la medimos directamente. De igual modo, no realizamos cálculos de las concentraciones de cortisol en nuestra serie, aunque la variación diaria en los niveles circulantes, una característica clave de esta hormona, podría haber obstaculizado la valoración adecuada de estos datos. De hecho, el conjunto de evidencia creciente demuestra no solo que el nivel de glucocorticoides circulantes, sino también su actividad
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˜ un papel significativo en la salud y la enfermerítmica, desempenan ˜ el efecto del estrés, frecuentemente dad humanas28 . A ello se anade hallado en pacientes con síndromes coronarios agudos, sobre el eje glandular hipotálamo-pituitaria-adrenal, que puede alterar los niveles de cortisol. También, el aumento del número de pacientes en la investigación futura podrá incrementar la potencia de los resultados y la posibilidad de determinar diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros. En conclusión, podemos establecer que los pacientes con síndrome coronario agudo y fenotipo metabolizador pobre y normal de CYP2C19 tienen una mayor prevalencia de diabetes con necesidad de insulina que aquellos con genotipo CPY2C19 con actividad enzimática superior (metabolizadores rápidos y ultrarrápidos). Financiación Se ha obtenido financiación de la Fundación Canaria de Investigación y Salud (FUNCIS) (PI 16/06) para la realización de este estudio. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Bylund J, Ericsson J, Oliw EH. Analysis of cytochrome P450 metabolites of arachidonic and linoleic acids by liquid chromatography-mass spectrometry with ion trap MS. Anal Biochem. 1998;265:55–68. 2. Bordin L, Priante G, Musacchio E, Giunco S, Tibaldi E, Clari G, et al. Arachidonic acid-induced IL-6 expression is mediated by PKC alpha activation in osteoblastic cells. Biochemistry. 2003;42:4485–91. 3. Calder PC. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Biochem Soc Trans. 2005;33:423–7. 4. Bertrand-Thiébault C, Berrahmoune H, Thompson A, Marie B, Droesch S, Siest G, et al. Genetic polymorphism of CYP2C19 gene in the Stanislas cohort. A link with inflammation. Ann Hum Genet. 2008;72:178–83. 5. Biddinger SB, Kahn CR. From mice to men: Insights into the insulin resistance syndromes. Annu Rev Physiol. 2006;68:123–58. 6. Preissner SC, Hoffmann MF, Preissner R, Dunkel M, Gewiess A, Preissner S. Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy. PLoS One. 2013;8:e82562. 7. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2999–3054. 8. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2909–45.
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Cómo citar este artículo: Martínez-Quintana E, et al. Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035
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Original
Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo Efrén Martínez-Quintana a,∗ , Fayna Rodríguez-González b , José María Medina-Gil a , Paloma Garay-Sánchez c y Antonio Tugores c a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Insular-Materno Infantil, Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Las na Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ b Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ na c Unidad de Investigación, Hospital Universitario Insular-Materno Infantil, Las Palmas de Gran Canaria, Espa˜ na
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 8 de noviembre de 2016 Aceptado el 2 de febrero de 2017 On-line el xxx
Introducción: El CYP2C19 es una isoforma del citocromo P450 que metaboliza una serie de fármacos y participa en la síntesis de glucocorticoides. Los polimorfismos del CYP2C19 se han asociado al riesgo genético de padecer diabetes tipo 2. Métodos: Se estudiaron 503 pacientes con síndrome coronario agudo para determinar la asociación entre la actividad de CYP2C19 (variantes CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17) y el tipo de síndrome coronario agudo, los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus, dislipidemia y tabaquismo), los parámetros analíticos y la extensión y gravedad de la aterosclerosis coronaria. Resultados: La distribución de genotipos fue similar a la esperada en caucásicos. Los metabolizadores muy pobres del CYP2C19 (*2/*2, *3/* 3 o *2/*3) tuvieron una mayor tendencia a presentar diabetes mellitus con necesidad de insulina (p = 0,067). Sin embargo, cuando comparamos los metabolizadores muy pobres, pobres y normales frente a los metabolizadores rápidos y ultrarrápidos encontramos diferencias significativas en los pacientes diabéticos en tratamiento con insulina (64 pacientes [18%] frente a 17 pacientes [11%], p = 0,032). Por el contrario, los parámetros analíticos y el resto de los factores de riesgo cardiovascular no alcanzaron significación estadística independientemente de la actividad de CYP2C19. De forma similar, el número y el tipo de enfermedad coronaria (trombótica, fibrótica o ambas) no difirieron según la actividad enzimática del CYP2C19. Conclusión: Los pacientes con un episodio coronario agudo y con genotipo metabolizador CYP2C19 muy pobre, pobre y normal presentan una mayor prevalencia de diabetes mellitus en tratamiento insulínico que los pacientes con un genotipo CPY2C19 con una mayor actividad enzimática (metabolizadores rápidos y ultrarrápidos).
Palabras clave: CYP2C19 Síndrome coronario agudo Diabetes mellitus Insulina Hipertensión arterial
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CYP2C19 activity and cardiovascular risk factors in patients with an acute coronary syndrome a b s t r a c t Keywords: CYP2C19 Acute coronary syndrome Diabetes mellitus Insulin Arterial hypertension
Introduction: CYP2C19 is a major isoform of cytochrome P450 that metabolizes a number of drugs and is involved in the glucocorticoids synthesis. CYP2C19 polymorphisms have been associated with the genetic risk for type 2 diabetes. Methods: Five hundred and three patients with an acute coronary event were studied to assess the association between the CYP2C19 activity (CYP2C19*2, CYP2C19*3 and CYP2C19*17 variants) and the
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Martínez-Quintana). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,
Cómo citar este artículo: Martínez-Quintana E, et al. Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035
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type of acute coronary syndrome, cardiovascular risk factors (arterial systemic hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and smoking), analytical parameters and the extent and severity of coronary atherosclerosis. Results: Genotype distribution in our series was similar to that expected in the Caucasian population. Among the traditional cardiovascular risk factors, very poor metabolizer patients (*2/*2, *3/*3 or *2/*3) had a greater tendency to present diabetes mellitus needing insuline (P = .067). Conversely, when we compared very poor, poor and normal metabolizers vs. rapid and ultrarapid metabolizers we found significant differences in those diabetic patients under insulin treatment (64 patients [18%] vs. 17 patients [11%]; P = .032). On the contrary, analytical parameters, systemic arterial hypertension, dyslipidemia, smoking or the personal/family history of coronary artery disease did not reach statistical significance regardless of CYP2C19 activity. Similarly, the number and the type of coronary disease (thrombotic, fibrotic or both) did not differ between patients with different CYP2C19 enzyme activity. Conclusion: Patients with an acute coronary event and a very poor, poor and normal CYP2C19 metabolizer genotype have a higher prevalence of diabetes mellitus needing insuline than patients with the rapid and ultrarapid metabolizers CPY2C19 genotype. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,
Introducción El citocromo P450 representa a una familia de isoenzimas responsables de la biotransformación de muchos fármacos, a través de la oxidación, además de sustratos endógenos tales como los metabolitos del ácido araquidónico, colesterol y esteroides. El ácido araquidónico, metabolizado por CYP en componentes vasoactivos tales como los ácidos epoxieicosatrienoicos e hidroxieicosatetraenoicos1 , puede favorecer la hipertensión arterial sistémica. De igual modo, el ácido araquidónico, que es un ácido graso omega-6 insaturado, puede exhibir efectos proinflamatorios2 , dado que el exceso en su nivel de macrófagos puede conducir a la producción de citocinas proinflamatorias3 . De hecho, los estudios recientes evidencian que el gen CYP2C19 puede considerarse un nuevo factor candidato de los episodios cardiovasculares a través de la inflamación4 . También se ha implicado a CYP2C19 en la eliminación del colesterol y en la fisiología de otras hormonas esteroideas como el cortisol, que participa estrechamente en el desarrollo de la obesidad y la diabetes mellitus. Se ha demostrado que los glucocorticoides inhiben una serie de pasos ˜ en la red de senalización insulínica, a través de diversos mecanismos diferentes5 . Se han descrito más de 2.000 mutaciones, y se ha demostrado que ciertos polimorfismos de nucleótido único tienen un gran impacto en la actividad de CYP. De hecho, las variaciones genéticas, las interacciones farmacológicas o los factores patofisiológicos pueden originar reducción, ausencia o incremento de la actividad enzimática6 . Teniendo en cuenta todos estos datos, conjeturamos que la actividad enzimática de CYP2C19, caracterizada por la combinación de la actividad de CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17, puede influir en el desarrollo de factores de riesgo cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes mellitus, en pacientes con episodios coronarios.
Métodos
El diagnóstico del episodio coronario al ingreso se realizó mediante evaluación de la historia clínica, electrocardiograma y mediciones en serie de troponina I. El síndrome coronario se clasificó como angina estable, angina inestable, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST). Los pacientes con IAMSEST tenían depresión persistente o transitoria del segmento ST, o inversión de la onda T, ondas T planas, pseudonormalización de las ondas T o ausencia de cambios electrocardiográficos en la presentación7 ; los pacientes con IAMCEST tenían elevación persistente o transitoria del segmento ST8 . Se diagnosticó infarto de miocardio cuando los niveles séricos de troponina I fueron superiores a 0,16 ng/dl. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se calculó mediante ecocardiografía, utilizando el método biplano de Simpson9 . La enfermedad de las arterias coronarias (EAC) se definió mediante angiografía, como el número de arterias coronarias con más de un 75% de estenosis luminal, y la presencia de EAC se clasificó como estenosis focal o estrechamiento difuso. Evaluación de los factores de riesgo cardiovascular Se definió hipertensión arterial en los casos de presión sistólica > 140 mmHg, presión diastólica > 90 mmHg o cuando el paciente seguía tratamiento farmacológico para la hipertensión; diabetes mellitus con niveles en ayunas de glucosa en sangre > 126 mg/dl o cuando el paciente seguía tratamiento con antidiabéticos orales o insulina; dislipidemia cuando los niveles de colesterol eran > 240 mg/dl o si el paciente seguía tratamiento reductor de lípidos. Se consideró tabaquismo cuando los pacientes eran fumadores activos en el momento del episodio o durante un ˜ anterior al mismo. Por último, se determinó histoperíodo de 2 anos ria familiar de enfermedad coronaria prematura cuando el paciente tenía un familiar en primer grado, varón o mujer, con síntomas ˜ conocidos de enfermedad coronaria antes de los 55 o 65 anos de edad, respectivamente.
Sujetos y síndromes coronarios Pruebas de laboratorio El estudio incluyó a 503 pacientes caucásicos consecutivos ingresados en nuestro hospital debido a episodios coronarios, de ˜ de edad o más. Ninguno de los participantes tenía enfer18 anos medad inflamatoria interrecurrente, fiebre, insuficiencia hepática u otras enfermedades neoplásicas conocidas. Todos los participantes otorgaron su consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica de nuestro centro.
Tras un ayuno nocturno de al menos 10 h, se extrajeron unas muestras para la determinación espectrofotométrica de glucosa y creatinina séricas, hemoglobina, triglicéridos, low density lipoprotein (LDL, «lipoproteína de baja densidad»), high density lipoprotein (HDL, «lipoproteína de alta densidad») y colesterol total, con un ® sistema AU2700 (Olympus Diagnostic, Hamburgo, Alemania). Los niveles de troponina I se determinaron utilizando el sistema
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Tabla 1 Variaciones polimórficas, pruebas realizadas, efecto proteínico y actividad enzimática Alelo
SNPId
Cambio ADNc
Prueba LifeTech
Efecto proteínico
Actividad enzimática
CYP2C19*2 CYP2C19*3 CYP2C19*17
rs4244285 rs4986893 rs12248560
c.681G > A c.636G > T c.806C > T
C 25986767 70 C 27861809 10 C 469857 10
Procesamiento aberrante Terminación temprana Región regulatoria génica
Pérdida de función Pérdida de función Ganancia de función
®
VIDAS Troponin I Ultra Assay (bioMerieux, Marcy-l’Etoile, Francia). Análisis genético El ADN genómico se extrajo de la muestra de sangre utilizando un kit comercial (QIAGEN, Hilden, Alemania). La genotipificación de las variantes CYP2C19*2, CYP2C19*3 y CYP2C19*17 se realizó con arreglo a las instrucciones del fabricante, utilizando los ensayos ® TaqMan SNP (Applied Biosystems, Foster City, California, Estados Unidos) (tabla 1). CYP2C19*2 (rs4244285) es un alelo defectuoso, portador de un sustituto de base única 681G < A en el exón 5, que causa consenso alternativo del sitio de empalme eliminando la actividad catalítica en todos los sustratos. CYP2C19*3 (rs4986893) contiene adenina sustituida por guanina en la base 636 (636G > A) en el exón 4, creando un codón de stop prematuro que favorece una pérdida de función en la actividad enzimática. CYP2C19*17 (rs12248560), por otra parte, se caracteriza por una sustitución 806C > T en la región génica regulatoria que incrementa los niveles de transcripción y, por tanto, la actividad de CYP2C19 (tabla 1). En nuestra serie, la actividad enzimática de CYP2C19 se clasificó con arreglo a los alelos de CYP2C19, clasificándose al paciente como metabolizador muy pobre (o nulo) cuando portaba 2 alelos con pérdida de función (*2/*2, *3/*3 o *2/*3), metabolizador pobre cuando portaba un alelo *2 o un alelo *3, metabolizador normal cuando el paciente carecía de alelos con pérdida o ganancia de función (1*/1*) o la combinación de ambos (*2/*17 o *3/17*), metabolizador rápido cuando el paciente portaba al menos un alelo con ganancia de función (*1/*17) y metabolizador ultrarrápido cuando el paciente portaba 2 alelos con ganancia de función (*17/*17).
relación con CYP2C19 *17, 314 pacientes (62%) reflejaron el genotipo CC (*1/*1), 172 pacientes (34%) el genotipo CT (*1/*17 alelos) y 17 pacientes (3%) reflejaron el genotipo TT (*17/*17). Estas frecuencias fueron similares a las previstas en la población caucásica10 . Entre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, los pacientes con metabolizador muy pobre (*2/*2, *3/*3 o *2/*3) tenían más probabilidad de tener diabetes mellitus con necesidad de insulina que el resto de los metabolizadores (p = 0,067), mientras que los pacientes con hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, tabaquismo o historia personal/familiar de EAC no reflejaron ningún tipo de tendencia. Por otro lado, el número y el tipo de enfermedad arterial coronaria (trombótica, fibrótica o ambas) no difirió entre los pacientes con diferente actividad enzimática de CYP2C19. De igual modo, ninguno de los parámetros analíticos estudiados alcanzó un rango de significación estadística. La tabla 2 refleja los datos demográficos, clínicos y analíticos de los pacientes ingresados en nuestro hospital debido a síndromes coronarios dependientes de la actividad enzimática de CYP2C19. Por el contrario, al comparar los metabolizadores muy pobres, pobres y normales frente a los rápidos y ultrarrápidos, encontramos diferencias significativas en aquellos pacientes diabéticos con régimen insulínico (64 pacientes [18%] frente a 17 pacientes [11%]; p = 0,032). Sin embargo, la ausencia de significación estadística persistió en la hipertensión arterial sistémica, la dislipidemia, el tabaquismo o la historia personal/familiar de enfermedad coronaria. Además, el único parámetro analítico que obtuvo significación estadística fue la concentración de triglicéridos, teniendo el subgrupo de pacientes con un genotipo metabolizador menor (metabolizadores muy pobres, pobres y normales) unas mayores concentraciones de triglicéridos (132 [104; 171] frente a 127 [100; 159]; p = 0,02) que aquellos pacientes con genotipos metabolizadores rápidos y ultrarrápidos.
Análisis estadístico Discusión Las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes, y las variables continuas como media y desviación estándar cuando los datos siguieron una distribución normal, o como mediana y rango intercuartil (percentil 25; 75) cuando la distribución (rango intercuartil) se salía de la normalidad. Los porcentajes se compararon utilizando las pruebas chi cuadrado o exacta de Fisher según lo indicado, las medias mediante la prueba t, y las medianas mediante la prueba de Wilcoxon. Se utilizó el análisis de la variancia para comparar las medias de más de 2 muestras. Además, se utilizó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para determinar si las medianas eran diferentes entre los grupos de comparación. Se consideró que un efecto era estadísticamente significativo cuando el valor p correspondiente fue igual o inferior ® a 0,05. El análisis de los datos se realizó utilizando el software SPSS 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). Resultados La distribución genotípica de CYP2C19*2 fue la siguiente: 388 pacientes (77%) fueron GG (*1/*1), 107 pacientes (21%) fueron GA (*1/*2) y 8 pacientes (2%) reflejaron el genotipo AA (*2/*2). En relación con el genotipo CYP2C19 *3, 4 (0,8%) de nuestros pacientes fueron TG (*1/*3), mientras que el resto reflejaron el genotipo GG (*1/*1). Ninguno reflejó el genotipo TT (*3/*3). Además, y en
La regulación del gen CYP2C19 puede deberse a un entrecruzamiento complejo que incluya los niveles de colesterol, la actividad de los glucocorticoides y la acción de otras hormonas esteroideas. Se ha reportado que la dexametasona puede ser mediadora directa de la inducción de muchos genes P450, incluyendo CYP3A2311 , CYP2C912 y CYP2C1913 , o bien mediadora indirecta, reduciendo la expresión de los receptores nucleares tales como hCAR, hGR y hPXR14 . Como los receptores nucleares como la dexametasona ˜ un papel importante en el control de la expresión de desempenan CYP2C1915 , podemos conjeturar que un polimorfismo de pérdida de función de CYP2C19 puede incrementar la concentración de glucocorticoides para evitar dicha pérdida de actividad16–18 , lo que explicaría, al menos en parte19–22 , por qué tuvimos más pacientes diabéticos con necesidad de insulina en el grupo con menos capacidad metabolizadora de CYP2C19. De hecho, los glucocorticoides pueden afectar a la captación y el metabolismo de la glucosa en las células beta por medio de acciones genómicas (es decir, modulación de la expresión génica por parte del receptor de los glucocorticoides), que pueden originar una disminución de la eficacia de Ca2+ citoplásmico en el proceso exocitótico de los vehículos secretores de insulina23 . Sin embargo, la frecuencia del polimorfismo CYP2C19 muestra variaciones entre diferentes grupos étnicos, que se traducen en
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Tabla 2 Datos demográficos, analíticos y de angiografía coronaria en relación con la actividad de CYP2C19 Variable
Metabolizador muy pobre
Metabolizador pobre
Metabolizador normal
Metabolizador rápido
Metabolizador ultrarrápido
p
Número de pacientes nos) Edad (a˜ Varones Hipertensión arterial Diabetes mellitus No Con ADO Con insulinaa Dislipidemia Historia personal de EAC Historia familiar de EAC Tabaquismo Tipo de episodio coronario Angina estable Angina inestable IAMSEST IAMCEST Dos o más vasos con EACb Tipo de lesión coronariac Lesión trombótica Lesión fibrótica Lesión trombótica y fibrótica Fracción de eyección del ventrículo izquierdo Hemoglobina (g/dl) Glucosa sérica (mg/dl) Creatinina sérica (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) Proteína C reactiva
9 (2) 64 ± 16 7 (78) 6 (67)
77 (15) 60 ± 13 53 (69) 49 (64)
260 (52) 61 ± 12 174 (67) 171 (66)
140 (28) 61 ± 12 94 (67) 87 (62)
17 (3) 67 ± 9 11 (65) 12 (70)
4 (44) 1 (11) 4 (44) 5 (56) 4 (44) 0 (0) 3 (33)
44 (57) 20 (26) 13 (17) 38 (49) 23 (30) 8 (10) 35 (45)
157 (60) 56 (21) 47 (18) 135 (52) 68 (26) 24 (9) 103 (40)
84 (60) 43 (31) 13 (9) 75 (54) 29 (21) 12 (9) 55 (39)
8 (47) 5 (29) 4 (23) 9 (53) 5 (29) 1 (6) 6 (35)
1 (11) 3 (33) 2 (22) 3 (33) 7 (78)
4 (5) 14 (18) 31 (40) 28 (36) 42 (54)
18 (7) 42 (16) 94 (36) 106 (41) 138 (53)
11 (8) 25 (18) 54 (38) 50 (36) 65 (46)
1 (6) 2 (12) 9 (53) 5 (29) 9 (53)
0 (0) 8 (89) 1 (11)
7 (10) 47 (61) 15 (19)
22 (8) 152 (58) 53 (20)
12 (9) 78 (56) 29 (21)
0 (0) 9 (53) 4 (23)
60 (52; 66)
59 (45; 60)
60 (45; 60)
55 (45; 60)
55 (40; 60)
0,868
13 (10; 15) 130 (90; 184) 1,2 (1,1; 1,4) 163 ± 56 81 (57; 91) 37 (32; 47) 171 (92; 276) 0,4 (0,1; 2,4)
14 (12; 15) 113 (92; 173) 1 (0,9; 1,2) 172 ± 50 97 (70; 126) 36 (30; 43) 138 (112; 180) 2,1 (0,4; 5,4)
13 (12; 14) 105 (92; 151) 1 (0,9; 1,2) 162 ± 49 86 (69; 110) 37 (30; 43) 128 (99; 169) 1,6 (0,5; 4)
13 (12; 15) 106 (92; 148) 1 (0,9; 1,2) 161 ± 39 91 (131; 112) 36 (31; 43) 127 (101; 162) 1,5 (0,4; 3,1)
12 (12; 13) 107 (94; 158) 1 (0,8; 1,2) 157 ± 35 90 (71; 110) 36 (29; 56) 125 (90; 146) 0,9 (0,1; 4,2)
0,463 0,714 0,147 0,560 0,795 0,997 0,198 0,183
0,410 0,973 0,933 0,067
0,892 0,362 0,857 0,975 0,928
0,379 0,866
ADO: antidiabéticos orales; EAC: enfermedad de las arterias coronarias; HDL: high density lipoprotein («lipoproteína de alta densidad»); IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; LDL: low density lipoprotein («lipoproteína de baja densidad»). Los datos se muestran como media ± desviación estándar, medianas e intercuartiles (percentil 25; 75) o frecuencias (porcentaje). El fenotipo de actividad de CYP2C19 incluye: metabolizador muy pobre (* 2/* 2, * 3/* 3 o * 2/* 3); metabolizador pobre (1* /2* , 1* /* 3), metabolizador normal (1* /1* , * 2/* 17 o * 3/17* ), metabolizador rápido (* 1/* 17) y metabolizador ultrarrápido (* 17/* 17). a Todos los pacientes, excepto 3, tenían diabetes tipo 2 en el grupo de DM con insulina. De los 3 pacientes con diabetes tipo 1 dentro del grupo de DM con tratamiento insulínico, 2 pertenecían al grupo del metabolizador normal y un paciente pertenecía al grupo del metabolizador ultrarrápido. b Se realizó angiografía coronaria a 480 pacientes. c Las lesiones de los 437 pacientes a los que se realizó angiografía coronaria se clasificaron como: trombóticas, fibróticas o trombóticas más fibróticas.
fenotipos metabólicos significativamente variables entre las poblaciones. Los polimorfismos CYP, tales como CYP3A4 y CYP2J2, han sido asociados al riesgo genético de presentar diabetes tipo 2 en japoneses y chinos, respectivamente24,25 . También, el portar el alelo CYP2C19*2, especialmente cuando el paciente tiene el genotipo *2/*2, ha sido asociado a un mayor riesgo de presentar diabetes mellitus tipo 2, en comparación con la población control26 . Sin embargo, en el estudio reportado por Hoyo-Vadillo et al.26 existió una clara diferencia en cuanto a sexo y edad entre los pacientes diabéticos y el grupo control, que pudo haber influido en el resultado de su estudio, desconociéndose si existía EAC entre sus pacientes diabéticos y, a diferencia de nuestro estudio, solo se analizaron los polimorfismos de pérdida de función. En relación con la hipertensión arterial sistémica, no hallamos relación entre la actividad de CYP2C19 y la hipertensión. De igual modo, Shin et al.27 no encontraron riesgo de hipertensión asociado a los genotipos de CYP2C19*2. Por el contrario, sí encontraron que el alelo CYP2C19*3, en comparación con los homocigotos CYP2C19*1/*1, se asociaba a un 30,9% de reducción del riesgo de desarrollar hipertensión esencial. Las diferencias entre su estudio y el nuestro pueden residir en la baja frecuencia del alelo CYP2C19*3 en nuestra población caucásica, mientras que en su estudio dicho alelo alcanzó un porcentaje del 10,5%. También, CYP2C19 metaboliza ácido araquidónico para producir ácidos epoxieicosanoides, implicados en la inflamación vascular,
cuyo exceso de nivel en los macrófagos origina una producción de citocinas proinflamatorias2 . Entre los marcadores proinflamatorios, hs-CRP se ha revelado como el marcador inflamatorio más potente del riesgo cardiovascular futuro. En este contexto, algunos autores3 han descubierto, en individuos sanos, un incremento considerable de las moléculas inflamatorias (IL-6 y hs-CRP) en aquellos individuos portadores de uno o 2 alelos CYP2C19*2, en comparación con los homocigotos individuales del alelo de tipo silvestre (CYP2C19*1/*1). En nuestra serie no se observaron diferencias significativas. Sin embargo, y a diferencia de ellos, nuestra población fue integrada por pacientes con EAC, y la mayoría de ellos tenía un síndrome coronario agudo con infarto de miocardio asociado. Esta lesión miocárdica favorece por sí misma la elevación de la concentración de la PCR, independientemente de la actividad de CYP2C19. Reconocemos las limitaciones de nuestro estudio, ya que existen otros factores que pueden influir en la actividad de CYP2C19, aparte del genotipo, y nosotros desarrollamos únicamente una estimación indirecta de la actividad enzimática, pero no la medimos directamente. De igual modo, no realizamos cálculos de las concentraciones de cortisol en nuestra serie, aunque la variación diaria en los niveles circulantes, una característica clave de esta hormona, podría haber obstaculizado la valoración adecuada de estos datos. De hecho, el conjunto de evidencia creciente demuestra no solo que el nivel de glucocorticoides circulantes, sino también su actividad
Cómo citar este artículo: Martínez-Quintana E, et al. Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035
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ARTICLE IN PRESS E. Martínez-Quintana et al. / Med Clin (Barc). 2017;xxx(xx):xxx–xxx
˜ un papel significativo en la salud y la enfermerítmica, desempenan ˜ el efecto del estrés, frecuentemente dad humanas28 . A ello se anade hallado en pacientes con síndromes coronarios agudos, sobre el eje glandular hipotálamo-pituitaria-adrenal, que puede alterar los niveles de cortisol. También, el aumento del número de pacientes en la investigación futura podrá incrementar la potencia de los resultados y la posibilidad de determinar diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros. En conclusión, podemos establecer que los pacientes con síndrome coronario agudo y fenotipo metabolizador pobre y normal de CYP2C19 tienen una mayor prevalencia de diabetes con necesidad de insulina que aquellos con genotipo CPY2C19 con actividad enzimática superior (metabolizadores rápidos y ultrarrápidos). Financiación Se ha obtenido financiación de la Fundación Canaria de Investigación y Salud (FUNCIS) (PI 16/06) para la realización de este estudio. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Bylund J, Ericsson J, Oliw EH. Analysis of cytochrome P450 metabolites of arachidonic and linoleic acids by liquid chromatography-mass spectrometry with ion trap MS. Anal Biochem. 1998;265:55–68. 2. Bordin L, Priante G, Musacchio E, Giunco S, Tibaldi E, Clari G, et al. Arachidonic acid-induced IL-6 expression is mediated by PKC alpha activation in osteoblastic cells. Biochemistry. 2003;42:4485–91. 3. Calder PC. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Biochem Soc Trans. 2005;33:423–7. 4. Bertrand-Thiébault C, Berrahmoune H, Thompson A, Marie B, Droesch S, Siest G, et al. Genetic polymorphism of CYP2C19 gene in the Stanislas cohort. A link with inflammation. Ann Hum Genet. 2008;72:178–83. 5. Biddinger SB, Kahn CR. From mice to men: Insights into the insulin resistance syndromes. Annu Rev Physiol. 2006;68:123–58. 6. Preissner SC, Hoffmann MF, Preissner R, Dunkel M, Gewiess A, Preissner S. Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy. PLoS One. 2013;8:e82562. 7. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2999–3054. 8. Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2008;29:2909–45.
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Cómo citar este artículo: Martínez-Quintana E, et al. Actividad de CYP2C19 y factores de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.02.035