Annales de pathologie (2012) 32S, S103—S107
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SYMPOSIUM
Apport de la biologie moléculaire pour une meilleure prise en charge des tumeurs des tissus mous夽 Contribution of molecular biology for better management of soft tissue tumors Agnès Neuville Département de pathologie, institut Bergonié, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France Accepté pour publication le 12 juillet 2012 Disponible sur Internet le 12 octobre 2012
Le diagnostic des tumeurs des tissus mous est difficile. Il bénéficie de plus en plus de la mise en évidence d’anomalies génétiques spécifiques [1], grâce à des techniques de génétique moléculaire développées pour une utilisation en routine, le plus souvent applicables sur du matériel fixé au formaldéhyde et inclus en paraffine.
Anomalies moléculaires Les tumeurs des tissus mous peuvent être séparées selon le type d’anomalies moléculaires : les tumeurs avec des anomalies moléculaires simples le plus souvent spécifiques (translocations réciproques, mutations activatrices, mutations inactivatrices et amplifications simples) et les tumeurs avec des anomalies moléculaires complexes.
夽
Symposium présenté le jeudi 22 novembre 2012 de 14 h 30 à 16 h 30, salle 101. Adresse e-mail :
[email protected]
0242-6498/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2012.07.014
S104
A. Neuville
Tableau récapitulatif des anomalies actuellement détectables. Chromosomes impliqués
Gènes impliqués
Prévalence
Méthodes de détection
Implication pratique
t(11;22)(q24;q12) t(21;22)(q22;q12) t(7;22)(p22;q12) t(17;22)(q12;q12) t(2;22)(q33;q12) t(1;22)(p36;q12) t(16;21)(p11;q22) t(4;22)(q31;q12)
EWSR1-FLI1 EWSR1-ERG EWSR1-ETV1 EWSR1-ETV4 EWSR1-FEV EWSR1-ZSG FUS-ERG EWSR1SMARCA5
85—95 % 5—10 % <1% Rare Rare Rare Rare Rare
FISH EWS RT-PCR
Diagnostic Traitement
Sarcome à cellules rondes [2]
t(4;10)(q35;10q26)
CIC-DUX4
Rare
RT-PCR
Diagnostic
Sarcome à cellules rondes [3]
T(X;X)(p11;p11)
BCOR-CCNB3
Rare
RT-PCR IHC CCNB3
Diagnostic
Synovialosarcome
t(X;18)(p11;q11) t(X;18)(p11;q11) t(X;18)(p11;q13) t(X;20)(p11;q13)
SS18-SSX1 SS18-SXX2 SS18-SSX4 SS18L1-SSX1
65 % 35 % Rare Rare
FISH SS18 RT-PCR IHC TLE1
Diagnostic Traitement
Liposarcome myxoïde
t(12;16)(q13;p11)
FUS-DDIT3
95 %
FISH FUS/EWS
Diagnostic
t(12;22)(q13;q12)
EWSR1-DDIT3
Rare
RT-PCR
Traitement
t(2;13)(q35;q14)
PAX3-FOXO1A
60—80 %
FISH FOXO1A
Diagnostic
t(1;13)(p36;q14) t(2;X)(p35;q13) t(2;2)(p35;q23)
PAX7-FOXO1A PAX3-MLLT7 PAX3-NCOAI
10—20 % Rare Rare
RT-PCR
Pronostic Traitement
t(12;22)(q13;q12)
ATF1-EWSR1
> 90 %
FISH EWS
Diagnostic
t(2;22)(q33;q12)
EWSR1-CREB1
Rare
RT-PCR
t(9;22)(q22;q12)
EWSR1-NR4A3
75 %
FISH EWS
t(9;17)(q22;q11) t(9;15)(q22;q21) t(9;22)(q22;q15)
TAF2N- NR4A3 TCF12- NR4A3 TFG-NR4A3
25 % Rare Rare
RT-PCR
t(11;22)(p13;q12)
WT1-EWSR1
> 90 %
IHC WT1
t(21;22)(q22;q12)
ERG-EWSR1
Rare
FISH RT-PCR
t(7;16)(q33;p11)
FUS-CREB3L2
90 %
FISH FUS
t(11;16)(p11;p11)
FUS-CREB3L1
10 %
RT-PCR
Dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand
t(17;22)(q22;q13)
COL1A1PDGFB
> 90 %
FISH
Diagnostic Traitement
Fibroblastome à cellules géantes
t(17;22)(q22;q13)
COL1A1PDGFB
> 90 %
FISH
Diagnostic
Sarcome alvéolaire des parties molles
t(X;17)(p11;q25)
ASPL-TFE3
> 90 %
IHC TFE3
Diagnostic
Translocations 25—30 % Ewing/PNET
Rhabdomyosarcome alvéolaire
Sarcome à cellules claires Chondrosarcome myxoïde extrasquelettique
Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes
Sarcome fibromyxoïde de bas grade
RT-PCR, FISH
Diagnostic
Diagnostic
Diagnostic
Apport de la biologie moléculaire
S105
Tableau ( Suite )
Fibrosarcome infantile
Chromosomes impliqués
Gènes impliqués
Prévalence
Méthodes de détection
Implication pratique
t(12;15)(p13;q25)
ETV6-NTRK3
80—90 %
FISH
Diagnostic
RT-PCR t(2;19)(q23;q13)
TPM4-ALK
t(1;2)(q25;q23) t(2;17)(p23;q23) t(2;11)(q23;q23) t(2;2)(p23;q13)
TPM3-ALK CLTC-ALK CARS-ALK RANBP2-ALK
t(7;17)(p15;q21)
JAZF1-SUZ12
60 %
t(6;7)(p21;p15) t(6;10)(p21;p11)
JAZF1-PHF1 EPC1-PHF1
1% Rare
SSE de haut grade
t(10;17)(q22;p13)
YWHAE-FAM22
Histiocytome fibreux angiomatoïde
t(2;22)(q34;q12)
Tumeur myofibroblastique inflammatoire
> 50 %
IHC ALK
Diagnostic
FISH ALK RT-PCR
FISH
Diagnostic
*
FISH
Diagnostic
EWSR1-CREB1
90 %
FISH EWS/FUS
Diagnostic
t(12;22)(q13;q12) t(12;16)(q13;q11)
EWSR1-ATF1 ATF1-FUS
10 % Rare
Lipoblastome
t(8;8)(q12;q24) t(8;7)(q12;q22)
PLAG1-HAS2 PLAG1- COL1A
> 80 %
FISH PLAG1
Diagnostic
Hémangioendothéliome épithélioïde
t(1;3)(p36;q25)
WWTR1CAMTA1
60 %
FISH
Diagnostic
Tumeur ténosynoviale à cellules géantes
t(1;2)(q13;q35)
CSF1-COL6A3
*
IHC CSF1
Diagnostic
Myoépithéliome
t(22;1)
45 %
FISH EWS
Diagnostic
t(22;6) t(22;19) t(16)
EWSR1POU5F1 EWSR1-PBX1 EWSR1-ZNF444 FUS
4q12
KIT
80 %
IHC KIT/DOG1
Diagnostic
4q12 1p36
PDGFRA SDH
10 % Rare
Séquenc ¸age IHC SDHB
Pronostic Traitement
APC CTNNB1 GNAS1
<5% > 85 % 50 %
Séquenc ¸age
Diagnostic
Myxome
5q21 3p21 20q13
Séquenc ¸age
Diagnostic
Mutations inactivatrices <1% Tumeur rhabdoïde
22q11
SMARCB1
> 90 %
IHC INI1 FISH
Diagnostic
12q13-15
MDM2
95—100 %
IHC, FISH
Diagnostic
12q15
CDK4
90—95 %
MDM2/CDK4
Traitement
Sarcome du stroma endométrial (SSE) de bas grade
Mutations activatrices 10—15 % Tumeur stromale intestinale
Tumeur desmoïde
Amplification 10—15 % LPS bien différencié dédifférencié
FISH FUS
S106
A. Neuville
Tableau ( Suite ) Chromosomes impliqués
Gènes impliqués
Prévalence
Méthodes de détection
Implication pratique
Q-PCR CGH-array Angiosarcome sur tissus irradiés
8q24
MYC
> 50 %
FISH
Diagnostic
IHC MYC Génétique complexe 40—50 % Sarcome inclassé Léiomyosarcome Myxofibrosarcome LPS pléomorphe
IHC : immuno-histochimie; FISH : fluorescence in situ hybridization ; RT-PCR : reverse transcription polymerase chain reaction; Q-PCR : quantitative polymerase chain reaction ; LPS ; liposarcome, CGH : comparative genomic hybridization ; * : données insuffisantes.
Impacts diagnostiques Les analyses de biologie moléculaire complètent les analyses morphologiques et immuno-histochimiques et sont parfois indispensables dans certaines situations. Aide au diagnostic bénin/malin : • lipome versus liposarcome bien différencié [4] ; • myxome versus myxofibrosarcome ; • fasciite versus tumeur desmoïde [5] ; • lésion vasculaire atypique versus angiosarcome [6] ; • tumeur musculaire lisse utérine ; • lésion réactionnelle versus sarcome à génétique complexe. Aide au diagnostic des tumeurs des enfants/adultes jeunes : • identification du type histologique au sein des sarcomes à cellules rondes ; • identification de nouvelles formes de sarcomes à cellules rondes [2,3]. Aide au diagnostic de tumeurs difficiles ou de tumeurs de forme ou de localisation inhabituelles : • hémangioendothéliome épithélioïde versus angiosarcome [7] ; • liposarcome dédifférencié hors du rétropéritoine ; • synovialosarcome peu différencié ou hors des membres [8].
Impacts pronostiques et thérapeutiques Les schémas thérapeutiques sont de plus en plus fonction du type histo-moléculaire :
CGH-array
Diagnostic
• traitement et survie fonction de la présence/absence et du type de transcrit dans les rhabdomyosarcomes embryonnaires/alvéolaires [9] ; • chimiothérapie néoadjuvante pour les sarcomes d’Ewing, synovialosarcomes, liposarcomes myxoïde/à cellules rondes, tumeur desmoplastique à petites cellules rondes ; • discussion d’une abstention de chimiothérapie pour les liposarcomes bien différenciés/dédifférenciés ; • protocole de radiothérapie néoadjuvante dans les liposarcomes bien différenciés/dédifférenciés du rétropéritoine ; • utilisation de thérapeutiques ciblées si présence de l’anomalie génétique (anti-MDM2, anti-ALK, inhibiteurs de tyrosine kinase = TKI. . .) ; • type de mutation influenc ¸ant la survie globale dans les GIST ; • réponse aux TKI fonction du type de mutation dans les GIST.
Conclusion La détection d’anomalies génétiques est parfois indispensable pour arriver à un diagnostic précis. Les anomalies génétiques simples sont de plus en plus intégrées à la classification morphologique. Il est donc recommandé de les rechercher systématiquement. Cette nouvelle classification morpho-moléculaire déterminera de plus en plus des schémas thérapeutiques personnalisés [10].
Déclaration d’intérêts L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.
Références [1] Coindre JM. Biologie moléculaire des sarcomes. Bull Cancer 2010;97:1337—45.
Apport de la biologie moléculaire [2] Italiano A, Sung YS, Zhang L, Singer S, Maki RG, Coindre JM, et al. High prevalence of CIC fusion with double-homeobox (DUX4) transcription in EWSR1-Negative undifferentiated small blue round cell sarcomas. Genes Chromosomes Cancer 2012;51:207—18. [3] Pierron G, Tirode F, Lucchesi C, Reynaud S, Ballet S, CohenGogo S, et al. A new subtype of bone sarcoma defined by BCORCCNB3 gene fusion. Nat Genet 2012;44:461—6. [4] Zhang H, Erickson-Johnson M, Wan X, Oliveira JL, Nascimento AG, Sim FH, et al. Molecular testing for lipomatous tumors: critical analysis and test recommendations based on the analysis of 405 extremity-based tumors. Am J Surg Pathol 2010;34:1304—11. [5] Le Guellec S, Soubeyran I, Rochaix P, Filleron T, Neuville A, Hostein I, Coindre JM. CTNNB1 mutation analysis is a useful tool for the diagnosis of desmoid tumors: a study of 260 desmoid tumors and 191 potential morphologic mimics. Mod Pathol 2012, 10.1038/modpathol.2012.115.
S107 [6] Manner J, Radlwimmer B, Hohenberger P, Mössinger K, Küffer S, Sauer C, et al. MYC high level gene amplification is a distinctive feature of angiosarcomas after irradiation or chronic lymphedema. Am J Pathol 2010;176:34—9. [7] Errani C, Zhang L, Sung YS, Hajdu M, Singer S, Maki RG, et al. A novel WWTR1-CAMTA1 gene fusion is a consistent abnormality in epithelioid hemangioendothelioma of different anatomic sites. Genes Chromosomes Cancer 2011;50:644—53. [8] Coindre JM, Pelmus M, Hostein I, et al. Should molecular testing be required for diagnosing synovial sarcoma? A prospective study of 204 cases. Cancer 2003;98:2700—7. [9] Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, Pierron G, Thuille B, Palenzuela G, et al. Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. Clin Oncol 2010;28:2151—8. [10] Jain S, Xu R, Prieto VG, Lee P. Molecular classification of soft tissue sarcomas and its clinical applications. Int J Clin Exp Pathol 2010;3:416—28.