Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

ACTUALIZACIÓN

Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular C. Bayoda, M.T. Villarroelb, J.B. Peréz Lorenzc y J. Puzod Centro de Salud de Barbastro. Huesca. España. Servicio de bCardiología, cMedicina Interna y dBioquímica Clínica. Unidad de Lípidos. Hospital General San Jorge. Huesca. España. a

Palabras Clave:

Resumen

- Arteriosclerosis

La arteriosclerosis es un proceso patológico complejo de la pared arterial que afecta a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas causando las enfermedades cardiovasculares (ECV). En la lesión arteriosclerosa participan un gran número de factores, destacando el endotelio, las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las células musculares (CML) y moléculas que inician y promueven la inflamación de la placa con un papel fundamental en su progresión y crecimiento. Las ECV constituyen un problema de salud pública en todo el mundo, especialmente en los llamados países desarrollados. La frecuencia de estas es tan alta que en países occidentales el riesgo de desarrollar ECV para personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. Sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de factores de riesgo identificados hace varias décadas. En los últimos años se han descrito otros llamados emergentes que en algunos estudios mejoran la predicción de la enfermedad. En esta revisión se repasan los principales aspectos de la relación de los factores con la ECV y se describen los últimos datos publicados sobre la prevalencia de factores de riesgo en la población española.

- Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular - Epidemiología de la enfermedad cardiovascular

Keywords:

Abstract

- Atherosclerosis

Arteriosclerosis: cardiovascular risk factors

- Cardiovascular disease risk factors - Epidemiology of cardiovascular disease

Atherosclerotic vascular disease is a complex pathologic process of the arterial wall which encompasses coronary, cerebral, and peripheral arteries, and it is responsible for the majority of cases of cardiovascular disease (CVD). Among the numerous factors involved in atherosclerotic lesion, endothelium, low density lipoproteins (LDL), muscle cells (SMC) and plaque inflammation promoters/enhancers stand out and play a critical role in the plaque formation and evolution. CVDs are a worldwide public health problem, especially in the developed world. In Western countries, the CVD risk in people aged 40 is high, 49% for men and 32% for women. Long-term exposure to numerous risk factors may cause atherosclerosis. In recent years, a number of new candidate risk factors have been proposed as significant predictors of atherosclerosis. The main aspects of the relationship between risk factors and CVD and recently published data on their prevalence in the Spanish population are described in this review.

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

Introducción Las enfermedades cardiovasculares (ECV), expresión clínica de la arteriosclerosis, son frecuentes, afectando a gran parte de los adultos que han superado los 60 años de edad. En 2012, las ECV causaron más de 17 millones de muertes en el mundo1. En España fallecieron en 2011 por esta causa 118.327 personas, el 30,5% de la mortalidad total. La enfermedad isquémica del corazón causó 19.925 fallecimientos en hombres y 14.912 en mujeres. La muerte por enfermedad cerebrovascular es más frecuente en la mujer, 16.703 fallecidas con respecto a 12.152 muertes en hombres (fig. 1)2. Las tasas de mortalidad ajustadas por edad en España para el total de las enfermedades del sistema circulatorio y la enfermedad isquémica del corazón son menores que las de otros países occidentales del centro y norte de Europa y similares a la de otros países mediterráneos. En cuanto a la mortalidad por enfermedad cerebrovascular, España ocupa una posición intermedia-baja. Las tasas ajustadas de mortali-

Enfermedad sistémica del corazón 39% del corazón Enfermedad sistémica 39%

Patogenia de la arteriosclerosis

Resto enfermedades Resto cardiovasculares enfermedades 24% cardiovasculares

Enfermedad cerebrovascular Enfermedad 25% cerebrovascular 25%

24%

Insuficiencia cardíaca Insuficiencia 12% cardíaca

12% Varones Varones

Enfermedad sistémica del corazón Enfermedad sistémica 25% del corazón

Enfermedad cerebrovascular Enfermedad 30% cerebrovascular

25%

30%

Insuficiencia cardíaca Insuficiencia 19% cardíaca 19%

dad por enfermedades del sistema circulatorio están disminuyendo en España desde 19753. Las ECV incluyen: 1. Enfermedad isquémica coronaria, que se manifiesta clínicamente como infarto de miocardio (IM), angina de pecho, insuficiencia cardiaca y muerte súbita. 2. Enfermedad cerebrovascular, que se manifiesta por ictus o accidente isquémico transitorio. 3. Enfermedad arterial periférica, que se manifiesta por claudicación. 4. Aterosclerosis aórtica y aneurisma de la aorta torácica o abdominal e isquemia en otros territorios vasculares como el intestinal. El riesgo de desarrollar ECV para las personas de 40 años es del 49% para los hombres y 32% para las mujeres. A los 70 años, incluso los que están libres de enfermedad coronaria, tienen un riesgo del 35% y 24% respectivamente de desarrollar ECV4 A pesar del aumento de la longevidad y la disminución de las tasas de mortalidad específicas por edad de las ECV, la incidencia de las mismas y sus complicaciones son muy frecuentes y suponen una importante causa de invalidez, que contribuye de manera significativa al aumento de los costes sanitarios5.

Resto enfermedades Resto cardiovasculares enfermedades 26% cardiovasculares

La arteriosclerosis es un proceso patológico complejo y progresivo de la pared arterial que afecta especialmente a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas. Las lesiones vasculares ateroscleróticas son el resultado de complejas interacciones entre células inflamatorias, plaquetas, elementos vasculares y lipoproteínas que regulan la expresión de genes y proteínas directamente involucradas en el proceso de remodelado vascular6 (fig. 2 A y B). La arteriosclerosis comienza en la infancia con el desarrollo de lesiones iniciales, llamadas estrías grasas por su aspecto macroscópico, que evolucionan a lesiones más avanzadas, placas arterioscleróticas o de ateroma. Estas pueden ser desde el punto de vista histológico, fibroadiposas (ricas en lípidos y células) o fibrosas (abundante matriz extracelular, con escasos lípidos y células). Las lesiones avanzadas aumentan en frecuencia y gravedad con la edad. Las necropsias demuestran la presencia de estrías grasas en el 100% de los pacientes jóvenes fallecidos por causas externas, detectándose lesiones avanzadas en el 2% de los hombres en la segunda década de la vida y en el 28% de los hombres y 8% en las mujeres en la tercera7. De forma ocasional, generalmente por el proceso inflamatorio, las placas se hacen más débiles (placa vulnerable) y pueden romperse o complicarse teniendo lugar fenómenos de trombosis que dan lugar a crecimiento de la placa y/o accidentes vasculares agudos (IM, ictus cerebral).

26%

Mujeres Mujeres

Fig. 1 Mortalidad proporcional para las distintas enfermedades del sistema circulatorio en hombres y en mujeres (España, 2004). Fuente: Villar Álvarez F, et al3.

Formación de estrías grasas. Disfunción endotelial Las estrías grasas consisten en un engrosamiento focal de la íntima arterial con un aumento de células musculares lisas (CML)

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Gran parte de las propiedades antiaterogénicas y antitrombóticas Células musculares lisas del endotelio vascular están mediadas por su capacidad de producir Endotelio y liberar sustancias como el óxido Adventicia Arteria nítrico (NO), molécula inhibidora normal de la agregación plaquetaria, con elevada actividad vasodilatadora y función antiinflamatoria. El NO Ateroma previene la expresión de moléculas precoz proinflamatorias como el factor Ruptura de la placa Placa nuclear (NF) κB y de moléculas de Estenosis de la luz estabilizada adhesión (ICAM-1, VCAM-1), así Fibrosis de la íntima Arterias como la adhesión e infiltración de coronarias izquierdas leucocitos. Inhibe la proliferación Arterias de las CML y favorece la reparaInfarto agudo coronarias Trombosis Placa de miocardio derechas ción de las células endoteliales. por ruptura vulnerable de la placa Existen otras vías adicionales por Fibrosis de ateroma las que el endotelio ejerce su función antitrombótica, la producción de prostaciclina y ectoADP-asa que B modulan la activación plaquetaria, Lesión inicial Placa complicada la activación de la antitrombina III y proteína C, que inhiben la formaTrombo Coagulación Luz vascular plaquetas/fibrina ción de trombina, y la síntesis de Plaquetas Plaquetas adheridas activador tisular de plasminógeno9. Linfocitos T La disfunción endotelial, especialmente inducida por las LDL oxidadas, es la vía final común del Monocitos daño del endotelio por los diferenPDGF tes factores de riesgo vascular. MeEndotelio jora con la corrección de la hiperliMCP-1 Íntima pidemia utilizando dieta o estatinas, PDGF M-CSF los inhibidores de la enzima conLámina elástica externa vertidora de angiotensina (IECA) y los antioxidantes (vitamina C, flaTúnica media vonoides). En zonas de la pared vascular predispuestas a las lesiones arteFig. 2. Evolución de la placa de ateroma. A. Representación esquemática de la evolución de la placa de ateroma. Modificado de Libby P15. B. Representación esquemática de la evolución de la placa a nivel celular. FT: factor rioscleróticas, el endotelio disfuntisular; M-CSF: factor estimulador de colonias de macrófagos; MCP-1: proteína quimiotáctica de monocitos; cionante se hace más permeable MMP: metaloproteinasas; PAI-1: inhibidor del plasminógeno tipo-1 activado; PDGF: factor de crecimiento pla9 a las lipoproteínas, especialmente a quetario; UPA: activador del plasminógeno tipo urocinasa. Tomada de Badimon L, et al las LDL. Las LDL se acumulan en la íntima e interaccionan con los y de matriz extracelular. Hay acumulación de lípidos intra y exproteoglicanos de la matriz extratracelulares (apolipoproteína E, remanentes VLDL, LDL y celular, hecho que favorece su permanencia en la íntima y su HDL) y contienen también macrófagos y linfocitos T (LT). modificación mediante oxidación u otras transformaciones El endotelio vascular constituye una barrera biológicaquímicas. En la oxidación de las LDL participan las oxidasas mente activa entre la sangre y el resto de los tejidos, capaz de expresadas por las células vasculares, las lipooxigenasas leupercibir estímulos (tanto sistémicos como locales) y modificocitarias y las mieloperoxidasas monocíticas. Las LDL modicar su estado funcional para contribuir a mantener la hoficadas ponen en marcha la inflamación10. Otras lipoproteínas (HDL, VLDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos) también meostasis de la pared vascular. Es una capa unicelular trompueden actuar como proinflamatorias. borresistente que separa la sangre del resto de los tejidos Las LDL oxidadas estimulan la liberación de sustancias subendoteliales, potencialmente trombogénicos. El endoteproinflamatorias, citocinas y factores de crecimiento. Entre las lio es el encargado de modular el tono muscular arterial, el principales moléculas implicadas en este proceso están la intercambio de numerosas sustancias entre la sangre y los proteína quimiotáctica monocítica (MCP)-1; la molécula de tejidos y el tránsito de células inflamatorias hacia la pared adhesión intercelular (ICAM)-1, la molécula de adhesión cevascular. La disfunción endotelial es el primer paso para el desalular vascular (VCAM-1); los factores de estimulación de rrollo de la arteriosclerosis8. A

Íntima

Media

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colonias de macrófagos y granulocitos; el ligando soluble CD40, las interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-18) y el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Se ha observado que el aumento de los marcadores sistémicos de inflamación (proteína C reactiva y Lp-PLA2 [lipoproteína asociada a fosfolipasa A2]) se asocian a un mayor riesgo vascular11. La IL 1 y el TNF-alfa aumentan la expresión de las moléculas de superficie de adhesión celular ICAM-1, VCAM-1, CD40, CD40L y P-selectina en las células endoteliales, CML y macrófagos. Esto produce proliferación celular, sustancias oxidantes, estimulan las metaloproteinasas (MMP), e inducen la expresión de factor tisular (FT). El aumento de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales interactúa con una integrina (VLA-4) expresada por los monocitos y LT favoreciendo su adhesión y paso a la íntima de leucocitos mediante diapédesis a través de las uniones intercelulares. En la migración de los leucocitos están implicadas algunas citocinas llamadas quimiocinas, inducidas por elinterferón γ (IFNγ) (MPC-1, IL-8 para los monocitos e IP-10, ITAC, MIG y fractalquina para los LT)12. El hecho de que las diferentes moléculas de adhesión y moléculas quimiotácticas se expresen de forma casi simultánea en las células endoteliales indica una activación concertada de diferentes genes, a través de un factor de transcripción común como NF-κB. Los monocitos se transforman en macrófagos que captan las moléculas lipídicas acumuladas en la íntima, especialmente las LDL modificadas, dando lugar a células espumosas. Las células espumosas se replican estimuladas por el M-CSF (factor estimulador de colonias de monocitos), GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), e IL-3. La teoría más aceptada para explicar la distribución espacial de las placas de ateroma es la hidrodinámica. Las placas se suelen formar con más frecuencia en las zonas de flujo turbulento (especialmente tras el nacimiento de ramas y bifurcaciones arteriales). El flujo laminar, a través de las fuerzas de cizallamiento, aumenta la expresión de algunos genes que protegen contra el desarrollo de la arteriosclerosis (por ejemplo, el de la superóxido dismutasa [SOMD] que reduce el estrés oxidativo y en la NO sintetasa que aumenta la producción de NO). En este proceso están implicados diferentes factores de transcripción como el KLF-2 y la proteína Txnip12.

Evolución y crecimiento de la placa. Inflamación La inflamación de la placa desempeña un papel fundamental en su progresión y crecimiento. Las células espumosas elaboran numerosas sustancias proinflamatorias: citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, factor activador de las plaquetas (FAP), FT, IFNγ, MMP y sustancias oxidantes como el anión superóxido que mantienen un estímulo quimiotáctico para leucocitos, aumentan la expresión de receptores scavenger, promueven la replicación de macrófagos y regulan la acumulación de CML en la íntima. Las LDL modificadas, la b2-glicoproteína b y otras sustancias activan los LT que también participan en este proceso. Los LT CD4 pueden elaborar citocinas proinflamatorias (IFNγ, TNF-alfa, etc.) y antiinflamatorias (IL-10, TGF-β), los CD8 elaboran sustancias

citotóxicas que promueven la citólisis y apoptosis de los macrófagos, CML y células endoteliales. El FAP atrae CML de la media que migran a la íntima donde se replican y acumulan. En este proceso interviene también el sistema activador del plasminógeno, un tipo de uroquinasa y su receptor (UPAR, CD87) que, a través de la plasmina modulan la necesaria proteólisis pericelular4. Las LDL modificadas estimulan la síntesis de proteínas con efectos inflamatorios (PTX3), e inhiben la migración de las CML. Los LT CD8 y citocinas solubles provocan la apoptosis y citólisis de las CML. Las CML estimuladas por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el TGF-β de los LT producen abundante matriz extracelular, que a su vez es degradada por las MMP de los macrófagos. Paralelamente hay una neoangiogénesis en la media a partir de los vasa vasorum de la adventicia, mediada por diferentes factores de crecimiento (VEGF-1, PIGF, oncostatina). El desarrollo de la microvasculatura de la placa facilita el crecimiento de la misma, la circulación de leucocitos que mantienen la inflamación y al romperse da lugar a una hemorragia intraplaca. Los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) y las estatinas reducen la neovascularización13. La proliferación de CML forma una cápsula fibrosa alrededor del núcleo rico en lípidos (intra y extracelulares) y restos celulares necróticos aumentando la resistencia a la rotura (placa estable) (fig. 2 A). Algunas de las citocinas de las CML pueden también dar lugar a la calcificación de la placa. La angiotensina II y la endotelina 1 también participan en la patogénesis de la placa. Tienen efectos vasoconstrictores, estimulan la proliferación y migración de las CML y la producción de matriz extracelular. El estrés mecánico y las LDL oxidadas estimulan su producción. Numerosos estudios han tratado de asociar la infección crónica con la patogénesis de la arteriosclerosis. Se han implicado la Chlamydophila pneumoniae, citomegalovirus, Helicobacter pylori; virus Coxsackie B, hepatitis A y herpes simplex. El mecanismo podría ser el daño vascular directo y la inducción de un estado proinflamatorio. No hay evidencia clínica directa del papel de la infección como factor de riesgo, aunque sí se ha demostrado que el tratamiento con quinolonas y la vacunación antigripal disminuyen el riesgo cardiovascular14. Todo este proceso lleva al crecimiento de la placa que se produce en “crisis” desencadenadas por diferentes factores: procesos inflamatorios sistémicos, rotura de la placa, hemorragia intraplaca, etc. En las primeras fases de crecimiento de la placa, este tiene lugar hacia el exterior (remodelado excéntrico o positivo). Hasta que la placa supera el 40% del área vascular no se produce estenosis intraluminal (remodelado negativo)15. Cuando la placa ocupa el 60-70% de la luz vascular pueden iniciarse los síntomas por hipoperfusión distal (por ejemplo angina de pecho) (fig. 2 A).

Rotura de la placa. Trombosis En cualquier momento de la evolución de la placa puede tener lugar una complicación que da lugar a la formación de

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un trombo en la superficie endovascular de la misma. En el 75% de los casos es debida a la rotura de la cápsula fibrosa y en el 25% a una erosión superficial de la íntima. En momentos en que hay un especial estado proinflamatorio los LT producen IF-γ que reduce la síntesis de colágeno de las CML y estimula las células espumosas que segregan diferentes enzimas (MMP, catepsinas) que degradan el colágeno y la elastina de la matriz extracelular, aumenta la apoptosis y citólisis de las CML y macrófagos. Todo ello hace que disminuya el grosor de la cápsula fibrosa y por tanto su resistencia a la rotura (placa vulnerable). Las CML estimuladas por las LDL oxidadas, los monocitos a través del PPAR α y las CML y macrófagos apoptóticos generan FT altamente trombogénico. El contenido lipídico liberado de los macrófagos apoptóticos es particularmente propenso a la oxidación perpetuándose el estado proinflamatorio15. La vulnerabilidad de la placa no es un hecho localizado; dado que responde a un estado proinflamatorio sistémico y suele haber varias placas con riesgo de complicarse simultáneamente. El otro mecanismo responsable de la trombosis de la placa es la erosión superficial de la misma con pérdida del endotelio. Es menos conocido y más frecuente en mujeres, en la diabetes y en la hipertriglicideremia. Están implicadas la apoptosis de las células endoteliales y la degradación de la membrana basal por las MMP. Por cualquiera de las dos vías el tejido subendotelial altamente trombogénico entra en contacto con la sangre desencadenándose la coagulación. Se forma así un trombo intraluminal que produce un accidente vascular agudo (IM, ictus cerebral) si ocupa toda la luz vascular. Pero la mayoría de las roturas de placa no son clínicamente significativas16. Se forma un trombo mural no oclusivo; la trombina estimula la proliferación de las CML y los factores plaquetarios (TGB-β y PDGF) la producción de colágeno; el FT estimula la migración de las CML, la formación de trombo intramural y la proliferación de las células endoteliales que reparan el endotelio dañado. Todo ello favorece la cicatrización de la placa que habrá sufrido una “crisis” de crecimiento. Las plaquetas tienen un papel fundamental en la patogenia de la arteriosclerosis. En las fases iniciales se adhieren al endotelio disfuncionante, en la fase de crecimiento alcanzan el núcleo de la placa a través de la neovascularización y en la fase de placa complicada son una parte fundamental del trombo. En el proceso de activación y agregación plaquetaria intervienen las LDL oxidadas. Las plaquetas estimulan la formación de células espumosas, la respuesta inflamatoria y la reparación vascular9.

Factores de riesgo Al igual que muchas enfermedades crónicas, la arteriosclerosis es el resultado de la interacción de la dotación genética del huésped con factores de riesgo (FR) ambientales. Se define a los FR como un elemento o característica men­ surable que tiene una relación causal con el aumento de la frecuencia de una enfermedad y constituye un factor predictivo independiente y significativo del riesgo de presentar la enfermedad de interés.

Un FR útil predice de forma independiente el riesgo cardiovascular y debe poder ser medido con una prueba válida, precisa, y de coste aceptable17. Por los grandes estudios prospectivos como el de Framingham y el Seven Countries, sabemos que la arteriosclerosis es consecuencia de la exposición prolongada de un individuo a una serie de FR identificados hace varias décadas y que en la actualidad siguen siendo los mismos. En los últimos años han aparecido los llamados factores emergentes que en algunos estudios mejoran la predicción de la enfermedad17. Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) pueden ser clasificados como causales, condicionales y predisponentes. Entre los causales se hallan los FRCV mayores o independientes; son aquellos que tienen una asociación más fuerte con la enfermedad cardiovascular y mayor prevalencia en nuestra sociedad. Entre ellos se encuentran: hipertensión arterial, diabetes mellitus (DM), dislipemia y tabaquismo. Los FRCV condicionales se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pero no está del todo probado su papel causal, tienen potencial aterogénico pequeño o baja prevalencia. Son los siguientes: triglicéridos séricos elevados, LDL pequeñas y densas, homocisteína sérica elevada, Lp (a) elevada, factores protrombóticos elevados (fibrinógeno), marcadores de inflamación elevados (PCR). Los FRCV predisponentes son aquellos que ejercen su acción mediante FRCV causales o condicionantes: sedentarismo, obesidad abdominal, antecedentes familiares en primer grado de enfermedad coronaria prematura, características étnicas, insuficiencia renal crónica. Varios análisis sugieren que la prevalencia de FR mayores en pacientes con cardiopatía coronaria es superior al 75%18. En un estudio observacional que incluyó a más de 540.000 pacientes entre 1994 y 2006, con IM sin enfermedad cardiovascular previa, el 86% de los mismos tenía uno de los cinco principales factores de riesgo (hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, diabetes mellitus o historia familiar de enfermedad coronaria19. Una proporción no despreciable de acontecimientos cardiovasculares ocurren en pacientes que no presentan FR mayores. Una de las causas pudiera ser que incluso elevaciones ligeras o moderadas de varios de los FR causen un riesgo cardiovascular elevado. De hecho, aunque el riesgo individual sea más alto en los pacientes con FR muy elevados, la mayor parte de la ECV se presenta en la población con elevaciones moderadas de los factores de riesgo, por ser la prevalencia mucho mayor. En los últimos años se han descrito una serie de nuevos candidatos a factores de riesgo, también denominados factores de riesgo emergentes o marcadores de riesgo (tabla 1). Estos se definen como aquellos factores que no desempeñan un papel causal directo de la ECV, aunque pueden representar una variable subrogada del proceso biológico. Pero existen todavía limitaciones para su aplicación en la práctica clínica como son la falta de concordancia entre los estudios o la ausencia de ensayos cínicos que demuestren un beneficio al reducir los niveles del marcador, entre otros20. Un concepto introducido recientemente por la American Heart Association para intentar lograr un 20% de disminución de morbimortalidad por ECV en el año 2020 es el de salud cardiovascular ideal. Este concepto incluye 7 indicadores clave Medicine. 2013;11(40):2383-95  2387

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) TABLA 1

Factores emergentes para las enfermedades cardiovasculares Proteína C-reactiva

Interleucinas (IL-6)

Amilode A

Moléculas de adhesión endotelial

Ligando soluble CD 40

Leucocitos

Fibrinógeno

Inhibidor plasminógeno

Dímero D

Activador del plasminógeno tisular

Factores coagulación V, VII, VIII

LDL densas

Lipoproteína (a)

Apolipoproteínas AI y B

Subtipos de HDL y LDL

LDL oxidadas

Homocisteína

Lipoproteínas asociadas a fosfolipasa A-2

Microalbuminuria

Creatinina (fitrado glomerular)

Cistatina C

Agentes infecciosos

Genotipos Apo E

Fibrinopéptido A

Lipoproteínas remanentes

Ag Factor Von Willebrand

Tomada de NACB LMPG Committee Members70.

de salud cardiovascular que incluyen 4 hábitos saludables (no fumar, realizar actividad física suficiente, patrón de dieta saludable, con un contenido calórico apropiado para tener un peso adecuado y 3 factores de salud: colesterol, presión arterial y glucosa en ayunas con resultados óptimos, en ausencia de tratamiento farmacológico21. Cuando estos parámetros se aplicaron a 15.305 individuos que participaron en el estudio NHANES en Estados Unidos con un seguimiento hasta el 2006, sólo el 2% de la población tenía estos siete puntos de salud cardiovascular de forma adecuada22.

Factores de riesgo principales Antecedentes familiares La agregación familiar que aparece en la ECV puede estar relacionada con la agregación de comportamientos específicos (dieta, tabaquismo, alcohol) o factores de riesgo (hipertensión, diabetes mellitus, obesidad) con contribuyentes ambientales y genéticos. A diferencia de los factores clásicos de riesgo genéticos mendelianos, por el que una mutación provoca directamente una enfermedad, en este tipo de enfermedades crónicas hay un sustrato de caracteres o contribuyentes genéticos que aumentan el riesgo, sin que necesariamente siempre se produzca la enfermedad. El tamaño del efecto específico de cualquier contribuyente al riesgo puede ser pequeño pero generalizado en toda la población, o puede ser grande, pero sólo afectando a unos pocos individuos, o puede manifestarse sólo cuando un factor ambiental necesario está presente. La historia familiar es un factor de riesgo independiente para la enfermedad coronaria, sobre todo entre los más jóvenes con historia familiar de enfermedades prematuras. Un IM o muerte por enfermedad coronaria en un familiar de primer grado (padre o hermano) antes de los 50 años (hombres) o 60 (mujeres) implica historia familiar que hay que considerar desde el punto de vista clínico23. Los polimorfismos genéticos que han demostrado estar implicados en la ECV han sido considerados FR emergentes por la International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease (tabla 2)24.

TABLA 2

Polimorfismos asociados con el desarrollo de arteriosclerosis Polimorfismo y gen   1. G20210A en el gen del factor II (protrombina)

OR 1,3

Frecuenciaa 0,02

  2. gly460trp en el gen alfa adducin (ADD1)

2,3b

0,19

  3. glu298asp (G894T) en el gen de la óxido nítrico sintasa (NOS3)

1,3

0,35

  4. cys112arg, arg158cys en el gen de la apolipoproteína E (APOE)

Presencia ε4: 1,4

112 arg, 158 arg (E4): 0,17 ε3/4: 0,24 ε4/4: 0,02

  5. leu33pro en la subunidad β3 integrin (glucoproteína trombocito IIIa, ITGB3)

1,2

0,15

  6. 4G/5G en el gen del activador inhibidor 1 del plasminógeno (PAI1)

1,3

0,47

  7. val640leu en el gen de la p-selectina (SELP)

1,6c

0,11

  8. C582T en el gen de la interleucina 4 (IL4)

1,4c

0,17

  9. C677T en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR)

1,2d

0,35

10. Haplotipo HapA en el gen de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (ALOX5AP)

1,8d

0,10

a Frecuencia del alelo o haplotipo menos común en la población general; ben individuos con presión arterial sistólica ≥140 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 Hg; cOR en accidente cerebrovascular; dsólo está incrementado el riesgo en homocigotos; OR: odds ratio para la aterosclerosis en portadores del alelo o haplotipo menos frecuente. Fuente: Carballo JA24.

Dislipidemia Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos son un importante factor predisponente y desempeñan un papel crítico en el desarrollo de la arteriosclerosis25. Los experimentos en animales demostraron que la aterosclerosis se aceleraba con una dieta alta en colesterol. Posteriormente estudios epidemiológicos realizados en países de todo el mundo mostraron un aumento de la incidencia de la aterosclerosis cuando las concentraciones séricas de colesterol estaban por encima de 150 mg/dl (3,9 mmol/l). Diversos estudios han mostrado una relación continua y gradual (sin umbral) entre la colesterolemia y la mortalidad por cardiopatía isquémica. Además, la reducción de la colesterolemia produce una disminución de la incidencia y mortalidad por cardiopatía isquémica y ECV en general, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. El resultado de los ensayos de intervención ha demostrado que la hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo modificables de enfermedad cardiovascular26. La prevalencia de dislipidemia es muy elevada en pacientes con enfermedad coronaria prematura. En el estudio INTERHEART, la dislipidemia (definida como elevación de Apo B) representa el 49% del riesgo atribuible en un IM27. Las anomalías en el metabolismo de lipoproteínas son a menudo de origen genético. El 54% de los pacientes con ECV y el 70% de las personas con dislipidemia tienen un trastorno familiar28. La evidencia de la importancia etiopatogénica del colesterol se sustenta en gran parte en diversos ensayos aleatorios que han demostrado que las reducciones en los niveles de colesterol total y LDL (casi en su totalidad con estatinas) reducen los eventos coronarios y la mortalidad tanto en prevención primaria como en secundaria. Numerosos estudios epidemiológicos han encontrado asociación entre diversas anomalías lipídicas con riesgo de ECV: colesterol total y colesterol LDL elevado, disminución

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Arteriosclerosis. Factores de riesgo cardiovascular

LDL elevado

LP(a) elevada

HDL bajo Alteración mixta

Normal TG elevados Apo B elevado Fig. 3 Incidencia de diferentes anomalías de los lípidos en hombres con cardiopatía isquémica (antes de los 60 años). Sólo el 12,5% tuvieron lípidos normales en este estudio. Fuente: Genest J Jr, Jenner JL, McNamara JR, Ordovas JM, Silberman SR, Wilson PWF, et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1992;19:792-802.

de colesterol HDL, hipertrigliceridemia, aumento del colesterol no HDL, aumento de Lp(a), y partículas pequeñas y densas de LDL. Se estima que la dislipidemia está presente en más del 70% de los pacientes con enfermedad coronaria prematura (fig. 3)29. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) tienen un contenido importante de colesterol, y mucho menor de triglicéridos y fosfolípidos. También tienen apolipoproteína B-100 y C-III. Todas las partículas de LDL contienen una copia de apolipoproteína B-100 (Apo B-100), mientras que del 10 al 20% de las partículas de LDL contienen apolipoproteína C-III (Apo C-III). Por lo tanto, existe una relación directa entre los niveles de apolipoproteína B-100 y LDL. Las concentraciones plasmáticas elevadas de Apo B-100 que contienen las lipoproteínas pueden inducir el desarrollo de arteriosclerosis, incluso en ausencia de otros factores de riesgo. Se ha propuesto que el suceso iniciador en la aterogénesis es la retención subendotelial de la Apo B-100 que contiene lipoproteínas a través de una interacción de carga mediada con proteoglicanos en la matriz extracelular. Su elevación plasmática (Apo B mayor de 150 mg/dl) se ha propuesto como marcador de riesgo, particularmente en individuos que presentan hipertrigliceridemia. Las partículas de LDL pequeñas penetran la barrera endotelial 1,7 veces más que las grandes partículas de LDL; estas partículas pequeñas de LDL interactúan con proteoglicanos de la íntima30. El aumento de la retención de pequeñas partículas de LDL en la pared del vaso permite un tiempo más largo para la modificación de especies reactivas del oxígeno de la superficie de fosfolípidos y colesterol no esterificado. Además, el fenotipo de LDL pequeñas y densas está asociado con una agrupación de factores de riesgo, incluyendo niveles elevados de triglicéridos, VLDL, IDL, disminución de las concentraciones de HDL y HDL2, y resistencia a la insulina.

Aunque el colesterol de las LDL es el factor de riesgo más importante en la progresión de la aterosclerosis, la medición de colesterol LDL también incluye colesterol IDL. Varios estudios han demostrado que las concentraciones séricas de IDL son predictivas de una mayor incidencia de enfermedades del corazón y un aumento en la incidencia de eventos coronarios en personas con enfermedad coronaria, independientemente de otros factores. Esta relación puede ser particularmente fuerte en los pacientes con niveles normales de colesterol total y los que tienen una elevada proporción de IDL/HDL31. Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos también están implicados en la arteriosclerosis. La contribución de la hipertrigliceridemia al aumento del riesgo coronario sigue siendo incierta. La hipertrigliceridemia tiende a estar asociada con niveles bajos de HDL, y como resultado, cualquier aumento de ECV puede ser debido a la reducción en el colesterol HDL en lugar de la elevación de los triglicéridos32. No obstante, las elevaciones de los triglicéridos en suero se asocian con un mayor riesgo para la aterosclerosis y algunos expertos consideran que son un factor de riesgo independiente. Además, los niveles elevados de Apo C-III se correlacionan con la enfermedad arteriosclerosa y puede ser causa de hipertrigliceridemia33. Las HDL, en contraste con las LDL y VLDL, tienen propiedades antiaterogénicas que incluyen la captación de colesterol de macrófagos, la antioxidación, la protección contra la trombosis, la mejora de la función endotelial, y el mantenimiento de la viscosidad sanguínea baja a través de una acción permisiva en la deformabilidad de los hematíes34. El efecto neto es que hay una relación inversa entre las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL y el riesgo cardiovascular. Los valores superiores a 75 mg/dl (1,9 mmol/l) se asocian con longevidad. La Lp(a), partícula lipoprotéica, estructuralmente formada por la unión de una partícula de LDL con una proteína altamente glicosilada llamada apolipoproteína (a) se comporta como factor de riesgo para el desarrollo de eventos arterioscleróticos. Las evidencias científicas y clínicas, apoyadas por estudios epidemiológicos y de aleatorización, indican la existencia de una relación causal de las concentraciones elevadas de Lp(a) con el desarrollo prematuro de arteriosclerosis; si bien quedan por aclarar cuestiones como la asociación de los diferentes polimorfismos de la Lp(a) con la ECV35. Los metaanálisis han confirmado que la Lp(a) es un FR de ECV independiente y moderado, pero muy significativo especialmente en población europea blanca, con un aumento del riesgo del 13% si se eleva 3,5 veces respecto al valor discriminante (30 mg/dl)36. Incluso recientemente se ha comunicado que un locus de Lp(a) estudiado en distintos grupos étnicos y que influye en sus niveles plasmáticos, se asocia con calcificación y estenosis de la válvula aórtica37. Hipertensión La hipertensión (HTA) definida como una tensión arterial (TA) igual o mayor de 140/90 mm Hg es uno de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular más importante cuantitativamente. Medicine. 2013;11(40):2383-95  2389

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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)

En general, su prevalencia se estima en 1 de cada 3 adultos y aumenta con la edad, es más frecuente en los hombres jóvenes y en las mujeres de mayor edad y en la raza negra38. En los países emergentes, la prevalencia estimada es similar; en China del 30% en hombres y 25% en mujeres. Debido a los cambios en el estilo de vida, la dieta y el uso de fármacos hipotensores el número de adultos de 20-75 años con TA mayor de 140/90 ha pasado, en Estados Unidos, del 31% en los años 60 al 15% en el año 200039. La prevalencia ha aumentado ligeramente en los últimos años, seguramente por el envejecimiento poblacional y aunque ha mejorado, el control de las cifras tensionales sólo se consigue en el 50% de los pacientes y sigue existiendo un 20% de individuos que desconoce su enfermedad38. Se estima que la HTA está relacionada con el 54% de los ictus y el 47% de la cardiopatía isquémica40; según el estudio INTERHEART explicaría el 18% del riesgo de un primer infarto agudo de miocardio (IAM)27. La HTA aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad arterial coronaria (EAC), insuficiencia cardiaca y enfermedad vascular periférica. Según los datos del Framingham Heart Study la primera complicación mayor en la HTA suele ser la enfermedad coronaria en los hombres y el ictus en las mujeres41. El riesgo de EAC y ACV aumenta progresivamente con TA superiores a 115/75 mm Hg según numerosos estudios epidemiológicos. La presión de pulso, diferencia entre la TA sistólica y diastólica y reflejo de la rigidez de la pared arterial, es también un fuerte predictor de riesgo. La mejor evidencia del papel causal de HTA en la ECV es la mejoría del pronóstico con el tratamiento hipotensor. Con la disminución de 10-12 mm Hg en la TA sistólica y 5-6 mm Hg en la diastólica se estima una reducción del 38% en el riesgo de ictus y del 16% en el de cardiopatía isquémica42. Tanto la TA sistólica como la diastólica se ha demostrado que aumentan el riesgo de CV. El riesgo secundario a la HTA depende del grado de incremento de las cifras tensionales y de la duración de la misma; en muchos casos la medida ambulatoria de la tensión arterial bien mediante una monitorización de 24 horas o con tomas en el domicilio por el propio paciente pueden ser más predictivas que las tomas aisladas en la consulta, especialmente si se da el fenómeno de la “hipertensión de bata blanca”. Asimismo es importante el ritmo circadiano de la TA. Los pacientes que no presentan el descenso fisiológico de la TA durante el descanso nocturno tienen mayor riesgo para las mismas cifras tensionales diurnas. A la hora de establecer las cifras tensionales, objetivo de la terapia antihipertensiva para reducir el riesgo, se debe tener en cuenta la presencia de otros factores de riesgo y el daño en órganos diana. Los pacientes con mayor riesgo global son los que más se benefician del tratamiento de la HTA. La mayoría de las guías clínicas como la del Seventh Joint National Committee tienen en cuenta este aspecto en sus recomendaciones43. Diabetes Los enfermos diabéticos tienen elevada morbimortalidad cardiovascular, especialmente por cardiopatía isquémica. La DM es un factor de riesgo bien establecido que predice de

forma muy potente el riesgo de sufrir ECV y la asociación entre la glucemia basal alterada y la EAC es una variable continua, que ya se observó en el estudio Framingham; además las complicaciones cardiovasculares atribuibles a la arteriosclerosis son la causa más frecuente de muerte en los enfermos diabéticos44. El informe del National Cholesterol Education Program estadounidense considera a la diabetes tipo 2 en la categoría de riesgo más elevado45. Un metaanálisis de 102 estudios con más de 500.000 enfermos mostró que los diabéticos tenían dos veces más riesgo de enfermedad coronaria y muerte46. Las características de las lesiones arteriosclerosas en los pacientes diabéticos son: aparición precoz y desarrollo rápido, afectación generalizada y grave, mayor frecuencia de placas inestables y con menor expresividad clínica. La HbA1c es un buen marcador de riesgo de mortalidad en pacientes diabéticos y un marcador continuo de riesgo de ECV. Existe una relación directa entre el descenso de la HbA1c y la incidencia y evolución de las complicaciones vasculares. Uno de los principales factores de riesgo aterogénico de la diabetes es la dislipidemia diabética caracterizada por la asociación de hipertrigliceridemia, aumento de las VLDL, disminución de los niveles de colesterol HDL, aumento moderado de colesterol LDL, predominio de partículas LDL pequeñas y densas, aumento de la apoproteína B, aumento de los ácidos grasos libres, y aumento de partículas residuales47; la prevalencia de dislipemia está en torno al 50% de los diabéticos, 2-3 veces más frecuente que en la población no diabética. La hiperglucemia, tanto en situación de ayuno como posprandial, es responsable de modificaciones lipoproteicas que llevan a un mayor riesgo aterogénico. La glicosilación de las apoproteínas es proporcional a la concentración de glucosa en plasma, existiendo una buena correlación entre glucemia y LDL glicosilada. El tratamiento hipolipidemiante ha demostrado en los subanálisis de los principales estudios de prevención cardiovascular una reducción del riesgo cardiovascular del 25-55%. Otros factores asociados en los diabéticos son la mayor prevalencia de HTA, obesidad, microalbuminuria e hiperhomocisteinemia; siendo especialmente grave la presencia de síndrome metabólico y tabaquismo. Además, hay algunos mecanismos que incrementan el riesgo como la disfunción endotelial, la activación plaquetaria y anomalías en la coagulación como la hiperfibrinogenemia o la menor actividad fibrinolítica. El control del riesgo vascular en los diabéticos debe ser muy estricto. Es preciso un enfoque individual y un abordaje integral; al tener elevado riesgo vascular requieren una enérgica intervención sobre todos los factores de riesgo: 1. Control glucémico: HbA1c < 7%. 2. Búsqueda del peso saludable (índice de masa corporal –IMC– menor de 25 kg/m2) mediante dieta hipocalórica equilibrada y ejercicio físico aeróbico. 3. No fumar. 4. Tensión arterial inferior a 130/80 mm Hg. 5. Colesterol LDL inferior a 100 mg/dl. Tabaco El consumo de tabaco es un FRCV bien conocido por médicos y población general; siendo el tabaquismo la mayor

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causa prevenible de enfermedad y muerte, con importantes repercusiones sociales y económicas48. La evidencia epidemiológica fue establecida ya en el estudio Framingham, que demostró un aumento de la mortalidad cardiovascular del 18% en los hombres y del 31% en las mujeres que consumían más de 10 cigarrillos al día. El tabaquismo sigue siendo muy elevado en España, el porcentaje de fumadores es del 28% según datos del Estudio de Nutrición y Riesgo Cardiovascular en España49, en general con un inicio antes de los 18 años. La mayoría de los fumadores lo hace a diario, y sólo un 13% de los fumadores lo hace ocasionalmente. El consumo de tabaco es algo más frecuente en hombres (31%) que en mujeres (25%), y en las personas más jóvenes o de mediana edad. El 25% de la población es exfumadora. Diversos estudios han demostrado que fumar es un factor de riesgo mayor causal e independiente de cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, vasculopatía periférica y arteriosclerosis en general50 y que los enfermos coronarios que continuaban fumando tenían más riesgo de infarto y muerte51. Existen múltiples factores que contribuyen a la aterogénesis52 como son la elevación de las LDL con formación de partículas de colesterol LDL oxidadas, aumento de triglicéridos y descenso de HDL, resistencia a la insulina, aumento de la frecuencia cardiaca y presión arterial, desarrollando un estado protrombótico, dañando la pared vascular y originando disfunción endotelial con menor vasodilatación y reserva coronaria53. En todos estos mecanismos patogénicos intervienen la nicotina, el monóxido de carbono y la formación de radicales libres. También se ha relacionado con elevación de los niveles de proteína C, fibrinógeno y homocisteína. El beneficio del abandono del tabaco es evidente en personas sin enfermedad coronaria conocida y mejora el pronóstico de los enfermos con enfermedad cardiovascular54,55, también disminuye el riesgo de ictus56. Es importante desarrollar estrategias para evitar el inicio del consumo de tabaco, realizar la valoración del tabaquismo en las historias clínicas, hacer énfasis en el papel del tabaco en el desarrollo de la arteriosclerosis y ayudar en el abandono. Actualmente el abandono del tabaco es más frecuente en los hombres mayores y en las mujeres más jóvenes.

Otros factores de riesgo

mo de frutas y verduras está inversamente relacionado con el riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular. En un metaanálisis de siete cohortes que incluyó a más de 230.000 hombres y mujeres, el riesgo de ACV se redujo en un 11% por cada porción adicional diaria de fruta58. El riesgo atribuible a la falta de consumo diario de frutas y hortalizas en la población que encuentra el estudio INTERHEART es del 14%27. En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud reflejan como un 45,8% de la población consume verduras y hortalizas diariamente y un 61,4% fruta fresca. El consumo excesivo de carne roja y de alto contenido de grasa y de productos lácteos también se ha asociado con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria. En el estudio de cohortes de enfermeras de Estados Unidos, que fueron seguidas durante 26 años, las que consumían dos o más porciones de carne roja al día tenían un riesgo 29% mayor de desarrollar enfermedades del corazón en comparación con las que comieron 0,5 porciones diarias59. El alto consumo de fibra también se asocia con una reducción en el riesgo de enfermedades del corazón y ACV. En dos estudios de profesionales de la salud de ambos sexos, un aumento de 10 g en total de la ingesta diaria de fibra dietética se asoció con un menor riesgo de IAM60. El consumo de café, tanto con cafeína como sin cafeína, parece tener un efecto neutral sobre el desarrollo de las ECV61.

Ejercicio El ejercicio de grado moderado tiene un efecto protector contra la EAC y la mortalidad por cualquier causa62,63. El ejercicio puede tener multitud de efectos beneficiosos, incluyendo una elevación en suero de colesterol HDL, una disminución en la presión sanguínea, una menor resistencia a la insulina, y pérdida de peso63. La actividad deportiva moderada disminuye el riesgo de muerte por ECV un 23%64. En el estudio INTERHEART, la falta de actividad física regular explica el 12% del riesgo atribuible a la población para sufrir un primer IAM27. En España datos de 2013 de la Encuesta Nacional de Salud muestran como el 41,33% de la población mayor de 18 años se declara como sedentaria. Si sumamos a estos los que declaran sólo actividad física ligera los porcentajes son del 50% en hombres o 60% en las mujeres.

Dieta

Consumo moderado de alcohol

Las dietas con un alto índice glucémico (GI) o carga glicémica (GL) pueden contribuir al riesgo de ECV. En 2012 un metaanálisis de ocho estudios de cohortes prospectivo de 220.050 personas demostró un aumento de incidencia de ECV en las mujeres con más alto GL y la más alta GI, pero esta asociación no se observó en los hombres57. Se necesitan más estudios antes de recomendar las dietas específicas para reducir el riesgo de cardiopatía coronaria basada en GL o GI. Existe una evidencia creciente que sugiere que el consu-

Existen datos epidemiológicos que indican que el consumo moderado de alcohol tiene un efecto protector sobre la EAC. El consumo de alcohol, cuando es crónico o excesivo, puede conducir a una variedad de efectos adversos como la enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca, aumento de riesgo de cáncer, complicaciones neurológicas y lesiones no intencionales. Además, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse siempre que signifique poner a los individuos en situación de riesgo (es decir, durante el embarazo Medicine. 2013;11(40):2383-95  2391

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o antes de conducir un vehículo). El consumo excesivo de alcohol y la intoxicación aguda por el mismo son la tercera causa de muerte evitable en los Estados Unidos65. La evidencia que relaciona el consumo de alcohol con los riesgos y beneficios cardiovasculares se basa en datos de estudios observacionales. Pueden existir factores de confusión que pueden afectar el resultado de esos estudios y llevar a la incertidumbre sobre el efecto atribuido al alcohol. La mortalidad total se reduce un18% en los hombres que toman una o dos bebidas al día y las mujeres que beben una bebida alcohólica al día, en comparación con los no bebedores. Una curva en forma de J describe esta relación, con un aumento de la mortalidad en las personas con ingesta de alcohol que supere estos límites moderados y los bebedores compulsivos. El consumo moderado de alcohol se asocia con beneficios en la mortalidad tanto en personas sin factores de riesgo cardiaco como en aquellos con factores de riesgo como hipertensión o diabetes mellitus o incluso la cardiopatía coronaria establecida66. El consumo moderado de alcohol puede probablemente reducir el riesgo de IAM a través de efectos beneficiosos sobre el colesterol HDL, sensibilidad a la insulina, la actividad trombótica, y la inflamación.

Obesidad La obesidad está asociada con factores de riesgo para la arteriosclerosis, la ECV y la mortalidad cardiovascular, incluyendo la HTA, resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa, hipertrigliceridemia, disminución de colesterol HDL, y niveles bajos de adiponectina67. Sin embargo, en un análisis de los datos de 4.780 adultos en el Framingham Offspring Study, la obesidad, medida por el IMC de manera significativa e independientemente predijo la aparición de la enfermedad coronaria y cerebrovascular después de ajustar por factores de riesgo tradicionales68. El patrón de alimentación mediterráneo se ha ido perdiendo en las últimas décadas, con un aumento del consumo de grasas saturadas, huevos, leche y derivados, en detrimento de los cereales y legumbres, así como de frutas y verduras, especialmente en la población más joven. Este hecho unido a una menor actividad física está sin duda vinculado al preocupante aumento de la obesidad infantil en los países occidentales, incluyendo a España. Aunque el aumento de IMC es un predictor de ECV y de diabetes mellitus, se ha observado una relación más estrecha con ambas cuando la localización anatómica de la grasa se sitúa en la parte superior (obesidad androide) que en la parte inferior (obesidad ginoide). La obesidad abdominal viene definida por el aumento del perímetro abdominal.

Factores psicosociales Los factores psicosociales pueden contribuir al desarrollo temprano de la aterosclerosis, así como a la aparición aguda del IAM y muerte súbita. El vínculo entre el estrés psicológico y la aterosclerosis puede ser tanto directo, a través de da-

ños del endotelio, como indirecto, a través de agravamiento de los factores de riesgo tradicionales como el tabaquismo, la hipertensión y metabolismo de los lípidos. Factores como la depresión, la ira, el estrés, y otros se han correlacionado con episodios cardiovasculares69.

Marcadores inflamatorios La PCR es el marcador más ampliamente estudiado de la inflamación y el más utilizado en la práctica clínica. Su papel exacto en la valoración del riesgo cardiovascular sigue evolucionando. Mientras que el papel preciso de la PCR sigue siendo incierto, estudios epidemiológicos han sugerido que la IL-6 tiene un papel causal directo en el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Parece que el nivel basal de inflamación, medido mediante la concentración plasmática de la PCR, puede predecir el riesgo a largo plazo de un primer IAM, ACV isquémico, o enfermedad arterial periférica (EAP). La medición de los niveles de PCR mejora la estratificación del riesgo. Varias sociedades profesionales han emitido declaraciones o directrices que sugieren un papel para la medición de alta sensibilidad de la PCR en pacientes de riesgo intermedio de EAC, en los que la medición puede ayudar a la evaluación directa adicional y la terapia para la prevención primaria70. Basado en una revisión exhaustiva de la literatura, sólo la PCR cumple con todos los criterios establecidos para la aceptación como biomarcador para la evaluación de riesgo en prevención primaria según la Academia Americana de Bioquímica Clínica, que ha realizado una evaluación de los llamados “factores de riesgo emergentes”70. El riesgo cardiovascular también se ha asociado con una gran variedad de marcadores de inflamación, aunque en menor medida que la PCR. Los niveles elevados de leucocitos, de IL-18, TNF soluble, ICAM-1, P-selectina, la catepsina S, y lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2, y sobre todo la IL-6 y la mieloperoxidasa se han comunicado como marcadores de riesgo de cardiopatía coronaria71,72. Si bien esto añade más apoyo para el papel de la inflamación en el desarrollo de la aterosclerosis y las ECV, la mayoría de estos no se usan rutinariamente en la práctica clínica.

Microalbuminuria La microalbuminuria refleja daño vascular y parece ser un marcador temprano de la enfermedad arterial. Mientras que la microalbuminuria es aceptada como un factor de riesgo importante para las ECV y la mortalidad cardiovascular temprana, el mecanismo por el que esta se asocia con ECV no está claro. Se sabe que la microalbuminuria es un marcador directo de daño vascular, particularmente de disfunción endotelial, que pone de manifiesto un aumento de la permeabilidad vascular para macromoléculas. No hay estudios prospectivos de intervención con fármacos para valorar el efecto independiente de la reducción de la microalbuminuria y la disminución consecuente de episodios de ECV. Es difícil separar el beneficio directo a través de la reducción de presión arterial73.

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Vitamina D

cia de obesidad (IMC igual o mayor a 30 kg/m2) se duplicó entre 1960 y 2000 (un 15 y 30%)77. Como era de esperar, hubo un incremento asociado de diabetes diagnosticada (del 1,8 al 5,0%), que fue más destacado en los sujetos obesos (del 2,9 a 10,1%). En contraste, otros FRCV se redujeron entre 1960 y 200078: el colesterol sérico total igual o mayor de 240 mg/dl del 34 al 17%; la hipertensión del 31 al 15% y los fumadores disminuyeron del 39 al 26%. Estos cambios ocurrieron en todos los grupos de peso, incluyendo individuos obesos, y se asociaron con un aumento en el uso de fármacos hipolipemiantes y medicamentos antihipertensivos. En España la Encuesta Nacional de Salud del año 2013 revela sobre la prevalencia de factores de riesgo en la población79 los siguientes datos: 1. El 17% de los adultos de más de 18 años padece obesidad y el 37% sobrepeso. 2. La obesidad ha aumentado del 7,4% al 17,0% en los últimos 25 años. 3. Hay un 20% y un 10% de sobrepeso y obesidad respectivamente en niños y adolescentes de dos a 17 años. 4. El 41,3% de la población se declara sedentaria, mujeres (46,6%) y hombres (35,9%). 5. El número de fumadores desciende al 24,0%, desde el 26,4% del año 2006. 6. Fuman el 27,9% de hombres y el 20,2% de las mujeres de más de 15 años (fig. 4). El estudio Darios80 analiza la prevalencia conjunta de factores de riesgo en 11 estudios desarrollados en 10 Comunidades Autónomas españolas con 28.887 participantes en la primera década del siglo XXI y determina el grado de

Recientemente se ha sugerido una relación existente entre dos importantes problemas de salud: la deficiencia de la vitamina D y la enfermedad cardiovascular. Existen evidencias que sugieren que la deficiencia de vitamina D desempeña un papel importante en la génesis del riesgo coronario y de la ECV. En este sentido, la deficiencia de vitamina D parece predisponer a la aparición de HTA, DM, síndrome metabólico, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca congestiva e inflamación vascular crónica74.

Equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria Algunos pacientes sin ECV tienen el mismo riesgo de eventos cardiovasculares que el de los pacientes con enfermedad coronaria establecida. Todos los pacientes con un riesgo equivalente deben ser tratados de la misma manera que aquellos que han sufrido enfermedad coronaria previa. Se incluyen los siguientes. Aterosclerosis no coronaria Pacientes con enfermedad de la arteria carótida, EAP o aneurisma de aorta abdominal. Diabetes mellitus La resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y elevación de glucosa en sangre están asociados con la en­fermedad cardiovascular aterosclerótica. En el estudio INTERHEART, la diabetes explica el 10% del riesgo atribuible a la población de un primer IAM27. El riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas a la diabetes ha sido comparado con el riesgo de mortalidad por todas las causas asociadas con un IAM previo75. Enfermedad renal crónica El mayor riesgo de cardiopatía coronaria en pacientes con enfermedad renal en fase terminal ha sido bien descrito, pero en este momento hay pruebas claras de que la disfunción renal leve y moderada se asocia también con un aumento sustancial en el riesgo de cardiopatía coronaria. Las guías prácticas recientes recomiendan que la enfermedad renal crónica se considere riesgo equivalente76.

40 35,7

35

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30

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Hombres Mujeres

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25

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21,0

20 15,4

15

16,2

8,9

10

Prevalencia y evolución de los factores de riesgo En Estados Unidos los resultados de los informes de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) demuestran que la prevalen-

4,6

5

4,4 0,9

0

15-24

25-34

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85+

Grupo de edad Fig. 4 Valores medios de colesterol, según sexo y edad. Fuente: Gómez-Gerique JA, Guitiérrez-Fuentes JA, Montoya MT, Porros A, Rueda A, Avellanada A, et al. Perfil lipídico de la población española: estudio DRECE. Med Clin. 1999;113:730-5. Medicine. 2013;11(40):2383-95  2393

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Mujeres Varones

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therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2012;60:S1-S49. 2. Instituto Nacional de Estadística. INEbase –Defunciones según la Causa de Muerte. [consultado11/03/2013]. Disponible en: http://www.ine.es/inebase/. 3.   Villar Álvarez F, Banegas Banegas JR, Donado Campos JM, Rodríguez Artalejo F. Las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo en España: hechos y cifras. Informe SEA 2007. 4. Berry JD, Dyer A, Cai X, Garside DB, Ning H, Thomas A, et al. Lifetime risks of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2012;366:321-9. 5. Schmidt M, Jacobsen JB, Lash TL, Bøtker HE, Sørensen HT. 25 year trends in first time hospitalisation for acute myocardial infarction, subsequent short and long term mortality, and the prognostic impact of sex and comorbidity: a Danish nationwide cohort study. BMJ. 2012;344:e356. 6.   Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. 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5 - 12

13 - 19

20 - 29 30 - 39 Edad (años)

40 - 49

50 - 59

Fig. 5 Población fumadora en España. Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2011-2012 INE-MS.

variabilidad geográfica en su distribución. Los FRCV más prevalentes fueron: HTA (47% en varones y el 39% en mujeres), dislipidemia con colesterol total mayor de 250 mg/dl (el 43% y el 40%), obesidad (el 29% en ambos sexos), tabaquismo (el 33 y el 21%) y diabetes mellitus (el 16 y el 11%). La prevalencia de HTA, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus es elevada, con variabilidad relativamente baja en la población de 35 a 74 años entre Comunidades Autónomas. Canarias, Extremadura y Andalucía presentan mayor número de FRCV significativamente más prevalentes. Más del 60% de la población presenta valores de colesterol en España por encima de los recomendados, lo que hace que este factor de riesgo causal se convierta en una prioridad sanitaria (fig. 5). Muchos FRCV se pueden modificar a través de medidas preventivas específicas. En el estudio INTERHEART realizado en 52 países en pacientes con IAM27, nueve factores potencialmente modificables representaron más del 90 por ciento del riesgo atribuible a la población de un primer IAM: tabaquismo, dislipidemia, HTA, diabetes, obesidad abdominal, factores psicosociales, el pobre consumo diario de frutas y las verduras y la falta de actividad física regular.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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