Análisis de los factores de riesgo implicados en el inicio y el desarrollo del carcinoma espinocelular de labio

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LA PIEL EN LA PRÁCTICA DIARIA

Análisis de los factores de riesgo implicados en el inicio y el desarrollo del carcinoma espinocelular de labio Amaia Larumbe Irurzuna, Alfonso Pérez Trullenb, Julio Pérez Pelegaya y F. José Carapeto Márquez de Pradoa a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Lozano Blesa. Departamento de Medicina-Unizar. Zaragoza. bServicio de Neumología. Hospital Universitario Lozano Blesa. Departamento de Medicina-Unizar. Zaragoza. España.

En la bibliografía hay numerosos estudios sobre la etiología del cáncer oral, aunque en concreto, los referidos a la etiología del cáncer de labio1 son escasos. Se han descrito diversos agentes etiológicos o cocarcinógenos que podrían contribuir en el inicio y posterior desarrollo de la neoplasias de labio, tanto de forma independiente como multifactorial2. Actualmente, el mecanismo patógeno no está claramente establecido, por lo que algunos autores, como De Visscher3, prefieren definir estos factores —a priori relacionados con el desarrollo del cáncer de labio— como factores de riesgo que podrían contribuir en la carcinogénesis, más que como agentes etiológicos. A continuación se exponen algunos de los factores que se han relacionado con el inicio y el desarrollo de esta enfermedad. EXPOSICIÓN A LA LUZ SOLAR La continua exposición a la luz solar representa un importante factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de labio. Esto se deduce de diversos estudios, en los que se observa una mayor incidencia de esta enfermedad entre la población con cutis claro, con ocupaciones exteriores y entre los individuos que viven o trabajan en áreas rurales4-6. Las neoplasia de labio se localizan en la mayoría de los casos en el labio inferior, debido a que éste recibe una mayor exposición solar respecto al superior, lo que Correspondencia: Dra. A. Larumbe Irurzun. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Lozano Blesa. Avda. San Juan Bosco, 15. 50009 Zaragoza. España. Correo electrónico: [email protected] 63

parece establecer un nexo entre los cánceres del labio inferior y la radiación actínica6-9. El hecho de que las mujeres padezcan en muy pocos casos este tumor ha sido atribuido al mayor empleo entre ellas de agentes fotoprotectores, como los lápices labiales y otros dispositivos de protección solar10, y a su relativamente menor exposición laboral exterior10-13. En un estudio realizado por Swerdlow14 entre algunos inmigrantes ingleses y galeses de Nueva Zelanda, se pudo apreciar una mayor incidencia de cáncer de labio en las personas que habían emigrado al continente oceánico respecto a los que habían permanecido en el país de origen, lo cual reafirma la relación entre el cáncer de labio y la exposición a la radiación solar. Éste y otros estudios hicieron que Antoniades15 y Wiklund16 se planteasen la posible asociación positiva entre la exposición ultravioleta acumulada y el cáncer de labio. En una serie de trabajos realizados por Keller6 y Petrovich8 se ha podido establecer una asociación positiva entre el carcinoma espinocelular de labio y otros cánceres de piel situados en la cabeza y el cuello. La coexistencia de lesiones cutáneas inespecíficas atribuibles a la exposición solar crónica, como la hiperqueratosis, con carcinomas espinocelulares de labio, refuerza aún más la idea de la relación entre la radiación solar y la neoplasia de labio17. A pesar de todo lo expuesto anteriormente, se ha puesto en entredicho el papel independiente de la luz solar en el desarrollo del cáncer labial18-20. Spitzer20 y Lindqvist21 no encontraron una correlación entre la incidencia de cáncer de piel y la de cáncer de labio, y llegaron a la conclusión de que la exposición solar no actúa como único agente causal en este tipo de cáncer. En Finlandia, Lindquist19,22 encontró una relación inversa, en contra de la correlación positiva esperada, entre la radiación solar anual y las tasas de incidencia de cáncer de labio. Este mismo autor detectó una mayor relación entre el cáncer de labio y el cáncer de la vía digestiva y respiratoria superior, más que con el cáncer de piel23. OCUPACIÓN En numerosos trabajos se ha establecido la asociación de diversas ocupaciones exteriores, como la pesca, la agricultura y la albañilería, con las neoplasias de labio, si se comparan con las ocupaciones «de interior»16,17,20,22. Esta asociación está directamente relacionada con la exposición a la radiación solar que suponen estas actividades. Sin embargo, según algunos estudios, como los publicados por Lindqvist et al22, Douglass et al18 y Pukkala24, no hay suficientes pruebas que relacionen la ocupación exterior con mayores niveles de exposición a la radiación solar y, por tanto, con el desarrollo de cáncer labial. En contraposición, en un metaanálisis reciente se ha llegado a la conclusión de que el cáncer de labio tiene una mayor incidencia entre los agricultores25. Sin embargo, se debe tener en cuenta que la detección de una mayor incidencia de cáncer de labio en personas con ocupaciones exteriores puede no estar relacionada Piel 2004;19(9):509-12

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con la ocupación en sí, ya que esta asociación puede ser debida a diversos hábitos y a una exposición ambiental concreta que presentan estos individuos. Esto se puede apreciar en el caso de las personas que trabajan en el exterior y fuman; en ellas el riesgo de desarrollar un carcinoma labial aumenta considerablemente21,24, sobre todo a expensas del alto consumo de tabaco que suelen tener estos profesionales más que a la alta exposición solar que padecen. De Visscher26 y De Doll5, en sendos estudios sobre la epidemiología del cáncer de labio realizado en los Países Bajos, observan una asociación positiva entre la presencia de carcinoma de labio y la residencia rural, mientras que otros autores, como Lindqvist23, no encuentran una relación significativa entre la residencia rural y el carcinoma espinocelular.

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TABACO El consumo de cigarrillos, un hábito infrecuente en 1900, ha presentado una evolución epidémica en el siglo XX alcanzando la cima en 1964, año en que el 40% de la población adulta de Estados Unidos era fumadora. Desde entonces, el consumo ha ido disminuyendo lentamente, aunque hoy día todavía el 28% de los adultos de los países desarrollados son fumadores. Según la Encuesta Nacional de Salud, realizada por el Ministerio de Sanidad y Consumo en 2001, el 34,4% de los españoles mayores de 15 años eran fumadores, con una distribución por sexos del 42,1% en los varones y del 27,2% en las mujeres. Algunos autores consideran que fue Soemmerin, en el año 1795, quien estableció primero la relación del tabaco con el cáncer de labio. Hay numerosos estudios que han relacionado el tabaco con los carcinomas orales; sin embargo, estos datos no fueron analizados para cada localización anatómica específica, por lo que no son útiles para establecer una relación causal entre el tabaco y el cáncer de labio. La mayor parte de los trabajos que estudian la relación entre el tabaco y el cáncer de labio derivan de series de casos de pacientes con cáncer de labio que han sido notificados durante el siglo pasado18. Dentro de cada serie, el porcentaje de pacientes con hábito tabáquico ha sido elevado, en la mayoría de las series del 66% en los varones27. A pesar de los informes repetidos sobre el alto consumo de cigarrillos por estos pacientes, estos datos no apoyan una asociación causal, ya que cada uno de estos estudios carece de un grupo control, o los grupos de control usados son inadecuados o están incorrectamente definidos18. El humo del tabaco ejerce sus efectos nocivos sobre la piel, tanto de una forma directa, por contacto con el humo ambiental, como indirecta, por la llegada vía sanguínea de las sustancias tóxicas procedentes del humo del tabaco inhalado. Por tanto, no es sorprendente que el tabaco ejerza múltiples y diversos efectos sobre la piel, la mayor parte de ellos nocivos. Aunque la repercusión de estas alteraciones cutáneas sobre la supervivencia es mínima, en comparación con la afección visceral, sí que conlleva una morbilidad significativa28,29. Piel 2004;19(9):509-12

El humo del tabaco contiene más de 40 mutágenos y carcinógenos, entre los que destacan las N-nitrosaminas, los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las aminas heterocíclicas. Aunque los mecanismos precisos a través de los cuales estas sustancias ejercen su actividad mutagénica y cancerígena no están bien establecidos, sí son conocidas sus distintas acciones mutagénicas sobre el ADN, sobre el gen supresor tumoral p53, así como el efecto inhibidor que ejercen sobre algunas enzimas implicadas en los mecanismos de reparación del ADN30. Por otra parte, la actividad de las células natural killer está inhibida en los pacientes fumadores respecto a los no fumadores31,32. Esta disminución en la inmunovigilancia constituiría otro factor patogénico en el desarrollo de neoplasias en estos pacientes. Tradicionalmente, el empleo del tabaco, en particular el uso de pipa, ha sido causalmente relacionado con el cáncer del labio33. En los fumadores de pipa, el efecto que produce el calor de la boquilla en el labio es de gran importancia. Esto puede explicar, según Spitzer20 y Molnár27, el mayor riesgo relativo (RR) de padecer cáncer de labio en fumadores de pipa respecto al resto de fumadores. Otros autores, como Keller6 y Brugère34, han encontrado que todas las maneras de fumar tabaco, sobre todo si se trata de grandes fumadores, constituyen un importante factor de riesgo. Lamentablemente, estos investigadores no estratificaron la población estudiada en función de la ocupación exterior o la residencia rural. Finalmente, cabe destacar los estudios de Dardanoni17, Spitzer20 y Bomqvist35, quienes no han podido demostrar una correlación entre el cáncer labial y el empleo de tabaco en general. Un apoyo indirecto a la presencia de una relación causal entre el uso del tabaco y el desarrollo de cáncer de labio es el hecho de que los pacientes con carcinoma epidermoide de labio desarrollan con más frecuencia cánceres primarios de vías respiratorias36-38. MacKay et al39 encontraron un aumento en el número de muertes por cáncer bucal y de faringe en los pacientes con cáncer de labio. Sorprendentemente, Lyon40 y Moller41 demostraron un llamativo aumento de cáncer de labio entre mormones y adventistas del Séptimo Día que no eran fumadores, respecto a la población general. Estos estudios, por tanto, sugieren que hay otros factores exógenos, además del tabaco, implicados en la etiología de cáncer del labio. Lindqvist23, en un estudio finlandés de casos y controles, encontró un aumento considerable del RR (15,5) tras la exposición conjunta del hábito tabáquico y la ocupación exterior. Sin embargo, cuando estos 2 factores fueron analizados de forma independiente ajustándolos a la otra variable de exposición, no se encontró ningún riesgo significativo. Jovanovic42 investigó la posible relación del papel del tabaco y el alcohol con las diversas localizaciones anatómicas de los carcinomas escamosos orales. Este estudio no fue comparado con un grupo control, y aunque se encontró una mayor proporción de probabilidades entre fumadores y el cáncer de labio, ésta no fue estadísticamente significativa. 64

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En un estudio reciente de casos y controles, Perea-Milla43 ha hallado una asociación independiente del tabaco y el alcohol con el desarrollo de un carcinoma espinocelular de labio, mientras que el hábito de llevar continuamente el cigarrillo en el labio constituye un factor de riesgo, independiente de la cantidad de tabaco consumido, para padecer una neoplasia de labio. ESTATUS SOCIOECONÓMICO Algunos autores, como Dardanoni17 y Pukkala24, han sugerido que el estado socioeconómico podría ser un importante factor de riesgo en el desarrollo del cáncer de labio. Sin embargo, ésta podría ser una asociación influida por otros posibles factores de riesgo del carcinoma espinocelular, como el consumo de tabaco, la residencia rural y la ocupación exterior. RAZA Se ha observado que el cutis, el pelo y el color de ojos claro se asocian considerablemente con un incremento del riesgo de padecer cáncer de labio17,23. Según Parkin44, este proceso neoplásico es relativamente infrecuente entre la población caucásica con la piel más oscura y sumamente raro entre las personas de raza negra y orientales. En definitiva, para Muir45 el cáncer de labio es 30 veces más común en los individuos de raza blanca que en los varones de raza negra, y esta diferencia ha sido atribuida al pigmento melánico natural del bermellón de estos últimos, que proporciona cierta protección sobre la radiación ultravioleta. PREDISPOSICIÓN FAMILIAR Y GENÉTICA Aunque la exposición compartida a ciertas variables ambientales pueda causar un excesivo riesgo familiar de cáncer de labio, esto no excluye la posibilidad de cierta predisposición genética que aumente la sensibilidad a los agentes carcinogenéticos de estos pacientes. El cáncer de labio tiende a agruparse en familias; por ello, se ha sugerido una base hereditaria para el cáncer de labio38, que podría realzarse por la interacción con factores exógenos. La exposición a factores de riesgo comunes también podría ser la causa del excesivo riesgo familiar. INMUNOSUPRESIÓN E INMUNODEFICIENCIA Se ha descrito un aumento en la incidencia de lesiones malignas en receptores de trasplante. Esto es debido al efecto de la terapia inmunosupresora que requieren estos pacientes para prevenir el rechazo del trasplante. Los pacientes trasplantados renales con regímenes inmunosupresores tienen un notable aumento del riesgo de padecer lesiones malignas de labio47. El riesgo de cáncer de labio aumenta con la duración del tratamiento immunosupresor. La edad en la cual los receptores de trasplante renal desarrollan cáncer de labio es excepcionalmente temprana. Además, la exposición a la luz del sol y fumar son factores de riesgo adicionales tanto para las displasias como para las lesiones de labio malignas en estos pacientes12. 65

INFECCIONES VIRALES Los virus podrían desempeñar un papel al menos en algunos casos de carcinomas epidermoides orales2. Blomquist35 y Gecht48 sugieren una asociación entre el cáncer de labio y la infección por herpes labial, mientras que Dardanoni17 no pudo establecer esta relación. En la carcinogénesis experimental, el virus herpes simple (VHS) no indujo la formación de carcinomas o de displasia precancerosa en la membrana de la mucosa49. Sin embargo, el VHS puede actuar sinérgicamente con las nitrosaminas del tabaco, produciendo cambios malignos en la cavidad bucal de animales de laboratorio50. Fumar parece predisponer a la infección de la mucosa por el VHS51 y suprime, al menos en parte, la actividad de las células natural killer implicadas en el control de la replicación viral52. Esta hipótesis se basa en estudios donde se ha observado que los fumadores presentan una mayor frecuencia de infecciones recurrentes por el VHS, y son más susceptibles a padecer carcinomas espinocelulares del labio35. Aunque el virus del papiloma humano (VPH), en particular el VPH-16, se halla asociado con el carcinoma epidermoide oral, el papel causal de este virus en la carcinogénesis oral está todavía en estudio47, ya que tanto éste como el VHS también se han detectado en la mucosa oral normal53. Parece improbable que estos adenovirus, que son potencialmente oncogénicos, desempeñen en sí un papel en la carcinogénesis oral. Parece más probable que el VHS y el VPH requieren promotores exógenos o endógenos adicionales para producir cáncer en la mucosa de la membrana oral54. OTROS FACTORES IMPLICADOS Otros factores, como la dieta, la nutrición, las enfermedades sistémicas y la mala higiene oral55, podrían estar vinculados en la patogenia del cáncer de labio, pero hasta el momento no hay estudios que lo confirmen o lo descarten científicamente. BIBLIOGRAFÍA 1. Moore SR, Johnson NW, Pierce AM, Wilson DF. The epidemiology of lip cancer: a review of global incidence and aetiology. Oral Dis 1999;5:185-95. 2. Scully C.Oncogenes, tumour suppressors and viruses in oral squamous carcinoma. J Oral Pathol Med 1993;22:337-47. 3. De Visscher JG, Van der Waal I. Etiology of cancer of the lip. A review. Int J Oral Maxillofac Surg 1998;27:199-203. 4. Anderson DL. Cause and prevention of lip cancer. J Can Dent Assoc 1971; 37:138-42. 5. Doll R. Urban and rural factors in the aetiology of cancer. Int J Cancer 1991; 47:803-10. 6. Keller AZ. Cellular types, survival, race, nativity, occupation, habits and associated disease in the pathogenesis of lip cancer. Am J Epidemiol 1970;91:486-99. 7. Baker SR, Krause CJ. Carcinoma of the lip. Laryngoscope 1980;90:19-27. 8. Petrovich Z, Kuisk H, Tobochnik N. Carcinoma of the lip. Arch Otolaryngol 1979;105:187-91. 9. Stoddart TG. Conference on cancer of the lip (based on a series of 3.166 cases). Can Med Assoc J 1964;90:666-70. 10. Pogoda JM, Preston-Martin S. Solar radiation, lip protection, and lip cancer in Los Angeles County women (California). Cancer Causes Control 1996;7:458-63. 11. Khuder SA. Etiologic clues to lip cancer from epidemiologic studies on farmers. Scand J Work Environ Health 1999;25:125-30. 12. King GN, Healy CM, Glover MT, et al. Increased prevalence of dysplastic and malignant lip lesions in renal-transplant recipients. N Engl J Med 1995;332:1052-7.

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