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Avances en el diagnóstico de la cardiopatía hipertensiva
REVISIÓN Avances en el diagnóstico de la cardiopatía hipertensiva B. López Salazara, A. González Miqueoa, C. Laviades Álvarezb, R. Querejeta Iraolac y J. Díez Martíneza,d Área de Fisiopatología Cardiovascular. Centro para la Investigación Médica Aplicada. Universidad de Navarra. Pamplona. España. b Servicio de Nefrología. Hospital General San Jorge. Huesca. España. c Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Donostia. San Sebastián. España. d Departamento de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra. Pamplona. España a
La hipertrofia y la apoptosis de los cardiomiocitos, la fibrosis del intersticio y la hipertrofia de la pared de las arterias y arteriolas intramiocárdicas constituyen los elementos estructurales definitorios del remodelado miocárdico presente en la cardiopatía hipertensiva. Dada la importancia del remodelado en el desarrollo de la disfunción miocárdica y la insuficiencia cardíaca, la monitorización no invasiva del mismo mediante el uso de marcadores circulantes podría ser de utilidad clínica, máxime teniendo en cuenta el potencial cardiorreparador y cardioprotector de determinadas estrategias terapéuticas. Así lo sugieren diversas evidencias clínicas y experimentales relacionadas con el empleo de inmunoensayos para la determinación de los biomarcadores de la respuesta de los cardiomiocitos al estrés biomecánico (cardiotrofina-1, péptidos natriuréticos), de la muerte programada de los cardiomiocitos (anexina V) y de la síntesis de colágeno fibrilar tipo I (propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I) en la hipertensión arterial. Este innovador y atractivo enfoque plantea la realización de estudios a gran escala destinados a validar su utilidad en el manejo clínico de los pacientes con cardiopatía hipertensiva. Palabras clave: apoptosis, biomarcadores, cardiopatía hipertensiva, fibrosis, hipertrofia, remodelado.
Advances in the diagnosis of hypertensive heart disease Cardiomyocyte hypertrophy and apoptosis, fibrous tissue accumulation within the myocardial interstitium and wall hypertrophy of the intramyocardial arteries and arterioles are integral features of the adverse structural remodeling of cardiac tissue seen with hypertensive heart disease. Given the importance of remodeling in leading to myocardial dysfunction and failure, noninvasive monitoring of myocardial remodeling by use of circulating markers could prove a clinically useful tool, particularly given the potential for cardioprotective and cardioreparative pharmacological strategies. An emerging experimental and clinical experience holds promise for the use of immunoassays of various biomarkers of cardiomyocyte response to biomechanical stress (i.e, cardiotrophin-1 and natriuretic peptides), actual cardiomyocyte cell death (i.e, annexin V) and fibrillar collagen type I synthesis (i.e., carboxy-terminal propeptide of procollagen type I) in arterial hypertension. This approach represents an exciting and innovative strategy and available data set the stage for larger trials, where noninvasive measures of myocardial remodeling could prove useful for handling of patients with hypertensive heart disease. Key words: apoptosis, biomarkers, fibrosis, hypertensive heart disease, hypertrophy, remodeling.
Introducción La insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en Occidente en general1 y en España en particular2. Debido al envejecimiento de la población y a la mayor longevidad de los enfermos carCorrespondencia: B. López. Área de Fisiopatología Cardiovascular. Laboratorio 3.08. Edificio CIMA. C./ Pío XII, 55. 31008 Pamplona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 1 de junio de 2005. Aceptado: 24 de junio de 2005.
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diovasculares, la incidencia y la prevalencia de la insuficiencia cardíaca está aumentando desde hace 3 décadas3, por lo que de seguir dicha tendencia en los próximos 20 años adquirirá proporciones de epidemia, tal como se ha sugerido que ocurrirá en España4. Debido a los elevados costes medicosanitarios que comporta, la insuficiencia cardíaca es en la actualidad la enfermedad cardiovascular más costosa en los EE.UU.5 y presumiblemente en otros países como España6. A pesar de los grandes progresos efectuados durante los últimos 50 años en los campos de la fisiopatología y la farmacología de la insuficiencia cardíaca, estudios publicados recientemente ponen de manifiesto que todavía existen importantes limitaciones en el abordaje diagnóstico y
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Más específicamente, la sobrecarga de presión que la hipertensión arterial impone en el ventrículo izquierdo genera una situación de estrés biomecánico, es decir, que hace que estén aumentadas las demandas de trabajo del parénquima miocárdico13. Como consecuencia del estrés biomecánico se producen diversas respuestas por parte de todas las células miocárdicas, cuyo resultado final son distintas alteraciones fenotípicas (hipertrofia y apoptosis de los cardiomiocitos, fibrosis del intersticio e hipertrofia de la capa media de las arterias y arteriolas intramiocárdicas) que configuran el llamado remodelado miocárdico (fig. 1)14-16. Este remodelado es lo que distingue a la hipertrofia patológica de la hipertensión de la hipertrofia adaptativa fisiológica del atleta17. El conocimiento de que el remodelado miocárdico desempeña un papel crítico en la evolución de una cardiopatía hacia la insuficiencia cardíaca ha generado los conceptos de cardiorreparación y cardioprotección18,19. La base de los mismos es que el tratamiento de toda cardiopatía ha de procurar la reparación de las lesiones propias del remodelado miocárdico con el fin de preservar la función cardíaca. De todo lo anterior se desprende que es necesario disponer de métodos diagnósticos fiables
terapéutico de los pacientes que la presentan7. Más aún, la prevención de la insuficiencia cardíaca en los pacientes con una cardiopatía dista de ser todo lo eficiente que debiera8. Las consideraciones que anteceden son especialmente importantes en el campo de la hipertensión arterial, pues como han demostrado estudios efectuados recientemente en nuestro país9,10, la cardiopatía hipertensiva es la primera causa de insuficiencia cardíaca en la población española. Por todo ello, es preciso trasladar a la actividad clínica diaria las aplicaciones surgidas de los nuevos conocimientos sobre las alteraciones moleculares y celulares propias del miocardio de los pacientes hipertensos. En este contexto se desarrolla la aproximación diagnóstica a la cardiopatía hipertensiva que sigue a continuación.
La cardiopatía hipertensiva Desde un punto de vista general la cardiopatía hipertensiva puede definirse como el conjunto de cambios de la masa ventricular izquierda, la función cardíaca y el flujo coronario que se producen en el corazón como respuesta a la elevación anormal y mantenida de la presión arterial11,12.
A
B
C
D
Fig. 1. Alteraciones estructurales del remodelado miocárdico presentes en el corazón de un paciente hipertenso: hipertrofia (A) y apoptosis (B) de los cardiomiocitos, fibrosis intersticial (C) e hipertrofia de la capa media de las arterias intramiocárdicas (D).
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para identificar el remodelado miocárdico de manera temprana, incruenta, fácil de realizar y no costosa, pues de ello dependerán tanto la prevención de la insuficiencia cardíaca como la individualización del tratamiento en aras de incrementar su eficacia.
Diagnóstico no bioquímico del remodelado miocárdico hipertensivo Diagnóstico histológico La información que proporciona la biopsia endomiocárdica es la más fiable para la identificación del remodelado miocárdico hipertensivo. Sin embargo, por ser un procedimiento con riesgos y con importantes requerimientos tecnológicos20, no parece razonable plantear su empleo sistemático. Diagnóstico por métodos de imagen La experiencia disponible sobre la validez de otros métodos no invasivos para identificar el remodelado miocárdico es muy escasa, y se ha propuesto que algunos métodos de diagnóstico por la imagen podrían ser útiles. Es el caso de la ecocardiografía en modo-M21 o la resonancia magnética22 para identificar la hipertrofia, la ecocardiografía con caracterización tisular para detectar la fibrosis23 y determinados estudios isotópicos para identificar el miocárdico apoptótico24. Sin embargo, la reproducibilidad de la información proporcionada por esos métodos es cuestionable. Además, debido a su alto coste, su uso en la práctica clínica habitual estaría restringido a los centros en los que dichos métodos estuvieran disponibles.
Diagnóstico bioquímico del remodelado miocárdico hipertensivo En los últimos años se han desarrollando métodos alternativos a los anteriores, basados en la determinación en la sangre de marcadores de las lesiones principales que presenta el miocardio hipertensivo. Bases moleculares-celulares La hipertrofia de los cardiomiocitos es el resultado de la activación de la transcripción de numerosos genes, lo que da lugar a la síntesis exagerada de distintas proteínas, como la cardiotrofina-1 (CT-1) y los péptidos natriuréticos25. La CT-1 es una citocina perteneciente a la familia de la interleucina-6, de origen fundamentalmente cardíaco, que se produce en situaciones de estrés biomecánico del miocardio y que actúa inhi00
biendo la apoptosis de los cardiomiocitos y provocando su hipertrofia26. En el corazón, la CT-1 es sintetizada y secretada tanto por los cardiomiocitos como por los no cardiomiocitos27. Inicialmente, la CT-1 se acumula en el citoplasma, pero cuando su cuantía es muy grande es secretada al espacio extracelular y desde allí pasa a la sangre, donde se identifica y se cuantifica mediante métodos inmunobioquímicos (incluyendo el ELISA)28,29. La apoptosis es un proceso caracterizado por la activación, dependiente de energía, de múltiples enzimas30. Entre las enzimas que se activan están unas translocasas de la membrana plasmática, que translocan fosfolípidos como la fosfatidilserina desde el lado citoplasmático de la membrana hacia el lado extracelular31. La exposición de la fosfatidilserina da lugar al reconocimiento de las células apoptóticas por las células del sistema reticuloendotelial, favoreciendo así su eliminación32. Pero, además, la fosfatidilserina expuesta es reconocida por la proteína anexina V (AnV) que desde el citoplasma de los cardiomiocitos ha sido secretada al medio extracelular durante la apoptosis. La AnV secretada se une a la fosfatidilserina, formando complejos dependientes de calcio en la superficie de la célula en proceso de apoptosis33. Recientemente se ha confirmado esta secuencia de hechos en los cardiomiocitos al demostrarse que la AnV se une a la membrana plasmática cuando se induce experimentalmente el proceso de la apoptosis34. La AnV se puede determinar en sangre mediante un método de ELISA35. Como se expone en la figura 2, los fibroblastos cardíacos estimulados por factores mecánicos y factores humorales secretan al espacio intersticial elevadas cantidades de moléculas precursoras del colágeno fibrilar, como el procolágeno tipo I36. Dicho precursor es convertido en la molécula final formadora de fibra, colágeno tipo I, merced a la acción de proteinasas específicas que hidrolizan los péptidos terminales del precursor. Así, una carboxipeptidasa específica hidroliza el propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP). Por cada molécula de procolágeno tipo I que se transforma en la molécula de colágeno tipo I aparece una molécula de PIP en la sangre detectable mediante un radioinmunoanálisis específico o un ELISA. Aplicación clínica En un estudio reciente nuestro grupo ha observado que la concentración plasmática de CT-1 se correlaciona con el índice de masa ventricular izquierda (fig. 3) y, además, presenta una aceptable sensibilidad (70 %) y especificidad (75 %) para detectar la hipertrofia ventricular izquierda ecocardiográfica37. Además, en el 31 %
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ADN Fibroblasto Preprocolágeno tipo I Procolágeno tipo I
Intersticio
Procolágeno tipo I Sangre
C-peptidasa
PIP
PIP Colágeno tipo I
Prolilhidroxilasa Hígado
Fibra de colágeno tipo I
de los pacientes sin hipertrofia ventricular izquierda ecocardiográfica, la concentración plasmática de CT-1 estaba anormalmente elevada37. Tsutamoto et al38 también han encontrado una asociación entre los niveles plasmáticos de CT-1 y la masa ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada. Por otra parte, Talwar et al39 han observado que en pacientes con insuficiencia cardíaca se detectan valores plasmáticos anormalmente elevados de CT-1, los cuales estaban determinados por la historia de hipertensión arterial y las dimensiones del ventrículo
300
r = 0,322 p < 0,0001
IMVI (g/m 2 )
250 200 150 100 50 0 0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Log CT-1
Fig. 3. Correlación directa entre la concentración plasmática de cardiotrofina-1 (CT-1) medida en sangre periférica y el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) en pacientes hipertensos con y sin hipertrofia ventricular izquierda. Adaptada de López B36.
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Fig. 2. Formación y paso a la sangre del péptido derivado de la síntesis del colágeno. PIP: propéptido carboxiterminal del procolágenotipo I. Adaptada de López B36.
izquierdo, concretamente por el grosor del septo interventricular y el de la pared posterior. Finalmente, en pacientes con estenosis aórtica, hipertrofia ventricular izquierda y función ventricular normal se han hallado valores plasmáticos elevados de CT-1 que se correlacionaban con el gradiente máximo de presión transvalvular40. Dado que se ha descrito que la CT-1 presente en la sangre es de origen fundamentalmente cardíaco41, de todo lo anterior se desprende que la CT-1 plasmática podría constituir un marcador del proceso de hipertrofia del ventrículo izquierdo como respuesta al estrés biomecánico inducido por la hipertensión en el miocardio. Recientemente se ha publicado que los valores circulantes del péptido natriurético cerebral se relacionan tanto con el grado de disfunción sistólica como con el grado de hipertrofia del ventrículo izquierdo42. Por otra parte, se ha publicado que los valores circulantes del péptido natriurético auricular se correlacionan con la masa ventricular izquierda en sujetos con función cardíaca normal, especialmente en los que presentan hipertrofia ventricular izquierda43. Sin embargo, otros autores no han hallado asociación de los péptidos natriuréticos con la hipertrofia ventricular44, por lo que dichas moléculas se consideran marcadores de la disfunción ventricular más que de su hipertrofia. Un grupo de investigadores japoneses ha demostrado que los niveles sanguíneos de AnV se elevan cuando en el miocardio infartado está ac-
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Recientemente hemos demostrado que los niveles de PIP aumentan adicionalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo y que se correlacionan de forma directa con la acumulación miocárdica de colágeno tipo I46 (fig. 4). Además, en este mismo estudio se demuestra el origen cardíaco del PIP en los hipertensos, dado que en los mismos existe un gradiente entre los niveles de PIP medidos en sangre coronaria y los determinados en sangre periférica (fig. 5), así como una correlación directa y altamente significativa entre ambos. Finalmente, en otros estudios hemos descrito que los valores de PIP y la cuantía de la fibrosis miocárdica se modifican paralelamente con el tratamiento antihipertensivo, tanto en pacientes con cardiopatía hipertensiva y función cardíaca normal47, como en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo48. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el PIP podría ser un marcador bioquímico indirecto de la fibrosis miocárdica hipertensiva, así como de la capacidad de los fármacos antihipertensivos para reducirla.
16 14 FVC (%)
12 10 8 6
r = 0,322 p < 0,0001
4 2 80
100
120
140
160
180
200
220
PIP (μg/l)
Fig. 4. Asociación directa entre la fracción de volumen de colágeno (FVC) y la concentración sérica del propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP) medido en sangre periférica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Adaptada de Querejeta R46.
tivada la apoptosis35. En otro estudio se evidenció un gran captación de AnV marcada con 99m Tc en el miocardio de pacientes que habían sufrido un infarto24. Por tanto, el incremento de los valores circulantes de AnV podría servir para detectar indirectamente la activación de la apoptosis de los cardiomiocitos en el miocardio. En un estudio realizado por nuestro grupo en el año 2000 se demostró que la concentración sérica de PIP se encontraba incrementada en pacientes con cardiopatía hipertensiva con respecto a sujetos normotensos y que dicho péptido se correlacionaba directamente con la cuantía del depósito miocárdico de fibras de colágeno45.
Perspectivas A pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, todavía existen limitaciones importantes en el diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes con cardiopatía hipertensiva que evolucionan hacia la insuficiencia cardíaca. Como ya se ha comentado, la hipertrofia y la muerte de los cardiomiocitos, así como la fibrosis miocárdica, desempeñan un papel relevante en la aparición
p < 0,001 p < 0,001 ns p < 0,01
225
p < 0,05
200
PIP (μg/l)
175
p < 0,01 p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
150 125 100 75 50 25 0
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Control
Hipertenso Hipertenso sin IC con IC Sangre periférica
Control
Hipertenso Hipertenso sin IC con IC Seno coronario
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Fig. 5. Concentración sérica del propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP) determinada en sangre periférica y en seno coronario en controles normotensos y en pacientes hipertensos con y sin insuficiencia cardíaca (IC). ns: no significativo. Adaptada de López B48.
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de disfunción cardíaca y en su progresiva evolución hacia la insuficiencia cardíaca. Por ello, la detección precoz y no invasiva del remodelado estructural del miocardio mediante la determinación en sangre de determinadas moléculas que sirven como biomarcadores del mismo puede ser de utilidad para identificar precozmente aquellos pacientes hipertensos cuyo miocardio está deteriorándose y evolucionando hacia la disfuncióninsuficiencia. Además, la determinación de esos biomarcadores puede servir para evaluar si las medidas terapéuticas instauradas realmente reparan el miocardio y protegen la función cardíaca de los pacientes hipertensos. Bibliografía 1. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, Deckus JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J. 1997;18:208-25. 2. Rodríguez-Artalejo F, Guallar-Castellón P, Banegas-Banegas JR, del Rey Calero J. Trends in hospitalization and mortality for heart failure in Spain. Eur Heart J. 1997;18: 1771-9. 3. Starling RC. The heart failure pandemic: changing patterns, costs, and treatment strategies. Cleve Clin J Med. 1998; 65:351-8. 4. Sáez T, Suárez C, Blanco F, Gabriel R. Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares en la población anciana española. Rev Esp Cardiol. 1998;51:864-73. 5. O’Connell JB. The economic burden of heart failure. Clin Cardiol. 2000;23:III6-10. 6. Masiá R, Sala J, Marrugat J, Roure J, Cosín-Aguilar J. The management of heart failure in Spain. Eur J Heart Fail. 2000;2:341-4. 7. MacIntyre K, Capewell S, Stewart S, Chalmers JWT, Boyd J, Finlayson A, et al. Evidence of improving prognosis in heart failure. Trends in case fatality in 66,547 patients hospitalized between 1986 and 1995. Circulation. 2000;102: 1126-31. 8. Konstam MA. Progress in heart failure management? Lessons from the real world. Circulation. 2000;102:1076-8. 9. González Juanatey JR, Alegría E, Vidal JV, Caro JL, García Acuña M, et al. Impacto de la hipertensión sobre las enfermedades cardíacas en España. El estudio CARDIOTENS 1999. Rev Esp Cardiol. 2001;54:139-49. 10. Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Insuficiencia cardíaca en los departamentos de Medicina Interna. Med Clin (Barc). 2002;118:605-10. 11. Frohlich ED, Apstein C, Chobanian AV, Devereux RB, Dustan HP, Dzau VJ, et al. The heart in hypertension. N Engl J Med. 1992;327:998-1008. 12. Lip GYH, Felmeden DC, Li-Saw-Hee FL, Beevers DG. Hypertensive heart disease. A complex syndrome or a hypertensive “cardiomyopathy”? Eur Heart J. 2000;21:1653-65. 13. Chien KR. Stress pathways and heart failure. Cell. 1999;98:555-8. 14. Hunter JJ, Chien KR. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med. 1999;341:1276-83. 15. González A, Fortuño MA; Querejeta R, Ravassa S, López B, López N, et al. Cardiomyocyte apoptosis in hypertensive cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2003;59:549-62. 16. Díez J, López B, González A, Querejeta R. Clinical aspects of hypertensive myocardial fibrosis. Curr Opin Cardiol. 2001;16:328-35. 17. Díez J, González A, López B, Querejeta R. Mechanisms of disease: pathologic structural remodeling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart disease. Nature Clin Parct Cardiovasc Med. 2005;2:209-16.
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La hipertrofia y la apoptosis de los cardiomiocitos, la fibrosis del intersticio y la hipertrofia de la pared de las arterias y arteriolas intramiocárdicas constituyen los elementos estructurales definitorios del remodelado miocárdico presente en la cardiopatía hipertensiva. Dada la importancia del remodelado en el desarrollo de la disfunción miocárdica y la insuficiencia cardíaca, la monitorización no invasiva del mismo mediante el uso de marcadores circulantes podría ser de utilidad clínica, máxime teniendo en cuenta el potencial cardiorreparador y cardioprotector de determinadas estrategias terapéuticas. Así lo sugieren diversas evidencias clínicas y experimentales relacionadas con el empleo de inmunoensayos para la determinación de los biomarcadores de la respuesta de los cardiomiocitos al estrés biomecánico (cardiotrofina-1, péptidos natriuréticos), de la muerte programada de los cardiomiocitos (anexina V) y de la síntesis de colágeno fibrilar tipo I (propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I) en la hipertensión arterial. Este innovador y atractivo enfoque plantea la realización de estudios a gran escala destinados a validar su utilidad en el manejo clínico de los pacientes con cardiopatía hipertensiva. Palabras clave: apoptosis, biomarcadores, cardiopatía hipertensiva, fibrosis, hipertrofia, remodelado.
Advances in the diagnosis of hypertensive heart disease Cardiomyocyte hypertrophy and apoptosis, fibrous tissue accumulation within the myocardial interstitium and wall hypertrophy of the intramyocardial arteries and arterioles are integral features of the adverse structural remodeling of cardiac tissue seen with hypertensive heart disease. Given the importance of remodeling in leading to myocardial dysfunction and failure, noninvasive monitoring of myocardial remodeling by use of circulating markers could prove a clinically useful tool, particularly given the potential for cardioprotective and cardioreparative pharmacological strategies. An emerging experimental and clinical experience holds promise for the use of immunoassays of various biomarkers of cardiomyocyte response to biomechanical stress (i.e, cardiotrophin-1 and natriuretic peptides), actual cardiomyocyte cell death (i.e, annexin V) and fibrillar collagen type I synthesis (i.e., carboxy-terminal propeptide of procollagen type I) in arterial hypertension. This approach represents an exciting and innovative strategy and available data set the stage for larger trials, where noninvasive measures of myocardial remodeling could prove useful for handling of patients with hypertensive heart disease. Key words: apoptosis, biomarkers, fibrosis, hypertensive heart disease, hypertrophy, remodeling.
Introducción La insuficiencia cardíaca es una de las principales causas de morbilidad y de mortalidad en Occidente en general1 y en España en particular2. Debido al envejecimiento de la población y a la mayor longevidad de los enfermos carCorrespondencia: B. López. Área de Fisiopatología Cardiovascular. Laboratorio 3.08. Edificio CIMA. C./ Pío XII, 55. 31008 Pamplona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido: 1 de junio de 2005. Aceptado: 24 de junio de 2005.
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diovasculares, la incidencia y la prevalencia de la insuficiencia cardíaca está aumentando desde hace 3 décadas3, por lo que de seguir dicha tendencia en los próximos 20 años adquirirá proporciones de epidemia, tal como se ha sugerido que ocurrirá en España4. Debido a los elevados costes medicosanitarios que comporta, la insuficiencia cardíaca es en la actualidad la enfermedad cardiovascular más costosa en los EE.UU.5 y presumiblemente en otros países como España6. A pesar de los grandes progresos efectuados durante los últimos 50 años en los campos de la fisiopatología y la farmacología de la insuficiencia cardíaca, estudios publicados recientemente ponen de manifiesto que todavía existen importantes limitaciones en el abordaje diagnóstico y
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Más específicamente, la sobrecarga de presión que la hipertensión arterial impone en el ventrículo izquierdo genera una situación de estrés biomecánico, es decir, que hace que estén aumentadas las demandas de trabajo del parénquima miocárdico13. Como consecuencia del estrés biomecánico se producen diversas respuestas por parte de todas las células miocárdicas, cuyo resultado final son distintas alteraciones fenotípicas (hipertrofia y apoptosis de los cardiomiocitos, fibrosis del intersticio e hipertrofia de la capa media de las arterias y arteriolas intramiocárdicas) que configuran el llamado remodelado miocárdico (fig. 1)14-16. Este remodelado es lo que distingue a la hipertrofia patológica de la hipertensión de la hipertrofia adaptativa fisiológica del atleta17. El conocimiento de que el remodelado miocárdico desempeña un papel crítico en la evolución de una cardiopatía hacia la insuficiencia cardíaca ha generado los conceptos de cardiorreparación y cardioprotección18,19. La base de los mismos es que el tratamiento de toda cardiopatía ha de procurar la reparación de las lesiones propias del remodelado miocárdico con el fin de preservar la función cardíaca. De todo lo anterior se desprende que es necesario disponer de métodos diagnósticos fiables
terapéutico de los pacientes que la presentan7. Más aún, la prevención de la insuficiencia cardíaca en los pacientes con una cardiopatía dista de ser todo lo eficiente que debiera8. Las consideraciones que anteceden son especialmente importantes en el campo de la hipertensión arterial, pues como han demostrado estudios efectuados recientemente en nuestro país9,10, la cardiopatía hipertensiva es la primera causa de insuficiencia cardíaca en la población española. Por todo ello, es preciso trasladar a la actividad clínica diaria las aplicaciones surgidas de los nuevos conocimientos sobre las alteraciones moleculares y celulares propias del miocardio de los pacientes hipertensos. En este contexto se desarrolla la aproximación diagnóstica a la cardiopatía hipertensiva que sigue a continuación.
La cardiopatía hipertensiva Desde un punto de vista general la cardiopatía hipertensiva puede definirse como el conjunto de cambios de la masa ventricular izquierda, la función cardíaca y el flujo coronario que se producen en el corazón como respuesta a la elevación anormal y mantenida de la presión arterial11,12.
A
B
C
D
Fig. 1. Alteraciones estructurales del remodelado miocárdico presentes en el corazón de un paciente hipertenso: hipertrofia (A) y apoptosis (B) de los cardiomiocitos, fibrosis intersticial (C) e hipertrofia de la capa media de las arterias intramiocárdicas (D).
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para identificar el remodelado miocárdico de manera temprana, incruenta, fácil de realizar y no costosa, pues de ello dependerán tanto la prevención de la insuficiencia cardíaca como la individualización del tratamiento en aras de incrementar su eficacia.
Diagnóstico no bioquímico del remodelado miocárdico hipertensivo Diagnóstico histológico La información que proporciona la biopsia endomiocárdica es la más fiable para la identificación del remodelado miocárdico hipertensivo. Sin embargo, por ser un procedimiento con riesgos y con importantes requerimientos tecnológicos20, no parece razonable plantear su empleo sistemático. Diagnóstico por métodos de imagen La experiencia disponible sobre la validez de otros métodos no invasivos para identificar el remodelado miocárdico es muy escasa, y se ha propuesto que algunos métodos de diagnóstico por la imagen podrían ser útiles. Es el caso de la ecocardiografía en modo-M21 o la resonancia magnética22 para identificar la hipertrofia, la ecocardiografía con caracterización tisular para detectar la fibrosis23 y determinados estudios isotópicos para identificar el miocárdico apoptótico24. Sin embargo, la reproducibilidad de la información proporcionada por esos métodos es cuestionable. Además, debido a su alto coste, su uso en la práctica clínica habitual estaría restringido a los centros en los que dichos métodos estuvieran disponibles.
Diagnóstico bioquímico del remodelado miocárdico hipertensivo En los últimos años se han desarrollando métodos alternativos a los anteriores, basados en la determinación en la sangre de marcadores de las lesiones principales que presenta el miocardio hipertensivo. Bases moleculares-celulares La hipertrofia de los cardiomiocitos es el resultado de la activación de la transcripción de numerosos genes, lo que da lugar a la síntesis exagerada de distintas proteínas, como la cardiotrofina-1 (CT-1) y los péptidos natriuréticos25. La CT-1 es una citocina perteneciente a la familia de la interleucina-6, de origen fundamentalmente cardíaco, que se produce en situaciones de estrés biomecánico del miocardio y que actúa inhi00
biendo la apoptosis de los cardiomiocitos y provocando su hipertrofia26. En el corazón, la CT-1 es sintetizada y secretada tanto por los cardiomiocitos como por los no cardiomiocitos27. Inicialmente, la CT-1 se acumula en el citoplasma, pero cuando su cuantía es muy grande es secretada al espacio extracelular y desde allí pasa a la sangre, donde se identifica y se cuantifica mediante métodos inmunobioquímicos (incluyendo el ELISA)28,29. La apoptosis es un proceso caracterizado por la activación, dependiente de energía, de múltiples enzimas30. Entre las enzimas que se activan están unas translocasas de la membrana plasmática, que translocan fosfolípidos como la fosfatidilserina desde el lado citoplasmático de la membrana hacia el lado extracelular31. La exposición de la fosfatidilserina da lugar al reconocimiento de las células apoptóticas por las células del sistema reticuloendotelial, favoreciendo así su eliminación32. Pero, además, la fosfatidilserina expuesta es reconocida por la proteína anexina V (AnV) que desde el citoplasma de los cardiomiocitos ha sido secretada al medio extracelular durante la apoptosis. La AnV secretada se une a la fosfatidilserina, formando complejos dependientes de calcio en la superficie de la célula en proceso de apoptosis33. Recientemente se ha confirmado esta secuencia de hechos en los cardiomiocitos al demostrarse que la AnV se une a la membrana plasmática cuando se induce experimentalmente el proceso de la apoptosis34. La AnV se puede determinar en sangre mediante un método de ELISA35. Como se expone en la figura 2, los fibroblastos cardíacos estimulados por factores mecánicos y factores humorales secretan al espacio intersticial elevadas cantidades de moléculas precursoras del colágeno fibrilar, como el procolágeno tipo I36. Dicho precursor es convertido en la molécula final formadora de fibra, colágeno tipo I, merced a la acción de proteinasas específicas que hidrolizan los péptidos terminales del precursor. Así, una carboxipeptidasa específica hidroliza el propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP). Por cada molécula de procolágeno tipo I que se transforma en la molécula de colágeno tipo I aparece una molécula de PIP en la sangre detectable mediante un radioinmunoanálisis específico o un ELISA. Aplicación clínica En un estudio reciente nuestro grupo ha observado que la concentración plasmática de CT-1 se correlaciona con el índice de masa ventricular izquierda (fig. 3) y, además, presenta una aceptable sensibilidad (70 %) y especificidad (75 %) para detectar la hipertrofia ventricular izquierda ecocardiográfica37. Además, en el 31 %
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ADN Fibroblasto Preprocolágeno tipo I Procolágeno tipo I
Intersticio
Procolágeno tipo I Sangre
C-peptidasa
PIP
PIP Colágeno tipo I
Prolilhidroxilasa Hígado
Fibra de colágeno tipo I
de los pacientes sin hipertrofia ventricular izquierda ecocardiográfica, la concentración plasmática de CT-1 estaba anormalmente elevada37. Tsutamoto et al38 también han encontrado una asociación entre los niveles plasmáticos de CT-1 y la masa ventricular en pacientes con miocardiopatía dilatada. Por otra parte, Talwar et al39 han observado que en pacientes con insuficiencia cardíaca se detectan valores plasmáticos anormalmente elevados de CT-1, los cuales estaban determinados por la historia de hipertensión arterial y las dimensiones del ventrículo
300
r = 0,322 p < 0,0001
IMVI (g/m 2 )
250 200 150 100 50 0 0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Log CT-1
Fig. 3. Correlación directa entre la concentración plasmática de cardiotrofina-1 (CT-1) medida en sangre periférica y el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) en pacientes hipertensos con y sin hipertrofia ventricular izquierda. Adaptada de López B36.
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Fig. 2. Formación y paso a la sangre del péptido derivado de la síntesis del colágeno. PIP: propéptido carboxiterminal del procolágenotipo I. Adaptada de López B36.
izquierdo, concretamente por el grosor del septo interventricular y el de la pared posterior. Finalmente, en pacientes con estenosis aórtica, hipertrofia ventricular izquierda y función ventricular normal se han hallado valores plasmáticos elevados de CT-1 que se correlacionaban con el gradiente máximo de presión transvalvular40. Dado que se ha descrito que la CT-1 presente en la sangre es de origen fundamentalmente cardíaco41, de todo lo anterior se desprende que la CT-1 plasmática podría constituir un marcador del proceso de hipertrofia del ventrículo izquierdo como respuesta al estrés biomecánico inducido por la hipertensión en el miocardio. Recientemente se ha publicado que los valores circulantes del péptido natriurético cerebral se relacionan tanto con el grado de disfunción sistólica como con el grado de hipertrofia del ventrículo izquierdo42. Por otra parte, se ha publicado que los valores circulantes del péptido natriurético auricular se correlacionan con la masa ventricular izquierda en sujetos con función cardíaca normal, especialmente en los que presentan hipertrofia ventricular izquierda43. Sin embargo, otros autores no han hallado asociación de los péptidos natriuréticos con la hipertrofia ventricular44, por lo que dichas moléculas se consideran marcadores de la disfunción ventricular más que de su hipertrofia. Un grupo de investigadores japoneses ha demostrado que los niveles sanguíneos de AnV se elevan cuando en el miocardio infartado está ac-
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Recientemente hemos demostrado que los niveles de PIP aumentan adicionalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo y que se correlacionan de forma directa con la acumulación miocárdica de colágeno tipo I46 (fig. 4). Además, en este mismo estudio se demuestra el origen cardíaco del PIP en los hipertensos, dado que en los mismos existe un gradiente entre los niveles de PIP medidos en sangre coronaria y los determinados en sangre periférica (fig. 5), así como una correlación directa y altamente significativa entre ambos. Finalmente, en otros estudios hemos descrito que los valores de PIP y la cuantía de la fibrosis miocárdica se modifican paralelamente con el tratamiento antihipertensivo, tanto en pacientes con cardiopatía hipertensiva y función cardíaca normal47, como en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen hipertensivo48. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el PIP podría ser un marcador bioquímico indirecto de la fibrosis miocárdica hipertensiva, así como de la capacidad de los fármacos antihipertensivos para reducirla.
16 14 FVC (%)
12 10 8 6
r = 0,322 p < 0,0001
4 2 80
100
120
140
160
180
200
220
PIP (μg/l)
Fig. 4. Asociación directa entre la fracción de volumen de colágeno (FVC) y la concentración sérica del propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP) medido en sangre periférica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Adaptada de Querejeta R46.
tivada la apoptosis35. En otro estudio se evidenció un gran captación de AnV marcada con 99m Tc en el miocardio de pacientes que habían sufrido un infarto24. Por tanto, el incremento de los valores circulantes de AnV podría servir para detectar indirectamente la activación de la apoptosis de los cardiomiocitos en el miocardio. En un estudio realizado por nuestro grupo en el año 2000 se demostró que la concentración sérica de PIP se encontraba incrementada en pacientes con cardiopatía hipertensiva con respecto a sujetos normotensos y que dicho péptido se correlacionaba directamente con la cuantía del depósito miocárdico de fibras de colágeno45.
Perspectivas A pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, todavía existen limitaciones importantes en el diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes con cardiopatía hipertensiva que evolucionan hacia la insuficiencia cardíaca. Como ya se ha comentado, la hipertrofia y la muerte de los cardiomiocitos, así como la fibrosis miocárdica, desempeñan un papel relevante en la aparición
p < 0,001 p < 0,001 ns p < 0,01
225
p < 0,05
200
PIP (μg/l)
175
p < 0,01 p < 0,01
p < 0,01
p < 0,01
150 125 100 75 50 25 0
00
Control
Hipertenso Hipertenso sin IC con IC Sangre periférica
Control
Hipertenso Hipertenso sin IC con IC Seno coronario
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Fig. 5. Concentración sérica del propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PIP) determinada en sangre periférica y en seno coronario en controles normotensos y en pacientes hipertensos con y sin insuficiencia cardíaca (IC). ns: no significativo. Adaptada de López B48.
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de disfunción cardíaca y en su progresiva evolución hacia la insuficiencia cardíaca. Por ello, la detección precoz y no invasiva del remodelado estructural del miocardio mediante la determinación en sangre de determinadas moléculas que sirven como biomarcadores del mismo puede ser de utilidad para identificar precozmente aquellos pacientes hipertensos cuyo miocardio está deteriorándose y evolucionando hacia la disfuncióninsuficiencia. Además, la determinación de esos biomarcadores puede servir para evaluar si las medidas terapéuticas instauradas realmente reparan el miocardio y protegen la función cardíaca de los pacientes hipertensos. Bibliografía 1. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, Deckus JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J. 1997;18:208-25. 2. Rodríguez-Artalejo F, Guallar-Castellón P, Banegas-Banegas JR, del Rey Calero J. Trends in hospitalization and mortality for heart failure in Spain. Eur Heart J. 1997;18: 1771-9. 3. Starling RC. The heart failure pandemic: changing patterns, costs, and treatment strategies. Cleve Clin J Med. 1998; 65:351-8. 4. Sáez T, Suárez C, Blanco F, Gabriel R. Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares en la población anciana española. Rev Esp Cardiol. 1998;51:864-73. 5. O’Connell JB. The economic burden of heart failure. Clin Cardiol. 2000;23:III6-10. 6. Masiá R, Sala J, Marrugat J, Roure J, Cosín-Aguilar J. The management of heart failure in Spain. Eur J Heart Fail. 2000;2:341-4. 7. MacIntyre K, Capewell S, Stewart S, Chalmers JWT, Boyd J, Finlayson A, et al. Evidence of improving prognosis in heart failure. Trends in case fatality in 66,547 patients hospitalized between 1986 and 1995. Circulation. 2000;102: 1126-31. 8. Konstam MA. Progress in heart failure management? Lessons from the real world. Circulation. 2000;102:1076-8. 9. González Juanatey JR, Alegría E, Vidal JV, Caro JL, García Acuña M, et al. Impacto de la hipertensión sobre las enfermedades cardíacas en España. El estudio CARDIOTENS 1999. Rev Esp Cardiol. 2001;54:139-49. 10. Grupo de Trabajo de Insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). Insuficiencia cardíaca en los departamentos de Medicina Interna. Med Clin (Barc). 2002;118:605-10. 11. Frohlich ED, Apstein C, Chobanian AV, Devereux RB, Dustan HP, Dzau VJ, et al. The heart in hypertension. N Engl J Med. 1992;327:998-1008. 12. Lip GYH, Felmeden DC, Li-Saw-Hee FL, Beevers DG. Hypertensive heart disease. A complex syndrome or a hypertensive “cardiomyopathy”? Eur Heart J. 2000;21:1653-65. 13. Chien KR. Stress pathways and heart failure. Cell. 1999;98:555-8. 14. Hunter JJ, Chien KR. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med. 1999;341:1276-83. 15. González A, Fortuño MA; Querejeta R, Ravassa S, López B, López N, et al. Cardiomyocyte apoptosis in hypertensive cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2003;59:549-62. 16. Díez J, López B, González A, Querejeta R. Clinical aspects of hypertensive myocardial fibrosis. Curr Opin Cardiol. 2001;16:328-35. 17. Díez J, González A, López B, Querejeta R. Mechanisms of disease: pathologic structural remodeling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart disease. Nature Clin Parct Cardiovasc Med. 2005;2:209-16.
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