Anomalies endocriniennes au cours de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue chronique

Médecine & Longévité (2011) 3, 15—25

MISE AU POINT

Anomalies endocriniennes au cours de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue chronique Hormonal perturbations in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome C. de Jaeger Centre médical Jasmin, 7, rue de l’Yvette, 75016 Paris, France Disponible sur Internet le 29 mars 2011

MOTS CLÉS Fibromyalgie ; Syndrome de fatigue chronique ; Axe hypothalamohypophysosurrénalien ; Système adrénergique ; Hormone de croissance ; Hormones thyroïdiennes

Résumé La fibromyalgie (FM) est un syndrome caractérisé par des douleurs musculosquelettiques chroniques et une asthénie sans perturbations significatives des examens complémentaires. Les mécanismes en sont encore incomplètement connus. La principale hypothèse physiopathologique est celle d’un stress intense et/ou chronique, physique et/ou psychologique à l’origine de perturbations endocriniennes et adrénergiques (voies de réponses au stress). Des explorations hormonales ont été entreprises afin d’étayer cette hypothèse et de mettre en évidence un éventuel déficit hormonal. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) a été particulièrement étudié, avec des résultats parfois contradictoires. Le système adrénergique apparaît globalement normal ou modérément altéré. Les axes somatotrope, gonadotrope et thyroïdien sont peu ou pas altérés. Ainsi, les anomalies rapportées apparaissent inconstantes, disparates et n’autorisent pas à formuler une hypothèse physiopathologique ou à proposer un traitement hormonal de la FM. Nombre d’entre elles pourraient être dues au contexte psychopathologique. Le syndrome de fatigue chronique (SFC) est défini par une fatigue supérieure à six mois avec diminution des activités, associée à des symptômes mineurs ; et une absence d’étiologie apparente. Diverses anomalies hormonales, portant principalement sur l’axe HHS et le système adrénergique ont été rapportées. Cependant, comme dans la FM, on retrouve dans le SFC, une co-morbidité psychiatrique quasi-constante avec dépression fréquemment associée, anxiété et surtout antécédents de syndrome de stress post-traumatique dans l’enfance, probablement à l’origine des altérations de l’axe corticotrope et du système adrénergique secondaires aux épisodes de stress intense et/ou chronique. © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.

Adresse e-mail : [email protected] 1875-7170/$ — see front matter © 2011 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.mlong.2011.01.005

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C. de Jaeger

KEYWORDS Fibromyalgia; Chronic fatigue; Hypothalamopituitary axis; Adrenergic system; Growth hormone; Thyroid hormones

Summary Fibromyalgia is a syndrome characterized by chronic widespread pain and allodynia, a heightened and painful response to pressure, without biological detectable abnormalities. Fibromyalgia is frequently associated with debilitating fatigue, sleep disturbance, joint stiffness, difficulty with swallowing, bowel and bladder abnormalities, numbness and tingling; and cognitive dysfunction. Fibromyalgia is frequently comorbid with psychiatric conditions such as depression and anxiety and stress-related disorders such as posttraumatic stress disorder. It has been postulated that fibromyalgia can be the consequence of a chronic stress mediated mainly through the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the sympathetic nervous system. Hormonal systems are grossly normal and circadian rythms are unaltered. Despite some arguments in favour of a CRH neurons hyperactivity, these results are not able to consolide a particular physiopathological mechanism and to argument for a new therapeutic approach. Many of the hormonal abnormalities may be the consequence of psychological and stress disturbances. Chronic fatigue syndrome is the most common name given to a variably debilitating disorder defined by persistent fatigue unrelated to exertion, not substantially relieved by rest and accompanied by the presence of other specific symptoms for a minimum of six months. It is frequently associated with psychosocial factors, such as depression, sleep disorder, anxiety, and coping style, which suggest that dysregulation of the body’s stress systems may serve as an underlying mechanism in the maintenance of chronic fatigue. Some endocrine factors may contribute to chronic fatigue syndrome. In general, hypoactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, autonomic nervous system alterations characterized by sympathetic overactivity and low vagal tone, as well as immune abnormalities, secondary to severe and/or chronic stress, may contribute to the expression of chronic fatigue. © 2011 Published by Elsevier Masson SAS.

Introduction La fibromyalgie (FM) ou syndrome polyalgique idiopathique diffus est une maladie caractérisée par un état douloureux chronique diffus (supérieur à six mois), exacerbé au niveau des points d’insertion osseux des tendons ; associé à une allodynie tactile et une asthénie persistante. Décrite depuis le xixe siècle et connue sous diverses dénominations (polyenthésopathie, fibrosite, encéphalomyélite myalgique), la FM a connu un renouveau à la fin des années 1980, dans le sillage du syndrome de fatigue chronique (SFC). La douteur sans explication lésionnelle est le symptôme dominant, mais est généralement associée à une fatigue pathologique avec asthénie matinale et fatigabilité à l’effort ; et à des troubles du sommeil, perc ¸u comme trop léger et non réparateur. La FM touche 1 à 3 % de la population générale [1]. Il s’agit de femmes d’âge moyen dans plus de 80 % des cas. L’examen clinique confirme le diagnostic par la mise en évidence de points douloureux à la pression décrits par Yunus et repris dans les critères diagnostiques de Wolfe et al. [1,2]. La présence de 11 points douloureux sur les 18 possibles établit le diagnostic à condition qu’il n’y ait pas d’anomalies biologiques. De nombreux autres symptômes s’inscrivant dans un contexte de troubles fonctionnels somatomorphes sont associés à la FM : céphalées de tension et pseudomigraineuses, colopathie fonctionnelle, syndrome sec, paresthésies des extrémités, syndrome de Raynaud, syndrome douloureux temporomandibulaire, douleurs abdominales et pelviennes, cystites chroniques interstitielles, frilosité. Les symptômes sont fréquemment exacerbés par l’effort physique. Surtout, il existe une co-morbidité psychopathologique quasi-constante avec dépression réactionnelle fréquemment associée, anxiété et surtout antécédents de

syndrome de stress post-traumatique, établissant un lien formel entre FM et notion de stress intense et/ou chronique. Bien que le bilan biologique soit en règle normal dans une FM, certaines anomalies biologiques, notamment hormonales, ont été rapportées, mais très inconstantes, d’interprétation difficile et de signification contestable. Ces anomalies endocriniennes s’inscrivent dans un concept ancien développé par Beard dès 1869 dans la neurasthénie — autre trouble fonctionnel somatomorphe altérant la qualité de vie — concept selon lequel ces troubles seraient la conséquence d’un dysfonctionnement des systèmes de régulation [3]. La FM est souvent précédée par des événements sévères « stressants » physiques ou physiologiques, qui pourraient altérer l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et le système nerveux sympathique, tous deux impliqués dans le maintien de l’homéostasie face aux agressions et sollicités en première ligne en cas de stress. Les interconnexions de ces deux systèmes corticotrope et adrénergique, de réponse au stress, avec le cortex cérébral, le système limbique et le « système homéostasique intérieur » en font des candidats plausibles dans les mécanismes responsables de la FM et permettront à terme, d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques [4]. La fatigue est un des symptômes les moins spécifiques en médecine ; c’est aussi une des plaintes les plus fréquentes : chez le généraliste, plus de 20 % des malades consultent pour fatigue. Les fatigues aiguës (inférieur à deux semaines) sans cause évidente régressent dans 90 % des cas et on conclut à une virose ou à une anxiodépression régressives. Les fatigues subaiguës (deux semaines à six mois) et chroniques (supérieures à six mois) ne régressent pas toujours. La fatigue est une impression de ne pas pouvoir mener à bien les activités.

Anomalies endocriniennes au cours de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue La fatigue centrale est d’origine multifactorielle, faisant intervenir des mécanismes immunitaires (cytokines), métaboliques, hormonaux et nerveux complexes [5]. C’est dans ce groupe qu’a été isolé le SFC, entité répondant à des critères cliniques précis [6]. Le SFC est en effet défini par une fatigue supérieure à six mois avec diminution des activités, et une absence d’étiologie apparente. Il s’y associe au moins quatre des critères suivants : trouble de la mémoire ou difficultés importantes de concentration, irritation de gorge, raideur cervicale ou adénopathies axillaires, douleurs musculaires, douleurs articulaires sans inflammation, céphalées inhabituelles, sommeil non reposant, fatigue généralisée supérieure à 24 heures après un exercice physique [6]. Dans le contexte également du SFC, les antécédents psychopathologiques faisant intervenir la notion de stress sévère ; et de perturbations hormonales et adrénergiques, semblent intervenir dans la physiopathogénie de l’affection, rapprochant FM et SFC qui sont d’ailleurs cliniquement fréquemment intriqués chez un même patient.

La fibromyalgie Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) Les mécanismes d’adaptation au stress mettent en route deux systèmes neuroendocriniens couplés mais relativement autonomes : l’axe HHS (et notamment corticotrope) et l’axe catécholaminergique (SNA). La mise en route de l’axe corticotrope semble destinée en premier lieu à supprimer ou à atténuer les effets du stress aigu, notamment ceux induits par les catécholamines, une fois que l’individu à trouvé la bonne réponse adaptative. L’axe HHS a fait l’objet de nombreuses études dans la FMS, du fait de son rôle bien établi dans les phénomènes d’adaptation et de défense face aux agressions, dans la réponse au stress et la perception de la douleur. L’exploration de cet axe dans la FM montre cependant des résultats variables [7]. Certains auteurs ont observé une fonction de l’axe HHS diminuée au cours de la FM, mis en évidence par la réduction du cortisol urinaire des 24 heures [8]. La réponse de l’ACTH à la stimulation par la CRH s’avère normale ou excessive et contraste avec une cortisolémie abaissée et inappropriée par rapport à la concentration d’ACTH. Cette réponse exagérée serait la conséquence d’une dysrégulation de la CRH avec réduction de sa concentration hypothalamique. Adler GK et al. [9] ont évalué l’axe HHS chez 15 femmes préménopausées atteintes de FM. Le cortisol urinaire de 24 heures et les caractéristiques sécrétoires du cortisol et de l’ACTH durant le nycthémère étaient globalement normaux, mais la réponse de l’ACTH à l’hypoglycémie insulinique, test de stimulation hypothalamique de référence, était diminuée d’environ 30 % par rapport aux témoins [9]. En revanche, la stimulation surrénalienne par des doses croissantes d’ACTH était comparable dans les deux groupes, ces résultats argumentant en faveur d’une moindre capacité d’activation de la partie hypothalamique de l’axe HHS [9]. Cette altération de la réactivité de l’axe HHS avait déjà été constatée lors d’une étude avec groupe témoin [10].

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Le test à la CRH et l’hypoglycémie insulinique provoquent une réponse d’ACTH nettement augmentée dans la FM alors que les réponses de cortisol sont identiques dans les deux groupes, suggérant la coexistence d’une hyperactivité hypophysaire secondaire à une augmentation de l’activité des neurones à CRH ; d’une hyperactivité surrénalienne dans la FM ; et une résistance lors du rétrocontrôle cortisonique [10]. D’autres auteurs ont mis en évidence une augmentation du cortisol salivaire, bon indicateur du cortisol libre, tout au long du nycthémère, sans anomalies du rythme circadien ni modification de la réaction hormonale à un stress psychologique [16]. Ces éléments sont associés à une augmentation de la constante de dissociation KD du cortisol par rapport à ses récepteurs dans la FM ; alors que le nombre de ces derniers est comparable chez les patients FM et les témoins [11]. Il semble donc exister une résistance relative au rétrocontrôle cortisolique dans la FM [12]. Les conditions du stress sur la stimulation de l’axe HHS, où les cytokines agissent comme des stimuli physiologiques du stress, peuvent être simulées par l’injection d’interleukine-6 (IL-6). Après injection d’IL-6, la réponse d’ACTH est retardée avec une valeur maximale observée près de 30 minutes plus tard que chez les témoins alors que la réponse du cortisol plasmatique est comparable [13]. Ce retard est compatible avec une perturbation des centres contrôlant la CRH. La comparaison de l’excrétion urinaire de 24 heures du cortisol chez des patients atteints de dépression majeure, en situation de stress post-traumatique ou d’autres atteints de FM, montre que les FM se distinguent par une cortisolémie comparable à celle des témoins alors qu’elle est augmentée dans la dépression et dans le stress [14]. Dans cette étude il n’existe pas de relation simple entre la cortisolurie et un score évaluant l’intensité des myalgies [14]. Certains auteurs ont montré une désynchronisation du rythme biologique circadien du cortisol dans la FM [15]. Cependant, la plupart des données disponibles concernant la cortisolémie sont en faveur du maintien du cycle normal quelle que soit la valeur du cortisol. L’association altération de l’axe HHS et troubles thymiques est connue de longue date. L’hyperactivité de l’axe HHS est par ailleurs bien documentée dans la dépression et fait partie de la cascade des réactions connues dans le stress. Chez plus des deux tiers des malades porteurs d’un hypercorticisme organique, il existe un syndrome dépressif associé [14]. Cette hyperactivité de la CRH pourrait être une conséquence de signaux douloureux qui, transitant par le système limbique, exerceraient selon le cas des effets activateurs ou inhibiteurs sur les neurones CRH. Une modification du métabolisme des récepteurs 5 HT1A , et 5HT2A pourrait également favoriser cette augmentation du tonus CRH [16,17]. On sait que le stress augmente le teneur du cortex en CRF. L’hypothèse actuelle privilégiée concernant les anomalies de l’axe HHS dans la FM est celle d’une hyperactivité des neurones contrôlant la sécrétion de CRH secondaire à un état de stress chronique et éventuellement aggravée par une dépression associée [18]. Ainsi, chez un sujet prédisposé, des situations de stress survenant en fin d’adolescence ou à l’âge adulte peuvent être à l’origine d’une sécrétion de CRF qui induit des comportements dysphoriques dont la durée dépasse celle des événements déclenchants. La répétition

18 de ces épisodes (et donc de la sécrétion de CRF) pourrait aboutir progressivement à l’autonomisation du processus et des réactions comportementales.

Le système sympatho-adrénergique Le système nerveux sympathique et la fonction médullosurrénalienne sont fortement impliqués dans la réponse initiale au stress aigu mais participent également à la modulation de la perception douloureuse [19]. Ils ont donc été spécialement étudiés dans la FM. Les concentrations plasmatique et urinaire des catécholamines ne sont pas modifiées et ne sont pas corrélées avec les caractéristiques cliniques ou psychologiques de la FM [20]. Selon certains auteurs, il existerait une tendance à l’élévation de la noradrénaline plasmatique ou surtout urinaire [21]. La réactivité du système sympatho-adrénergique est variable selon le mode de stimulation. L’hypoglycémie insulinique entraîne une réponse adrénergique diminuée d’environ 30 % alors que la réponse noradrénergique est comparable à celle des témoins. Il existe une relation inverse entre l’amplitude du pic d’adrénaline et l’impression générale de santé évaluée par un questionnaire d’impact spécifique de la FM [9]. En revanche, l’administration d’IL-6 à des patients fibromyalgiques provoque une augmentation marquée de la noradrénaline, accompagnée d’une accélération de la fréquence cardiaque alors qu’elle est insignifiante chez les témoins [13]. Cette réponse excessive à un stimulus de type physiologique pourrait être liée à une altération du système de stress et/ou être secondaire à un déficit en CRH. Le neuropeptide Y (NPY) co-localisé avec la noradrénaline dans le système nerveux autonome (SNA) est considéré comme un marqueur de l’activité de ce système. Le NPY semble élever la concentration hypothalamique de la CRH et posséder des actions ACTH-like [22]. Ce neuropeptide a été étudié dans la FM avec des résultats contradictoires. Une diminution de la concentration plasmatique de NPY a été initialement rapportée [21]. Plus récemment, Anderberg et al. ont évalué les taux de NPY dans différents sous-groupes de FM selon l’existence ou non d’un syndrome dépressif et d’une activité cyclique menstruelle [23]. Les auteurs ont mis en évidence une élévation du taux de NPY dans tous les sous-groupes de FM [23]. Ces résultats contradictoires justifient de nouvelles études afin de mieux préciser l’implication du SNA dans la FM et mieux cerner le rôle de ce système sympathique et du peptide NPY sur la régulation neuroendocrinienne,

L’axe somatotrope Il existe une certaine analogie entre les symptômes de la FM et ceux décrits dans le déficit en Growth Hormone (GH) de l’adulte : diminution de l’élan vital, dysphorie, troubles de la concentration, fatigabilité musculaire ou frilosité. Cela a justifié l’exploration de l’axe somatotrope dans cette affection. Ainsi, une diminution des concentrations basales d’hormone de croissance (GH) et de somatomédine (IGF1) a été rapportée dans la FM [24,25], avec des résultats cependant parfois contradictoires selon les études [26]. Buchwald et al. n’ont pas trouvé de différence significative concernant les taux d’IGF-l et de sa protéine vectrice l’Insulin Growth Factor-Binding Protein (IGF-BP3) dans trois

C. de Jaeger populations différentes : un groupe de patients atteints de FM, un groupe de sujets avec SFC et des sujets témoins [8]. Dans une étude importante portant sur 500 malades atteints de FM, une dysfonction somatotrope a été observé de fac ¸on très inconstante, chez 30 % des patients [27]. Cependant, la diminution de l’IGF-l était significative chez les sujets FM (138 ± 56 ng/ml versus 215 ± 86 ng/ml chez les témoins) sans autre étiologie retrouvée (prise médicamenteuse ou pathologie associée). Le taux d’IGF-l diminuait avec l’ancienneté de la FM. Chez certains de ces patients, la réactivité de la GH à la clonidine et à la L-dopa était diminuée [27]. Leai-Cerro A et al. ont réalisé une étude globale de la fonction somatotrope chez des patients FM [28]. La sécrétion spontanée moyenne de GH durant le nycthémère était réduite de 50 % par rapport aux sujets témoins, de même que les pics sécrétoires et l’aire sous la courbe de ces pics sécrétoires (p < 0,05) [28]. La réponse de GH à une stimulation par la Growth Hormone Releasing Factor (GHRH) était comparable à celle des témoins. Cependant, l’administration de GH recombinante (2 U en sous-cutané pendant quatre jours) entraînait une augmentation significative des taux d’IGF-l et de l’IGF-BP3 [28]. Le test de référence d’hypoglycémie insulinique entraîne une stimulation importante de GH, argumentant en faveur d’une anomalie du contrôle neuroendocrinien de la GH au niveau hypothalamique, puisque la réponse à la GHRH et à la GH exogènes est préservée [25]. L’exploration de la sécrétion en fonction des phases de sommeil confirme la diminution de la sécrétion pulsatile de GH dans la FM par rapport à des sujets témoins, durant la phase précoce de sommeil [29,30]. Dans certaines études sur la FM, il existe à la fois une cortisolémie basse et une GH abaissée [30,31]. La diminution de la GH avec dysfonction somatotrope observée chez un tiers des malades a conduit à envisager un traitement substitutif chez ces patients. L’intérêt thérapeutique de la GH a été évalué dans un essai en double insu contre placebo mené pendant neuf mois chez 50 femmes atteintes de FM [32]. Les doses de GH biogénétique ont été adaptées afin d’obtenir une concentration d’IGF-l au-dessus de 250 ng/ml. Une amélioration significative à six mois du score d’un questionnaire validé sur l’impact de la FM et une diminution de la douleur à la pression des points spécifiques ont été notés dans le groupe traité par GH [32]. L’interruption du traitement était suivie d’une aggravation des symptômes. Ces résultats intéressants justifient confirmation d’autant que l’on ne connaît pas l’effet de la GH chez des sujets normaux. Les mécanismes des perturbations de la régulation de la GH dans la FM demeurent incompris. Deux hypothèses ont été avancées sans argument formel pour l’une ou l’autre : troubles de la régulation de l’hormone de croissance secondaires à une altération du sommeil ou à une dysrégulation hypothalamique ; ou hypercortisolisme intermittent responsable d’une diminution de la sécrétion de GH et d’une augmentation de la densité des récepteurs bêtaadrénergiques hypothalamiques à l’origine d’une libération accrue de somatostatine [32,33].

Fonction thyroïdienne Certains troubles observés dans la FM se rapprochent de ceux décrits dans l’hypothyroïdie périphérique : asthénie,

Anomalies endocriniennes au cours de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue fatigabilité, myalgies et crampes musculaires, douleurs ostéoarticulaires ou frilosité. La FM serait également significativement associée à l’hypothyroïdie et le traitement substitutif peut améliorer ou fait disparaître ces troubles chez certains patients [34,35]. Certains auteurs ont évoqué dans la FM, une hypothyroïdie euthyroïdienne par diminution de l’affinité de la triodothyronine pour son récepteur [36]. L’exploration de la fonction thyroïdienne dans la FM apporte cependant peu d’arguments objectifs en faveur de cette hypothèse. Les concentrations hormonales thyroïdiennes totales ou libres au cours de la FM sont normales dans les différentes études. Cependant, la réactivité de la TSH à l’injection de Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) semble moindre que celle des témoins appariés selon l’âge [37]. La diminution de la réponse de TSH pourrait être liée pour certains auteurs, à une hyperactivité CRH responsable d’une augmentation de la somatostatine ayant un effet inhibiteur connu sur la libération de TSH [21,22]. Le rôle des glucocorticoïdes a également été évoqué. L’augmentation des glucocorticoïdes circulants a le même effet inhibiteur sur la TSH et antagonise par ailleurs l’action périphérique des hormones thyroïdiennes. Enfin, il faut noter qu’il existe une prévalence accrue d’auto-anticorps antimicrosomiaux dans une population de sujets souffrent de douleurs musculosquelettiques diffuses [38].

Axe gonadotrope et lactotrope Compte tenue de la prépondérance féminine de la FM, l’implication de l’axe gonadotrope a rapidement été évoquée. Cependant, peu d’études ont été réalisées sur la modulation des manifestations de la FM par l’environnement stéroïdien sexuel chez la femme. Les troubles des règles sont assez peu fréquents chez ces patientes. Le rôle de l’environnement stéroïdien sexuel dans la FM a été rapidement infirmé par l’absence de modifications probantes des concentrations plasmatiques en estrogènes, progestérone ou androgènes [39]. Dans une étude réalisée chez des femmes non ménopausées à la phase folliculaire du cycle, il n’existe aucune anomalie des stéroïdes sexuels, des gonadotropes et de la pulsatilité de LH [40,41]. D’autres auteurs ont mis en évidence une élévation modérée de la concentration basale de FSH associée à une diminution de celle des estrogènes et une réponse diminuée à la LH à la LH-RH [42]. Ces anomalies modérées semblent en faveur d’une inhibition de la libération de LH-RH, elle-même secondaire à une augmentation de la CRH qui agirait également au niveau ovarien en inhibant la sécrétion d’estradiol médiée par la FSH [43]. Le secteur lactotrope a également fait l’objet de quelques études avec des résultats contradictoires concernant la prolactine. Chez le sujet normal, il existe une relation entre qualité du sommeil et concentration de prolactine. Griep et al. ont montré que le taux basal de prolactine est légèrement augmenté (p < 0,04) mais la réponse de prolactine à l’hypoglycémie est comparable à celle des témoins [25]. L’analyse des variations de la prolactine au cours du sommeil montre que les concentrations nocturnes sont plus basses en cas de FM par rapport aux sujets témoins (p < 0,02) avec un pic émoussé lors de l’endormissement. Par ailleurs la réponse de prolactine à la TRH est plus élevé en cas de FM [44,45]. Pour ces auteurs, une dysrégulation des

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axes gonadotrope et lactotrope, témoin d’une altération du sommeil (primitive ou secondaire), pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de la FM [30].

Mélatonine et rythme nycthéméral La concentration plasmatique de mélatonine, principal synchronisateur du système circadien, est modérément augmentée la nuit dans la FM par rapport aux témoins, sans modification significative des caractéristiques sécrétoires temporelles de la mélatonine et du cortisol [40]. Klerman et al. ont évalué l’ensemble des rythmes circadiens hormonaux chez dix femmes atteintes de FM, en contrôlant les facteurs de confusion : activité, posture, éclairage, horaires des repas et phases de sommeil. Les résultats montrent l’absence de modification de l’amplitude et des phases du rythme circadien de mélatonine, de cortisol et de la température corporelle dans la FM, pouvant contribuer à la pathogénie de la FM [46].

Le syndrome de fatigue chronique Dans plusieurs études populationnelles, le SFC a été retrouvé avec une prévalence de 3 à 7 % [47,48] de cause variée [49]. Le SFC s’accompagne volontiers de facteurs psychosociaux, dépression, anxiété, troubles du sommeil, copying inadapté, suggérant une dysrégulation de notre système d’adaptation (neurologique, endocrinien et immunitaire) au stress dans la genèse du SFC [50,51]. Les causes endocriniennes susceptibles de provoquer des symptômes aspécifiques ou une fatigue chronique sont multiples. Le diabète sucré, l’hypothyroïdie, les insuffisances hypophysaires ou corticosurrénaliennes sont parmi les causes possibles les plus fréquemment mentionnées, mais d’autres pathologies endocriniennes peuvent déclencher ces symptômes. L’hyperthyroïdisme peut paradoxalement être associée à une asthénie, et l’hypercalcémie de quelque origine qu’elle soit peut conduire à une asthénie et devrait être dépistée dans le bilan biologique d’une fatigue. Même si ces causes endocriniennes demeurent relativement rares dans nos consultations ambulatoires, une symptomatologie prédominante de fatigue peut être leur mode de présentation principal. Quelques symptômes, signes ou examens paracliniques peuvent nous aider à cibler notre recherche d’une éventuelle cause endocrinienne à la fatigue.

Stress, systèmes immunitaire et neuro-endocrine Tout événement stressant (physique ou psychologique) va agir sur notre organisme par deux voies principales [52—59] : l’axe HHS aboutissant à la sécrétion de glucocorticoïdes ; et le système nerveux sympathique, à l’origine de la synthèse de catécholamines (adrénaline et noradrénaline). Ces deux systèmes neuro-endocriniens complémentaires de réponse au stress vont entraîner de nombreuses conséquences et modifications organiques, notamment des systèmes immunitaires et cardiovasculaires, en réponse au phénomène stressant [60]. Notre système immunitaire possède de nombreuses connexions avec notre système neuro-endocrine de réponse

20 au stress. Ainsi, certaines cytokines (tumor necrosis factor [TNF]-␣, IL-1, et IL-6 en particulier) sont capables d’interagir avec nos deux voies d’activation du stress afin d’adapter au mieux la réponse immunitaire [52,53,59]. Il existe des récepteurs cytokiniques à tous les étages de l’axe HHS [52]. À l’opposé, les glucocorticoïdes possèdent un feedback négatif sur les cellules immunitaires et la synthèse et la libération de molécules pro-inflammatoires ; les nombreux phénomènes inflammatoires et la balance immune TH1 — Th2 [61,62]. Par ailleurs, les glucocorticoïdes jouent également un rôle essentiel dans le contrôle de notre système nerveux sympathique. Les corticoïdes possèdent un effet permissif sur la synthèse des enzymes et des récepteurs pour catécholamines dans les conditions de repos et après réponse au stress [63]. Il existe par ailleurs, des interactions entre le SNA (sympathique et parasympathique) et notre système immunitaire. Le SNA innerve de nombreux organes lymphoïdes ; et l’influence du système sympathique peut avoir des actions pro- ou anti-inflammatoires selon le type de récepteur adrénergique présent sur l’organe immunitaire [55,56]. Les neuropeptides relargués à partir des nerfs périphériques, tels la substance P, possèdent une action pro-inflammatoire [54]. Le relargage local de norépinéphrine, épinéphrine modifie le trafic, la prolifération, la fonction lymphocytaire et la production cytokinique. Les fibres parasympathiques afférentes et efférentes possèdent également une action immunomodulatrice sur nos organes lymphoïdes. Les cellules paraganglionnaires des fibres vagales afférentes expriment des récepteurs à l’IL-1 au niveau des ganglions parasympathiques [59] ; et les fibres vagales efférentes ont une action anti-inflammatoire par la libération d’acétylcholine [57,58]. Globalement, le nerf vague possède un rétrocontrôle négatif sur notre système immunitaire. Toute altération de ces différents systèmes de contrôle de notre stress peut aboutir à des dérégulations multiples de nos réponses physiologiques et comportementales à une situation de stress intense [60—64]. Ainsi, des altérations de l’interaction neuro-immune ont été observées dans de nombreuses circonstances : stress intenses, maladies inflammatoires, auto-immunes, cancers, pathologies métaboliques, anxiodépression et maladies psychiatriques. Les cytokines pro-inflammatoires joueraient ainsi un rôle déterminant dans certains symptômes tels la fatigue, la douleur, l’hyperalgie, troubles cognitifs, anorexie, somnolence, léthargie, troubles de l’humeur. observés dans le SFC et la FMS [65—67]. L’interaction entre troubles de l’humeur, dépression et immunité a été bien établi dans de nombreuses circonstances [68]. Ainsi, un traitement par interféron alpha induit deux types de réactions psychologiques : un syndrome neurovégétatif précoce responsable de troubles du comportement, et un syndrome anxiodépressif tardif, répondant aux antidépresseurs type inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) [69]. Le mécanisme de la fatigue d’origine centrale dans le SNC semble faire intervenir, pour la majorité des auteurs, les deux voies d’activation de réponse au stress, l’axe HHS et le SNA (et leur interaction avec le système immun), notamment par le biais de leurs interactions avec certains neuromédiateurs d’action centrale : sérotonine et dopamine [70,71,72].

C. de Jaeger

Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) L’axe HHS joue un rôle clé dans l’adaptation de l’organisme à différents facteurs d’agressions et de stress émotionnels, physiques, chimiques ou immuns. La sécrétion de glucocorticoïdes par les corticosurrénales est à l’origine de réponses comportementales, métaboliques, cardiovasculaires et immunologiques qui permettent à l’organisme de s’adapter à l’agression et au stress déclencheur. Une dysrégulation de ces fonctions régulatrices peut favoriser la survenue de symptômes de SFC. En effet, des anomalies de l’axe HHS ont été fréquemment observées au cours du SFC. Le cortisol est une hormone secrétée de fac ¸on pulsatile selon un rythme circadien. Les premières observations ont été rapportés dans les années 1980, avec des taux bas de cortisol plasmatique dans le SFC [73,74], ainsi que dans la salive ou les urines, qui sont de bons reflets de l’axe HHS [75—87]. Cependant, ces résultats ont été discutés, certaines études ne retrouvant pas d’hypocortisolisme dans le SFC [88,89]. D’autres anomalies de l’axe HHS ont été observées, incluant des altérations du rétrocontrôle négatif de l’axe pituitaire [90—93] ou une insuffisance surrénalienne adrénergique [74,94]. Une étude récente a mis en évidence une réduction de la sensibilité des cellules immunes aux glucocorticoïdes chez des adolescentes fatiguées chroniques [95], suggérant une réduction d’efficacité cellulaire des corticoïdes dans le SFC, mais là aussi, les résultats semblent controversés [96]. Le rôle du stress dans la survenue de cet hypocortisolisme inconstant retrouvé dans le SFC et le moment de sa survenue semblent essentiels dans la compréhension du phénomène. Si le stress aigu déclenche une sécrétion corticoïde, un stress intense ancien ou chronique pourrait à l’inverse être à l’origine d’une hyposécrétion corticoïde inadaptée. Heim et al. [97] ont montré dans une étude cas—témoins, que seuls les sujets SFC ayant subis des expériences traumatiques dans leur enfance avaient un hypocortisolisme par rapport aux sujets témoins et aux sujets SFC n’ayant pas subi de stress intense. En modèle animal, un hypocortisolisme est également observé chez les animaux ayant subi des évènements stressants précoces [98]. Ainsi, le SFC pourrait être favorisé par une dysrégulation de l’axe HHS lui-même secondaire à un stress intense et/ou prolongé. Cependant, l’inactivité peut elle même favoriser l’apparition d’un hypocortisolisme [99], et le stress lié aux conséquences du SFC, fatigue, troubles du sommeil et de l’humeur, algies chroniques peut également entretenir un cercle vicieux de troubles endocriniens et de fatigue. Actuellement, aucune étude n’a permis de trancher sur l’hypocortisolisme, cause ou conséquence du SFC, ou peut être les deux à la fois. Cependant, Fries et al. [100] ont proposé que l’hypocortisolisme chronique observé a succédé à une période initiale d’hyperactivité de l’axe HHS avec hypercortisolisme au cours de la période de stress intense et/ou chronique. Ce « switch » aurait pour but de prévenir les effets délétères d’une exposition prolongée à une synthèse excessive de glucocorticoïdes. Le SFC et les désordres associées seraient les conséquences d’un ajustement inadapté des différents systèmes de réponses au stress [101], axe HHS, SNA et système immun en particulier.

Anomalies endocriniennes au cours de la fibromyalgie et du syndrome de fatigue

Le système sympatho-adrénergique De nombreux auteurs se sont intéressés au SNA dans le SFC. En effet, certains symptômes du SFC, notamment fatigue, vertiges, troubles de la concentration, tremblements, nausées, peuvent être expliqué par une dysautonomie. Les premières études, notamment tilt-test sur table basculante, ont mis en évidence une hypotension d’origine végétative, notamment orthostatique dans le SFC [102—109], comparable aux anomalies observées chez les patients ayant une dysautonomie d’autre origine [110—113]. D’autres anomalies du SNA ont été recherchées dans le SFC, notamment une dysrégulation cardiaque. Il existe une augmentation de la fréquence cardiaque, à la fois au repos et à l’effort dans le SFC par rapport à des populations témoins [110,114—119]. Cette tachycardie relative ou cette réduction de la variabilité de la fréquence cardiaque semblent en rapport avec un tonus vagal diminué ou une hyperactivité sympathique [107,120—122]. L’amylase A salivaire semble constituer un bon marqueur de la réactivité du système nerveux sympathique [123]. Mais là également, ces résultats semblent controversés avec certaines études négatives. Cependant, pour la majorité des auteurs, cette hyperactivité sympathique, associée à un hypocortisolisme chronique, semblent contribuer à la physiopathologie du SFC.

Système immun et SFC Nous avons vu l’importance de l’interaction entre stress, axe HHS, SNA et système immun. Certains auteurs ont évoqué le rôle de certains agents infectieux (bactériens ou viraux) dans le déclenchement du SFC [124—126]. Une fatigue chronique postinfectieuse a été régulièrement rapportée [127,128], notamment avec le virus EBV. Cependant, les études sérologiques sont très discutables et il est probable que seules certaines sous-populations épidémiques de SFC sont liées à une étiologie infectieuse et à des perturbations immunitaires. Dans certaines sous-populations de SFC, on peut en effet observer une augmentation des taux sériques ou intrathécaux de cytokines pro-inflammatoires, tels l’IL-6 ou le TNF-alpha [129—132]. Parallèlement, on peut observer une augmentation de la synthèse cytokinique après stimulation, par les cellules mononucléées sanguines [133]. D’autres anomalies immunologiques ont parfois été rapportées dans le SFC : prévalence élevée d’auto-anticorps, diminution d’activité des cellules Natural Killer, activation des lymphocytes T, des cellules B CD19+, augmentation de la néoptérine, activation du complément, anomalies d’expression de gènes de cytokines [134—139]. Néanmoins, l’inconstance et la variabilité de ces anomalies ne permettent pas d’avancer l’hypothèse d’une dysrégulation du système immun dans le déclenchement du SFC [124]. Cependant, dans une étude récente contrôlée, Raison et al. ont montré que la fatigue chronique et le SFC s’accompagne d’un syndrome inflammatoire à minima, mis en évidence par une élévation de la C-réactive protéine (CRP) et d’une leucocytose élevée, même après appariement sur la dépression [140]. Un traumatisme dans l’enfance constitue un facteur prédisposant pour la surve-

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nue à l’âge adulte d’un SFC avec hypocortisolisme [97] ; ces patients adultes avec SFC et antécédents traumatiques dans l’enfance, ont un syndrome inflammatoire sérique inexpliqué, même en l’absence de dépression associée [141]. De plus, les patients avec dépression et antécédents traumatiques dans l’enfance ont les taux sériques les plus élevés de CRP par rapport aux sujets ayant un seul de ces facteurs [141,142]. Au total, une fatigue chronique peut être attribuée à une altération de l’axe HHS responsable d’un hypocortisolisme, associée à des altérations du SNA, avec une hyperactivité sympathique et un tonus vagal diminué ; et des anomalies immunes incluant une réponse cellulaire réduite et une réponse inflammatoire et humorale augmentée. L’ensemble de ces anomalies semblent être sous-tendues par une réaction au stress inadaptée. Les différences observées entre les études rapportées pourraient être liées à différents facteurs : différences de méthodologie, recrutement, analyse ; différences de co-morbidité, notamment dépression et maladies chroniques entre les populations étudiées : absence de groupe témoin épidémiologiquement comparable ; l’existence probable de sous-populations différentes de SFC.

Conclusion Les explorations hormonales entreprises pour élaborer ou consolider une conception physiopathologique de la FM fondée sur l’existence d’un stress chronique réactionnel à ta douleur chronique sont peu probantes du fait de la grande disparité des résultats rapportés dans la littérature. Ces anomalies qu’il convient d’interpréter avec circonspection en raison du contexte psychopathologique indéniable et de l’inactivité pourraient tout au plus contribuer à décrire des sous-groupes de patients présentant une dysrégulation centrale mal caractérisée sans perturbations hormonales spécifiques. Il n’existe en tout cas pas de démonstration établie d’une hyperactivité des noyaux CRH et du système adrénergique que l’on serait en droit d’attendre dans une situation de stress. L’autre objectif de l’exploration hormonale est de rechercher de nouvelles voies thérapeutiques. La mise en évidence d’une diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance chez un tiers des sujets a justifié un essai thérapeutique avec administration de GHr dont les résultats mitigés sont tardifs et réversibles à l’arrêt du traitement. Les autres variations hormonales sont trop minimes ou trop inconstantes pour aboutir à une proposition thérapeutique argumentée. La FM n’est pas une maladie endocrinienne. Les arguments en faveur d’une dysrégulation du système de réponse au stress dans le SFC, incluant des altérations de l’axe HHS responsable d’un hypocortisolisme, associée à des altérations du SNA, avec une hyperactivité sympathique et un tonus vagal diminué ; et des anomalies immunes, semblent plus probants.

Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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