- Email: [email protected]
Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem
Modele +
ARTICLE IN PRESS
THERAP-264; No. of Pages 10 Therapie (2018) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
RECHERCHE CLINIQUE
Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem Attractiveness of France for international clinical research: 8th survey conducted by Leem (French association for pharmaceutical companies) Ariane Galaupa,∗, Philippe Barthélémyb, Brigitte Pouletty-Lefebvrec, Jehan-Michel Béhierd, Jean Zetlaouie, Thomas Borela a
Les entreprises du médicament (Leem), 75017 Paris, France AstraZeneca, 92400 Courbevoie, France c Sanofi France, 94250 Gentilly, France d Takeda, 92977 Paris-la-Défense, France e Novartis Pharma, 92500 Rueil Malmaison, France b
Rec ¸u le 31 octobre 2017 ; accepté le 12 avril 2018
KEYWORDS Clinical trials; Pharmaceutical companies; France; European Union
∗
Summary The Leem (French association of pharmaceutical companies) has conducted the eighth survey on attractiveness of France for clinical research. It serves to measure France’s global competitiveness for international clinical trials and assess its strengths and areas of excellence. It also highlights the potential for progress and emerging trends at a time when the regulatory environment in France and Europe is undergoing change. This survey has been updated every two years since 2002 using the same methodology. It assesses the current status of research undertaken in France by the pharmaceutical industry between January 1st 2014 and December 31st 2015. Thirty companies (62% of the French market) have participated in this 8th survey which involved 3474 centers (versus 2860 in 2014) and 16,622 patients (versus 14,634 in 2014) enrolled in France across 586 clinical trials (versus 613 in 2014). This survey shows a reduction in the number of phase I and phase II trials. It also confirms that the studies conducted in France are primarily concerned with oncology (45%). Despite improvements across hospital contracts times (due to the adoption of the sole agreement) and performance indicators in trials (such as the number of patients enrolled by center), trial setup times in France are
Auteur correspondant. Les entreprises du médicament (Leem), 58, boulevard Gouvion-Saint-Cyr, 75017 Paris, France Adresse e-mail : [email protected] (A. Galaup).
https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002 0040-5957/© 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
2
A. Galaup et al. still overly lengthy (with stable times by French authorities). Ensuring that clinical research remains a priority issue for country is crucial for patients because of rapid access to innovation but also for the vitality of the French economy. Constructive dialogue with stakeholders on the subject of clinical research is essential to enhance the attractiveness of France and to improve the continuum between research, innovation and care. © 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
MOTS CLÉS Études cliniques ; Entreprises du médicament ; France ; Union européenne
Résumé Les entreprises du médicament (Leem) ont réalisé la 8e enquête sur l’attractivité de la France pour la recherche clinique. Cette enquête permet de mesurer le positionnement de la France dans la recherche clinique internationale et d’en apprécier les atouts et les domaines d’excellence. Elle fait aussi ressortir les marges possibles de progrès et les tendances qui se dessinent au moment où l’environnement réglementaire franc ¸ais et européen évolue. Cette enquête est mise à jour tous les deux ans depuis 2002, selon la même méthodologie. Elle dresse un état des lieux de la recherche menée par l’industrie pharmaceutique sur le sol franc ¸ais entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2015. Trente entreprises ont participé à cette 8e enquête (représentant 62 % du marché du médicament en France) qui implique 3474 centres investigateurs (versus 2860 en 2014) et 16 622 patients (versus 14 634 en 2014) recrutés en France dans 586 essais cliniques (versus 613 en 2014). Cette enquête montre une baisse du nombre d’essais de phase I et II et confirme la place prépondérante de l’oncologie en France (45 % des essais). Si les délais de conventionnement avec les centres investigateurs ont diminué (lié à la mise en place convention unique depuis juin 2014) et que les indicateurs de mise en œuvre des protocoles s’améliorent (nombre de patients par centre, notamment), les délais pour initier les études en France demeurent encore trop longs (stagnation des délais technicoréglementaires). Garantir que la recherche clinique devienne une priorité pour le pays est essentiel pour les patients pour bénéficier d’un accès précoce à l’innovation mais aussi pour le dynamisme de l’économie franc ¸aise. Un dialogue constructif avec les parties prenantes autour de la recherche clinique est indispensable pour renforcer l’attractivité de la France et pour améliorer le continuum recherche-innovation-soins. © 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Abréviations
ANSM CH CHU CLCC CLIP CPP CRO GIRCI INCa LEEM RIPH SIRIC
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé centre hospitalier centre hospitalier universitaire centre de lutte contre le cancer centre labellisé INCa de phase précoce comité de protection des personnes Contract research organization groupement inter-régionaux de recherche clinique et d’innovation Institut national du cancer Les entreprises du médicament recherches impliquant la personne humaine sites de recherche intégrée en cancérologie
Introduction L’attractivité de la France, en matière de recherche clinique est un enjeu prioritaire. Cette activité est essentielle, car l’accès rapide à l’innovation, y compris à des stades précoces de développement est crucial pour les patients, comme pour les investigateurs. C’est aussi un élément clé pour la vitalité de l’économie, les pays à fort potentiel de recherche clinique ayant un avantage pour constituer les grands pôles industriels de demain. Avec la mondialisation des essais cliniques et un marché de la recherche clinique de plus en plus concurrentiel, l’Europe fait face à un recul des essais cliniques conduits sur son territoire [1]. La facilité d’accès aux traitements de la plupart des patients d’Europe occidentale, combinée à la lourdeur administrative croissante, à l’augmentation des coûts et à l’émergence de nouveaux pays acteurs de la recherche clinique ont négativement impacté la France comme ses voisins européens. La Directive européenne relative aux essais cliniques (EU 2001/20/EC) introduite en 2001 devait améliorer
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem l’efficience des essais cliniques, mais les effets escomptés n’ont pas été au rendez-vous. La fragmentation réglementaire associée est considérée comme un des facteurs responsables de l’affaiblissement de la recherche clinique en Europe [2—4]. Le nouveau règlement sur les essais cliniques du médicament introduit par le Parlement européen en avril 2014 a pour objectif d’inverser cette tendance en simplifiant et surtout harmonisant entre les états membres, les procédures administratives. Du fait de l’attente de la mise en place des outils prévus par ce règlement (portail unique et base de données partagée), ce dernier devrait entrer en vigueur d’ici 2019. Depuis 2002, une enquête sur la recherche clinique en France est conduite tous les deux ans par les entreprises du médicament (Leem), association représentative de l’industrie pharmaceutique en France auprès des industriels du médicament. L’objectif de ces enquêtes est d’évaluer le positionnement de la France au sein de la recherche clinique industrielle internationale et d’en suivre l’évolution. Cette approche est unique de par la quantité et la portée des données collectées auprès des laboratoires pharmaceutiques, fournissant une photographie de leur activité de recherche clinique dans un pays donné, en la restituant dans un contexte international. Cet article présente les résultats de l’enquête réalisée 2016, avec une analyse quantitative de la typologie des études recensées, de la mise en place des études en France et de la mise en œuvre des protocoles en France, en Europe et dans le monde. Une analyse qualitative relative aux critères d’attractivité de la France en matière de recherche clinique complète cette étude.
Méthodes Les entreprises du médicament participant à l’enquête Les 260 entreprises adhérentes au Leem ont été sollicitées. La participation active des filiales franc ¸aises et l’accord de leur maison-mère étaient des prérequis. Un processus rigoureux d’information et de soutien des laboratoires participant a été suivi. Des réunions de formation au questionnaire et à la méthodologie ont été organisées avec les directions médicales et les directions des opérations cliniques France de ces entreprises, interfaces privilégiées en charge de l’enquête.
Périmètre des études recensées L’enquête concerne toutes les études réalisées en France à visée d’enregistrement (y compris les extensions d’indication) sponsorisées par l’industrie pharmaceutique, quels que soient leur stade d’avancement à condition que le premier patient ait été inclus entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2015. Les études réalisées, partiellement ou totalement, au travers d’une société prestataire en recherche clinique (contract research organization [CRO]) ont été prises en compte. Concernant les comparaisons internationales, seules les études impliquant la France ont été recensées, puis analysées.
3
Les études ainsi recensées ont pu être classées en fonction des phases d’étude et des aires thérapeutiques. Il était par ailleurs demandé de préciser si les études concernaient des populations spécifiques (pédiatrique : âge < 18 ans ou gériatrique : âge > 65 ans) ou si elles concernaient un biomédicament. Enfin, le statut des centres investigateurs dans lesquels les protocoles étaient mis en œuvre était également spécifié (centres hospitalo-universitaires [CHU], centres hospitaliers [CH], centre de lutte contre le cancer [CLCC], cliniques et médecine de ville).
Recueil et analyse des données L’enquête s’est déroulée sur une période de 6 mois entre avril (début du recensement) et octobre 2016 (premières analyses des résultats). Les participants ont répondu directement au questionnaire standard du Leem, via une plateforme numérique qui a permis de consolider les données anonymisées et de réaliser les extractions d’analyse. L’analyse des données a été effectuée selon les principes suivants : • exclusion des études sans implication confirmée de la France ; • non prise en compte des données d’un pays en l’absence de centres ouverts et/ou de patients recrutés ; • exclusion des données d’un pays en cas de données incohérentes. Pour faciliter l’analyse et simplifier la présentation des résultats, certains pays ont fait l’objet de regroupements géographiques sur la même base que ce qui avait été effectué lors des enquêtes précédentes. Les analyses des principaux indicateurs d’activité ont fait l’objet d’analyses complémentaires en sous-groupes en fonction des phases d’études, des aires thérapeutiques ou des pays recruteurs. Les données recensées au cours de cette 8e enquête ont pu être comparées aux données des enquêtes précédentes, permettant ainsi de caractériser les tendances évolutives de la France en matière de recherche clinique.
Indicateurs quantitatifs L’analyse des données présentant un périmètre international a été réalisée en fonction de deux indicateurs quantitatifs de performance : • l’importance du recrutement qui se décline en trois variables : le nombre d’études, le nombre de patients par étude et le nombre de patients recrutés par centre ; • la vitesse de recrutement qui est définie par le nombre de patients recrutés par centre et par mois. Les entreprises ont également indiqué, parmi les études de phase II et III conduites en Europe, celles qui étaient proposées et réalisées en France. Pour l’analyse des données spécifiques à la France, des indicateurs d’activité adaptés au contexte franc ¸ais ont été intégrés : • le délai d’autorisation des protocoles par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (nombre de jours entre la date de l’envoi et la date de l’autorisation) ; • le nombre de protocoles expertisés par chaque comité de protection des personnes (CPP) ;
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
4
A. Galaup et al.
• le délai d’avis sur ces protocoles par les CPP (nombre de jours entre la date de l’envoi et la date de l’avis) ; • les délais entre l’envoi du protocole au CPP et la signature de la 1re et de la dernière convention avec les centres investigateurs. Afin de mesurer l’impact de la nouvelle organisation concernant ces conventions en place depuis juin 2014, il a été réalisé une étude comparative des délais de signature entre les années 2014 et 2015. Une approche territoriale a également été menée au travers d’un bilan de l’activité des groupements interrégionaux de recherche clinique et d’innovation (GIRCI) prenant en compte le nombre d’études réalisées et de patients recrutés par GIRCI, ainsi que le nombre de patients recrutés par étude et par centre pour chaque GIRCI.
Indicateurs qualitatifs Les sièges internationaux des entreprises participantes ont été sollicités pour apprécier leur perception de la performance et de l’attractivité pour la recherche clinique internationale de différents pays en remplissant un questionnaire qualitatif. Ils devaient attribuer une note entre 0 (note minimum) et 5 (note maximum) sur la perception qu’ils avaient de deux indicateurs qualitatifs de performance : • la « productivité de la recherche clinique » évaluée selon trois critères : qualité des investigateurs, vitesse de recrutement et cohérence avec les objectifs de recrutement ; • la « qualité de l’infrastructure et du système de santé » caractérisée par 2 critères : importance des leaders d’opinion et simplicité des autorisations administratives.
Résultats Typologie des études cliniques recensées Caractérisation par phase, aire thérapeutique ou spécificité L’enquête 2016 a permis de recenser 586 études conduites dans un total de 3474 centres et ayant inclus 16 622 patients ou volontaires sains. Ces études ont été renseignées par 30 LEEM représentant 62 % du chiffre d’affaires annuel du secteur du médicament (Tableau 1). La répartition en termes de nombre d’études par entreprise est hétérogène puisque 7 entreprises sponsorisent 50 % des études et 15 entreprises en sponsorisent 80 %. Ces études sont très majoritairement multicentriques et internationales (94 %). Le recours à la sous-traitance avec l’utilisation de CRO se poursuit par rapport à 2014, qu’elle soit partielle (27 % versus 24 %) ou totale (31 % versus 29 %). L’analyse par aire thérapeutique et par phase a porté sur 508 études (Tableau 2, Tableau 3). Cette analyse montre que les études réalisées en France restent majoritairement des études de phase III (49 %), impliquant 65 % des centres et 66 % des patients. La part d’études de phase IV à visée réglementaire progresse (7 % versus 2 % en 2014). En revanche, la place des études précoces recule et en particulier le nombre de patients recrutés dans ces études (7 % versus 16 % en
2014 pour les phases I et 12 % versus 21 % en 2014 pour les phases II). La répartition du nombre d’études selon les aires thérapeutiques, présentée dans le Tableau 2, montre que l’oncologie reste le champ d’investigation majoritaire (45 %) alors que le domaine cardiovasculaire semble bénéficier d’une hausse et que la neurologie poursuit son recul par rapport à 2014. De manière notable, l’oncologie représente la quasi-totalité des études de phase I réalisées en France (90 % des phases I versus 58 % en 2014). Par ailleurs, la part des études portant sur les biomédicaments progresse depuis l’enquête de 2014. Enfin, le nombre d’études portant sur les maladies rares diminue si l’on considère le nombre d’études (27 versus 44) mais le nombre de patients recrutés dans ces études progressent (696 versus 479).
Caractérisation par type de centre investigateur et territoires Les protocoles sont essentiellement mis en œuvre dans les CHU et les CLCC qui représentent 3/4 des centres investigateurs. Les études ont également été réalisées au sein de centres hospitaliers (14 % des centres), de cliniques (12 % des centres) ou en cabinets de ville (1 % des centres). Le bilan de l’activité par inter-région a été réalisé en lien avec les sept GIRCI à partir des données de 458 études (soit 12 315 patients renseignés par l’ensemble des 30 entreprises). La répartition des études entre les inter-régions montre que de manière comparable à l’enquête 2014, plus de la moitié des études impliquent un centre investigateur situé en Île-de-France (55 % versus 65 % en 2014). Les scores de recrutement exprimés en fonction du nombre d’habitants placent l’Île-de-France en tête (avec 207 patients recrutés par million d’habitants), suivi de l’Auvergne-Rhône-Alpes et du Grand-Ouest. Les centres du Nord-Ouest ont participé à 12 % des études pour 88 patients recrutés par million d’habitants. Les ratios de nombre de patients par étude et de nombre de patients par centre augmentent en 2016, tout en restant homogènes entre les inter-régions. Il en est de même pour les indicateurs de performance : l’Île-de-France, le GrandOuest et la Région Sud Méditerranée composant le trio de tête pour l’ensemble de ces critères.
Analyse de la mise en place des études cliniques en France Délai d’autorisation des études par l’ANSM L’analyse de ces délais a été réalisée sur 483 études et concerne 30 LEEM. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole à l’ANSM et sa recevabilité est de 11 jours. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole à l’ANSM et son autorisation est de 57 jours. Ce délai s’est allongé par rapport à l’enquête de 2014 où il était de 55 jours. Le délai médian par entreprise varie de 13 à 75 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 1 à 57). Au regard des phases d’étude, le délai médian des phases I est le plus impacté (60 jours versus 54 jours en 2014). Enfin,
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele +
ARTICLE IN PRESS
THERAP-264; No. of Pages 10
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem Tableau 1 l’enquête.
5
Répartition des parts de marché en France selon l’origine des compagnies pharmaceutiques participant à
Origine des compagnies
Noms des compagnies pharmaceutiques
Part de marché en France (%)
France
Innotheraa , Ipsen, LFB, Pierre Fabre, Sanofi Genzyme, Sanofi Pasteur, Servier, Transgènea Acteliona , AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis, NovoNordisk, Roche Abbvie, Astellas, Biogen, BMS, Celgene, Gilead, Janssen, Lilly, MSD, Pfizer, Vertexa 30
13
Europe (hors France)
Monde (hors Europe) Total
22
26 62
Part de marché : source GERS. Deux nouveaux participants depuis la précédente enquête : Innothera et Servier. Cinq fusions depuis la précédente enquête : Abbvie et Pharmacyclics, Bayer et Dihon Pharmaceuticals, Celgene et Receptos, Merck et Cubist Pharmaceuticals, Roche et InterMune. a Chiffre d’affaire non communiqué en 2016.
Tableau 2
Répartition des indicateurs de performance selon la phase d’étude.
Phase
Nombre d’études
Nombre de patients
Nombre de centres
Nombre moyen de patients par étude
Nombre moyen de patients recrutés par centre
Vitesse de Recrutementa
I II III IV Total
78 133 242 33 486
1123 2047 10 136 2494 16 622
176 465 1787 327 2755
14 15 42 76 34
7 5 6 6 6
2 3 3 2 3
a
Vitesse de recrutement = nombre de patients recrutés/centre/mois.
Tableau 3
Répartition du nombre d’études renseignées par phase d’étude et par aire thérapeutique.
Aires thérapeutiques Anti-infectieux/ virologie/vaccins Autres Cardiovasculaire/ diabète/ métabolisme Inflammation/ rhumatologie Oncologie/ ONCO-hématologie SNC/neurologie/ psychiatrie/Alzheimer Total
Nombre d’études de Phase I
Nombre d’études de Phase II
Nombre d’études de Phase III
Nombre d’études de Phase IV
1
19
41
3
2 4
24 15
52 40
10 5
1
10
19
4
78
61
81
7
1
9
16
4
87
138
249
33
SNC : système nerveux central.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
6
A. Galaup et al.
l’analyse par aire thérapeutique, les délais médians pour l’oncologie sont les plus importants.
Délai d’avis rendus par les CPP L’analyse de ces délais a été réalisée sur 402 études et concerne 23 LEEM. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole et l’approbation par le CPP est de 62 jours en 2016. Il ne s’est pas amélioré par rapport à l’enquête de 2014. Le délai médian par entreprise varie de 23 à 118 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 4 à 57) ou du nombre de protocoles industriels sur le médicament évalué par le CPP (de 1 à 34). L’évaluation de la moitié des protocoles a été effectuée par seulement 9 CPPs différents ; l’évaluation de 80 % des protocoles ayant, quant à elle, impliqué 21 CPPs différents.
Délai de conventionnement avec les centres investigateurs L’analyse de ces délais a été réalisée sur 326 études et concernent 23 LEEM. Le délai médian entre l’envoi du protocole au CPP et la signature de la première convention avec un centre investigateur est globalement resté stable depuis la dernière enquête. Le délai médian par entreprise varie de 84 à 203 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 4 à 46). L’analyse des délais de conventionnement distinguant 2014 de 2015 permet de mettre en évidence une réduction des délais de 27 % pour les premières conventions et de 17 % pour les dernières, en lien avec la mise en place de la convention unique. Cet effet est amplifié pour les études qui impliquent des CHU, premiers établissements de santé à avoir utilisé le nouveau dispositif. Dans ce cas, la réduction des délais de conventionnement atteint 33 % dans le cas des premières conventions et 54 % dans le cas des dernières.
Mise en œuvre des protocoles cliniques en France, en Europe et dans le monde L’analyse a porté sur 501 études internationales qui impliquent la France. Au total, ces études concernent 71 pays, 30 970 centres investigateurs et 189 262 patients. Ces études ont également été conduites pour 49 % d’entre elles dans la zone États-Unis/Canada, et pour 34 % d’entre elles dans la zone Asie. La part des études réalisées à la fois en France et dans ces grandes régions du monde était bien plus importante dans les enquêtes précédentes (79 % pour les États-Unis/Canada et 45 % pour l’Asie dans l’enquête 2012). Au sein des études recensées dans le monde, le nombre de patients recrutés en France représente 9 % (versus 21 % pour les pays de l’Est avec la Russie). Pour les études renseignées à l’échelle du continent européen, les recrutements réalisés en France représentent 17 % et ceux des pays de l’Est avec la Russie représentent 39 %. Afin de renforcer la représentativité, l’analyse des indicateurs d’activité distingue les pays ayant participé a minima à la moitié des études impliquant la France, c’està-dire : l’Espagne, l’Allemagne, l’Italie, le Royaume-Uni, les pays de l’Europe de l’Est avec la Russie, les États-Unis. Par ailleurs, les études prises en compte dans ces pays
(c’est-à-dire celles qui impliquent également la France), à l’exception des pays d’Europe de l’Est avec la Russie, présentent une répartition par aire thérapeutique et par phase comparable à celle de la France (Fig. 1). Dans notre échantillon, les indicateurs relatifs à la mise en œuvre des protocoles (nombre de patients par étude, nombre de patients par centre, vitesse d’inclusion) s’améliorent par rapport à l’enquête de 2014 pour tous les pays considérés. La France présente un nombre moyen de 34 patients par étude (versus 23 en 2014) devanc ¸ant ainsi le RoyaumeUni et l’Italie. Elle présente également un nombre moyen de 5,8 patients par centre (versus 4,4 en 2014) devant le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Italie, les États-Unis et l’Espagne. La France se situe dans le groupe de pays recrutant plus de 2 patients par centre et par mois, l’Allemagne, l’Italie, la Russie avec les pays de l’Europe de l’Est, l’Espagne recrutent entre 1 et 2 patients par centre et par mois et enfin les États-Unis et le Royaume-Uni recrutent moins de 1 patient par centre et par mois. L’analyse de la vitesse de recrutement spécifiquement étudiée sur les études de phase II et de phase III reflète la même tendance (Tableau 4). En termes d’aires thérapeutiques, la France se distingue plus particulièrement dans le domaine de l’oncologie (4,4 patients/centre) et de l’infectiologie (9,8 patients/centre).
Attractivité de la France en matière de recherche clinique : analyse qualitative Il a été demandé aux laboratoires d’indiquer le nombre d’études initiées en Europe sur la période de l’enquête, afin d’estimer la participation franc ¸aise. Parmi les 1267 études de phase II et III réalisées en Europe, 400 études (32 %) ont été proposées à la France (versus 58 % en 2014 et 43 % en 2012). Finalement, ce sont 325 études de phase II et III qui ont été réalisées en France, soit 26 % de l’ensemble des études européennes (versus 36 % en 2014 et 33 % en 2012). La part des études de phases II et III proposées et réalisées en France a donc significativement diminué dans l’enquête 2016. En revanche, le taux de réalisation des essais proposés à la France a fortement augmenté en 2016, atteignant 82 % (versus 61 % en 2014 et 77 % en 2012). Dix-huit entreprises ont répondu au questionnaire utilisant des indicateurs qualitatifs de performance évalués de 0 à 5. Ce questionnaire concernait 8 pays ou groupes de pays : la France, l’Allemagne, les Pays de l’Est, le RoyaumeUni, les États-Unis, la Scandinavie, l’Espagne et l’Italie (Fig. 2). Les fonctions internationales des LEEM ayant participé ¸oivent la productivité de la recherche clià l’enquête perc nique en France de manière mitigée. En particulier, La France est en retrait sur le critère de la cohérence avec les objectifs de recrutement.
Discussion Cette 8e enquête conduite par le Leem auprès de ses adhérents a permis de recueillir et d’analyser des données d’une
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem
Figure 1.
7
Répartition des études par pays européens et par aires thérapeutiques.
Tableau 4
Comparaison internationale sur la mise en œuvre des protocoles.
Pays
France Allemagne Royaume-Uni Espagne Italie Russie et Europe de l’Esta Scandinavie États-Unis Canada Australasie
Toutes aires thérapeutiques confondues
Nombre d’études considérées
% de patients
Nombre moyen de patients par étude
Nombre moyen de patients par centre
Vitesse de recrutement
34 49 27 43 29 49
5,8 4,1 3,9 5,2 4,6 6,2
2,6 1,4 0,9 1,5 1,6 1,5
501 275 261 289 272 254
8,8 6,6 3,4 6,1 3,9 20,6
21 99 30 33
5,1 4,7 4,2 7,5
0,8 0,9
1 168 247 194 5 185
3,1 11,8 2,9
a
Russie et Europe de l’Est : Biélorussie, Bosnie Herzégovine, Bulgarie, Croatie, Estonie, Géorgie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, République Tchèque, Roumanie, Russie, Serbie, Slovaquie, Slovenie, Ukraine.
grande ampleur sur l’état de la recherche clinique portée par les LEEM en France et de suivre son évolution, plus particulièrement depuis l’enquête précédente. La représentativité des entreprises du marché franc ¸ais s’est améliorée au fil des ans pour se stabiliser, du fait des différentes réorganisations et fusions de l’industrie, avec la participation de 30 entreprises pour cette enquête, dont 17 des 20 plus importants laboratoires en termes de chiffre d’affaires à l’échelle mondiale. Les données issues de la base clinicaltrials.gov [5] confirment que la France reste un des principaux pays impliqués dans la recherche clinique à promotion industrielle, avec près de 10 % des études cliniques enregistrées dans le monde sur la période de l’enquête (996 études réalisées avec une participation de la France sur
les 10 247 renseignées à l’échelle mondiale). Cette enquête a, quant à elle, recensé 508 études cliniques à promotion industrielle avec au moins un patient en cours de recrutement en France en 2014—2015. L’analyse de la répartition par phase et par aire thérapeutique des essais réalisés en France permet de tirer certains enseignements révélateurs de l’évolution de la recherche clinique dans notre pays. La baisse du nombre et du poids relatif des essais de phases précoces comparativement aux enquêtes précédentes concerne toutes les aires thérapeutiques à l’exception notable de l’oncologie. La bonne performance de la France en oncologie est un atout majeur de compétitivité pour ce secteur dynamique et hautement innovant. Les données issues de la base
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
4
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
8
A. Galaup et al.
Figure 2. clinique.
Positionnement des différents pays en termes de perception, par les maisons mères, de l’environnement de la recherche
clinicaltrials.gov confirment que la France est, comme l’Espagne, un pays impliqué dans la recherche clinique en oncologie qui représente 40 % des études cliniques enregistrées pour la France sur la période de l’enquête (versus 31 % pour les États-Unis, 26 % pour l’Allemagne ou le RoyaumeUni). Elle trouve vraisemblablement son origine dans la place stratégique que le pays a réservée à la lutte contre le cancer (plans cancer, Institut national du cancer [INCa], dispositifs d’appui à la recherche) [6]. L’objectif prioritaire de développer des phases précoces pour les nouveaux traitements, avec notamment la mise en place sur l’ensemble du territoire de 16 centres dédiés à ces phases (centres labellisés INCa de phase précoce [CLIP]) [2], semble ainsi porter ses fruits. L’effort en matière de partenariats public—privé se poursuit avec des initiatives telles que les sites de recherche intégrée en cancérologie (SIRIC) ou les instituts hospitalouniversitaires (IHU). À l’inverse le domaine de la neurologie recule alors que, pour la première fois depuis longtemps, la recherche dans le domaine du cardiovasculaire semble
être repartie à la hausse. L’évolution des portefeuilles de produits en développement des industries pharmaceutiques constitue néanmoins un élément de pondération pour la comparaison entre les enquêtes. L’analyse internationale montre une tendance à la diminution des études conduites à l’échelle mondiale (impliquant à la fois en Europe et aux États-Unis/Canada et/ou en Asie). Ceci pourrait refléter une tendance à renforcer le nombre d’études par grande région (Europe/Ameriques/Asie) en permettant de prendre en compte les spécificités des agences réglementaires et/ou des agences en charge de l’évaluation des nouvelles technologies de santé. Sur le continent européen, le nombre d’études conduites dans les pays de l’Est et la Russie continue de progresser en particulier dans les domaines du cardiovasculaire, des maladies métaboliques et dans le diabète, aires thérapeutiques dont la pénétration est plus difficiles en France.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem En effet, à l’heure du virage ambulatoire en France, la recherche clinique étant actuellement très centrée sur les hôpitaux universitaires, la patientèle franc ¸aise majoritairement suivie en ville n’est que très peu orientée vers des essais cliniques, notamment pour les pathologies chroniques. La structuration des soins primaires afin d’assurer la qualité de soins et des prises en charge avec notamment le développement de la recherche associée constitue d’ailleurs un des objectif de la nouvelle « stratégie nationale de santé ». Dans ce contexte le Leem recommande le développement d’une recherche clinique en ville en accompagnant les maisons et pôles de santé, notamment universitaires ainsi qu’un renforcement du maillage entre la médecine de ville et l’hôpital.
Malgré un critère de sélection des essais internationaux restreint à une participation de la France, il est intéressant de noter que le nombre de patients recrutés sur le territoire franc ¸ais a augmenté, notamment dans les études de phase III. Pour autant, ceci ne doit pas masquer l’inquiétude que représente pour le pays la baisse significative du pourcentage d’études cliniques de phases II et III proposées aux filiales franc ¸aises par les laboratoires pharmaceutiques internationaux. L’impact de cette baisse a été pondéré par l’augmentation du taux de réalisation effective des études proposées à la France. L’analyse des délais technico-réglementaires révèle une stagnation, délétère en terme d’attractivité, des délais d’autorisation et d’avis par l’ANSM et les CPP pour les protocoles qui leur sont soumis. Les évolutions législatives et réglementaires pour mettre en application le règlement européen visent, tout en gardant la qualité, à réduire au maximum ces délais. Le règlement européen prévoit, pour les essais conduits dans au moins un pays de l’UE, la mise en place d’une évaluation rapide, centralisée et coordonnée des demandes d’autorisation/avis. Il instaure ainsi un dépôt unique du dossier de demande d’autorisation/avis par le promoteur de l’essai clinique sur un portail européen qui regroupera toutes les informations et données relatives à cet essai et qui sera, pour partie, accessible au public. Ces textes doivent constituer une opportunité pour valoriser et renforcer l’attractivité de la France en s’appuyant sur une amélioration de la coordination de la recherche clinique et de l’innovation. Ceci oblige à développer de nouvelles modalités de travail pour les autorités compétentes et les comités d’éthique des états membres. Une phase pilote unique en Europe, associant l’ANSM, les CPP et les promoteurs académiques et industriels, a été initiée en France en septembre 2015 afin de simuler la nouvelle organisation imposée par ce règlement tout en respectant la réglementation actuelle [7]. En parallèle de la préparation du portail commun européen, les CPP devront standardiser leurs pratiques de gestion et d’évaluation des essais cliniques. Sur ce dernier point, les textes relatifs aux recherches impliquant la personne humaine (RIPH) mettant en œuvre la loi Jardé, prévoit notamment une désignation aléatoire des CPP [8]. Ce point constitue un point de vigilance du fait du besoin :
9
• d’appui et de formation des CPP pour certains domaines spécifiques (études de phase précoce, maladies rares, pédiatrie, médicaments de thérapie innovante, par exemple) ; • de moyens indispensables à une harmonisation efficace des pratiques. À ce stade, les modalités mises en place depuis novembre 2016 conduisent à s’interroger sur la pertinence d’un tirage au sort impliquant tous les CPP. Les premières recommandations de la commission nationale sur la recherche impliquant la personne humaine en charge de la coordination, de l’harmonisation et de l’évaluation des pratiques des CPP sont très attendues. Dans le contexte d’une compétition accrue entre les pays de l’union européenne, le Leem recommande de travailler prioritairement à l’optimisation des délais réglementaires et à la préparation à l’entrée en vigueur du règlement européen.
Réduire la durée de signature des conventions qui lient l’industriel promoteur de la recherche à l’établissement de santé dans lequel se déroule l’investigation constitue également un puissant levier d’attractivité. C’est dans cet objectif que la convention unique a été mise en place dans le cadre du conseil stratégique des industries de santé (mesure 19 du 05 juillet 2013). La convention unique est une mesure de simplification administrative et de transparence étendue à l’ensemble des établissements de santé (publics et privés) par la loi de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016 (décret d’application du 16 novembre 2016) [9]. Cette convention est unique en cela qu’elle associe, pour un même lieu de recherche, le promoteur industriel, l’établissement de santé (ou maison et centre de santé) et, le cas échéant, une structure tierce. Par ailleurs, elle a vocation à être utilisée à l’identique par tous les établissements de santé franc ¸ais participant à une même recherche impliquant la personne humaine. Enfin, cette disposition rend possible l’initiation des négociations avec les centres en parallèle de l’analyse des dossiers par l’ANSM et les CPP et donc une réduction du temps d’initiation des études. Les premiers résultats mesurés lors de cette enquête sont encourageants puisque les délais de signature des contrats hospitaliers ont significativement diminué entre 2015 et 2014. Il n’en reste pas moins que l’objectif à atteindre pour la signature de l’ensemble des conventions est de 60 jours.
Le Leem recommande d’accompagner le déploiement de ce dispositif, de suivre précisément les délais effectifs de signature des conventions et de valoriser cette action collective afin d’accroître la visibilité de la France à l’international.
L’amélioration de certains indicateurs quantitatifs de performance de la recherche clinique franc ¸aise observée lors de cette enquête (nombre de patients par centre et vitesse de recrutement) est certes un pas dans la bonne direction, même si la spécialisation du pays est sans doute
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
10
A. Galaup et al.
responsable d’une part des progrès accomplis. Il est cependant à noter que : (1) la place relative par rapport aux autres pays n’est que peu modifiée, par rapport aux années précédentes, ceux-ci ayant aussi progressé, et, (2) la perception par les maisons mères, recueillie dans l’analyse qualitative, de l’image de la recherche clinique franc ¸aise reste pour le moins contrastée, souvent en dec ¸à des autres grands pays européens. Le Leem recommande de renforcer la formation des acteurs à la recherche clinique afin d’améliorer l’organisation des études et la qualité des données produites en France. Il recommande par ailleurs, de plus et de mieux informer le grand public afin de mobiliser les patients autour du progrès thérapeutique.
Conclusion Cette enquête montre que la France reste un acteur majeur de la recherche clinique dans le paysage européen, notamment en oncologie. Toutefois dans un contexte de compétition internationale accrue, les délais d’autorisation et de mise en place d’un essai clinique restent un des critères de choix déterminant pour la réalisation d’un essai sur le territoire. Afin que la France puisse continuer de permettre l’accès le plus précoce pour les patients aux innovations les plus prometteuses et renforce l’attractivité économique dans ce domaine, une politique volontaire des pouvoirs publics est indispensable dans le contexte du nouveau règlement européen.
Remerciements Nous adressons nos remerciements à l’ensemble des membres du Groupe « Attractivité de la France pour la recherche clinique » du Leem, aux Docteurs Franc ¸ois Sarkozy et Hugo Zamolo (FSNB) pour la réalisation de l’étude et à Pascale Maffei pour le secrétariat.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Cressey D. Overhaul complete for EU clinical trials. Nature 2014, http://dx.doi.org/10.1038/nature.2014.15339. http://www. nature.com/news/overhaul-complete-for-eu-clinical-trials-1. 15339 [consulté le 10 avril 2018]. [2] Gehring M, Taylor RS, Mellody M, Casteels B, Piazzi A, Gensini G, et al. Factors influencing clinical trial site selection in Europe: the survey of attitudes towards trial sites in Europe (the SAT-EU Study). BMJ Open 2013;3(11):e002957. [3] Hunter P. The health of European medical research. Attempts are under way to update EU regulations, with the aim of harmonizing clinical research across the continent. EMBO Rep 2011;12(2):110—2. [4] Hartmann M. Impact assessment of the European clinical trials directive: a longitudinal, prospective, observational study analyzing patterns and trends in clinical drug trial applications submitted since 2001 to regulatory agencies in six EU countries. Trials 2012;13:53. [5] http://www.clinicaltrials.gov [consulté le 10 avril 2018]. [6] Institut national du cancer. Plan cancer 2009-2013; 2013. http://www.e-cancer.fr/content/download/58802/535440/file/ rapport-integral-bilan-plan-cancer-2009-2013-.pdf [consulté le 10 avril 2018 (244 pp.)]. [7] ANSM. Réunion d’information sur la phase pilote du règlement; 2017. http://ansm.sante.fr/var/ansm site/storage/ original/application/4f4caf13ab033f56623891aa7c63cc85.pdf [consulté le 10 avril 2018 (74 pp.)]. [8] Légifrance. Décret no 2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine. JORF 2016;0267. https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2016/ 11/16/AFSP1621392D/jo/texte [consulté le 10 avril 2018]. [9] Légifrance K. Décret no 2016-1538 du 16 novembre 2016 relatif à la convention pour la mise en œuvre des recherches à finalité commerciale impliquant la personne humaine dans les établissements de santé, les maisons et les centres de santé. JORF 2016;0267. https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/ 2016/11/16/AFSH1622629D/jo/texte [consulté le 10 avril 2018].
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
ARTICLE IN PRESS
THERAP-264; No. of Pages 10 Therapie (2018) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
RECHERCHE CLINIQUE
Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem Attractiveness of France for international clinical research: 8th survey conducted by Leem (French association for pharmaceutical companies) Ariane Galaupa,∗, Philippe Barthélémyb, Brigitte Pouletty-Lefebvrec, Jehan-Michel Béhierd, Jean Zetlaouie, Thomas Borela a
Les entreprises du médicament (Leem), 75017 Paris, France AstraZeneca, 92400 Courbevoie, France c Sanofi France, 94250 Gentilly, France d Takeda, 92977 Paris-la-Défense, France e Novartis Pharma, 92500 Rueil Malmaison, France b
Rec ¸u le 31 octobre 2017 ; accepté le 12 avril 2018
KEYWORDS Clinical trials; Pharmaceutical companies; France; European Union
∗
Summary The Leem (French association of pharmaceutical companies) has conducted the eighth survey on attractiveness of France for clinical research. It serves to measure France’s global competitiveness for international clinical trials and assess its strengths and areas of excellence. It also highlights the potential for progress and emerging trends at a time when the regulatory environment in France and Europe is undergoing change. This survey has been updated every two years since 2002 using the same methodology. It assesses the current status of research undertaken in France by the pharmaceutical industry between January 1st 2014 and December 31st 2015. Thirty companies (62% of the French market) have participated in this 8th survey which involved 3474 centers (versus 2860 in 2014) and 16,622 patients (versus 14,634 in 2014) enrolled in France across 586 clinical trials (versus 613 in 2014). This survey shows a reduction in the number of phase I and phase II trials. It also confirms that the studies conducted in France are primarily concerned with oncology (45%). Despite improvements across hospital contracts times (due to the adoption of the sole agreement) and performance indicators in trials (such as the number of patients enrolled by center), trial setup times in France are
Auteur correspondant. Les entreprises du médicament (Leem), 58, boulevard Gouvion-Saint-Cyr, 75017 Paris, France Adresse e-mail : [email protected] (A. Galaup).
https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002 0040-5957/© 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
2
A. Galaup et al. still overly lengthy (with stable times by French authorities). Ensuring that clinical research remains a priority issue for country is crucial for patients because of rapid access to innovation but also for the vitality of the French economy. Constructive dialogue with stakeholders on the subject of clinical research is essential to enhance the attractiveness of France and to improve the continuum between research, innovation and care. © 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
MOTS CLÉS Études cliniques ; Entreprises du médicament ; France ; Union européenne
Résumé Les entreprises du médicament (Leem) ont réalisé la 8e enquête sur l’attractivité de la France pour la recherche clinique. Cette enquête permet de mesurer le positionnement de la France dans la recherche clinique internationale et d’en apprécier les atouts et les domaines d’excellence. Elle fait aussi ressortir les marges possibles de progrès et les tendances qui se dessinent au moment où l’environnement réglementaire franc ¸ais et européen évolue. Cette enquête est mise à jour tous les deux ans depuis 2002, selon la même méthodologie. Elle dresse un état des lieux de la recherche menée par l’industrie pharmaceutique sur le sol franc ¸ais entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2015. Trente entreprises ont participé à cette 8e enquête (représentant 62 % du marché du médicament en France) qui implique 3474 centres investigateurs (versus 2860 en 2014) et 16 622 patients (versus 14 634 en 2014) recrutés en France dans 586 essais cliniques (versus 613 en 2014). Cette enquête montre une baisse du nombre d’essais de phase I et II et confirme la place prépondérante de l’oncologie en France (45 % des essais). Si les délais de conventionnement avec les centres investigateurs ont diminué (lié à la mise en place convention unique depuis juin 2014) et que les indicateurs de mise en œuvre des protocoles s’améliorent (nombre de patients par centre, notamment), les délais pour initier les études en France demeurent encore trop longs (stagnation des délais technicoréglementaires). Garantir que la recherche clinique devienne une priorité pour le pays est essentiel pour les patients pour bénéficier d’un accès précoce à l’innovation mais aussi pour le dynamisme de l’économie franc ¸aise. Un dialogue constructif avec les parties prenantes autour de la recherche clinique est indispensable pour renforcer l’attractivité de la France et pour améliorer le continuum recherche-innovation-soins. © 2018 Soci´ et´ e franc ¸aise de pharmacologie et de th´ erapeutique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Abréviations
ANSM CH CHU CLCC CLIP CPP CRO GIRCI INCa LEEM RIPH SIRIC
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé centre hospitalier centre hospitalier universitaire centre de lutte contre le cancer centre labellisé INCa de phase précoce comité de protection des personnes Contract research organization groupement inter-régionaux de recherche clinique et d’innovation Institut national du cancer Les entreprises du médicament recherches impliquant la personne humaine sites de recherche intégrée en cancérologie
Introduction L’attractivité de la France, en matière de recherche clinique est un enjeu prioritaire. Cette activité est essentielle, car l’accès rapide à l’innovation, y compris à des stades précoces de développement est crucial pour les patients, comme pour les investigateurs. C’est aussi un élément clé pour la vitalité de l’économie, les pays à fort potentiel de recherche clinique ayant un avantage pour constituer les grands pôles industriels de demain. Avec la mondialisation des essais cliniques et un marché de la recherche clinique de plus en plus concurrentiel, l’Europe fait face à un recul des essais cliniques conduits sur son territoire [1]. La facilité d’accès aux traitements de la plupart des patients d’Europe occidentale, combinée à la lourdeur administrative croissante, à l’augmentation des coûts et à l’émergence de nouveaux pays acteurs de la recherche clinique ont négativement impacté la France comme ses voisins européens. La Directive européenne relative aux essais cliniques (EU 2001/20/EC) introduite en 2001 devait améliorer
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem l’efficience des essais cliniques, mais les effets escomptés n’ont pas été au rendez-vous. La fragmentation réglementaire associée est considérée comme un des facteurs responsables de l’affaiblissement de la recherche clinique en Europe [2—4]. Le nouveau règlement sur les essais cliniques du médicament introduit par le Parlement européen en avril 2014 a pour objectif d’inverser cette tendance en simplifiant et surtout harmonisant entre les états membres, les procédures administratives. Du fait de l’attente de la mise en place des outils prévus par ce règlement (portail unique et base de données partagée), ce dernier devrait entrer en vigueur d’ici 2019. Depuis 2002, une enquête sur la recherche clinique en France est conduite tous les deux ans par les entreprises du médicament (Leem), association représentative de l’industrie pharmaceutique en France auprès des industriels du médicament. L’objectif de ces enquêtes est d’évaluer le positionnement de la France au sein de la recherche clinique industrielle internationale et d’en suivre l’évolution. Cette approche est unique de par la quantité et la portée des données collectées auprès des laboratoires pharmaceutiques, fournissant une photographie de leur activité de recherche clinique dans un pays donné, en la restituant dans un contexte international. Cet article présente les résultats de l’enquête réalisée 2016, avec une analyse quantitative de la typologie des études recensées, de la mise en place des études en France et de la mise en œuvre des protocoles en France, en Europe et dans le monde. Une analyse qualitative relative aux critères d’attractivité de la France en matière de recherche clinique complète cette étude.
Méthodes Les entreprises du médicament participant à l’enquête Les 260 entreprises adhérentes au Leem ont été sollicitées. La participation active des filiales franc ¸aises et l’accord de leur maison-mère étaient des prérequis. Un processus rigoureux d’information et de soutien des laboratoires participant a été suivi. Des réunions de formation au questionnaire et à la méthodologie ont été organisées avec les directions médicales et les directions des opérations cliniques France de ces entreprises, interfaces privilégiées en charge de l’enquête.
Périmètre des études recensées L’enquête concerne toutes les études réalisées en France à visée d’enregistrement (y compris les extensions d’indication) sponsorisées par l’industrie pharmaceutique, quels que soient leur stade d’avancement à condition que le premier patient ait été inclus entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2015. Les études réalisées, partiellement ou totalement, au travers d’une société prestataire en recherche clinique (contract research organization [CRO]) ont été prises en compte. Concernant les comparaisons internationales, seules les études impliquant la France ont été recensées, puis analysées.
3
Les études ainsi recensées ont pu être classées en fonction des phases d’étude et des aires thérapeutiques. Il était par ailleurs demandé de préciser si les études concernaient des populations spécifiques (pédiatrique : âge < 18 ans ou gériatrique : âge > 65 ans) ou si elles concernaient un biomédicament. Enfin, le statut des centres investigateurs dans lesquels les protocoles étaient mis en œuvre était également spécifié (centres hospitalo-universitaires [CHU], centres hospitaliers [CH], centre de lutte contre le cancer [CLCC], cliniques et médecine de ville).
Recueil et analyse des données L’enquête s’est déroulée sur une période de 6 mois entre avril (début du recensement) et octobre 2016 (premières analyses des résultats). Les participants ont répondu directement au questionnaire standard du Leem, via une plateforme numérique qui a permis de consolider les données anonymisées et de réaliser les extractions d’analyse. L’analyse des données a été effectuée selon les principes suivants : • exclusion des études sans implication confirmée de la France ; • non prise en compte des données d’un pays en l’absence de centres ouverts et/ou de patients recrutés ; • exclusion des données d’un pays en cas de données incohérentes. Pour faciliter l’analyse et simplifier la présentation des résultats, certains pays ont fait l’objet de regroupements géographiques sur la même base que ce qui avait été effectué lors des enquêtes précédentes. Les analyses des principaux indicateurs d’activité ont fait l’objet d’analyses complémentaires en sous-groupes en fonction des phases d’études, des aires thérapeutiques ou des pays recruteurs. Les données recensées au cours de cette 8e enquête ont pu être comparées aux données des enquêtes précédentes, permettant ainsi de caractériser les tendances évolutives de la France en matière de recherche clinique.
Indicateurs quantitatifs L’analyse des données présentant un périmètre international a été réalisée en fonction de deux indicateurs quantitatifs de performance : • l’importance du recrutement qui se décline en trois variables : le nombre d’études, le nombre de patients par étude et le nombre de patients recrutés par centre ; • la vitesse de recrutement qui est définie par le nombre de patients recrutés par centre et par mois. Les entreprises ont également indiqué, parmi les études de phase II et III conduites en Europe, celles qui étaient proposées et réalisées en France. Pour l’analyse des données spécifiques à la France, des indicateurs d’activité adaptés au contexte franc ¸ais ont été intégrés : • le délai d’autorisation des protocoles par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) (nombre de jours entre la date de l’envoi et la date de l’autorisation) ; • le nombre de protocoles expertisés par chaque comité de protection des personnes (CPP) ;
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
4
A. Galaup et al.
• le délai d’avis sur ces protocoles par les CPP (nombre de jours entre la date de l’envoi et la date de l’avis) ; • les délais entre l’envoi du protocole au CPP et la signature de la 1re et de la dernière convention avec les centres investigateurs. Afin de mesurer l’impact de la nouvelle organisation concernant ces conventions en place depuis juin 2014, il a été réalisé une étude comparative des délais de signature entre les années 2014 et 2015. Une approche territoriale a également été menée au travers d’un bilan de l’activité des groupements interrégionaux de recherche clinique et d’innovation (GIRCI) prenant en compte le nombre d’études réalisées et de patients recrutés par GIRCI, ainsi que le nombre de patients recrutés par étude et par centre pour chaque GIRCI.
Indicateurs qualitatifs Les sièges internationaux des entreprises participantes ont été sollicités pour apprécier leur perception de la performance et de l’attractivité pour la recherche clinique internationale de différents pays en remplissant un questionnaire qualitatif. Ils devaient attribuer une note entre 0 (note minimum) et 5 (note maximum) sur la perception qu’ils avaient de deux indicateurs qualitatifs de performance : • la « productivité de la recherche clinique » évaluée selon trois critères : qualité des investigateurs, vitesse de recrutement et cohérence avec les objectifs de recrutement ; • la « qualité de l’infrastructure et du système de santé » caractérisée par 2 critères : importance des leaders d’opinion et simplicité des autorisations administratives.
Résultats Typologie des études cliniques recensées Caractérisation par phase, aire thérapeutique ou spécificité L’enquête 2016 a permis de recenser 586 études conduites dans un total de 3474 centres et ayant inclus 16 622 patients ou volontaires sains. Ces études ont été renseignées par 30 LEEM représentant 62 % du chiffre d’affaires annuel du secteur du médicament (Tableau 1). La répartition en termes de nombre d’études par entreprise est hétérogène puisque 7 entreprises sponsorisent 50 % des études et 15 entreprises en sponsorisent 80 %. Ces études sont très majoritairement multicentriques et internationales (94 %). Le recours à la sous-traitance avec l’utilisation de CRO se poursuit par rapport à 2014, qu’elle soit partielle (27 % versus 24 %) ou totale (31 % versus 29 %). L’analyse par aire thérapeutique et par phase a porté sur 508 études (Tableau 2, Tableau 3). Cette analyse montre que les études réalisées en France restent majoritairement des études de phase III (49 %), impliquant 65 % des centres et 66 % des patients. La part d’études de phase IV à visée réglementaire progresse (7 % versus 2 % en 2014). En revanche, la place des études précoces recule et en particulier le nombre de patients recrutés dans ces études (7 % versus 16 % en
2014 pour les phases I et 12 % versus 21 % en 2014 pour les phases II). La répartition du nombre d’études selon les aires thérapeutiques, présentée dans le Tableau 2, montre que l’oncologie reste le champ d’investigation majoritaire (45 %) alors que le domaine cardiovasculaire semble bénéficier d’une hausse et que la neurologie poursuit son recul par rapport à 2014. De manière notable, l’oncologie représente la quasi-totalité des études de phase I réalisées en France (90 % des phases I versus 58 % en 2014). Par ailleurs, la part des études portant sur les biomédicaments progresse depuis l’enquête de 2014. Enfin, le nombre d’études portant sur les maladies rares diminue si l’on considère le nombre d’études (27 versus 44) mais le nombre de patients recrutés dans ces études progressent (696 versus 479).
Caractérisation par type de centre investigateur et territoires Les protocoles sont essentiellement mis en œuvre dans les CHU et les CLCC qui représentent 3/4 des centres investigateurs. Les études ont également été réalisées au sein de centres hospitaliers (14 % des centres), de cliniques (12 % des centres) ou en cabinets de ville (1 % des centres). Le bilan de l’activité par inter-région a été réalisé en lien avec les sept GIRCI à partir des données de 458 études (soit 12 315 patients renseignés par l’ensemble des 30 entreprises). La répartition des études entre les inter-régions montre que de manière comparable à l’enquête 2014, plus de la moitié des études impliquent un centre investigateur situé en Île-de-France (55 % versus 65 % en 2014). Les scores de recrutement exprimés en fonction du nombre d’habitants placent l’Île-de-France en tête (avec 207 patients recrutés par million d’habitants), suivi de l’Auvergne-Rhône-Alpes et du Grand-Ouest. Les centres du Nord-Ouest ont participé à 12 % des études pour 88 patients recrutés par million d’habitants. Les ratios de nombre de patients par étude et de nombre de patients par centre augmentent en 2016, tout en restant homogènes entre les inter-régions. Il en est de même pour les indicateurs de performance : l’Île-de-France, le GrandOuest et la Région Sud Méditerranée composant le trio de tête pour l’ensemble de ces critères.
Analyse de la mise en place des études cliniques en France Délai d’autorisation des études par l’ANSM L’analyse de ces délais a été réalisée sur 483 études et concerne 30 LEEM. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole à l’ANSM et sa recevabilité est de 11 jours. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole à l’ANSM et son autorisation est de 57 jours. Ce délai s’est allongé par rapport à l’enquête de 2014 où il était de 55 jours. Le délai médian par entreprise varie de 13 à 75 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 1 à 57). Au regard des phases d’étude, le délai médian des phases I est le plus impacté (60 jours versus 54 jours en 2014). Enfin,
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele +
ARTICLE IN PRESS
THERAP-264; No. of Pages 10
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem Tableau 1 l’enquête.
5
Répartition des parts de marché en France selon l’origine des compagnies pharmaceutiques participant à
Origine des compagnies
Noms des compagnies pharmaceutiques
Part de marché en France (%)
France
Innotheraa , Ipsen, LFB, Pierre Fabre, Sanofi Genzyme, Sanofi Pasteur, Servier, Transgènea Acteliona , AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis, NovoNordisk, Roche Abbvie, Astellas, Biogen, BMS, Celgene, Gilead, Janssen, Lilly, MSD, Pfizer, Vertexa 30
13
Europe (hors France)
Monde (hors Europe) Total
22
26 62
Part de marché : source GERS. Deux nouveaux participants depuis la précédente enquête : Innothera et Servier. Cinq fusions depuis la précédente enquête : Abbvie et Pharmacyclics, Bayer et Dihon Pharmaceuticals, Celgene et Receptos, Merck et Cubist Pharmaceuticals, Roche et InterMune. a Chiffre d’affaire non communiqué en 2016.
Tableau 2
Répartition des indicateurs de performance selon la phase d’étude.
Phase
Nombre d’études
Nombre de patients
Nombre de centres
Nombre moyen de patients par étude
Nombre moyen de patients recrutés par centre
Vitesse de Recrutementa
I II III IV Total
78 133 242 33 486
1123 2047 10 136 2494 16 622
176 465 1787 327 2755
14 15 42 76 34
7 5 6 6 6
2 3 3 2 3
a
Vitesse de recrutement = nombre de patients recrutés/centre/mois.
Tableau 3
Répartition du nombre d’études renseignées par phase d’étude et par aire thérapeutique.
Aires thérapeutiques Anti-infectieux/ virologie/vaccins Autres Cardiovasculaire/ diabète/ métabolisme Inflammation/ rhumatologie Oncologie/ ONCO-hématologie SNC/neurologie/ psychiatrie/Alzheimer Total
Nombre d’études de Phase I
Nombre d’études de Phase II
Nombre d’études de Phase III
Nombre d’études de Phase IV
1
19
41
3
2 4
24 15
52 40
10 5
1
10
19
4
78
61
81
7
1
9
16
4
87
138
249
33
SNC : système nerveux central.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
6
A. Galaup et al.
l’analyse par aire thérapeutique, les délais médians pour l’oncologie sont les plus importants.
Délai d’avis rendus par les CPP L’analyse de ces délais a été réalisée sur 402 études et concerne 23 LEEM. Le délai médian calculé entre la soumission du protocole et l’approbation par le CPP est de 62 jours en 2016. Il ne s’est pas amélioré par rapport à l’enquête de 2014. Le délai médian par entreprise varie de 23 à 118 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 4 à 57) ou du nombre de protocoles industriels sur le médicament évalué par le CPP (de 1 à 34). L’évaluation de la moitié des protocoles a été effectuée par seulement 9 CPPs différents ; l’évaluation de 80 % des protocoles ayant, quant à elle, impliqué 21 CPPs différents.
Délai de conventionnement avec les centres investigateurs L’analyse de ces délais a été réalisée sur 326 études et concernent 23 LEEM. Le délai médian entre l’envoi du protocole au CPP et la signature de la première convention avec un centre investigateur est globalement resté stable depuis la dernière enquête. Le délai médian par entreprise varie de 84 à 203 jours indépendamment du nombre total d’études soumises par l’entreprise (de 4 à 46). L’analyse des délais de conventionnement distinguant 2014 de 2015 permet de mettre en évidence une réduction des délais de 27 % pour les premières conventions et de 17 % pour les dernières, en lien avec la mise en place de la convention unique. Cet effet est amplifié pour les études qui impliquent des CHU, premiers établissements de santé à avoir utilisé le nouveau dispositif. Dans ce cas, la réduction des délais de conventionnement atteint 33 % dans le cas des premières conventions et 54 % dans le cas des dernières.
Mise en œuvre des protocoles cliniques en France, en Europe et dans le monde L’analyse a porté sur 501 études internationales qui impliquent la France. Au total, ces études concernent 71 pays, 30 970 centres investigateurs et 189 262 patients. Ces études ont également été conduites pour 49 % d’entre elles dans la zone États-Unis/Canada, et pour 34 % d’entre elles dans la zone Asie. La part des études réalisées à la fois en France et dans ces grandes régions du monde était bien plus importante dans les enquêtes précédentes (79 % pour les États-Unis/Canada et 45 % pour l’Asie dans l’enquête 2012). Au sein des études recensées dans le monde, le nombre de patients recrutés en France représente 9 % (versus 21 % pour les pays de l’Est avec la Russie). Pour les études renseignées à l’échelle du continent européen, les recrutements réalisés en France représentent 17 % et ceux des pays de l’Est avec la Russie représentent 39 %. Afin de renforcer la représentativité, l’analyse des indicateurs d’activité distingue les pays ayant participé a minima à la moitié des études impliquant la France, c’està-dire : l’Espagne, l’Allemagne, l’Italie, le Royaume-Uni, les pays de l’Europe de l’Est avec la Russie, les États-Unis. Par ailleurs, les études prises en compte dans ces pays
(c’est-à-dire celles qui impliquent également la France), à l’exception des pays d’Europe de l’Est avec la Russie, présentent une répartition par aire thérapeutique et par phase comparable à celle de la France (Fig. 1). Dans notre échantillon, les indicateurs relatifs à la mise en œuvre des protocoles (nombre de patients par étude, nombre de patients par centre, vitesse d’inclusion) s’améliorent par rapport à l’enquête de 2014 pour tous les pays considérés. La France présente un nombre moyen de 34 patients par étude (versus 23 en 2014) devanc ¸ant ainsi le RoyaumeUni et l’Italie. Elle présente également un nombre moyen de 5,8 patients par centre (versus 4,4 en 2014) devant le Royaume-Uni, l’Allemagne, l’Italie, les États-Unis et l’Espagne. La France se situe dans le groupe de pays recrutant plus de 2 patients par centre et par mois, l’Allemagne, l’Italie, la Russie avec les pays de l’Europe de l’Est, l’Espagne recrutent entre 1 et 2 patients par centre et par mois et enfin les États-Unis et le Royaume-Uni recrutent moins de 1 patient par centre et par mois. L’analyse de la vitesse de recrutement spécifiquement étudiée sur les études de phase II et de phase III reflète la même tendance (Tableau 4). En termes d’aires thérapeutiques, la France se distingue plus particulièrement dans le domaine de l’oncologie (4,4 patients/centre) et de l’infectiologie (9,8 patients/centre).
Attractivité de la France en matière de recherche clinique : analyse qualitative Il a été demandé aux laboratoires d’indiquer le nombre d’études initiées en Europe sur la période de l’enquête, afin d’estimer la participation franc ¸aise. Parmi les 1267 études de phase II et III réalisées en Europe, 400 études (32 %) ont été proposées à la France (versus 58 % en 2014 et 43 % en 2012). Finalement, ce sont 325 études de phase II et III qui ont été réalisées en France, soit 26 % de l’ensemble des études européennes (versus 36 % en 2014 et 33 % en 2012). La part des études de phases II et III proposées et réalisées en France a donc significativement diminué dans l’enquête 2016. En revanche, le taux de réalisation des essais proposés à la France a fortement augmenté en 2016, atteignant 82 % (versus 61 % en 2014 et 77 % en 2012). Dix-huit entreprises ont répondu au questionnaire utilisant des indicateurs qualitatifs de performance évalués de 0 à 5. Ce questionnaire concernait 8 pays ou groupes de pays : la France, l’Allemagne, les Pays de l’Est, le RoyaumeUni, les États-Unis, la Scandinavie, l’Espagne et l’Italie (Fig. 2). Les fonctions internationales des LEEM ayant participé ¸oivent la productivité de la recherche clià l’enquête perc nique en France de manière mitigée. En particulier, La France est en retrait sur le critère de la cohérence avec les objectifs de recrutement.
Discussion Cette 8e enquête conduite par le Leem auprès de ses adhérents a permis de recueillir et d’analyser des données d’une
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem
Figure 1.
7
Répartition des études par pays européens et par aires thérapeutiques.
Tableau 4
Comparaison internationale sur la mise en œuvre des protocoles.
Pays
France Allemagne Royaume-Uni Espagne Italie Russie et Europe de l’Esta Scandinavie États-Unis Canada Australasie
Toutes aires thérapeutiques confondues
Nombre d’études considérées
% de patients
Nombre moyen de patients par étude
Nombre moyen de patients par centre
Vitesse de recrutement
34 49 27 43 29 49
5,8 4,1 3,9 5,2 4,6 6,2
2,6 1,4 0,9 1,5 1,6 1,5
501 275 261 289 272 254
8,8 6,6 3,4 6,1 3,9 20,6
21 99 30 33
5,1 4,7 4,2 7,5
0,8 0,9
1 168 247 194 5 185
3,1 11,8 2,9
a
Russie et Europe de l’Est : Biélorussie, Bosnie Herzégovine, Bulgarie, Croatie, Estonie, Géorgie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, République Tchèque, Roumanie, Russie, Serbie, Slovaquie, Slovenie, Ukraine.
grande ampleur sur l’état de la recherche clinique portée par les LEEM en France et de suivre son évolution, plus particulièrement depuis l’enquête précédente. La représentativité des entreprises du marché franc ¸ais s’est améliorée au fil des ans pour se stabiliser, du fait des différentes réorganisations et fusions de l’industrie, avec la participation de 30 entreprises pour cette enquête, dont 17 des 20 plus importants laboratoires en termes de chiffre d’affaires à l’échelle mondiale. Les données issues de la base clinicaltrials.gov [5] confirment que la France reste un des principaux pays impliqués dans la recherche clinique à promotion industrielle, avec près de 10 % des études cliniques enregistrées dans le monde sur la période de l’enquête (996 études réalisées avec une participation de la France sur
les 10 247 renseignées à l’échelle mondiale). Cette enquête a, quant à elle, recensé 508 études cliniques à promotion industrielle avec au moins un patient en cours de recrutement en France en 2014—2015. L’analyse de la répartition par phase et par aire thérapeutique des essais réalisés en France permet de tirer certains enseignements révélateurs de l’évolution de la recherche clinique dans notre pays. La baisse du nombre et du poids relatif des essais de phases précoces comparativement aux enquêtes précédentes concerne toutes les aires thérapeutiques à l’exception notable de l’oncologie. La bonne performance de la France en oncologie est un atout majeur de compétitivité pour ce secteur dynamique et hautement innovant. Les données issues de la base
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
4
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
8
A. Galaup et al.
Figure 2. clinique.
Positionnement des différents pays en termes de perception, par les maisons mères, de l’environnement de la recherche
clinicaltrials.gov confirment que la France est, comme l’Espagne, un pays impliqué dans la recherche clinique en oncologie qui représente 40 % des études cliniques enregistrées pour la France sur la période de l’enquête (versus 31 % pour les États-Unis, 26 % pour l’Allemagne ou le RoyaumeUni). Elle trouve vraisemblablement son origine dans la place stratégique que le pays a réservée à la lutte contre le cancer (plans cancer, Institut national du cancer [INCa], dispositifs d’appui à la recherche) [6]. L’objectif prioritaire de développer des phases précoces pour les nouveaux traitements, avec notamment la mise en place sur l’ensemble du territoire de 16 centres dédiés à ces phases (centres labellisés INCa de phase précoce [CLIP]) [2], semble ainsi porter ses fruits. L’effort en matière de partenariats public—privé se poursuit avec des initiatives telles que les sites de recherche intégrée en cancérologie (SIRIC) ou les instituts hospitalouniversitaires (IHU). À l’inverse le domaine de la neurologie recule alors que, pour la première fois depuis longtemps, la recherche dans le domaine du cardiovasculaire semble
être repartie à la hausse. L’évolution des portefeuilles de produits en développement des industries pharmaceutiques constitue néanmoins un élément de pondération pour la comparaison entre les enquêtes. L’analyse internationale montre une tendance à la diminution des études conduites à l’échelle mondiale (impliquant à la fois en Europe et aux États-Unis/Canada et/ou en Asie). Ceci pourrait refléter une tendance à renforcer le nombre d’études par grande région (Europe/Ameriques/Asie) en permettant de prendre en compte les spécificités des agences réglementaires et/ou des agences en charge de l’évaluation des nouvelles technologies de santé. Sur le continent européen, le nombre d’études conduites dans les pays de l’Est et la Russie continue de progresser en particulier dans les domaines du cardiovasculaire, des maladies métaboliques et dans le diabète, aires thérapeutiques dont la pénétration est plus difficiles en France.
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Attractivité de la France en recherche clinique : 8e enquête du Leem En effet, à l’heure du virage ambulatoire en France, la recherche clinique étant actuellement très centrée sur les hôpitaux universitaires, la patientèle franc ¸aise majoritairement suivie en ville n’est que très peu orientée vers des essais cliniques, notamment pour les pathologies chroniques. La structuration des soins primaires afin d’assurer la qualité de soins et des prises en charge avec notamment le développement de la recherche associée constitue d’ailleurs un des objectif de la nouvelle « stratégie nationale de santé ». Dans ce contexte le Leem recommande le développement d’une recherche clinique en ville en accompagnant les maisons et pôles de santé, notamment universitaires ainsi qu’un renforcement du maillage entre la médecine de ville et l’hôpital.
Malgré un critère de sélection des essais internationaux restreint à une participation de la France, il est intéressant de noter que le nombre de patients recrutés sur le territoire franc ¸ais a augmenté, notamment dans les études de phase III. Pour autant, ceci ne doit pas masquer l’inquiétude que représente pour le pays la baisse significative du pourcentage d’études cliniques de phases II et III proposées aux filiales franc ¸aises par les laboratoires pharmaceutiques internationaux. L’impact de cette baisse a été pondéré par l’augmentation du taux de réalisation effective des études proposées à la France. L’analyse des délais technico-réglementaires révèle une stagnation, délétère en terme d’attractivité, des délais d’autorisation et d’avis par l’ANSM et les CPP pour les protocoles qui leur sont soumis. Les évolutions législatives et réglementaires pour mettre en application le règlement européen visent, tout en gardant la qualité, à réduire au maximum ces délais. Le règlement européen prévoit, pour les essais conduits dans au moins un pays de l’UE, la mise en place d’une évaluation rapide, centralisée et coordonnée des demandes d’autorisation/avis. Il instaure ainsi un dépôt unique du dossier de demande d’autorisation/avis par le promoteur de l’essai clinique sur un portail européen qui regroupera toutes les informations et données relatives à cet essai et qui sera, pour partie, accessible au public. Ces textes doivent constituer une opportunité pour valoriser et renforcer l’attractivité de la France en s’appuyant sur une amélioration de la coordination de la recherche clinique et de l’innovation. Ceci oblige à développer de nouvelles modalités de travail pour les autorités compétentes et les comités d’éthique des états membres. Une phase pilote unique en Europe, associant l’ANSM, les CPP et les promoteurs académiques et industriels, a été initiée en France en septembre 2015 afin de simuler la nouvelle organisation imposée par ce règlement tout en respectant la réglementation actuelle [7]. En parallèle de la préparation du portail commun européen, les CPP devront standardiser leurs pratiques de gestion et d’évaluation des essais cliniques. Sur ce dernier point, les textes relatifs aux recherches impliquant la personne humaine (RIPH) mettant en œuvre la loi Jardé, prévoit notamment une désignation aléatoire des CPP [8]. Ce point constitue un point de vigilance du fait du besoin :
9
• d’appui et de formation des CPP pour certains domaines spécifiques (études de phase précoce, maladies rares, pédiatrie, médicaments de thérapie innovante, par exemple) ; • de moyens indispensables à une harmonisation efficace des pratiques. À ce stade, les modalités mises en place depuis novembre 2016 conduisent à s’interroger sur la pertinence d’un tirage au sort impliquant tous les CPP. Les premières recommandations de la commission nationale sur la recherche impliquant la personne humaine en charge de la coordination, de l’harmonisation et de l’évaluation des pratiques des CPP sont très attendues. Dans le contexte d’une compétition accrue entre les pays de l’union européenne, le Leem recommande de travailler prioritairement à l’optimisation des délais réglementaires et à la préparation à l’entrée en vigueur du règlement européen.
Réduire la durée de signature des conventions qui lient l’industriel promoteur de la recherche à l’établissement de santé dans lequel se déroule l’investigation constitue également un puissant levier d’attractivité. C’est dans cet objectif que la convention unique a été mise en place dans le cadre du conseil stratégique des industries de santé (mesure 19 du 05 juillet 2013). La convention unique est une mesure de simplification administrative et de transparence étendue à l’ensemble des établissements de santé (publics et privés) par la loi de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016 (décret d’application du 16 novembre 2016) [9]. Cette convention est unique en cela qu’elle associe, pour un même lieu de recherche, le promoteur industriel, l’établissement de santé (ou maison et centre de santé) et, le cas échéant, une structure tierce. Par ailleurs, elle a vocation à être utilisée à l’identique par tous les établissements de santé franc ¸ais participant à une même recherche impliquant la personne humaine. Enfin, cette disposition rend possible l’initiation des négociations avec les centres en parallèle de l’analyse des dossiers par l’ANSM et les CPP et donc une réduction du temps d’initiation des études. Les premiers résultats mesurés lors de cette enquête sont encourageants puisque les délais de signature des contrats hospitaliers ont significativement diminué entre 2015 et 2014. Il n’en reste pas moins que l’objectif à atteindre pour la signature de l’ensemble des conventions est de 60 jours.
Le Leem recommande d’accompagner le déploiement de ce dispositif, de suivre précisément les délais effectifs de signature des conventions et de valoriser cette action collective afin d’accroître la visibilité de la France à l’international.
L’amélioration de certains indicateurs quantitatifs de performance de la recherche clinique franc ¸aise observée lors de cette enquête (nombre de patients par centre et vitesse de recrutement) est certes un pas dans la bonne direction, même si la spécialisation du pays est sans doute
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002
Modele + THERAP-264; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
10
A. Galaup et al.
responsable d’une part des progrès accomplis. Il est cependant à noter que : (1) la place relative par rapport aux autres pays n’est que peu modifiée, par rapport aux années précédentes, ceux-ci ayant aussi progressé, et, (2) la perception par les maisons mères, recueillie dans l’analyse qualitative, de l’image de la recherche clinique franc ¸aise reste pour le moins contrastée, souvent en dec ¸à des autres grands pays européens. Le Leem recommande de renforcer la formation des acteurs à la recherche clinique afin d’améliorer l’organisation des études et la qualité des données produites en France. Il recommande par ailleurs, de plus et de mieux informer le grand public afin de mobiliser les patients autour du progrès thérapeutique.
Conclusion Cette enquête montre que la France reste un acteur majeur de la recherche clinique dans le paysage européen, notamment en oncologie. Toutefois dans un contexte de compétition internationale accrue, les délais d’autorisation et de mise en place d’un essai clinique restent un des critères de choix déterminant pour la réalisation d’un essai sur le territoire. Afin que la France puisse continuer de permettre l’accès le plus précoce pour les patients aux innovations les plus prometteuses et renforce l’attractivité économique dans ce domaine, une politique volontaire des pouvoirs publics est indispensable dans le contexte du nouveau règlement européen.
Remerciements Nous adressons nos remerciements à l’ensemble des membres du Groupe « Attractivité de la France pour la recherche clinique » du Leem, aux Docteurs Franc ¸ois Sarkozy et Hugo Zamolo (FSNB) pour la réalisation de l’étude et à Pascale Maffei pour le secrétariat.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références [1] Cressey D. Overhaul complete for EU clinical trials. Nature 2014, http://dx.doi.org/10.1038/nature.2014.15339. http://www. nature.com/news/overhaul-complete-for-eu-clinical-trials-1. 15339 [consulté le 10 avril 2018]. [2] Gehring M, Taylor RS, Mellody M, Casteels B, Piazzi A, Gensini G, et al. Factors influencing clinical trial site selection in Europe: the survey of attitudes towards trial sites in Europe (the SAT-EU Study). BMJ Open 2013;3(11):e002957. [3] Hunter P. The health of European medical research. Attempts are under way to update EU regulations, with the aim of harmonizing clinical research across the continent. EMBO Rep 2011;12(2):110—2. [4] Hartmann M. Impact assessment of the European clinical trials directive: a longitudinal, prospective, observational study analyzing patterns and trends in clinical drug trial applications submitted since 2001 to regulatory agencies in six EU countries. Trials 2012;13:53. [5] http://www.clinicaltrials.gov [consulté le 10 avril 2018]. [6] Institut national du cancer. Plan cancer 2009-2013; 2013. http://www.e-cancer.fr/content/download/58802/535440/file/ rapport-integral-bilan-plan-cancer-2009-2013-.pdf [consulté le 10 avril 2018 (244 pp.)]. [7] ANSM. Réunion d’information sur la phase pilote du règlement; 2017. http://ansm.sante.fr/var/ansm site/storage/ original/application/4f4caf13ab033f56623891aa7c63cc85.pdf [consulté le 10 avril 2018 (74 pp.)]. [8] Légifrance. Décret no 2016-1537 du 16 novembre 2016 relatif aux recherches impliquant la personne humaine. JORF 2016;0267. https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2016/ 11/16/AFSP1621392D/jo/texte [consulté le 10 avril 2018]. [9] Légifrance K. Décret no 2016-1538 du 16 novembre 2016 relatif à la convention pour la mise en œuvre des recherches à finalité commerciale impliquant la personne humaine dans les établissements de santé, les maisons et les centres de santé. JORF 2016;0267. https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/ 2016/11/16/AFSH1622629D/jo/texte [consulté le 10 avril 2018].
Pour citer cet article : Galaup A, et al. Attractivité de la France pour la recherche clinique internationale : résultats de la 8e enquête du Leem. Therapie (2018), https://doi.org/10.1016/j.therap.2018.04.002