Anidulafungine : une nouvelle option thérapeutique dans les candidoses systémiques

Anidulafungine : une nouvelle option thérapeutique dans les candidoses systémiques

Médecine et maladies infectieuses 40 (2010) 440–448 Revue générale Anidulafungine : une nouvelle option thérapeutique dans les candidoses systémique...

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Médecine et maladies infectieuses 40 (2010) 440–448

Revue générale

Anidulafungine : une nouvelle option thérapeutique dans les candidoses systémiques Anidulafungin: A new therapeutic option in systemic candidiasis F. Lanternier a , O. Lortholary a,∗,b a

Service des maladies infectieuses et tropicales, centre d’infectiologie Necker–Pasteur, groupe hospitalier Necker–Enfants-Malades, faculté de médecine Paris Descartes, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France b CNRS URA 3012, Centre national de référence mycologie et antifongiques, Institut Pasteur, 25, rue du Dr-Roux, 75724 Paris cedex 15, France Rec¸u le 5 mars 2008 ; accepté le 15 d´ecembre 2009 Disponible sur Internet le 21 janvier 2010

Résumé L’augmentation de l’incidence des infections fongiques invasives, les modifications dans l’épidémiologie de ces infections ainsi que les problèmes de tolérance ou d’interactions médicamenteuses pouvant limiter l’utilisation des traitements antifongiques « classiques » expliquent le besoin pour les cliniciens de disposer de nouvelles thérapeutiques antifongiques. L’anidulafungine est une nouvelle échinocandine ayant une excellente activité sur la plupart des espèces de Candida ainsi que d’Aspergillus. Ses propriétés pharmacocinétiques lui permettent d’être administrée sans ajustement posologique chez les insuffisants hépatiques et rénaux et expliquent, dans l’état actuel des connaissances, son absence d’interactions médicamenteuses. Elle a démontré son efficacité et sa bonne tolérance dans les candidoses systémiques chez l’adulte non neutropénique, incluant les candidémies, notamment chez des patients fragiles. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Anidulafungine ; Candida ; Candidose systémique ; Échinocandine

Abstract The increasing incidence of invasive fungal infections, epidemiological changes in these infections, and safety or interactions issues that might limit the use of traditional antifungal therapies explain the need for new antifungal agents. Anidulafungin is a new echinocandin with excellent activity on most Candida as well as on Aspergillus species. Its pharmacokinetic properties allow its administration without dosage adjustments in patients with hepatic and renal impairment and account for the absence of drug interactions. Anidulafungin has showed its efficacy and good tolerability in systemic candidiasis of non-neutropenic adults, including candidemia especially in fragile patients. © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Anidulafungin; Candida; Invasive candidiasis; Echinocandin

Les infections fongiques invasives représentent une cause importante de morbimortalité chez les patients immunodéprimés ou hospitalisés en réanimation. Ces 20 dernières années, leur incidence a considérablement augmenté, jusqu’à devenir un véritable problème de santé publique. Elles représentent ainsi la septième cause de septicémie en Europe [1] et la quatrième cause aux États-Unis [2]. Cela est dû en grande partie à



Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (O. Lortholary). 0399-077X/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.medmal.2009.12.002

l’accroissement de la population à risque (adultes ou nouveaunés en unités de soins intensifs recevant des antibiotiques à large spectre, patients séropositifs pour le VIH ou ayant déclaré la maladie sida, patients présentant une hémopathie maligne ou une tumeur solide, patients transplantés d’organes). Par ailleurs, l’épidémiologie de ces infections change. Si celles liées à Candida spp. sont toujours les plus communes, Aspergillus est le principal responsable de morbimortalité chez les patients transplantés et ceux souffrant d’hémopathies malignes. Parallèlement, les infections dues aux espèces non albicans de Candida généralement moins sensibles aux antifongiques traditionnels, notamment C. glabrata, se multiplient. Dans une étude

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Tableau 1 Épidémiologie des candidémies en Europe [1,3,4]. Epidemiology of candidemia in Europe [1,3,4]. Étude

Marchetti et al.

Tortorano et al.

Almirante et al.

Pays Période Nombre d’hôpitaux Nombre d’épisodes de candidémie C. albicans (%) C. glabrata (%) C. tropicalis (%) C. parapsilosis (%) C. krusei (%)

Suisse 1991–2000 17 1137 66 15 9 1 2

7 pays européens 1997–1999 106 2089 56,4 13,6 7,2 13,3 1,9

Espagne 2002–2003 14 345 51 8 10 23 4

suisse portant sur 1137 épisodes de candidémie survenus entre 1991 et 2000, le pourcentage de C. albicans était de 66 % [1] ; dans une étude européenne portant sur 2089 épisodes survenus entre 1997 et 1999, ce pourcentage s’élevait à 56,4 % [3] ; dans une étude espagnole récente portant sur 345 épisodes survenus entre 2002 et 2003, C. albicans représentait seulement 51 % des souches (Tableau 1) [4]. Les traitements antifongiques « classiques » sont certes efficaces mais entraînent, selon leur famille, des problèmes de tolérance et d’interactions médicamenteuses qui peuvent limiter leur utilisation. De plus, il est désormais admis qu’il existe une diminution de sensibilité aux nouveaux triazolés (voriconazole et posaconazole) des espèces de Candida résistantes au fluconazole [5,6]. Dans ce contexte, l’anidulafungine, nouvelle échinocandine venant d’obtenir son autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne dans le traitement des candidémies et d’autres formes de candidoses systémiques chez l’adulte non neutropénique, semble être un médicament antifongique prometteur [7,8].

1. Le profil de l’anidulafungine 1.1. Données pharmacodynamiques 1.1.1. Mode d’action L’anidulafungine est, comme les autres échinocandines, un inhibiteur non compétitif de la 1,3-␤-D-glucane synthase. Elle entraîne une inhibition sélective de la synthèse de glucane, composant structural majeur de la paroi cellulaire de la plupart des champignons pathogènes. Le fait que le glucane n’existe pas dans les cellules des mammifères explique l’excellente activité de l’anidulafungine sur les champignons et la rareté de ses effets indésirables chez l’homme [7,8].

1.1.2. Activité in vitro L’anidulafungine a une excellente activité fongicide in vitro sur la plupart des espèces de Candida d’intérêt clinique, dont :

• • • • • • •

C. albicans ; C. glabrata ; C. tropicalis ; C. dubliniensis ; C. famata ; C. rugosa ; C. stellatoidea.

Elle est également efficace sur Candida krusei, intrinsèquement résistant au fluconazole, et sur C. lusitaniae, fréquemment résistant à l’amphotéricine B [7,9,10]. L’anidulafungine s’est montrée également active sur les souches de C. albicans fluconazole-résistantes. Son activité fongicide sur Candida est similaire à celle de l’amphotéricine B et supérieure à celle du fluconazole qui n’est que fongistatique sur les levures comme les autres triazolés, voriconazole et posaconazole [11]. Les espèces de Candida les moins intrinsèquement sensibles à l’anidulafungine sont C. parapsilosis et C. guilliermondii (Tableau 2) [10]. L’anidulafungine a une bonne activité fongistatique in vitro sur les principales espèces d’Aspergillus y compris sur A. terreus, connu pour être résistant à l’amphotéricine B [12]. Les genres ou espèces dépourvus de 1,3-␤-D-glucane synthase, enzyme-cible des échinocandines, ne font pas partie du spectre d’activité de l’anidulafungine, en particulier Cryptococcus neoformans, Fusarium spp. et les zygomycètes [7]. L’effet postantifongique correspond à la suppression de la croissance fongique qui persiste après exposition à un agent antifongique. Cet effet dure plus de 12 heures pour l’anidulafungine à des concentrations supérieures ou inférieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) vis-à-vis de C. albicans. La caspofungine, autre échinocandine, ne présente cet effet qu’à des concentrations supérieures à la CMI [12]. 2. Les données animales L’efficacité antifongique de l’anidulafungine a été démontrée in vivo dans divers modèles animaux. Dans un modèle de candidose disséminée chez le lapin immunodéprimé, l’anidulafungine (0,5 ou 1 mg/kg par jour) s’est avérée aussi efficace que l’amphotéricine B (1 mg/kg par jour) ou le fluconazole

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Tableau 2 CMI50 et CMI90 en ␮g/ml des différentes espèces de Candida (n = 2000) vis-à-vis de neuf antifongiques [10]. CMI50 and CMI90 in ␮g/ml of various Candida species (n = 2000) of nine antifungal drugs [10]. AMB

5FC

FLU

Espèce

50 %

90 %

50 %

90 %

C. albicans (733)

0,06

0,25

0,13

1

0,25

C. glabrata (458)

0,13

0,5

0,13

0,13

8

32

C. parapsilosis (391)

0,13

0,5

0,13

0,13

1

2

C. tropicalis (307)

0,13

0,5

0,13

C. krusei (50)

0,25

0,5

4

C. lusitaniae (20)

0,13

0,5

0,13

0,13

0,5

C. dubliniensis (18)

0,03

0,13

0,13

0,13

0,13

0,5 32

50 %

ITR

0,5 32

POS

VOR

AFG

CFG

MFG

90 %

50 %

90 %

50 %

90 %

50 %

90 %

50 %

90 %

50 %

90 %

50 %

90 %

2

0,06

0,5

0,03

0,13

0,03

0,06

0,03

0,03

0,5

0,5

0,03

0,03

1

4

1

2

0,25

1

0,03

0,13

0,5

0,03

0,06

0,13

0,25

0,03

0,13

0,03

0,06

2

2

2

1

2

16

2

0,13

1

0,06

1

0,06

2

0,03

0,13

0,5

1

0,03

0,06

0,5

1

0,25

0,5

0,5

1

0,06

0,13

1

2

0,13

0,25

2

0,06

0,25

0,03

0,13

0,03

0,06

0,06

0,25

1

2

0,06

2

0,5

0,03

0,06

0,03

0,06

0,03

0,03

0,03

0,06

0,5

0,5

0,03

0,03

> 64

CMI : concentration minimale inhibitrice ; AMB : amphotéricine B ; 5FC : 5 fluorocytosine ; FLU : fluconazole ; ITR : itraconazole ; POS : posaconazole ; VOR : voriconazole ; AFG : anidulafungine ; CFG : caspofungine ; MFG : micafungine.

(10 mg/kg par jour), avec, après dix jours de traitement, des clairances de Candida dans le foie, le poumon, la rate, la veine cave, le rein et le cerveau similaires pour tous les traitements [13]. Dans ce même modèle, l’administration intraveineuse (IV) d’anidulafungine pendant sept jours à des posologies de 1 mg/kg par jour, 2,5 mg/kg par jour, ou 5 mg/kg par jour était responsable d’une fongicidie concentration-dépendante du nombre de colonies formant unité (CFU) de C. albicans résistant au fluconazole provenant de tissus infectés (langue, oropharynx et œsophage) [14]. 2.1. Données pharmacocinétiques Les échinocandines sont des hexapeptides cycliques. À la différence des autres molécules de la classe, l’anidulafungine possède une chaîne alkoxytriphényle [8]. Comme les autres échinocandines, l’anidulafungine n’est disponible que par voie IV en raison d’une très faible biodisponibilité per os. Chaque flacon de 100 mg d’anidulafungine contient 6 g d’éthanol. Cette teneur en alcool doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants, les patients présentant une hépatopathie ou une épilepsie. Cette quantité d’alcool peut modifier les effets d’autres médicaments et altérer la vigilance. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle est faible (coefficient de variation d’environ 25 %) [8,15]. Une fois administrée par voie IV, l’anidulafungine est rapidement et largement distribuée à tous les tissus. Son volume de distribution à l’état d’équilibre est de 30 à 50 litres, largement supérieur à celui des autres échinocandines [15]. L’anidulafungine n’est métabolisée ni par le foie (contrairement à la caspofungine et à la micafungine), ni par le rein. Elle n’est pas éliminée par le rein ; elle est dégra-

Fig. 1. Concentrations sériques d’anidulafungine chez des sujets sains (témoins) et des patients avec insuffisance hépatique minime, modérée ou sévère [17,18]. Serum concentrations of anidulafungin in healthy subjects (controls) and patients pressing with light, moderate, or severe hepatic insufficiency [17,18].

dée chimiquement dans le sang en métabolites inactifs et son élimination se fait dans les fèces (à plus de 90 % sous forme de métabolites, les derniers 10 % restant sous forme intacte) [8]. Sa demi-vie d’élimination est la plus longue des trois échinocandines (environ 24 heures), autorisant une seule administration quotidienne (Tableau 3) [15,16]. Les variations de la clairance de l’anidulafungine en fonction de co-variables comme le sexe ou la sévérité de la pathologie, ont été inférieures à 20 %, sans conséquences cliniques [12]. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants hépatiques, quel qu’en soit le degré, ni chez les insuffisants rénaux y compris chez les patients en stade terminal d’insuffisance rénale (Fig. 1 et 2) [17].

Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’anidulafungine seule et en présence de voriconazole, ciclosporine et tacrolimus [19–21]. Pharmacockinetic parameters in a steady state of anidulafungin alone and combined with voriconazole, cyclosporin, and tacrolimus [19–21]. Paramètre PK

AFG seule

AFG + voriconazole

AFG seule

AFG + ciclosporine

AFG seule

AFG + tacrolimus

Cmax (mg/l) ASCss (mg/h/l) Cl (l/h)

7,87 ± 1,64 120,3 ± 24,1 0,868 ± 0,198

7,91 ± 1,32 117,9 ± 21,4 0,880 ± 0,187

7,5 (32,5) 104,5 (28,7) 1,04 (33,1)

8,1 (32,8) 127,6 (30,5) 0,87 (35,3)

6,88 (21,6) 103,4 (21,6) 0,993 (0,24)

7,07 (22,0) 110,8 (20,4) 0,923 (0,21)

PK : pharmacocinétique ; AFG : anidulafungine ; Cmax : concentration plasmatique maximale ; ASCss : aire sous la courbe ; Cl : clairance.

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principal de jugement était le taux de réponse global (c’est-àdire en succès clinique et microbiologique) à la visite de suivi, deux semaines après la fin du traitement.

Fig. 2. Concentrations sériques d’anidulafungine chez des sujets sains (témoins) et des patients avec insuffisance rénale minime, modérée ou sévère [17,18]. Serum concentrations of anidulafungin in healthy subjects (controls) and patients presenting with light, moderate, or severe renal insufficiency [17,18].

L’anidulafungine n’interfère pas avec le système enzymatique hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré qu’elle n’entraîne pas d’interactions cliniquement notables avec le voriconazole, le tacrolimus, la ciclosporine ni la rifampicine, connus pour être des inducteurs et/ou des inhibiteurs du cytochrome P450, ni avec l’amphotéricine B liposomale (Tableau 4) [8,19–21]. En l’état actuel des connaissances, il n’existe pas d’interaction médicamenteuse connue avec l’anidulafungine. 3. Les données cliniques dans les candidoses systémiques 3.1. Phase II : recherche de dose 3.1.1. Méthodologie Une étude de phase II, multicentrique, randomisée, ouverte a été menée afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de trois posologies d’anidulafungine dans le traitement des candidoses systémiques (incluant les candidémies) chez l’adulte [22]. Dans cette étude, le diagnostic de candidose systémique reposait sur la présence de Candida dans une hémoculture ou dans un prélèvement tissulaire normalement stérile, et sur la présence d’au moins un signe ou symptôme d’infection dans les quatre jours avant la mise en route du traitement. À l’exception des sujets en échec thérapeutique, les patients ayant rec¸u un antifongique dans les sept jours précédant l’inclusion étaient exclus. Le traitement par anidulafungine était poursuivi deux semaines après l’amélioration ou la guérison clinique et la négativation des cultures, pendant une durée maximale de 42 jours. Le critère

3.1.2. Résultats La population en intention de traiter (ITT) a regroupé 120 patients, soit 40 par bras (50 mg/j, 75 mg/j ou 100 mg/j d’anidulafungine après une dose de charge à j1 du double de la dose de maintenance). La population en intention de traiter modifiée (ITTm) était composée de 116 patients dont les cultures étaient positives à au moins une espèce de Candida à l’inclusion. Quatre-vingt-trois patients étaient cliniquement évaluables en fin de traitement et 68 à la visite de suivi deux semaines après l’arrêt du traitement. Les caractéristiques à l’inclusion des trois groupes étaient homogènes, à l’exception d’un score Apache II plus élevé dans les groupes 75 mg/j et 100 mg/j d’anidulafungine. Environ 25 % de la population de l’étude avait un score Apache II à l’inclusion supérieur ou égal à 20, et environ 15 % des patients présentaient une neutropénie inférieure à 500/mm3 . La majorité des patients (94 %) présentait une candidémie. Aucun des patients inclus ne présentait une endocardite, ni une endophtalmie. Les espèces de Candida les plus fréquentes étaient C. albicans (53 % des patients) et C. glabrata (31 %), et ce de fac¸on comparable dans les trois bras. Les taux de réponse globale à la fin du traitement étaient de 84, 90 et 89 % dans les groupes 50 mg/j, 75 mg/j et 100 mg/j, respectivement, et de 72, 85 et 83 %, respectivement à la visite de suivi. Ces résultats ont été corroborés par les taux de réponses clinique et microbiologique (Tableau 5). Les taux de succès sur le plan microbiologique à la fin du traitement (84, 93 et 89 %) comme au cours du suivi (78, 85 et 88 %) étaient également plus élevés dans les groupes recevant 75 et 100 mg/j d’anidulafungine (Tableau 5). Des effets secondaires considérés comme liés au traitement ont été rapportés chez plus ou moins deux patients (5 %) dans chaque groupe, à l’exception d’une hypokaliémie observée chez quatre patients (10 %) du groupe 50 mg/j d’anidulafungine. Aucune relation dose-effet n’a été mise en évidence pour aucun des événements indésirables. Quarante-six pour cent des patients (n = 55) ont présenté au moins un effet indésirable sévère, dont 33 décès (12 dans le groupe 50 mg/j, dix dans le groupe 75 mg/j et 11 dans le groupe 100 mg/j). Les causes les plus fréquentes rapportées pour ces décès ont été un arrêt cardiaque (quatre cas), une défaillance multiviscérale (quatre cas) et une infection non fongique (quatre cas). Trois cas d’effet indésirable sévère ont été considérés comme probablement ou possiblement liés au

Tableau 3 Caractéristiques pharmacocinétiques des échinocandines chez l’homme [16]. Pharmacockinetic properties of echinocandin in the human model [16]. Dose (mg/j)

Cmax (␮g/ml)

ASC0–24 h (mg × h/l)

Demi-vie (h)

Clairance

Volume de distribution

Caspofungine

50 (70 en dose de charge)

9,9

57,8 (50 mg)

9–11

12 ml/min

Indéterminé

Micafungine

100

10,1

115

15–17

0,3 ml/min/kg

0,39 l/kg

Anidulafungine

100 (200 en dose de charge)

7,2

110,3

25,6

16 ml/min

30–50 l

Cmax : concentration plasmatique maximale ; ASC : aire sous la courbe.

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Tableau 5 Succès de l’anidulafungine par groupe de traitement (nombre de patients répondeurs/nombre de patients du groupe [%]) dans les candidoses systémiques dans l’étude de phase II [22]. Success rate of anidulafungin per treatment group (number of responders/number of patients in the group [%]) in systemic candidosis in the phase II study [22]. Groupe 50 mg

Groupe 75 mg

Groupe 100 mg

Réponse globale À la fin du traitement À la visite de suivi

21/25 (84) 13/18 (72)

27/30 (90) 22/26 (85)

25/28 (89) 20/24 (83)

Réponse clinique À la fin du traitement À la visite de suivi

22/25 (88) 13/18 (72)

27/30 (90) 22/26 (85)

25/28 (89) 20/24 (83)

Réponse microbiologique À la fin du traitement 21/25 (84) À la visite de suivi 14/18 (78)

28/30 (93) 22/26 (85)

25/28 (89) 21/24 (88)

Les résultats concernent les patients évaluables.

traitement : un cas de fièvre en contexte non neutropénique et deux cas de crise comitiale. Aucun effet indésirable systémique lié à la perfusion et aucun effet indésirable biologique n’ont été rapportés. Au vu des résultats de cette étude, c’est la posologie de 100 mg/j d’anidulafungine qui a été retenue pour l’étude de phase III. 3.2. Phase III : anidulafungine versus fluconazole dans les candidoses systémiques 3.2.1. Méthodologie Une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double insu, de non-infériorité versus fluconazole a été menée chez 245 patients adultes ayant une candidose systémique [23]. Les patients éligibles pour cette étude présentaient soit une candidémie (au moins une hémoculture positive) soit une autre forme de candidose systémique (une culture positive provenant d’un tissu normalement stérile) dans les 96 heures avant l’inclusion. Les critères diagnostiques de candidose systémique étaient cliniques (fièvre, hypothermie, hypotension, signes et symptômes locaux) ou radiologiques. Parmi les critères d’exclusion figuraient un traitement de plus de 48 heures par un antifongique systémique pour l’épisode en cours, une prophylaxie par un azolé avant l’inclusion, une infection fongique réfractaire, une élévation des enzymes hépatiques, une infection à C. krusei, ou une localisation osseuse, endocardique ou méningée de l’infection à Candida spp. L’ablation du cathéter veineux central était recommandée chez tous les patients candidémiques. Après une dose de charge de 200 mg le premier jour, l’anidulafungine était administrée à la dose de 100 mg/j en IV. Dans le bras comparateur, le fluconazole IV était administré à la dose de charge de 800 mg/j à j1 puis à 400 mg/j (la posologie était ajustée si nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine). La durée du traitement allait de 14 jours minimum à 42 jours maximum. Les patients des deux bras pouvaient recevoir le fluconazole par voie orale à la posologie de 400 mg/j après au moins dix jours de traitement IV, dans la mesure où

ils étaient en état d’absorber les gélules, apyrétiques depuis au moins 24 heures et que la plus récente des hémocultures était négative à Candida spp. Le critère principal de jugement était le taux de réponse globale, c’est-à-dire le succès à la fois clinique (résolution des signes et symptômes de candidose systémique sans recours à un autre antifongique systémique) et microbiologique (éradication du Candida initialement présent avec négativation des cultures en cours de suivi, l’éradication étant présumée en l’absence de données microbiologiques chez un patient cliniquement guéri) à la fin du traitement par voie IV dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm : patients ayant rec¸u au moins une dose de traitement et ayant une culture positive à Candida spp. à partir d’un site normalement stérile avant l’inclusion). Une analyse de supériorité était prévue au protocole après démonstration préalable de la non-infériorité (si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] autour de la différence des taux de succès global à la fin du traitement IV était supérieure à −20 %). La supériorité pouvait alors être affirmée si la limite inférieure de cet IC était supérieure à zéro. Les critères secondaires de jugement comprenaient le taux de réponse globale à la fin du traitement total (IV et per os) et aux visites de suivi à deux semaines et six semaines dans cette même population en ITTm. 3.2.2. Résultats 3.2.2.1. Population. Un total de 245 patients a été inclus dans la population en ITTm (127 dans le bras anidulafungine et 118 dans le bras fluconazole). La plupart des patients inclus présentaient une ou plusieurs comorbidités et plusieurs facteurs de risque de candidose systémique, et ce de fac¸on équilibrée entre les deux bras (Tableau 6). La population des deux bras de l’étude était également homogène du point de vue du score Apache II, de la présence d’une neutropénie inférieure ou égale à 500/mm3 , du site de l’infection et des durées des différents traitements (Tableau 7). La distribution des espèces de Candida était similaire dans les deux groupes. L’espèce prédominante était C. albicans, retrouvée chez 61,6 % des patients. Seul C. glabrata était moins fréquent dans le groupe anidulafungine que dans le groupe fluconazole (15,7 % versus 25,4 % ; p = 0,08). Sur un total de 242 souches, 95,2 % présentaient des CMI au fluconazole inférieures à 16 ␮g/ml, témoignant de leur sensibilité au fluconazole in vitro. 3.2.2.2. Critère principal. Le taux de réponse globale positive à la fin du traitement IV dans la population en ITTm a été significativement plus élevé dans le bras anidulafungine (75,6 %) par rapport au bras fluconazole (60,2 %) (différence de 15,4 % ; IC 95 % : 3,9 à 27,0 ; p = 0,01) (Fig. 4). Cette différence est restée significative après ajustement sur les caractéristiques à l’inclusion (p = 0,04 ; OR : 1,8 ; IC 95 % : 1 à 3,2). La limite inférieure de l’IC étant supérieure à zéro, on peut conclure à la supériorité de l’anidulafungine sur le fluconazole [23]. À noter cependant que dans l’un des 47 centres participants, ayant inclus 25 patients (soit 10 % de la population en ITTm), le taux de réponse globale sous anidulafungine a été de 93,3 % versus 50 % sous fluconazole. Les analyses statis-

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Tableau 6 Comorbidités et facteurs de risque de candidose systémique dans la population en intention de traiter modifiée de l’étude de phase III, anidulafungine versus fluconazole [23]. Co-morbidities and risk factors of systemic candidosis in the global population in modified intention to treat of phase III study, anidulafungin versus fluconazole [23]. Groupe anidulafungine(n = 127)

Groupe fluconazole(n = 118)

p

Comorbidités – n (%) Diabète Insuffisance rénale Hémodialyse Dialyse péritonéale Infection bactérienne Néoplasie Transplantés

44 (35) 47 (37) 20 (16) 3 (2) 58 (46) 28 (22) 7 (6)

30 (25) 42 (36) 18 (15) 2 (2) 49 (42) 27 (23) 5 (4)

0,13 0,89 1,00 1,00 0,52 0,88 0,77

Facteurs de risque de candidose invasive – n (%) Cathéter veineux central Antibiotiques à large spectre Chirurgie récente Hyperalimentation récente Traitement immunosuppresseur

99 (78) 88 (69) 53 (42) 31 (24) 18 (14)

92 (78) 82 (70) 51 (43) 31 (26) 27 (23)

1,00 1,00 0,90 0,77 0,10

tiques n’ont pas montré d’effet centre, mais la non-prise en compte des 25 patients de ce centre ferait passer le taux de succès à 73,2 % pour l’anidulafungine versus 61,1 % pour le fluconazole (12,1 % de différence, IC 95 % : −1,1 à 25,3), et serait donc plutôt en faveur de la non-infériorité que de la supériorité stricto sensu de l’anidulafungine comparativement au fluconazole. Dans la population des patients avec candidémie (89 % du total), les résultats du critère primaire étaient 75,9 % dans le bras anidulafungine et 61,2 % dans le bras fluconazole (différence de 14,7 % ; IC 95 % : 2,5 à 26,9 ; p = 0,02). Dans les autres formes de candidoses systémiques, l’anidulafungine (huit sur 11 ; 72,7 %) était plus efficace que le fluconazole (huit sur 15 ; 53,3 %) mais le nombre de patients était faible.

Le taux de réponse globale positive à la fin du traitement IV était significativement supérieur dans le bras anidulafungine pour C. albicans (81 % versus 62 % ; p = 0,02) et C. tropicalis (93 % versus 50 %), comparable entre les deux bras pour C. glabrata (56 % versus 50 % ; p = 0,75), plutôt moins bon pour C. parapsilosis (64 % versus 83 % ; p = 0,37) (Fig. 3). 3.2.2.3. Critères secondaires. Le taux de réponse globale était supérieur dans le groupe anidulafungine à la fin de tout traitement (74 % versus 56,8 %), et après deux semaines de suivi (64,6 % versus 49,2 %). À six semaines de suivi, la différence entre anidulafungine (55,9 %) et fluconazole (44,1 %) persistait mais n’était plus significativement différente, la population étudiée étant toutefois plus limitée (Fig. 4). Sur le plan micro-

Tableau 7 Principales autres caractéristiques dans la population en intention de traiter modifiée de l’étude de phase III : anidulafungine versus fluconazole [23]. Main other features in intention to treat population of the phase III study: anidulafungin versus fluconazole [23]. Groupe anidulafungine(n = 127)

Groupe fluconazole(n = 118)

p

Score Apache II – n (%) ≤ 20 > 20

101(80) 47 (37)

98 (83) 42 (36)

0,52 0,89

Polynucléaires neutrophiles – n (%) > 500/mm3 ≤ 500/mm3

124 (98) 3 (2)

114 (97) 4 (3)

0,71

Site de l’infection – n (%) Sang uniquement Autre site normalement stérile uniquement Les deux

116 (91) 7 (6) 4 (3)

103 (87) 11 (9) 4 (3)

0,41 0,33 1,00

Durée du traitement IV – jours Moyenne (médiane)

13,5 (14)

12,1 (11)

0,10

Passage au fluconazole oral – n (%)

33 (26)

33 (28)

0,77

Durée d’exposition au fluconazole oral – jours Moyenne (médiane)

9,2 (7)

Durée totale d’exposition aux traitements de l’étude (IV et oral) – jours Moyenne (médiane) 15,9 (15) IV : intraveineux.

7,97 (5)

0,46

14,4 (14)

0,12

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Fig. 3. Réponse globale à la fin du traitement intraveineux (critère principal) dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm) de l’étude de phase III, anidulafungine versus fluconazole dans les candidoses systémiques [23]. Global response at the end of intravenous treatment (main criterion) in ITT population in mITT of the phase III study, anidulafungin versus fluconazole in systemic candidosis [23].

biologique, le taux de succès à la fin du traitement IV, toutes espèces de Candida confondues, était de 88,1 % dans le bras anidulafungine et de 76,2 % dans le bras fluconazole (p = 0,02). Concernant C. albicans, ce taux de succès microbiologique était de 95,1 % dans le bras anidulafungine et de 81,4 % dans le bras fluconazole (p = 0,01) (Fig. 5). Sur les 202 patients porteurs d’un cathéter intravasculaire à l’inclusion, 187 ont bénéficié d’un retrait de ce cathéter avant administration du traitement de l’étude. Parmi les patients avec cathéter vasculaire laissé en place, le taux de réponse à la fin du traitement IV a été de 75,0 % (trois sur quatre) dans le groupe anidulafungine, et de 27,3 % dans le groupe fluconazole (trois sur 11). 3.2.2.4. Mortalité. Dans la population en ITTm, le taux de mortalité a été de 22,8 % dans le bras anidulafungine versus 31,4 % dans le bras fluconazole (p = 0,13). Le délai médian avant décès a été de 21 jours dans le bras anidulafungine et de 14 jours

Fig. 5. Réponse microbiologique à la fin du traitement intraveineux dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm) de l’étude de phase III anidulafungine versus fluconazole dans les candidoses systémiques [23]. Microbiological response at the end of intravenous treatment in the mITT population of the phase III study, anidulafungin versus fluconazole in systemic candidosis [23].

dans le bras fluconazole. La survie estimée selon la méthode de Kaplan-Meier est représentée dans la Fig. 6. 3.2.2.5. Effets indésirables. Le nombre total d’effets secondaires liés au traitement était similaire dans les deux groupes (bras anidulafungine, 59 événements chez 32 patients [24,4 %] ; bras fluconazole, 64 événements chez 33 patients [26,4 %]), ainsi que le nombre d’effets indésirables graves possiblement liés au traitement (deux dans chaque bras). Les cas d’élévation des enzymes hépatiques possiblement liés au traitement ont été significativement plus fréquents dans le groupe fluconazole (neuf patients ; 7,2 %) que dans le groupe anidulafungine (deux patients ; 1,5 % ; p = 0,03). Le nombre d’arrêts de traitement pour effet indésirable a été significativement plus élevé dans le groupe fluconazole (27 patients) que dans le groupe anidulafungine (15 patients ; p = 0,02). Il existe quelques limites à cette étude : la faible proportion de patients neutropéniques (seulement 3 %), la faible proportion de candidoses systémiques autre que des candidémies (moins de 10 %). Cette étude démontre que l’anidulafungine est

Fig. 4. Réponse globale au traitement aux différents temps de l’étude dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm) de l’étude comparative de phase III anidulafungine versus fluconazole dans les candidoses systémiques [23]. Global response to treatment in the follow-up visits in the mITT population of the phase III comparative study, anidulafungin versus fluconazole in systemic candidosis [23].

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endoscopique maintenu était significativement inférieur dans le groupe anidulafungine (64,4 %) par rapport au groupe fluconazole (89,5 %) (IC 95 % : −32,5 % ; −17,8 % ; p < 0,001). Ce moindre taux de maintien de la réponse dans le groupe anidulafungine pourrait en partie être lié au moindre pourcentage de patients traités par antirétroviraux dans ce groupe. La tolérance des deux médicaments a été comparable. Compte tenu des limites méthodologiques de cette étude, de la possibilité d’utiliser un traitement par voie orale de moindre coût dans la grande majorité des cas de candidose œsophagienne, cette pathologie ne fait pas partie des indications de l’AMM européenne de l’anidulafungine [25]. 5. Conclusion Fig. 6. Estimation de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm) de l’étude de phase III anidulafungine versus fluconazole dans les candidoses systémiques [23]. Estimation of the survival rate according to the Kaplan-Meier method in the mITT population of the phase III study, anidulafungin versus fluconazole in systemic candidosis [23].

non-inférieure au fluconazole, voire même plus efficace, pour le traitement en première intention de patients adultes non neutropéniques ayant une candidose systémique, en particulier en l’absence d’ablation de cathéter. De plus, le profil de tolérance de l’anidulafungine est similaire à celui du fluconazole. 4. Résultats d’une étude clinique dans la candidose œsophagienne L’efficacité et la tolérance de l’anidulafungine (100 mg à j1 puis 50 mg/j) ont été comparées à celles du fluconazole per os (200 mg à j1 puis 100 mg/j) chez 601 patients présentant une candidose œsophagienne documentée, à la fois du point de vue microbiologique et du point de vue endoscopique [24]. Le traitement était poursuivi sept jours après la disparition de la symptomatologie, pendant une durée totale de 14 jours minimum à 21 jours maximum. Le critère principal d’évaluation était le taux de réponse endoscopique en fin de traitement. Soixantequinze pour cent des inclusions ont eu lieu en Afrique du Sud, 15 % en Thaïlande, 8 % en Argentine et 1 % aux États-Unis. Soixante-dix-sept pour cent des patients inclus étaient infectés par le VIH, mais seulement sept patients du groupe fluconazole et trois patients du groupe anidulafungine étaient traités par antirétroviraux à l’inclusion. À noter qu’il y a eu davantage de patients ayant débuté un traitement antirétroviral en cours de traitement antifongique dans le groupe fluconazole (n = 58) que dans le groupe anidulafungine (n = 26). Quatre-vingt-onze pour cent des Candida isolés étaient un C. albicans. Le taux de réponse endoscopique à la fin du traitement a été de 97,2 % dans le bras anidulafungine et de 98,8 % dans le bras fluconazole : différence de −1,6 %, IC 95 % [−4,1 à 0,8], démontrant la non-infériorité de l’anidulafungine. Les taux de réponse clinique (98,8 % versus 99,6 %) et mycologique (86,7 % versus 90,9 %) étaient également comparables entre les deux bras de traitement. À la visite de suivi deux semaines après l’arrêt du traitement, parmi les 462 patients évaluables, le taux de succès

L’anidulafungine, nouvelle échinocandine, a prouvé son efficacité et sa bonne tolérance chez des patients adultes atteints de candidose systémique, ayant des pathologies sous-jacentes sévères et polymédicamentés. Son efficacité n’a pas actuellement été démontrée chez les patients neutropéniques, ni en cas de localisation osseuse, endocardique, ophtalmologique ou méningée de la candidose, ce type de patients ayant été exclus de l’étude pivotale de phase III. Il y a encore peu de données d’efficacité clinique de l’anidulafungine sur les C. albicans résistants au fluconazole et sur les Candida non albicans. Son spectre large, son mécanisme d’action original, son utilisation simple chez l’insuffisant hépatique et rénal, et son absence d’interférence avec le système du cytochrome P450 sont des atouts qui lui permettront d’être une alternative particulièrement intéressante au sein de l’arsenal anticandidosique moderne. Sa place par rapport aux autres échinocandines reste à définir. À ce jour cet antifongique n’a pas de place dans le traitement des candidoses œsophagiennes. Références [1] Marchetti O, Bille J, Fluckiger U, Eggimann P, Ruef C, Garbino J, et al. Epidemiology of candidemia in Swiss tertiary care hospitals: secular trends, 1991–2000. Clin Infect Dis 2004;38:311–20. [2] Edmond MB, Wallace SE, McClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis. Clin Infect Dis 1999;29:239–44. [3] Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Kibbler CC, Faure O, et al. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:317–22. [4] Almirante B, Rodriguez D, Park BJ, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Almela M, et al. Epidemiology and predictors of mortality in cases of Candida bloodstream infection: results from population-based surveillance, Barcelona, Spain, from 2002 to 2003. J Clin Microbiol 2005;43:1829–35. [5] Lortholary O, Dannaoui E, Raoux D, Hoinard D, Datry A, Paugam A, et al. In vitro susceptibility to posaconazole of 1,903 yeast isolates recovered in France from 2003 to 2006 and tested by the method of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3378–80. [6] Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, Rice C, Tendolkar S, Hollis RJ, et al. Use of fluconazole as a surrogate marker to predict susceptibility and resistance to voriconazole among 13,338 clinical isolates of Candida spp. tested by Clinical and Laboratory Standards Institute-recommended broth microdilution methods. J Clin Microbiol 2007;45:70–5.

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