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Amianto, factor de riesgo del cáncer de pulmón
EDITORIALES
Amianto, factor de riesgo del cáncer de pulmón 228.713
Jaume Ferrer y María Jesús Cruz Servicio de Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España.
El amianto o asbesto es un conjunto de fibras naturales cuyas propiedades físico-químicas de resistencia y bajo coste han propiciado un uso industrial intensivo. Se han descrito más de 3.600 aplicaciones del amianto: construcción, industria petroquímica, nuclear, automovilística, naval y ferroviaria, entre otras. En España se prohibió el uso de la crocidolita en 1984, y a partir del año 2002, el uso y la comercialización de todo tipo de amianto. La inhalación de amianto puede causar asbestosis, procesos pleurales benignos, como placas, fibrosis difusa, derrame pleural o atelectasia redonda, mesotelioma maligno, cáncer broncopulmonar y otras neoplasias1. A pesar de su reciente prohibición, las enfermedades relacionadas con el amianto son cada vez más frecuentes, debido al elevado período de latencia entre exposición y enfermedad (20-40 años). Además, cabe considerar que esta situación continuará en el futuro, ya que numerosos edificios y estructuras en España contienen amianto, y por tanto un gran número de trabajadores todavía están expuestos a este material en el transcurso de diversas actividades laborales. Una de las enfermedades más graves que el amianto produce en el hombre al inhalarlo es el efecto carcinogénico. Su efecto deletéreo se basa en que es un fuerte mutágeno en células de mamíferos2. El amianto actuaría induciendo la producción de radicales de oxígeno en las células inflamatorias, lo que puede dañar las células, así como provocar reordenamientos y deleciones cromosómicas en el ácido desoxirribonucleico. Además, se han descrito mutaciones somáticas en las proteínas supresoras de tumores FHIT3 y p53, con aumento de la expresión de ésta4, y se ha comprobado que el adenocarcinoma pulmonar tiene con más frecuencia mutaciones en el oncogén K-ras (12/21) respecto a otros tumores5. En este sentido, se ha demostrado que el hecho de haber estado expuesto a amianto puede predecir esta mutación (odds ratio = 4,9)5. En diversos estudios epidemiológicos en cohortes de trabajadores se ha observado que la asociación entre exposición a amianto y cáncer de pulmón se producía sólo en individuos con asbestosis. De ahí que algunos autores mantuvieran la hipótesis de que el amianto no aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en individuos sin asbestosis, y que el efecto carcinogénico depende más bien de la fibrosis pulmonar. Sin embargo, en los últimos años han aparecido evidencias epidemiológicas y experimentales en contra de esta hipótesis. En el estudio longitudinal de Cullen et al6, se estudió a más de 4.000 trabajadores con alta exposición a amianto durante 9-17 años, y se comprobó que, aunque el mayor riesgo de desarrollar cáncer era proporcional a la presencia de asbestosis, este riesgo también permanecía elevado (riesgo relativo de hasta 5 para más de 40 años de
Correspondencia: Dr. J. Ferrer. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 26-10-2007; aceptado para su publicación el 31-10-2007.
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exposición) en individuos con radiografía de tórax sin asbestosis. Entre estos individuos, la presencia de placas pleurales o de obstrucción al flujo aéreo también se asoció a un aumento del riesgo de cáncer de pulmón. En otro estudio reciente, se ha detectado que una baja exposición a amianto (2 fibras/ml/año) aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, en comparación con la exposición a 0,5 fibras/ml/año7. Otro dato interesante proviene de un estudio realizado en Turquía8, en el que se describe un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en individuos expuestos de forma ambiental a tremolita y crisotilo. Finalmente, el análisis de las mutaciones para K-ras en tejido pulmonar de pacientes con adenocarcinoma pulmonar, con y sin asbestosis, ha demostrado una asociación entre la exposición a amianto y esta mutación, con independencia de la presencia de asbestosis9. Así, parece que la asbestosis no es un requisito indispensable para el efecto carcinogénico del amianto en el pulmón. Aunque en la mayoría de estudios se observa que el amianto es la causa directa de cáncer, las relaciones entre la dosis y la respuesta varían sustancialmente en las poblaciones estudiadas, de forma que el riesgo de desarrollar cáncer por exposición a amianto está relacionado con la exposición acumulada, la industria y el tipo de fibra. En varios estudios se ha demostrado un riesgo más elevado en personas con una alta exposición y una sinergia sustancial con el tabaco. Así, la mayoría de casos de cáncer pulmonar en personas expuestas al amianto ocurre en fumadores o exfumadores, mientras que el riesgo es menos elevado en personas no fumadoras10. En este sentido, varios autores defienden mecanismos sinérgicos entre tabaco y cáncer, y se ha estimado que el riesgo de tener cáncer pulmonar está incrementado 10 veces en fumadores y entre 3 y 4 veces en personas expuestas al amianto. Sin embargo, en personas fumadoras expuestas a amianto este riesgo estaría incrementado entre 30 y 50 veces10, y el riesgo se mantiene hasta 20 años tras el abandono del tabaco11. Por lo tanto, no hay duda de que la exposición a amianto aumentaría el efecto carcinogénico y mutágeno del tabaco. La definición de individuos con riesgo elevado de desarrollar cáncer de pulmón, por su exposición al amianto y su tabaquismo, plantea la necesidad de efectuar un cribado mediante técnicas de imagen. En los últimos años, se han publicado diversos estudios en los que se ha analizado este punto, con resultados no concordantes. En un estudio reciente realizado en una serie de 187 trabajadores fumadores y expuestos a amianto, que se sometieron a una tomografía computarizada, se detectó cáncer de pulmón en el 4,3% de ellos12. En otro estudio del mismo año, sólo en el 1,6% de individuos con riesgo similar se detectó cáncer de pulmón13. De cualquier modo, estos porcentajes son algo superiores a los obtenidos en población fumadora no expuesta al amianto (alrededor del 1% en el cribado inicial)14. Otro de los aspectos analizados en relación con el cáncer de pulmón en individuos expuestos a amianto es el de la presentación clínica. En el momento actual, las evidencias disponibles establecen que el amianto incrementa el riesgo de tener cáncer de pulmón, pero que no altera sus manifes-
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taciones clínicas. Algunos estudios han indicado un aumento de la incidencia de tumores en el lóbulo inferior y un predominio de la estirpe adenocarcinoma15,16, pero en estudios posteriores esta característica no se ha confirmado17. El reconocimiento de que la inhalación de amianto ha contribuido al desarrollo de cáncer de pulmón tiene otras implicaciones. En primer lugar, hay que tener en cuenta que se trata de un trastorno contemplado como enfermedad profesional en España, con el consiguiente efecto económico que ello comporta. Además, hay otras implicaciones en cuanto a vigilancia de la salud en las empresas afectadas y evitación del contacto en cada paciente en particular. Esto contrasta con el diagnóstico escaso de las enfermedades por amianto en nuestro medio. Así, en un estudio reciente llevado a cabo en 25 países europeos, la incidencia estandarizada de las enfermedades por amianto es claramente inferior en España en comparación con otros países de industrialización similar18. No hay ninguna razón para pensar que el cáncer de pulmón haya de ser una excepción. El motivo más probable de este diagnóstico escaso está en la dificultad de reconocer el antecedente de exposición al amianto mediante la entrevista clínica. Como se ha demostrado recientemente, el interrogatorio clínico no sistematizado tiene una sensibilidad menor que la aplicación de un cuestionario estructurado19,20. Entre las causas de esta baja sensibilidad se pueden apuntar diversos factores. El tiempo de latencia entre exposición y enfermedad es uno de ellos, ya que dificulta el recuerdo preciso de los antecedentes por parte del paciente en lo que afecta a los productos y actividades desarrolladas. Por este motivo, en algunos países, como Finlandia y Bélgica, la atribución de cáncer de pulmón al amianto incluye de forma sistemática el análisis de amianto en el tejido pulmonar. Un aspecto de gran interés clínico es disponer de criterios fiables de atribución de cáncer de pulmón al amianto. Según una conferencia de consenso celebrada en Helsinki en 199721, se establecieron criterios clínicos y mineralógicos. Entre los primeros, se exigía un año de exposición intensa o 10 años de exposición moderada, con los problemas que supone definir la intensidad de exposición en los diferentes países22. Más generalizable parece su propuesta de criterios mineralógicos: más de 5 millones de fibras de más de 1 μm de longitud o más de 10.000 cuerpos de amianto por gramo de tejido pulmonar seco. Sin embargo, para poder aplicar este criterio es preciso disponer de un laboratorio especializado en la determinación de amianto en pulmón. La validación del laboratorio en esta técnica exige, como primer paso, la estandarización, ya que se han detectado diferencias notables entre grupos de distintos países23. En segundo lugar, se debe establecer los valores de referencia de la población de cada zona para definir el dintel de atribución de enfermedad. En lo que se refiere a la población española, los resultados preliminares obtenidos en individuos no expuestos indican que los valores son inferiores a 300 cuerpos de amianto por gramo de tejido pulmonar seco20. En definitiva, creemos que se debe aumentar la sospecha clínica del amianto como un factor potencialmente causante del cáncer de pulmón. Para probar la causalidad del amianto, resulta esencial la utilización de cuestionarios sistematizados y, siempre que sea posible, la determinación del amianto en pulmón. Estas medidas servirán no sólo para aumentar su diagnóstico, sino también para impulsar futuras estrategias preventivas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Becklake MR, Bagatin E, Neder JA. Asbestos-related diseases of the lungs and pleura: uses, trends and management over the last century. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:356-69. 2. Nelson H, Kelsey KT. The molecular epidemiology of asbestos and tobacco in lung cancer. Oncogene. 2002;21:7284-8. 3. Nelson HH, Wiencke JK, Gunn L, Wain JC, Christiani DC, Kelsey KT. Chromosome 3p14 alterations in lung cancer: evidence that FHIT exon delection is a target of tobacco carcinogens and asbestos. Cancer Res. 1998;58:1804-7. 4. Nuorva K, Mäkitaro R, Huhti E, Kamel D, Vähäkangas K, Bloigu R, et al. p53 protein accumulation in lung carcinomas of patients exposed to asbestos and tobacco smoke. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150: 528-33. 5. Vainio H, Husgafvel-Pursiainen K, Anttila S, Karjalainen A, Hackman P, Partanen T. Interaction between smoking and asbestos in human lung adenocarcinoma: role of k-ras mutations. Environ Health Perspect Suppl. 1993;101 Suppl 3:189-92. 6. Cullen MR, Barnett MJ, Balmes JR, Cartmel B, Redlich CA, Brodkin CA, et al. Predictors of lung cancer among asbestos-exposed men in the beta-carotene and retinol efficacy trial. Am J Epidemiol. 2005;61:260-70. 7. Meguellati-Hakkas D, Cyr D, Stücker I, Febote J, Pilorget C, Luce D, et al. Lung cancer and occupational exposure to asbestos among telephone linemen: a historical cohort study in France. J Occup Environ Med. 2006; 48:1166-72. 8. Hasanoglu HC, Yildirim Z, Ermis H, Kilic T, Koksal N. Lung cancer and mesothelioma in towns with enviromental exposure to asbestos in Eastern Anatolia. Int Arch Occup Environ Health. 2006;79:89-91. 9. Nelson HH, Christiani DC, Wiencke JK, Mark EJ, Wain JC, Kelsey KT. Kras mutation and occupational asbestos exposure in lung adenocarcinoma: asbestos-related cancer without asbestosis. Cancer Res. 1999;59: 4570-3. 10. Selikoff I, Hammond EC, Churg A. Asbestos exposure, smoking and neoplasia. JAMA. 1968;204:106-12. 11. Reid A, De Klerk NH, Ambrosini GL, Berry G, Musk AW. The risk of lung cancer with increasing time since ceasing exposure to asbestos and quitting smoking. Occup Environ Med. 2006;63:509-12. 12. Das M, Mühlenbruch G, Mahnken AH, Hering KG, Sirbu H, Zschiesche W, et al. Asbestos surveillance program Aechen (ASPA): initial results from baseline screening for lung cancer in asbestos-exposed high risk individuals using low-dose multidetector-row CT. Eur Radiol. 2007;7: 1193-9. 13. Vierikko T, Järvenpaa R, Autti T, Oksa P, Huuskonen M, Kaleva S, et al. Chest CT screening of asbestos-exposed workers: lung lesions and incidental findings. Eur Respir J. 2007;29:78-84. 14. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet. 2003;362: 588-9. 15. Karjalainen A, Anttila S, Heikkila L, Kyyrönen P, Vainio H. Lobe of origin of lung cancer among asbestos-exposed patients with or without diffuse interstitial fibrosis. Scand J Work Environ Health. 1993;19:102-7. 16. Brodkin CA, McCullough J, Stover B, Balmes J, Hammar S, Omenn GS, et al. Lobe of origin and histologic type of lung cancer associated with asbestos exposure in the carotene and retinal efficacy trial. Am J Ind Med. 1997;32:582-91. 17. Lee BW, Wain JC, Kelsey KT, Wiencke JK, Christiani DC. Association of cigarette smoking and asbestos exposure with location and histology of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:748-55. 18. Montanaro F, Bray F, Gennaro V, Merler E, Tyczynski JE, Parkin DM, et al. Pleural mesothelioma incidence in Europe: evidence of some deceleration in the increasing trends. Cancer Causes Control. 2003;14: 791-803. 19. Alonso R, Villena V, Salgado S, Ochoa A, Lopez A. Contacto con asbesto en pacientes con mesotelioma pleural. Arch Bronconeumol. 2007;43 (Espec Congr):115. 20. Recuero R, Freixa A, Cruz MJ, Majó J, Morell F, Ferrer J. Contenido pulmonar de amianto en pacientes con cáncer de pulmón. Estandarización de la técnica y resultados preliminares. Arch Bronconeumol. 2005;41 (Espec Congr):18. 21. Tossavainen A, Techn D. Asbestos, asbestosis and cancer. Exposure criteria for clinical diagnosis. En: Asbestos, asbestosis and cancer. Proceedings of an International Expert Meeting. Helsinki: Finnish Institute of Occupational Health; 1997. p. 8-27. 22. Gibss A, Attanoos RL, Churg A, Weill H. The Helsinki Criteria for attribution of lung cancer to asbestos exposure. How robust are the criteria? Arch Pathol Lab Med. 2007;131:181-4. 23. De Vuyst P, Karjalainen A, Dumortier P, Pairon JC, Monsó E, Brochard P, et al. Guidelines for mineral fibre analyses in biological samples: report of the ERS working group. Eur Respir J. 1998;11:1416-26.
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Jaume Ferrer y María Jesús Cruz Servicio de Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España.
El amianto o asbesto es un conjunto de fibras naturales cuyas propiedades físico-químicas de resistencia y bajo coste han propiciado un uso industrial intensivo. Se han descrito más de 3.600 aplicaciones del amianto: construcción, industria petroquímica, nuclear, automovilística, naval y ferroviaria, entre otras. En España se prohibió el uso de la crocidolita en 1984, y a partir del año 2002, el uso y la comercialización de todo tipo de amianto. La inhalación de amianto puede causar asbestosis, procesos pleurales benignos, como placas, fibrosis difusa, derrame pleural o atelectasia redonda, mesotelioma maligno, cáncer broncopulmonar y otras neoplasias1. A pesar de su reciente prohibición, las enfermedades relacionadas con el amianto son cada vez más frecuentes, debido al elevado período de latencia entre exposición y enfermedad (20-40 años). Además, cabe considerar que esta situación continuará en el futuro, ya que numerosos edificios y estructuras en España contienen amianto, y por tanto un gran número de trabajadores todavía están expuestos a este material en el transcurso de diversas actividades laborales. Una de las enfermedades más graves que el amianto produce en el hombre al inhalarlo es el efecto carcinogénico. Su efecto deletéreo se basa en que es un fuerte mutágeno en células de mamíferos2. El amianto actuaría induciendo la producción de radicales de oxígeno en las células inflamatorias, lo que puede dañar las células, así como provocar reordenamientos y deleciones cromosómicas en el ácido desoxirribonucleico. Además, se han descrito mutaciones somáticas en las proteínas supresoras de tumores FHIT3 y p53, con aumento de la expresión de ésta4, y se ha comprobado que el adenocarcinoma pulmonar tiene con más frecuencia mutaciones en el oncogén K-ras (12/21) respecto a otros tumores5. En este sentido, se ha demostrado que el hecho de haber estado expuesto a amianto puede predecir esta mutación (odds ratio = 4,9)5. En diversos estudios epidemiológicos en cohortes de trabajadores se ha observado que la asociación entre exposición a amianto y cáncer de pulmón se producía sólo en individuos con asbestosis. De ahí que algunos autores mantuvieran la hipótesis de que el amianto no aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en individuos sin asbestosis, y que el efecto carcinogénico depende más bien de la fibrosis pulmonar. Sin embargo, en los últimos años han aparecido evidencias epidemiológicas y experimentales en contra de esta hipótesis. En el estudio longitudinal de Cullen et al6, se estudió a más de 4.000 trabajadores con alta exposición a amianto durante 9-17 años, y se comprobó que, aunque el mayor riesgo de desarrollar cáncer era proporcional a la presencia de asbestosis, este riesgo también permanecía elevado (riesgo relativo de hasta 5 para más de 40 años de
Correspondencia: Dr. J. Ferrer. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Passeig Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 26-10-2007; aceptado para su publicación el 31-10-2007.
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exposición) en individuos con radiografía de tórax sin asbestosis. Entre estos individuos, la presencia de placas pleurales o de obstrucción al flujo aéreo también se asoció a un aumento del riesgo de cáncer de pulmón. En otro estudio reciente, se ha detectado que una baja exposición a amianto (2 fibras/ml/año) aumenta el riesgo de cáncer de pulmón, en comparación con la exposición a 0,5 fibras/ml/año7. Otro dato interesante proviene de un estudio realizado en Turquía8, en el que se describe un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en individuos expuestos de forma ambiental a tremolita y crisotilo. Finalmente, el análisis de las mutaciones para K-ras en tejido pulmonar de pacientes con adenocarcinoma pulmonar, con y sin asbestosis, ha demostrado una asociación entre la exposición a amianto y esta mutación, con independencia de la presencia de asbestosis9. Así, parece que la asbestosis no es un requisito indispensable para el efecto carcinogénico del amianto en el pulmón. Aunque en la mayoría de estudios se observa que el amianto es la causa directa de cáncer, las relaciones entre la dosis y la respuesta varían sustancialmente en las poblaciones estudiadas, de forma que el riesgo de desarrollar cáncer por exposición a amianto está relacionado con la exposición acumulada, la industria y el tipo de fibra. En varios estudios se ha demostrado un riesgo más elevado en personas con una alta exposición y una sinergia sustancial con el tabaco. Así, la mayoría de casos de cáncer pulmonar en personas expuestas al amianto ocurre en fumadores o exfumadores, mientras que el riesgo es menos elevado en personas no fumadoras10. En este sentido, varios autores defienden mecanismos sinérgicos entre tabaco y cáncer, y se ha estimado que el riesgo de tener cáncer pulmonar está incrementado 10 veces en fumadores y entre 3 y 4 veces en personas expuestas al amianto. Sin embargo, en personas fumadoras expuestas a amianto este riesgo estaría incrementado entre 30 y 50 veces10, y el riesgo se mantiene hasta 20 años tras el abandono del tabaco11. Por lo tanto, no hay duda de que la exposición a amianto aumentaría el efecto carcinogénico y mutágeno del tabaco. La definición de individuos con riesgo elevado de desarrollar cáncer de pulmón, por su exposición al amianto y su tabaquismo, plantea la necesidad de efectuar un cribado mediante técnicas de imagen. En los últimos años, se han publicado diversos estudios en los que se ha analizado este punto, con resultados no concordantes. En un estudio reciente realizado en una serie de 187 trabajadores fumadores y expuestos a amianto, que se sometieron a una tomografía computarizada, se detectó cáncer de pulmón en el 4,3% de ellos12. En otro estudio del mismo año, sólo en el 1,6% de individuos con riesgo similar se detectó cáncer de pulmón13. De cualquier modo, estos porcentajes son algo superiores a los obtenidos en población fumadora no expuesta al amianto (alrededor del 1% en el cribado inicial)14. Otro de los aspectos analizados en relación con el cáncer de pulmón en individuos expuestos a amianto es el de la presentación clínica. En el momento actual, las evidencias disponibles establecen que el amianto incrementa el riesgo de tener cáncer de pulmón, pero que no altera sus manifes-
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taciones clínicas. Algunos estudios han indicado un aumento de la incidencia de tumores en el lóbulo inferior y un predominio de la estirpe adenocarcinoma15,16, pero en estudios posteriores esta característica no se ha confirmado17. El reconocimiento de que la inhalación de amianto ha contribuido al desarrollo de cáncer de pulmón tiene otras implicaciones. En primer lugar, hay que tener en cuenta que se trata de un trastorno contemplado como enfermedad profesional en España, con el consiguiente efecto económico que ello comporta. Además, hay otras implicaciones en cuanto a vigilancia de la salud en las empresas afectadas y evitación del contacto en cada paciente en particular. Esto contrasta con el diagnóstico escaso de las enfermedades por amianto en nuestro medio. Así, en un estudio reciente llevado a cabo en 25 países europeos, la incidencia estandarizada de las enfermedades por amianto es claramente inferior en España en comparación con otros países de industrialización similar18. No hay ninguna razón para pensar que el cáncer de pulmón haya de ser una excepción. El motivo más probable de este diagnóstico escaso está en la dificultad de reconocer el antecedente de exposición al amianto mediante la entrevista clínica. Como se ha demostrado recientemente, el interrogatorio clínico no sistematizado tiene una sensibilidad menor que la aplicación de un cuestionario estructurado19,20. Entre las causas de esta baja sensibilidad se pueden apuntar diversos factores. El tiempo de latencia entre exposición y enfermedad es uno de ellos, ya que dificulta el recuerdo preciso de los antecedentes por parte del paciente en lo que afecta a los productos y actividades desarrolladas. Por este motivo, en algunos países, como Finlandia y Bélgica, la atribución de cáncer de pulmón al amianto incluye de forma sistemática el análisis de amianto en el tejido pulmonar. Un aspecto de gran interés clínico es disponer de criterios fiables de atribución de cáncer de pulmón al amianto. Según una conferencia de consenso celebrada en Helsinki en 199721, se establecieron criterios clínicos y mineralógicos. Entre los primeros, se exigía un año de exposición intensa o 10 años de exposición moderada, con los problemas que supone definir la intensidad de exposición en los diferentes países22. Más generalizable parece su propuesta de criterios mineralógicos: más de 5 millones de fibras de más de 1 μm de longitud o más de 10.000 cuerpos de amianto por gramo de tejido pulmonar seco. Sin embargo, para poder aplicar este criterio es preciso disponer de un laboratorio especializado en la determinación de amianto en pulmón. La validación del laboratorio en esta técnica exige, como primer paso, la estandarización, ya que se han detectado diferencias notables entre grupos de distintos países23. En segundo lugar, se debe establecer los valores de referencia de la población de cada zona para definir el dintel de atribución de enfermedad. En lo que se refiere a la población española, los resultados preliminares obtenidos en individuos no expuestos indican que los valores son inferiores a 300 cuerpos de amianto por gramo de tejido pulmonar seco20. En definitiva, creemos que se debe aumentar la sospecha clínica del amianto como un factor potencialmente causante del cáncer de pulmón. Para probar la causalidad del amianto, resulta esencial la utilización de cuestionarios sistematizados y, siempre que sea posible, la determinación del amianto en pulmón. Estas medidas servirán no sólo para aumentar su diagnóstico, sino también para impulsar futuras estrategias preventivas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Becklake MR, Bagatin E, Neder JA. Asbestos-related diseases of the lungs and pleura: uses, trends and management over the last century. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:356-69. 2. Nelson H, Kelsey KT. The molecular epidemiology of asbestos and tobacco in lung cancer. Oncogene. 2002;21:7284-8. 3. Nelson HH, Wiencke JK, Gunn L, Wain JC, Christiani DC, Kelsey KT. Chromosome 3p14 alterations in lung cancer: evidence that FHIT exon delection is a target of tobacco carcinogens and asbestos. Cancer Res. 1998;58:1804-7. 4. Nuorva K, Mäkitaro R, Huhti E, Kamel D, Vähäkangas K, Bloigu R, et al. p53 protein accumulation in lung carcinomas of patients exposed to asbestos and tobacco smoke. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150: 528-33. 5. Vainio H, Husgafvel-Pursiainen K, Anttila S, Karjalainen A, Hackman P, Partanen T. Interaction between smoking and asbestos in human lung adenocarcinoma: role of k-ras mutations. Environ Health Perspect Suppl. 1993;101 Suppl 3:189-92. 6. Cullen MR, Barnett MJ, Balmes JR, Cartmel B, Redlich CA, Brodkin CA, et al. Predictors of lung cancer among asbestos-exposed men in the beta-carotene and retinol efficacy trial. Am J Epidemiol. 2005;61:260-70. 7. Meguellati-Hakkas D, Cyr D, Stücker I, Febote J, Pilorget C, Luce D, et al. Lung cancer and occupational exposure to asbestos among telephone linemen: a historical cohort study in France. J Occup Environ Med. 2006; 48:1166-72. 8. Hasanoglu HC, Yildirim Z, Ermis H, Kilic T, Koksal N. Lung cancer and mesothelioma in towns with enviromental exposure to asbestos in Eastern Anatolia. Int Arch Occup Environ Health. 2006;79:89-91. 9. Nelson HH, Christiani DC, Wiencke JK, Mark EJ, Wain JC, Kelsey KT. Kras mutation and occupational asbestos exposure in lung adenocarcinoma: asbestos-related cancer without asbestosis. Cancer Res. 1999;59: 4570-3. 10. Selikoff I, Hammond EC, Churg A. Asbestos exposure, smoking and neoplasia. JAMA. 1968;204:106-12. 11. Reid A, De Klerk NH, Ambrosini GL, Berry G, Musk AW. The risk of lung cancer with increasing time since ceasing exposure to asbestos and quitting smoking. Occup Environ Med. 2006;63:509-12. 12. Das M, Mühlenbruch G, Mahnken AH, Hering KG, Sirbu H, Zschiesche W, et al. Asbestos surveillance program Aechen (ASPA): initial results from baseline screening for lung cancer in asbestos-exposed high risk individuals using low-dose multidetector-row CT. Eur Radiol. 2007;7: 1193-9. 13. Vierikko T, Järvenpaa R, Autti T, Oksa P, Huuskonen M, Kaleva S, et al. Chest CT screening of asbestos-exposed workers: lung lesions and incidental findings. Eur Respir J. 2007;29:78-84. 14. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet. 2003;362: 588-9. 15. Karjalainen A, Anttila S, Heikkila L, Kyyrönen P, Vainio H. Lobe of origin of lung cancer among asbestos-exposed patients with or without diffuse interstitial fibrosis. Scand J Work Environ Health. 1993;19:102-7. 16. Brodkin CA, McCullough J, Stover B, Balmes J, Hammar S, Omenn GS, et al. Lobe of origin and histologic type of lung cancer associated with asbestos exposure in the carotene and retinal efficacy trial. Am J Ind Med. 1997;32:582-91. 17. Lee BW, Wain JC, Kelsey KT, Wiencke JK, Christiani DC. Association of cigarette smoking and asbestos exposure with location and histology of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:748-55. 18. Montanaro F, Bray F, Gennaro V, Merler E, Tyczynski JE, Parkin DM, et al. Pleural mesothelioma incidence in Europe: evidence of some deceleration in the increasing trends. Cancer Causes Control. 2003;14: 791-803. 19. Alonso R, Villena V, Salgado S, Ochoa A, Lopez A. Contacto con asbesto en pacientes con mesotelioma pleural. Arch Bronconeumol. 2007;43 (Espec Congr):115. 20. Recuero R, Freixa A, Cruz MJ, Majó J, Morell F, Ferrer J. Contenido pulmonar de amianto en pacientes con cáncer de pulmón. Estandarización de la técnica y resultados preliminares. Arch Bronconeumol. 2005;41 (Espec Congr):18. 21. Tossavainen A, Techn D. Asbestos, asbestosis and cancer. Exposure criteria for clinical diagnosis. En: Asbestos, asbestosis and cancer. Proceedings of an International Expert Meeting. Helsinki: Finnish Institute of Occupational Health; 1997. p. 8-27. 22. Gibss A, Attanoos RL, Churg A, Weill H. The Helsinki Criteria for attribution of lung cancer to asbestos exposure. How robust are the criteria? Arch Pathol Lab Med. 2007;131:181-4. 23. De Vuyst P, Karjalainen A, Dumortier P, Pairon JC, Monsó E, Brochard P, et al. Guidelines for mineral fibre analyses in biological samples: report of the ERS working group. Eur Respir J. 1998;11:1416-26.
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