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Angio-œdèmes, douleurs thoraciques et élévation des D-dimères : une association probablement non fortuite
JDP 2014
S281
(MMF) était comparable. Le rituximab (RTX) prescrit chez 8 patients semblait avoir une supériorité sur les réponses cutanées et immunologiques. Discussion Les VUH représentent un spectre de vascularites systémiques rares et volontiers réfractaires aux traitements, ayant des manifestations cliniques variées, principalement articulaires et oculaires. La baisse du C1q représente un marqueur plus spécifique que la présence des anticorps antiC1q. L’HCQ et la colchicine constitueraient la première ligne thérapeutique, alors que les corticoïdes, seuls ou associés à un immunosuppresseur, AZA, MMF et/ou RTX, représenteraient une alternative thérapeutique en cas d’atteinte sévère et/ou réfractaire. Conclusion Cette étude est la plus large série décrivant les caractéristiques des patients atteints de VUH illustrant le spectre des manifestations cliniques et immunologiques ainsi que la complexité de la prise en charge thérapeutique. Mots clés Hypocomplémentémie ; Vascularite leucocytoclasique ; Vascularite urticarienne hypocomplémentémique Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
éclairer la physiopathologie de chacune des maladies, mais aussi les choix thérapeutiques. Conclusion Ce nouveau travail montre l’intérêt potentiel de mesurer en routine l’activité des kinases chez les patients porteurs d’un AOH. Mots clés Angio-œdème ; Bradykinine ; Kinase Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.127
Introduction Quelques études ont récemment suggéré l’implication de la cascade de la coagulation dans la pathoganèse des urticaires chroniques spontanées (UCS) en mettant en évidence par exemple une élévation du taux des D-dimères plasmatiques (DD) chez des patients ayant une UCS avec ou sans angio-œdèmes (AE) associés. Nous décrivons ici 2 patients présentant des AE isolés avec des douleurs thoraciques constrictives et une augmentation significative des DD en crise. Observations Deux hommes âgés de 39 et 52 ans sans terrain atopique consultaient pour des AE récurrents isolés depuis plusieurs mois, dans un contexte de prise unique d’AINS lors de soins dentaires pour le premier, sans contexte particulier pour le deuxième. Les AE atteignaient le visage préférentiellement et le pharynx en particulier pour le deuxième. Les AE régressaient en 24 h sous corticothérapie générale. La survenue de douleurs thoraciques intenses constrictives lors de certaines crises faisaient réaliser un dosage des DD qui était très élevé : 2580 ng/mL et 4000 ng/mL (N < 500 ng/mL) respectivement, alors qu’une maladie thrombo-embolique (MTE) était écartée par un ECG et un angioscanner thoracique. Le traitement antihistaminique à fortes doses était inefficace, l’utilisation d’acide tranexamique 3 g/j partiellement efficace chez le premier patient seulement. Discussion Dans environ 10 % des cas, l’UCS se manifeste sous la forme d’AE isolés. Le dosage des DD a été demandé chez ces 2 patients devant des douleurs thoraciques associées. Ces dernières rapportées par certains patients UCS ne seraient reliées ni à une cause systémique ni à un mauvais pronostic, mais elles peuvent orienter à tort vers une MTE d’autant que les DD sont élevés. Quelques travaux ont démontré l’implication de la voie de la coagulation en mettant en évidence l’augmentation des DD chez 20 à 50 % des patients atteints d’UCS avec ou sans AE associés. Il a été démontré une corrélation entre l’élévation du taux des DD et la sévérité de l’UCS et une normalisation des DD en cas de rémission ou au décours d’un traitement efficace. Les patients présentant une UCS avec un taux élevé de DD avaient une moins bonne réponse aux anti-H1. Des traitements antiagrégants ou anticoagulants ont été proposés dans ces situations. Par ailleurs, une activation des voies de la coagulation sensiblement comparable a été montrée dans les AE héréditaires par déficit en C1 inhibiteur. Conclusion L’augmentation des DD chez des patients atteints d’UCS sous forme d’AE isolés met en évidence l’activation des voies de la coagulation dans leur pathogenèse. La présence d’une activation comparable dans les AE à bradykinine (BK) soulève l’hypothèse d’une pathogenèse en partie commune indépendante de l’histamine et de la BK seules. Une étude est en cours dans notre centre pour
CO098
Les facteurs modifiant la sévérité des angio-œdèmes bradykiniques (AOBK) héréditaires diffèrent selon le type d’angio-œdème D. Charignon a , A. Ghannam a , F. Defendi a , D. Ponard a , N. Monnier a , M. Lopez-Trascasa b , D. Launay c , T. Caballero b , K. Djenouhat d , O. Fain e , S. Cichon f , L. Martin g,∗ , C. Drouet d , CREAK a CHU de Grenoble, Grenoble, France b CHU de Madrid, Madrid, Espagne c CHU de Lille, Lille, France d Université de Grenoble, Grenoble, France e CHU de Bondy, Bondy, France f Université de Bâle, Bâle, Suisse g CHU d’Angers, Angers, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les AOBK héréditaires (AOH) sont aujourd’hui associés à deux gènes : SERPING1 et F12. Les AOH liés à une mutation de F12 ont une sévérité très variable. Au sein d’une large cohorte de patients, nous avons étudié le rôle aggravant potentiel sur le phénotype de protéines du système du complément et de l’activité enzymatique de trois kinases (enzyme de conversion de l’angiotensine, amino-peptidase P, carboxy-peptidase N). Matériel et méthodes Les données cliniques et biologiques des porteurs d’une mutation de F12 ont été revues de fac ¸on rétrospective. La sévérité était appréciée par l’âge de début des manifestations, la fréquence et la localisation des AO (laryngés, abdominaux). Le rôle éventuel des enzymes ECA, APP et CPN dégradant la bradykinine était apprécié par régression logistique. Résultats Cent dix-huit porteurs de mutation ont été inclus (dont 38 étaient asymptomatiques), comparés entre eux et à des apparentés non-porteurs ainsi qu’à des témoins non apparentés. La maladie était moins sévère quand elle était associée à des valeurs basses des enzymes ACE et CPP (OR respectifs = 0,36, IC 95 % 0,23—0,59 ; et 0,58, IC 95 % 0,36—0,91). Les molécules complémentaires C4 et C1 inhibiteur n’avaient pas d’influence. Discussion Cette série de patients AOH porteurs d’une mutation de F12 est la plus grande jamais rapportée. Le risque de maladie sévère est associé à de faibles activités enzymatiques pour deux des kinases. De fac ¸on intéressante, nous avons montré précédemment que la gravité des AOH lié à un déficit de C1 inhibiteur était associée à un taux bas d’APP, l’autre kinase. Ces différences pourraient
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.128 CO099
Angio-œdèmes, douleurs thoraciques et élévation des D-dimères : une association probablement non fortuite A. Du Thanh a,b,∗ , A. De Roeck a , N. Raison-Peyron a,b a Dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier, Montpellier, France b Site de référence associé des angio-œdèmes à kinine, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier, Montpellier, France ∗ Auteur correspondant.
S282 comparer l’activation des voies de la coagulation dans ces différentes situations cliniquement proches. Mots clés Angio-œdème ; D-dimères ; Douleurs thoraciques Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.129
Mélanomes 3 CO100
Concentrations du vémurafénib dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le plasma : à propos de six patients夽 L. Sakji-Dupre a,∗ , E. Le Rhun b,c , C. Templier a , E. Desmedt a , B. Blanchet d , L. Mortier a a Dermatologie, CHRU de Lille, Lille, France b Neuro-oncologie, centre Oscar-Lambret, Lille, France c Neuro-oncologie, CHRU de Lille, Lille, France d Unité fonctionnelle de pharmacocinétique et de pharmacochimie, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction L’objectif est d’évaluer si la concentration dans le LCR en vémurafénib est corrélée à la concentration plasmatique, chez des patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales traités par vémurafénib. Matériel et méthodes Sont inclus les patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales et mutation BRAFV600+ , traités par vémurafénib 960 mg × 2/jour, qui ont bénéficié d’une ponction lombaire (PL) pour suspicion de méningite tumorale et simultanément d’un prélèvement sanguin pour dosage du vémurafénib. Les concentrations plasmatiques du vémurafénib et dans le LCR ont été déterminées à l’état d’équilibre par chromatographie liquide. L’indication de la PL était posée par un médecin neuro-oncologue sur des critères cliniques et radiologiques. Un consentement a été recueilli pour le dosage du vémurafénib dans le sérum et le LCR. Observations Six patients ont été inclus. Les concentrations dans le LCR étaient comprises entre 0,12 et 1 mg/L. Les concentrations plasmatiques étaient comprises entre 28,9 et 96,1 mg/L (moyenne 53,98 mg/L, écart-type 26,23 mg/L). Le ratio moyen entre la concentration plasmatique au temps t et la concentration dans le LCR au temps t était de 0,98 % avec des extrêmes compris entre 0,28 et 2,5 % (moyenne 0,47 mg/L, écart-type 0,37 mg/L). Discussion Chez la souris, la concentration intracérébrale du vémurafénib était largement inférieure à celle du plasma (ratio = 0,4 %). Mittapalli et al. prouvent par ailleurs que les protéines d’efflux P-glycoprotein et breast cancer resistance protein (BCRP) restreignent la diffusion du vémurafénib dans la BHE in vitro. La variabilité interindividuelle de la concentration de vémurafénib dans le LCR peut être en partie due à des niveaux d’expression et des activités différents des protéines d’efflux (P-gp et BCRP) selon les individus, ainsi qu’à d’autres facteurs tels que la radiothérapie. En effet, les 2 patients présentant les concentrations les plus élevées avaient bénéficié d’un traitement par radiothérapie. Ainsi, une étude a mis en évidence une augmentation de la perméabilité de la BHE après irradiation encéphalique totale chez 24 patients. Conclusion La concentration de vémuréfénib dans le LCR ne semble pas corrélée à la concentration dans le plasma. Mots clés Liquide céphalo-rachidien ; Mélanome ; Vémurafénib Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. 夽 Iconographie disponible sur CD et Internet. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.130
JDP 2014 CO101
Le vémurafénib chez des patients présentant un mélanome avec métastases cérébrales : une étude de phase II multicentrique, à un bras, en ouvert C. Lebbé a,∗ , R. Kefford b , M. Maio c , A. Arance d , P. Nathan e , C. Blank f , M.-F. Avril g , R. Gonzalez h , J. Schachter i , K. Margolin j , S.-F. Lasserre k , L. Veronese k , G. McArthur l a Hôpital Saint-Louis, Paris, France b Westmead Institute for Cancer Research and Melanoma Institute Australia, Sydney, Australie c Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena, Italie d Hospital Clínic, Barcelona, Espagne e Mount Vernon Cancer Centre, Northwood, Royaume-Uni f Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Pays-bas g Hôpital Cochin, Paris, France h University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, États-unis i Ella Institute for Melanoma, Tel-Hashomer, Israël j University of Washington, Washington, États-Unis k F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Suisse l Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australie ∗ Auteur correspondant. Introduction L’apparition de métastases cérébrales complique l’évolution d’environ 50 % des mélanomes et ces patients sont généralement, malheureusement, exclus des essais thérapeutiques. Le vémurafénib (VEM) a montré une activité dans le mélanome muté BRAFV600 avec métastases cérébrales (MC) symptomatiques dans des données « vraie vie » de cohortes. Nous présentons les résultats d’une étude de phase II (NCT01378975) de VEM chez des patients (pts) atteints de mélanome avec MC. Patients et méthodes Des pts présentant un mélanome avec MC et mutation BRAFV600 ont été inclus dans la cohorte 1 (C1 : MC non traités antérieurement) et dans la cohorte 2 (C2 : MC traités antérieurement) et ont rec ¸u VEM (960 mg 2 fois/jour) jusqu’à progression de la maladie (PD) ou intolérance. Le critère principal était le meilleur taux de réponse global (BORR) intracrânien pour C1, évalué par un comité de revue indépendant (IRC). Observations Au 29 avril 2013, 146 pts avaient rec ¸u le traitement (C1 : 90 pts ; C2 : 56 pts). Soixante-deux pour cent étaient des hommes. Temps médian (intervalle) depuis le diagnostic de MC : 1,0 (0—9) mois pour C1 et de 4,2 (1—68) mois pour C2 ; nombre médian de MC à l’inclusion : 4,0 (1—30). Dans le groupe C2, 40 pts sur 56 (71 %) avaient rec ¸u une radiothérapie cérébrale (14 WBRT = radiothérapie cérébrale in toto ; 27 SRT = radiothérapie stéréotaxique). Durée médiane du traitement (Tt) : 4,0 mois (0,3—13,8) pour C1 et 3,9 mois (0,2—15,1) pour C2. Cent vingt-trois pts (84 %) ont interrompu VEM (C1 : 89 % ; C2 : 77 %), principalement pour PD. La majorité des pts (C1 : 98 % ; C2 : 95 %) ont rapporté ≥ 1 événement indésirable (EI), les plus fréquents étant rash (C1 : 33 % ; C2 : 29 %), arthralgies (C1 : 32 % ; C2 : 34 %), fatigue (C1 : 22 % ; C2 : 32 %) et hyperkératose (C1 : 26 % ; C2 : 11 %). Les EIs de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 87 pts (60 %). Au total, 4 % des pts ont présenté des EIs conduisant à l’arrêt du Tt. Il y a eu 76 décès (C1 : 47 ; C2 : 29) le plus fréquemment dus à une PD. BOR intracrânien évalué par les investigateurs pour C1 : 1 CR (1 %), 25 PR (28 %), 40 SD (44 %), 18 PD (20 %) et 6 non évaluables (7 %). Le BOR intracrânien revu par un IRC pour C1 : 1 CR (1 %) ; 15 PR (17 %) et 39 SD (43 %). Survie sans progression (SSP) médiane : 3,7 mois (0,03—14,32) pour C1 et 4,04 mois (0,03—14,69) pour C2. Survie globale (SG) médiane : 6,47 mois (0,59—15,24) pour C1 et 6,41 mois (0,66—15,11) pour C2. Discussion Ces données, en complément des données d’une étude pilote disponibles chez les patients souffrant de métastases cérébrales symptomatiques (BORR 29 % et survie médiane 5,3 mois ; Dummer et al. EJC, 2013) viennent confirmer l’intérêt majeur du
S281
(MMF) était comparable. Le rituximab (RTX) prescrit chez 8 patients semblait avoir une supériorité sur les réponses cutanées et immunologiques. Discussion Les VUH représentent un spectre de vascularites systémiques rares et volontiers réfractaires aux traitements, ayant des manifestations cliniques variées, principalement articulaires et oculaires. La baisse du C1q représente un marqueur plus spécifique que la présence des anticorps antiC1q. L’HCQ et la colchicine constitueraient la première ligne thérapeutique, alors que les corticoïdes, seuls ou associés à un immunosuppresseur, AZA, MMF et/ou RTX, représenteraient une alternative thérapeutique en cas d’atteinte sévère et/ou réfractaire. Conclusion Cette étude est la plus large série décrivant les caractéristiques des patients atteints de VUH illustrant le spectre des manifestations cliniques et immunologiques ainsi que la complexité de la prise en charge thérapeutique. Mots clés Hypocomplémentémie ; Vascularite leucocytoclasique ; Vascularite urticarienne hypocomplémentémique Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
éclairer la physiopathologie de chacune des maladies, mais aussi les choix thérapeutiques. Conclusion Ce nouveau travail montre l’intérêt potentiel de mesurer en routine l’activité des kinases chez les patients porteurs d’un AOH. Mots clés Angio-œdème ; Bradykinine ; Kinase Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.127
Introduction Quelques études ont récemment suggéré l’implication de la cascade de la coagulation dans la pathoganèse des urticaires chroniques spontanées (UCS) en mettant en évidence par exemple une élévation du taux des D-dimères plasmatiques (DD) chez des patients ayant une UCS avec ou sans angio-œdèmes (AE) associés. Nous décrivons ici 2 patients présentant des AE isolés avec des douleurs thoraciques constrictives et une augmentation significative des DD en crise. Observations Deux hommes âgés de 39 et 52 ans sans terrain atopique consultaient pour des AE récurrents isolés depuis plusieurs mois, dans un contexte de prise unique d’AINS lors de soins dentaires pour le premier, sans contexte particulier pour le deuxième. Les AE atteignaient le visage préférentiellement et le pharynx en particulier pour le deuxième. Les AE régressaient en 24 h sous corticothérapie générale. La survenue de douleurs thoraciques intenses constrictives lors de certaines crises faisaient réaliser un dosage des DD qui était très élevé : 2580 ng/mL et 4000 ng/mL (N < 500 ng/mL) respectivement, alors qu’une maladie thrombo-embolique (MTE) était écartée par un ECG et un angioscanner thoracique. Le traitement antihistaminique à fortes doses était inefficace, l’utilisation d’acide tranexamique 3 g/j partiellement efficace chez le premier patient seulement. Discussion Dans environ 10 % des cas, l’UCS se manifeste sous la forme d’AE isolés. Le dosage des DD a été demandé chez ces 2 patients devant des douleurs thoraciques associées. Ces dernières rapportées par certains patients UCS ne seraient reliées ni à une cause systémique ni à un mauvais pronostic, mais elles peuvent orienter à tort vers une MTE d’autant que les DD sont élevés. Quelques travaux ont démontré l’implication de la voie de la coagulation en mettant en évidence l’augmentation des DD chez 20 à 50 % des patients atteints d’UCS avec ou sans AE associés. Il a été démontré une corrélation entre l’élévation du taux des DD et la sévérité de l’UCS et une normalisation des DD en cas de rémission ou au décours d’un traitement efficace. Les patients présentant une UCS avec un taux élevé de DD avaient une moins bonne réponse aux anti-H1. Des traitements antiagrégants ou anticoagulants ont été proposés dans ces situations. Par ailleurs, une activation des voies de la coagulation sensiblement comparable a été montrée dans les AE héréditaires par déficit en C1 inhibiteur. Conclusion L’augmentation des DD chez des patients atteints d’UCS sous forme d’AE isolés met en évidence l’activation des voies de la coagulation dans leur pathogenèse. La présence d’une activation comparable dans les AE à bradykinine (BK) soulève l’hypothèse d’une pathogenèse en partie commune indépendante de l’histamine et de la BK seules. Une étude est en cours dans notre centre pour
CO098
Les facteurs modifiant la sévérité des angio-œdèmes bradykiniques (AOBK) héréditaires diffèrent selon le type d’angio-œdème D. Charignon a , A. Ghannam a , F. Defendi a , D. Ponard a , N. Monnier a , M. Lopez-Trascasa b , D. Launay c , T. Caballero b , K. Djenouhat d , O. Fain e , S. Cichon f , L. Martin g,∗ , C. Drouet d , CREAK a CHU de Grenoble, Grenoble, France b CHU de Madrid, Madrid, Espagne c CHU de Lille, Lille, France d Université de Grenoble, Grenoble, France e CHU de Bondy, Bondy, France f Université de Bâle, Bâle, Suisse g CHU d’Angers, Angers, France ∗ Auteur correspondant. Introduction Les AOBK héréditaires (AOH) sont aujourd’hui associés à deux gènes : SERPING1 et F12. Les AOH liés à une mutation de F12 ont une sévérité très variable. Au sein d’une large cohorte de patients, nous avons étudié le rôle aggravant potentiel sur le phénotype de protéines du système du complément et de l’activité enzymatique de trois kinases (enzyme de conversion de l’angiotensine, amino-peptidase P, carboxy-peptidase N). Matériel et méthodes Les données cliniques et biologiques des porteurs d’une mutation de F12 ont été revues de fac ¸on rétrospective. La sévérité était appréciée par l’âge de début des manifestations, la fréquence et la localisation des AO (laryngés, abdominaux). Le rôle éventuel des enzymes ECA, APP et CPN dégradant la bradykinine était apprécié par régression logistique. Résultats Cent dix-huit porteurs de mutation ont été inclus (dont 38 étaient asymptomatiques), comparés entre eux et à des apparentés non-porteurs ainsi qu’à des témoins non apparentés. La maladie était moins sévère quand elle était associée à des valeurs basses des enzymes ACE et CPP (OR respectifs = 0,36, IC 95 % 0,23—0,59 ; et 0,58, IC 95 % 0,36—0,91). Les molécules complémentaires C4 et C1 inhibiteur n’avaient pas d’influence. Discussion Cette série de patients AOH porteurs d’une mutation de F12 est la plus grande jamais rapportée. Le risque de maladie sévère est associé à de faibles activités enzymatiques pour deux des kinases. De fac ¸on intéressante, nous avons montré précédemment que la gravité des AOH lié à un déficit de C1 inhibiteur était associée à un taux bas d’APP, l’autre kinase. Ces différences pourraient
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.128 CO099
Angio-œdèmes, douleurs thoraciques et élévation des D-dimères : une association probablement non fortuite A. Du Thanh a,b,∗ , A. De Roeck a , N. Raison-Peyron a,b a Dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier, Montpellier, France b Site de référence associé des angio-œdèmes à kinine, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier, Montpellier, France ∗ Auteur correspondant.
S282 comparer l’activation des voies de la coagulation dans ces différentes situations cliniquement proches. Mots clés Angio-œdème ; D-dimères ; Douleurs thoraciques Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.129
Mélanomes 3 CO100
Concentrations du vémurafénib dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le plasma : à propos de six patients夽 L. Sakji-Dupre a,∗ , E. Le Rhun b,c , C. Templier a , E. Desmedt a , B. Blanchet d , L. Mortier a a Dermatologie, CHRU de Lille, Lille, France b Neuro-oncologie, centre Oscar-Lambret, Lille, France c Neuro-oncologie, CHRU de Lille, Lille, France d Unité fonctionnelle de pharmacocinétique et de pharmacochimie, hôpital Cochin, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Introduction L’objectif est d’évaluer si la concentration dans le LCR en vémurafénib est corrélée à la concentration plasmatique, chez des patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales traités par vémurafénib. Matériel et méthodes Sont inclus les patients atteints de mélanome avec métastases cérébrales et mutation BRAFV600+ , traités par vémurafénib 960 mg × 2/jour, qui ont bénéficié d’une ponction lombaire (PL) pour suspicion de méningite tumorale et simultanément d’un prélèvement sanguin pour dosage du vémurafénib. Les concentrations plasmatiques du vémurafénib et dans le LCR ont été déterminées à l’état d’équilibre par chromatographie liquide. L’indication de la PL était posée par un médecin neuro-oncologue sur des critères cliniques et radiologiques. Un consentement a été recueilli pour le dosage du vémurafénib dans le sérum et le LCR. Observations Six patients ont été inclus. Les concentrations dans le LCR étaient comprises entre 0,12 et 1 mg/L. Les concentrations plasmatiques étaient comprises entre 28,9 et 96,1 mg/L (moyenne 53,98 mg/L, écart-type 26,23 mg/L). Le ratio moyen entre la concentration plasmatique au temps t et la concentration dans le LCR au temps t était de 0,98 % avec des extrêmes compris entre 0,28 et 2,5 % (moyenne 0,47 mg/L, écart-type 0,37 mg/L). Discussion Chez la souris, la concentration intracérébrale du vémurafénib était largement inférieure à celle du plasma (ratio = 0,4 %). Mittapalli et al. prouvent par ailleurs que les protéines d’efflux P-glycoprotein et breast cancer resistance protein (BCRP) restreignent la diffusion du vémurafénib dans la BHE in vitro. La variabilité interindividuelle de la concentration de vémurafénib dans le LCR peut être en partie due à des niveaux d’expression et des activités différents des protéines d’efflux (P-gp et BCRP) selon les individus, ainsi qu’à d’autres facteurs tels que la radiothérapie. En effet, les 2 patients présentant les concentrations les plus élevées avaient bénéficié d’un traitement par radiothérapie. Ainsi, une étude a mis en évidence une augmentation de la perméabilité de la BHE après irradiation encéphalique totale chez 24 patients. Conclusion La concentration de vémuréfénib dans le LCR ne semble pas corrélée à la concentration dans le plasma. Mots clés Liquide céphalo-rachidien ; Mélanome ; Vémurafénib Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. 夽 Iconographie disponible sur CD et Internet. http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.09.130
JDP 2014 CO101
Le vémurafénib chez des patients présentant un mélanome avec métastases cérébrales : une étude de phase II multicentrique, à un bras, en ouvert C. Lebbé a,∗ , R. Kefford b , M. Maio c , A. Arance d , P. Nathan e , C. Blank f , M.-F. Avril g , R. Gonzalez h , J. Schachter i , K. Margolin j , S.-F. Lasserre k , L. Veronese k , G. McArthur l a Hôpital Saint-Louis, Paris, France b Westmead Institute for Cancer Research and Melanoma Institute Australia, Sydney, Australie c Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena, Italie d Hospital Clínic, Barcelona, Espagne e Mount Vernon Cancer Centre, Northwood, Royaume-Uni f Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Pays-bas g Hôpital Cochin, Paris, France h University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Aurora, États-unis i Ella Institute for Melanoma, Tel-Hashomer, Israël j University of Washington, Washington, États-Unis k F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Suisse l Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australie ∗ Auteur correspondant. Introduction L’apparition de métastases cérébrales complique l’évolution d’environ 50 % des mélanomes et ces patients sont généralement, malheureusement, exclus des essais thérapeutiques. Le vémurafénib (VEM) a montré une activité dans le mélanome muté BRAFV600 avec métastases cérébrales (MC) symptomatiques dans des données « vraie vie » de cohortes. Nous présentons les résultats d’une étude de phase II (NCT01378975) de VEM chez des patients (pts) atteints de mélanome avec MC. Patients et méthodes Des pts présentant un mélanome avec MC et mutation BRAFV600 ont été inclus dans la cohorte 1 (C1 : MC non traités antérieurement) et dans la cohorte 2 (C2 : MC traités antérieurement) et ont rec ¸u VEM (960 mg 2 fois/jour) jusqu’à progression de la maladie (PD) ou intolérance. Le critère principal était le meilleur taux de réponse global (BORR) intracrânien pour C1, évalué par un comité de revue indépendant (IRC). Observations Au 29 avril 2013, 146 pts avaient rec ¸u le traitement (C1 : 90 pts ; C2 : 56 pts). Soixante-deux pour cent étaient des hommes. Temps médian (intervalle) depuis le diagnostic de MC : 1,0 (0—9) mois pour C1 et de 4,2 (1—68) mois pour C2 ; nombre médian de MC à l’inclusion : 4,0 (1—30). Dans le groupe C2, 40 pts sur 56 (71 %) avaient rec ¸u une radiothérapie cérébrale (14 WBRT = radiothérapie cérébrale in toto ; 27 SRT = radiothérapie stéréotaxique). Durée médiane du traitement (Tt) : 4,0 mois (0,3—13,8) pour C1 et 3,9 mois (0,2—15,1) pour C2. Cent vingt-trois pts (84 %) ont interrompu VEM (C1 : 89 % ; C2 : 77 %), principalement pour PD. La majorité des pts (C1 : 98 % ; C2 : 95 %) ont rapporté ≥ 1 événement indésirable (EI), les plus fréquents étant rash (C1 : 33 % ; C2 : 29 %), arthralgies (C1 : 32 % ; C2 : 34 %), fatigue (C1 : 22 % ; C2 : 32 %) et hyperkératose (C1 : 26 % ; C2 : 11 %). Les EIs de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 87 pts (60 %). Au total, 4 % des pts ont présenté des EIs conduisant à l’arrêt du Tt. Il y a eu 76 décès (C1 : 47 ; C2 : 29) le plus fréquemment dus à une PD. BOR intracrânien évalué par les investigateurs pour C1 : 1 CR (1 %), 25 PR (28 %), 40 SD (44 %), 18 PD (20 %) et 6 non évaluables (7 %). Le BOR intracrânien revu par un IRC pour C1 : 1 CR (1 %) ; 15 PR (17 %) et 39 SD (43 %). Survie sans progression (SSP) médiane : 3,7 mois (0,03—14,32) pour C1 et 4,04 mois (0,03—14,69) pour C2. Survie globale (SG) médiane : 6,47 mois (0,59—15,24) pour C1 et 6,41 mois (0,66—15,11) pour C2. Discussion Ces données, en complément des données d’une étude pilote disponibles chez les patients souffrant de métastases cérébrales symptomatiques (BORR 29 % et survie médiane 5,3 mois ; Dummer et al. EJC, 2013) viennent confirmer l’intérêt majeur du