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Avances en el tratamiento de la cirrosis hepática
ACTUALIZACIÓN
Avances en el tratamiento de la cirrosis hepática M. Tejedor Bravo y A. Albillos Martínez Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
Introducción La cirrosis es la situación final común de múltiples enfermedades hepáticas crónicas. Se caracteriza por fibrosis progresiva del parénquima hepático, aparición de nódulos de regeneración y colapso de los lobulillos hepáticos. Finalmente se produce un aumento de la resistencia vascular intrahepática a nivel sinusoidal, con un aumento de la presión portal. La hipertensión portal condiciona la vasodilatación arteriolar esplácnica y la disminución del volumen sanguíneo central, con activación de los sistemas vasoactivos endógenos (sistema renina-angiotensina-aldosterona, hormona antidiurética [ADH] y sistema nervioso simpático) con el fin de restablecer una volemia efectiva. Se desarrollan, además, cortocircuitos porto-sistémicos secundarios a la hipertensión portal, de los que las varices esofágicas son el más relevante. El objetivo de esta actualización es revisar los últimos avances y la situación actual del tratamiento de las complicaciones de la cirrosis: hemorragia variceal, ascitis, síndrome hepatorrenal (SHR), peritonitis bacteriana espontánea (PBE) y encefalopatía hepática (EH).
Prevención de la hemorragia por varices esofágicas Las varices esofágicas se desarrollan cuando el gradiente de presión venosa hepático (GPVH) es superior a 10 mm Hg, es decir, cuando existe hipertensión portal clínicamente significativa. Sólo aparece riesgo de sangrado cuando el GPVH es superior a 12 mm Hg.
Profilaxis pre-primaria Su objetivo es evitar la aparición de varices esofágicas en pacientes con cirrosis, que se forman con una tasa anual del 4708
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PUNTOS CLAVE Profilaxis primaria de hemorragia por varices. El objetivo de la profilaxis primaria es evitar la primera hemorragia variceal. Se emplean bloqueadores beta adrenérgicos no selectivos o ligadura endoscópica con bandas, en caso de varices grandes o pequeñas con alto riesgo de sangrado. Profilaxis secundaria. El objetivo de la profilaxis secundaria es prevenir el resangrado. Es de elección el tratamiento combinado farmacológico (bloqueadores beta) y endoscópico (ligadura con bandas). En caso de fracaso, se debe considerar implantar una derivación portosistémica intrahepática (DPPI). Tratamiento del sangrado agudo por varices. El tratamiento de elección de la hemorragia variceal combina fármacos vasoactivos con terapéutica endoscópica, reservando la DPPI para los casos en que la hemorragia es refractaria o recidivante al tratamiento anterior. La implantación precoz de una DPPI puede ser la primera opción terapéutica en pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento estándar (Child C hasta 13 puntos o Child B con sangrado activo en la endoscopia). Profilaxis de PBE. La profilaxis de peritonitis bacteriana espontánea (PBE) está indicada en aquellos pacientes con proteínas en líquido ascítico < 1,5 g/dl con insuficiencia renal o hepatocelular avanzada, en caso de hemorragia digestiva alta y en aquellos con antecedente de PBE. Síndrome hepatorrenal. La combinación de terlipresina y albúmina es eficaz en revertir la mitad de los casos de síndrome hepatorrenal tipo 1. La terapia renal sustitutiva sólo está indicada si el paciente se encuentra a la espera de un trasplante hepático. Hiponatremia dilucional. El tolvaptán es un antagonista de los receptores V2 de la hormona antidiurética que permite aumentar el aclaramiento de agua libre y corregir la hiponatremia dilucional. Encefalopatía hepática. La rifaximina ha demostrado ser eficaz en la profilaxis secundaria de la encefalopatía hepática.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA
5-10%. Puesto que el principal determinante del desarrollo de varices es el grado de hipertensión portal, se ha propuesto que un tratamiento encaminado a disminuir el GPVH podría tener un efecto protector sobre el desarrollo de varices. El riesgo de desarrollar varices al cabo de 4 años en pacientes con un GPVH mayor de 10 mm Hg es el doble que en aquellos cuyo GPVH es menor de 10 mm Hg1. Groszmann et al1 compararon la tasa de aparición de varices esofágicas al año entre los pacientes con cirrosis sin varices tratados con timolol (un bloqueador beta adrenérgico no selectivo), y aquellos que recibían placebo. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Pero en aquellos pacientes en los que el GPVH se redujo en un 10% o más con respecto al valor basal, la tasa de aparición de varices fue menor. Esta reducción fue más frecuente en el grupo tratado con timolol. A falta de nuevos estudios que verifiquen esta hipótesis, en el momento actual no se recomienda el uso de bloqueadores beta en pacientes sin varices esofágicas. En ellos se debe realizar un seguimiento endoscópico cada 2-3 años para su despistaje.
Profilaxis primaria Su objetivo es evitar un primer episodio de hemorragia en aquellos pacientes con varices esofagogástricas. El riesgo de hemorragia de las varices esofágicas depende de tres variables: tamaño y presencia de “signos rojos”, que se evalúan endoscópicamente, y grado de insuficiencia hepática, según la clasificación de Child-Pugh. La variable más determinante en el riesgo de hemorragia es el tamaño, dividiéndose las varices en grandes o pequeñas, según sean mayores o menores de 5 mm. Las varices grandes y aquellas pequeñas con “signos rojos” o en pacientes con cirrosis avanzada (Child-Pugh C) son las que presentan un mayor riesgo de hemorragia, y los pacientes que las presentan son candidatos a recibir profilaxis primaria. En la práctica clínica nos podemos encontrar ante las siguientes situaciones (fig. 1): Varices esofágicas de pequeño tamaño sin signos rojos en pacientes en estadio A o B de Child Este tipo de varices presenta un riesgo muy pequeño de hemorragia (8% a los dos años, frente a un 30% en caso de varices grandes). La profilaxis primaria no ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de primera hemorragia con respecto a placebo2. La tasa de progresión de varices pequeñas a grandes es del 5-30% anual, por lo que se debe realizar un seguimiento endoscópico cada dos años en la enfermedad no descompensada y, anualmente, en caso de descompensación. Varices esofágicas grandes, varices pequeñas con signos rojos o varices en pacientes en estadio C de Child Este grupo de pacientes presenta un riesgo del 10 al 30% de presentar una hemorragia a los dos años. Las medidas profilácticas disponibles son el tratamiento farmacológico con bloqueadores beta y el tratamiento endoscópico. Las varices pequeñas sólo podrán tratarse con bloqueadores beta, mientras que ante varices grandes habrá que elegir cuál de las dos opciones es la más conveniente.
Diagnóstico de cirrosis
Endoscopia oral
Sin varices
Pequeñas varices
Varices grandes
Child B-C Signos rojos Repetir endoscopia en 2-3 años
Bloqueadores beta
Bloqueadores beta/ligadura endoscópica Dependiendo de: -Intolerancia/ contraindicación bloqueadores beta -Preferencias del paciente -Experiencia local
Fig. 1. Profilaxis primaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofágicas.
Bloqueadores beta. Los fármacos bloqueadores beta adrenérgicos no selectivos, propranolol y nadolol, reducen el riesgo de primera hemorragia variceal de un 24 a un 15% a dos años, y la mortalidad de un 27 a un 23%3. Además, al reducir la presión portal, los bloqueadores beta disminuyen el riesgo de desarrollar otras complicaciones como la ascitis o la PBE. El riesgo de hemorragia prácticamente desaparece cuando se alcanzan valores de GPVH menores de 12 mm Hg, aunque disminuye drásticamente cuando cae un 20% respecto de su valor basal4. Recientemente se ha comprobado que una disminución del 10% con respecto al valor basal de GPVH también condiciona un importante descenso del riesgo de primera hemorragia5. La dosis se debe titular individualmente hasta alcanzar la dosis máxima tolerada por el paciente. Los principales efectos secundarios de los bloqueadores beta son la astenia y la disnea de esfuerzo. Si bien la tasa de efectos secundarios es mayor con el tratamiento farmacológico que con el endoscópico, estos son más leves y responden siempre a la bajada de dosis o a la retirada del fármaco. Ligadura endoscópica con bandas. En la actualidad, la ligadura endoscópica con bandas (LEB) es el tratamiento endoscópico de elección. Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos controlados6 demostró la superioridad de la LEB con respecto al tratamiento con bloqueadores beta en la prevención del primer episodio de hemorragia variceal, si bien no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad. Estos resultados, sin embargo, deben interpretarse con cautela, puesto que cuando se excluyen del análisis los estudios de peor calidad metodológica no se encuentran diferencias significativas entre ambos tratamientos. La LEB presenta como principal complicación el sangrado por escaras, que ocasionalmente puede resultar mortal. Además, en un ensayo clínico publicado en el año 20097 se compara la Medicine. 2010;10(69):4708-15
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eficacia de carvedilol en dosis de 12,5 mg al día con LEB en la profilaxis primaria de la hemorragia variceal y se observa que carvedilol fue más eficaz en la prevención del primer sangrado, aunque no hubo diferencias en la mortalidad. El carvedilol es un bloqueador beta no selectivo más potente que el propranolol, pero faltan estudios que confirmen estos resultados antes de generalizar su recomendación.
Profilaxis secundaria Su objetivo es evitar el resangrado variceal, que alcanza el 65% a los dos años, siendo máximo el riesgo en las primeras 6 semanas tras el sangrado inicial. El riesgo es mayor con puntuaciones de Child y MELD más altas, y con GPVH > 20 mm Hg. Existen las siguientes opciones terapéuticas: Tratamiento combinado A diferencia de lo que ocurre en la profilaxis primaria, el tratamiento de elección en la profilaxis secundaria consiste en la combinación de bloqueadores beta con LEB. Un metaanálisis reciente8 muestra que la terapia combinada es mejor que cada uno de los tratamientos por separado en la prevención del resangrado, aunque no encuentran diferencias en la mortalidad. Se emplea el mismo esquema terapéutico que en la profilaxis primaria, iniciándose el tratamiento bloqueador beta inmediatamente después de la suspensión de los fármacos vasoactivos (fig. 2). En caso de intolerancia o contraindicación para el tratamiento bloqueador beta, se realizará la profilaxis secundaria solamente con LEB. Con un tratamiento exclusivamente farmacológico se logran unas tasas de resangrado del 40% aproximadamente9-11. Se utilizan bloqueadores beta (propranolol y nadolol) en las dosis máximas toleradas por el paciente. La adición al tratamiento médico de nitritos (5 mononitrato de isosorbide en dosis de 20 mg dos veces al día con descanso nocturno) puede mejorar la eficacia de los bloqueadores beta, pero generalmente es mal tolerado. Cuando con el tratamiento médico se reduce el GPVH por debajo de 12 mm Hg o en más de un 20% con respecto al basal, el riesgo de resangrado baja de un 54 a un 18%9. Con LEB aislad, se logra una reducción en la tasa de
Episodio agudo
Prevención del resangrado: profilaxis secundaria
0 5 Hemorragia días
2 semanas
Iniciar bloqueo beta 1ª sesión de terapia endoscópica
Completar bloqueo beta
6 semanas
6 meses
Sesiones de terapia endoscópica cada 6 meses
Fig. 2. Profilaxis secundaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofágicas
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Tratamiento derivativo La derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) es la opción de rescate en los pacientes en los que recidiva la hemorragia a pesar de una correcta profilaxis secundaria. A lo largo del primer año de seguimiento, se ha descrito una elevada tasa de disfunción al año debida a trombosis o a hiperplasia de la íntima. Dicha disfunción se manifiesta por un aumento del GPVH por encima de 12 mm Hg o por la recurrencia de las complicaciones de la hipertensión portal que motivaron su colocación. Recientemente se ha establecido12 que el empleo de prótesis recubiertas de politetrafluoroetileno (PFTE) disminuye la recurrencia de las complicaciones clínicas y la necesidad de reintervenciones para mantener su permeabilidad. La DPPI logra una menor tasa de resangrado que el tratamiento endoscópico (19 frente a 47%)13 y que el tratamiento farmacológico (13% frente a 39%)14. Sin embargo, no mejora la supervivencia y aumenta la tasa de EH, motivos por los cuales no puede recomendarse como tratamiento de elección en la profilaxis secundaria.
Tratamiento de la hemorragia variceal En el momento actual, la hemorragia variceal presenta una mortalidad de en torno al 20%15. La mejora en el manejo del paciente crítico y los avances en el tratamiento médico y endoscópico han condicionado una disminución en la mortalidad atribuible a la hemorragia digestiva, aumentando, sin embargo, la mortalidad derivada de las complicaciones de la misma: infecciones bacterianas, insuficiencia renal y deterioro hepático. Casi la mitad de los episodios de resangrado ocurren en los primeros 5 días, momento en el que los principales factores pronósticos son un GPVH ≥ 20 mm Hg, el estadio de Child-Pugh y la presencia de hemorragia activa durante la endoscopia diagnóstica. El tratamiento tiene como objetivo mantener un soporte vital, prevenir las complicaciones y lograr la hemostasia.
Medidas de soporte generales
Continuar bloqueo beta
Continuar las sesiones de terapia endoscópica hasta la erradicación
resangrado en torno al 50%9-11. Se deben realizar sesiones de ligadura una o dos veces al mes hasta la erradicación de las varices esofágicas y controles endoscópicos semestrales posteriores.
Protección de la vía aérea Se recomienda la intubación orotraqueal cuando el nivel de conciencia sea bajo para evitar la broncoaspiración, y la colocación de una sonda nasogástrica para vaciar el estómago y controlar la actividad de la hemorragia. Soporte hemodinámico Debe mantener un equilibrio entre el daño por hipoxia de los distintos órganos y la perpetuación de la hemorragia por sobreexpansión. Para ello se atenderá a la reposición de la volemia y a la corrección de la anemia.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA
Reposición de la volemia. Se deben canalizar dos vías periféricas que permitan la infusión de expansores plasmáticos, con el objetivo de mantener una tensión arterial sistólica de unos 90-100 mm Hg y una frecuencia cardiaca de unos 100 lpm. Corrección de la anemia. La decisión acerca de los requerimientos transfusionales se debe individualizar en función de las comorbilidades del paciente y la importancia de la hemorragia. En un único estudio aleatorizado se ha demostrado que una estrategia de transfusión restringida (objetivo: mantener la hemoglobina entre 7 y 8 g/dl) frente a una estrategia liberal de transfusión (objetivo: mantener la hemoglobina entre 9 y 10 g/dl) disminuye de forma significativa el fracaso del tratamiento (16 frente a 28%), sin modificar la mortalidad16. Manejo de la coagulopatía. En el paciente cirrótico coexisten defectos tanto en la síntesis de factores procoagulantes como en la de factores anticoagulantes, lo que limita la utilidad del cociente normalizado internacional (INR) para la evaluación del estado global de la coagulación17. El INR sólo determina la vertiente procoagulante del sistema, por lo que no debería emplearse aisladamente para indicar el empleo de hemoderivados como el plasma fresco congelado. En torno a la mitad de los pacientes cirróticos presentan trombopenia (generalmente ≥ 40.000/μl) que, sin embargo, mantiene una generación de trombina adecuada. Cuando el recuento plaquetario cae significativamente, la generación de trombina se ve disminuida y se favorece la tendencia al sangrado. Parece razonable mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000/μl, mientras la hemorragia esté activa, aunque esta cifra empírica no se basa en estudios controlados.
Prevención de complicaciones Prevención de las infecciones bacterianas Las infecciones más frecuentes en los pacientes cirróticos con hemorragia son la PBE (50%), la infección del tracto urinario (25%) y la neumonía (25%). Su aparición se asocia con un mayor fracaso terapéutico de la hemorragia durante los 5 primeros días y con una mayor mortalidad a las 6 semanas. La profilaxis antibiótica disminuye significativamente el riesgo de infección bacteriana (del 22 al 6%) y muerte (del 25 al 16%)18. Los fármacos de elección para la profilaxis de las infecciones bacterianas en la hemorragia variceal son las quinolonas (generalmente norfloxacino 400 mg cada 12 horas) orales durante 5-7 días, pudiéndose emplear ciprofloxacino intravenoso en caso de que la vía oral no esté disponible. En aquellos pacientes gravemente descompensados (ascitis, malnutrición, encefalopatía, bilirrubina > 3g/dl) se prefiere el empleo de ceftriaxona intravenosa durante 7 días, ya que ha demostrado ser más efectiva que el norfloxacino oral para prevenir las infecciones probadas o posibles (11 frente a 33%)19. También es útil en aquellos contextos donde se sospeche un alto índice de resistencia a quinolonas. El mayor intervencionismo y el empleo generalizado de quinolonas en la profilaxis de la PBE en los últimos años han tenido como consecuencia un incremento en la tasa de infección por bacterias grampositivas, especialmente en pacientes hospitalizados.
Prevención de la encefalopatía hepática El empleo de disacáridos y antibióticos no absorbibles en la profilaxis de la encefalopatía durante la hemorragia activa es habitual en la práctica clínica, pero no se basa en evidencias contrastadas. Prevención de la insuficiencia renal La insuficiencia renal aparece en el 10% de los cirróticos con hemorragia variceal. En más de la mitad de los casos es progresiva y se correlaciona con la gravedad de la hemorragia y la función hepática basal. Para garantizar una adecuada función renal, se debe realizar una adecuada expansión de volumen, realizar una profilaxis de la infección bacteriana y evitar los fármacos nefrotóxicos y diuréticos. También deben evitarse las paracentesis de gran volumen, pues pese a una adecuada reposición con albúmina, persiste un riesgo del 18% de desarrollar un SHR20.
Tratamiento hemostásico primario La combinación de fármacos vasoactivos con terapia endoscópica (LEB) es el tratamiento de elección de la hemorragia variceal, con una eficacia hemostática aproximada del 90%21. Fármacos vasoactivos El objetivo de todos ellos es producir una vasoconstricción esplácnica que disminuya el flujo y la presión portal. Se debe iniciar el tratamiento de forma precoz ante la sospecha de hemorragia variceal. Se recomienda mantenerlo durante al menos 48 horas, y generalmente durante 5 días, por ser el periodo con mayor riesgo de resangrado. No se ha demostrado que el tratamiento con más de un fármaco mejore los resultados. Somatostatina. Se administran de 1 a 3 bolos de 250 μg en las 2-3 primeras horas, seguidos de una perfusión intravenosa continua de 500 μg/hora durante 5 días. No está contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Como tratamiento aislado (sin LEB asociada) presenta una eficacia hemostásica del 60-80%. Terlipresina. Se administra en bolos de 2 mg cada 4 horas hasta lograr un periodo de 24 horas libre de hemorragia, bajando entonces a 1 mg cada 4 horas hasta completar 5 días de tratamiento. Los efectos secundarios de la terlipresina derivan principalmente de la importante vasoconstricción que produce e incluyen cefalea, dolor abdominal y episodios de isquemia arterial periférica. Está contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Presenta una eficacia hemostásica en torno al 80%, incluso sin LEB asociada. Octreótido. No se emplea habitualmente, pues su efecto reductor de la presión portal es transitorio y produce taquifilaxia22. Sin embargo, hay centros donde es la única opción farmacológica disponible. La dosis es de 50 μg/hora en infusión continua durante 5 días. El vapreótido se encuentra todavía en fase de desarrollo clínico. Medicine. 2010;10(69):4708-15
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Terapéutica endoscópica Se debe realizar una endoscopia diagnóstica en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario y, siempre que sea posible, se aconseja realizar LEB durante dicha endoscopia. Se logra un control eficaz de la hemorragia en el 80-90% de los casos. La escleroterapia de las varices esofágicas no se recomienda en la actualidad como procedimiento endoscópico de elección. Sin embargo, puede ser de utilidad en caso de que la hemorragia sea tan importante que imposibilite la visualización de las varices para la colocación de bandas. Los resultados de la endoscopia se pueden mejorar realizando un lavado del estómago a través de sonda nasogástrica y con el empleo de procinéticos (eritromicina en bolo intravenoso), medidas ambas destinadas a vaciar la cavidad gástrica de sangre y mejorar la visión durante la endoscopia23,24.
Tratamiento de rescate En un 10-20% de los casos no se logra controlar la hemorragia o esta recidiva precozmente. Si la recidiva es leve y la función hepatocelular no está muy deteriorada (Child A y B), se puede intentar intensificar el tratamiento médico y repetir la endoscopia terapéutica. En caso de fracaso terapéutico es necesario plantear otras opciones. Taponamiento esofágico En caso de que no se pueda controlar el sangrado con los métodos antes mencionados, está indicado colocar un balón de Sengstaken-Blakemore, nunca durante más de 48 horas, y siempre como terapia puente hasta la colocación de una DPPI de rescate. Se está estudiando el uso de las prótesis esofágicas recubiertas autoexpandibles, que ofrecen la ventaja con respecto a los balones de poder mantenerse durante varios días y presentar menos efectos adversos. Recientemente se ha publicado un estudio25 que empleaba dichas prótesis, logrando un control inmediato de la hemorragia en 7 de los 9 pacientes en los que se colocó con éxito. Los dos casos en los que no se controló la hemorragia fueron debidos a un sangrado por varices gástricas. A pesar de estos esperanzadores resultados, faltan estudios para poder recomendar su uso rutinario. Tratamiento derivativo La DPPI es el tratamiento de rescate definitivo ante sangrados incoercibles con las medidas habituales. Logra un control hemostásico en el 95% de los casos, ya que descomprime el sistema portal, disminuyendo la presión portal. Por su eficacia y seguridad ha desplazado a las técnicas quirúrgicas derivativas. Recientemente se han publicado varios ensayos clínicos26,27 que demuestran mayor supervivencia con el empleo precoz de DPPI en determinados grupos de pacientes con hemorragia variceal y alto riesgo de fracaso terapéutico: pacientes con cirrosis en estadio C de Child (hasta 13 puntos) o estadio B con sangrado activo en la endoscopia. El estudio de García Pagán et al27 demuestra que la colocación de una DPPI en las primeras 72 horas del ingreso en este subgrupo de pacientes mejora los resultados con respecto al grupo tratado de forma convencional (fármacos vasoactivos asociados a LEB y colocación de DPPI de rescate), disminuye significativamente el 4712
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fracaso en el control de la hemorragia, el resangrado precoz (primeras 6 semanas) y tardío (entre las 6 semanas y el año) y disminuye la mortalidad a un año. En resumen, el tratamiento actual de la hemorragia variceal consiste en proporcionar un adecuado soporte hemodinámico con infusión de expansores plasmáticos para mantener la tensión arterial sistólica en 90 mm Hg y con transfusión de concentrados de hematíes para lograr una cifra de hemoglobina de 7-8 g/dl. Se debe iniciar la administración de fármacos vasoactivos, preferentemente terlipresina o somatostatina, desde el mismo momento en el que se sospeche un origen variceal de la hemorragia, es decir, antes de la endoscopia diagnóstica en un paciente con diagnóstico o signos de cirrosis. Es conveniente realizar la endoscopia en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario, procediéndose en dicho acto a la ligadura de las varices. La antibioterapia profiláctica es una parte consustancial del tratamiento, utilizándose en general quinolonas orales y, en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada, ceftriaxona intravenosa. En caso de fracaso terapéutico, el tratamiento de rescate consiste en la inserción de una DPPI, empleándose en la actualidad prótesis recubiertas de PFTE. En los pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento endoscópico y farmacológico estándar (Child-Pugh C hasta 13 puntos), la inserción precoz (en las primeras 24-48 horas) de una DPPI es probablemente la mejor opción.
Ascitis, síndrome hepatorrenal e hiponatremia Como se mencionó al principio, la hipertensión portal condiciona la vasodilatación arteriolar esplácnica y la disminución del volumen sanguíneo central, con una activación de los sistemas vasoactivos endógenos, cuyo fin es restablecer una volemia efectiva. La estimulación del eje renina-angiotensinaaldosterona aumenta la reabsorción renal de sodio, contribuyendo al desarrollo de ascitis refractaria. La producción excesiva de ADH aumenta la retención renal de agua libre, favoreciendo la aparición de hiponatremia dilucional. Por último, la activación del sistema nervioso simpático produce vasoconstricción renal, con el desarrollo de SHR. Estas tres complicaciones están íntimamente ligadas entre sí y aparecen en estadios avanzados de la cirrosis, en los que la disfunción circulatoria es grave. Puesto que no se han producido avances relevantes en el tratamiento de la ascitis refractaria, se revisarán las novedades terapéuticas en los otros dos campos.
Tratamiento y prevención del síndrome hepatorrenal El SHR se define como una insuficiencia renal de carácter funcional, potencialmente reversible, que se desarrolla en la cirrosis hepática avanzada (Child C ≥ 11) con ascitis y disfunción circulatoria grave, en ausencia de otras causas de fracaso renal. El SHR se clasifica en: 1. Tipo 1: deterioro rápidamente progresivo de la función renal, generalmente en relación con algún desencadenante. Es el más frecuente en el paciente hospitalizado y
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA TABLA 1
Principales vasoconstrictores empleados en el tratamiento del síndrome hepatorrenal Fármaco
Dosis
Efectos adversos
Terlipresina
0,5-2,0 mg/4-6 horas
Retortijones, diarrea, vómitos. Eventos isquémicos a múltiples niveles
Noradrenalina
Perfusión IV continua 0,5-3,0 mg/h
Dolor torácico
Midorina más octreótido
2,5-12,5 mg/8 h más 100-200 μg/8 h
Albúmina (administración junto con vasoconstrictores)
1 g/kg/día (máximo 100 g/día)
Otros (DPPI, hemodiálilis, MARS)
No establecido
Edema agudo de pulmón
DPPI: derivación percutánea portosistémica intrahepática.
presenta un pronóstico muy grave. Es al que nos referiremos en esta revisión. 2. Tipo 2: deterioro progresivo de la función renal en el contexto de progresión de la hepatopatía. Los criterios diagnósticos del SHR tipo 1 se han actualizado recientemente28. Ya no se considera la ausencia de infección como un criterio necesario para el diagnóstico, no se emplean el aclaramiento de creatinina ni los índices urinarios para el diagnóstico, y debe ser refractario a la expansión de volumen con albúmina. El único tratamiento definitivo del SHR es el trasplante ortotópico hepático (TOH), pero la terapia vasoconstrictora se puede usar como puente hasta el mismo (tabla 1). El tratamiento más empleado es la combinación de terlipresina y albúmina intravenosas. Sólo la mitad de los pacientes responde a esta combinación29. Distintos estudios han establecido como predictores de buena respuesta niveles de bilirrubina inferiores a 10 mg/dl, un aumento de al menos 5 mm Hg en la presión arterial al tercer día de tratamiento, un mayor aclaramiento de creatinina basal, una menor actividad de renina plasmática y un estadio de Child ≤ 1130-32. Todos los ensayos clínicos publicados33-36 encuentran que el empleo de terlipresina y albúmina es más eficaz en la mejora de la función renal que la albúmina aislada, aunque no hay diferencias en cuanto a la mortalidad. La supervivencia es mayor en aquellos pacientes en los que se logra la reversión del SHR. Se produce recurrencia del SHR hasta en un 20% de los casos tras la retirada del tratamiento; en estos casos, la reintroducción de la terlipresina suele ser eficaz. La terlipresina se inicia en dosis de 1 mg cada 4-6 horas y se aumenta cada 48 horas en caso de que no exista respuesta (descenso del 25% en los niveles de creatinina) hasta una dosis máxima de 2 mg cada 4-6 horas. La duración máxima del tratamiento son 14 días en caso de respuesta, y debe suspenderse en caso de que la creatinina sérica no se reduzca a la mitad tras 7 días de tratamiento con dosis plenas. Siempre debe asociarse albúmina, en una dosis de 25 a 50 g al día. Otros fármacos vasoactivos menos empleados son la noradrenalina (infusión intravenosa continua 0,5-3 mg por hora) y la combinación de octreótido y midodrina (100200 μg cada 8 horas, vía subcutánea, y 2,5-12,5 mg cada 8 horas, por vía oral, respectivamente)37,38. Se han realizado algunos estudios para evaluar la utilidad de la DPPI y la diálisis extracorpórea con albúmina en el tratamiento del SHR, pero los resultados no son concluyen-
tes y se requiere más investigación en estos campos39-43. El empleo de terapia renal sustitutiva se reserva generalmente para aquellos pacientes que no han respondido al tratamiento con vasoconstrictores y están a la espera de un trasplante hepático, aunque no está claro que mejore el pronóstico. No se han realizado estudios que comparen la terapia renal sustitutiva con el tratamiento vasoconstrictor.
Nuevas opciones terapéuticas en la hiponatremia En el cirrótico se define la hiponatremia como una concentración de sodio sérico inferior a 130 mmol/l. Es causa de una importante morbimortalidad: predispone a padecer EH, se asocia frecuentemente a insuficiencia renal e infecciones bacterianas y aumenta el riesgo de complicaciones tras el trasplante hepático. Aparece cuando la disfunción circulatoria está avanzada y condiciona la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona-ADH. La ADH en este contexto tiene como objetivo aumentar la presión arterial para mantener la presión de perfusión de los distintos órganos, pero secundariamente también aumenta la retención de agua libre a nivel del túbulo colector. El agua retenida causa edema celular y cerebral, y diluye el sodio plasmático, lo que da lugar a una hiponatremia dilucional. Clásicamente, el tratamiento de la hiponatremia del cirrótico se basa en la restricción de la ingesta hídrica (máximo 0,8 l al día), pero la eficacia de esta medida es escasa. Asimismo, se recomienda la suspensión del tratamiento diurético con valores de natremia inferiores a 125 mmol/l, pues favorece la eliminación urinaria de sodio. El avance más reciente en el tratamiento de la hiponatremia dilucional ha sido el desarrollo e introducción de una nueva familia de fármacos, los vaptanes (conivaptán, tolvaptán, lixivaptán y satavaptán), antagonistas de los receptores V2 de la ADH. Estos fármacos logran aumentar la excreción renal de agua libre, disminuyendo por tanto la osmolaridad urinaria y aumentado también la osmolaridad plasmática y la natremia. Tolvaptán es el único fármaco de esta familia aprobado en Europa para su empleo en el paciente con cirrosis. En 2006 se publicaron dos ensayos clínicos44 de tratamiento de la hiponatremia euvolémica o hipervolémica con tolvaptán. Dichos ensayos incluyeron, entre otros, pacientes cirróticos con Child < 10, y con natremias comprendidas entre 120 y 135 mmol/l. Tolvaptán fue superior al tratamiento convencional en la resolución de la hiponatremia, tanto a los 4 días de tratamiento (40 frente a 13%), como a los 30 días de tratamiento (53 frente a 25%). Los principales efectos secundarios de tolvaptán fueron la sed y la boca seca, y menos frecuentemente la hipotensión, el mareo y el síncope. Tolvaptán está indicado en pacientes cirróticos con ascitis y natremias inferiores a 125 mmol/l. La dosis inicial es de 15 mg al día, que puede aumentarse progresivamente a 30 mg al día y posteriormente a 60 mg al Medicine. 2010;10(69):4708-15
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día, en función de la corrección de la natremia (6-10 mmol/l al día) y evitando ascensos mayores a 12 mmol/l al día, hasta alcanzar una concentración de sodio sérico > 130 mmol/l45..
Manejo clínico de la peritonitis bacteriana espontánea La PBE se define como la infección del líquido ascítico sin un origen intraabdominal claro que lo justifique. Ocurre hasta en un 3% de los pacientes ambulantes y un 10% de los ingresados. Los principales microorganismos implicados son bacterias gramnegativas (E. coli) que predominan en el contexto de infecciones adquiridas en la comunidad, y cocos grampositivos (esptreptococos y enterococos), más frecuentes en pacientes hospitalizados. Hasta un tercio de los gérmenes gramnegativos aislados son resistentes a quinolonas y a cotrimoxazol. Dicho porcentaje aumenta en aquellos pacientes sometidos a profilaxis con norfloxacino, en quienes son también más frecuentes las infecciones por bacterias grampositivas. La resistencia a cefalosporinas sigue siendo baja, independientemente del empleo profiláctico de quinolonas, por lo que siguen siendo el tratamiento de primera elección de la PBE (cefotaxima 2 g cada 8 horas por vía intravenosa)46. Como alternativa se pueden emplear otros betalactámicos de amplio espectro. Se debe asociar albúmina (1,5 g/kg al día el primer día, y 1 g/kg al día el tercer día)47 en caso de que existan niveles de creatinina sérica > 1 mg/dl, urea > 30 mg/dl o bilirrubina total > 4 mg/dl48,49, ya que se ha visto que disminuye la incidencia del SHR. Dado el riesgo de desarrollar resistencias, se recomienda realizar profilaxis de PBE sólo en aquellos subgrupos de pacientes con alto riesgo de presentarla:
Pacientes con antecedente de peritonitis bacteriana espontánea El tratamiento con norfloxacino (400 mg cada 24 horas) disminuye la recurrencia de PBE del 68 al 20% y la probabilidad de infección por gramnegativos del 60 al 3%50.
Pacientes con hemorragia digestiva Entre un 25 y un 65% de los pacientes con hemorragia digestiva presentarán una infección bacteriana, y por lo tanto está indicada la profilaxis con quinolonas o cefalosporinas de tercera generación, como ya se mencionó anteriormente.
Pacientes con proteínas bajas en líquido ascítico e insuficiencia hepática avanzada Los pacientes con proteínas en líquido ascítico < 1,5 g/dl y que asocien deterioro de la función renal (creatinina sérica ≥ 1,2 mg/dl, nitrógeno ureico ≥ 25 mg/dl o sodio sérico ≤ 130 mEq/l) o presenten insuficiencia hepática avanzada (estadio 4714
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de Child ≥ 9 y bilirrubina total ≥ 3 mg/dl), se benefician del empleo de quinolonas de forma profiláctica, ya que estas disminuyen el riesgo de PBE (del 30 al 6%) y mejoran la supervivencia al año (del 48 al 60%)51.
Profilaxis secundaria de la encefalopatía hepática La EH es un síndrome neuropsiquiátrico de origen metabólico causado por un exceso de amonio en la circulación sistémica que alcanza el sistema nervioso central y causa síntomas como alteraciones conductuales, trastornos de atención, desorientación y, en los casos más graves, coma. El tratamiento de los episodios agudos está bien establecido, y consiste básicamente en el uso de disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactitiol) y antibióticos no absorbibles (neomicina, paramomicina, metronidazol) por vía oral o en forma de enemas. Recientemente se ha establecido la utilidad de ciertas medidas farmacológicas para la prevención secundaria de los episodios de EH. Un ensayo clínico52 demostró la eficacia de la lactulosa en comparación con placebo para la prevención de episodios agudos de EH (19,6 frente a 46,8%). El uso de lactulosa de forma crónica se ve limitado por la aparición de múltiples efectos secundarios, que incluyen flatulencia y diarrea, entre otros. Otro ensayo clínico53 compara la eficacia de rifaximina, un antibiótico no absorbible, en dosis de 550 mg cada 12 horas, con placebo, para la prevención secundaria de episodios de EH. Más del 90% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento siguieron el tratamiento concomitante con lactulosa durante el estudio. La EH fue menos frecuente en el grupo de rifaximina que en el de placebo (22,1 frente a 45,9%). Asimismo, la necesidad de hospitalización por EH fue menor en el grupo de rifaximina (13,6 frente a 22,6%). La rifaximina presenta menor tasa de efectos adversos que otros antibióticos frecuentemente utilizados, lo que permite su empleo a largo plazo en la profilaxis secundaria de la EH.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Groszmann RJ, García-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Pla✔ nas R, et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353:2254-61.
2. Albillos A. Pharmacological alternatives to b blokers in primary pro✔ phylaxis. En: de Franchis R. Portal hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop on methodology of diagnosis and treatment. Oxford (UK): Blackwell; 2006. p. 177-80. 3. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis. 1999;19:475505. 4. Albillos A, Bañares R, González M, Ripoll C, González R, Catalina MV, et al. Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102:1116-26. 5. Villanueva C, Aracil C, Colomo A, Hernández-Gea V, LópezBalaguer JM, Alvarez-Urturi C, et al. Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding. Gastroenterology. 2009;137:11928.
✔ ✔
✔•
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA 6. Albillos A, Peñas B, Zamora J. Role of endoscopy in primary prophylaxis ✔ for sophageal variceal bleeding. Clin Liver Dis. 2010;14:231-50. 7. Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, Leithead JA, Therapondos G, McA✔ voy NC, et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed. Hepatology. 2009;50:825-33. González R, Zamora J, Gómez-Camarero J, Molinero LM, Bañares R, Albillos A. Meta-analysis: combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008;149:109-22. Villanueva C, Miñana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med. 2001;345:647-55. Patch D, Sabin CA, Goulis J, Gerunda G, Greenslade L, Merkel C, et al. A randomized, controlled trial of medical therapy versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2002;123:1013-9. Lo GH, Chen WC, Chen MH, Hsu PI, Lin CK, Tsai WL, et al. Banding ligation versus nadolol and isosorbide mononitrate for the prevention of esophageal variceal rebleeding. Gastroenterology. 2002;123:728-34. Bureau C, García-Pagan JC, Otal P, Pomier-Layrargues G, Chabbert V, Cortez C, et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated stents for TIPS: results of a randomized study. Gastroenterology. 2004;126:469-75. Papatheodoridis GV, Goulis J, Leandro G, Patch D, Burroughs AK. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt compared with endoscopic treatment for prevention of variceal rebleeding: A meta-analysis. Hepatology. 1999;30:612-22. Escorsell A, Bañares R, García-Pagán JC, Gilabert R, Moitinho E, Piqueras B, et al. TIPS versus drug therapy in preventing variceal rebleeding in advanced cirrhosis: a randomized controlled trial. Hepatology. 2002;35: 385-92. D’Amico G, De Franchis R; Cooperative Study Group. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology. 2003;38:599-612. Colomo A, Hernández-Gea V, Muñiz-Díaz E, Madoz P, Aracil C, Álvarez-Urturi C, et al. Transfusion strategies in patients with cirrhosis and acute gastrointestinal bleeding. Hepatology. 2008;48 Suppl:413A. Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, Dell’Era A, Clerici M, de Franchis R, et al. An imbalance of pro- vs anti-coagulation factors in plasma from patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2009;137:2105-11. Saab S, Hernández JC, Chi AC, Tong MJ. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves shortterm survival in cirrhosis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009;104:993-1001. Fernández J, Ruiz del Arbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology. 2006;131:1049-56. Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Domènech E, Abecasis R, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology. 1996;111:1002-10. Bañares R, Albillos A, Rincón D, Alonso S, González M, Ruizdel-Arbol L, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 2002;35:609-15. Escorsell A, Bandi JC, Andreu V, Moitinho E, García-Pagán JC, Bosch J, et al. Desensitization to the effects of intravenous octreotide in cirrhotic patients with portal hypertension. Gastroenterology. 2001;120:161-9. Lee SD, Kearney DJ. A randomized controlled trial of gastric lavage prior to endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding. J Clin Gastroenterol. 2004;38:861-5. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, Giostra E, Burckhardt B, Ory G, et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology. 2002;123:17-23. Wright G, Lewis H, Hogan B, Burroughs A, Patch D, O’Beirne J. A selfexpanding metal stent for complicated variceal hemorrhage: experience at a single center. Gastrointest Endosc. 2010;71:71-8. Monescillo A, Martínez-Lagares F, Ruiz-del-Arbol L, Sierra A, Guevara C, Jiménez E, et al. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology. 2004;40:793-801. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A, et al; Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med. 2010;362:2370-9. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007;56: 1310-8. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:935-44.
8. •• ✔ 9. ✔ 10. ✔ 11. ✔ 12. ✔ 13. ✔ 14. ✔ 15. ✔
✔ 16.
17. •• ✔
✔ 18.
✔• 19.
✔• 20.
30. Nazar A, Pereira GH, Guevara M, Martín-Llahi M, Pepin MN, Marinelli M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology. 2010;51:219-26. 31. Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An open label, pilot, randomized controlled trial of noradrenaline versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J Gastroenterol. 2008;103:1689-97. 32. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002;122: 923-30. 33. Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol. 2003; 18:152-6. 34. Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci. 2008;53:830-5. 35. Sanyal AJ, Boyer T, García-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology. 2008;134:1360-8. 36. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology. 2008;134: 1352-9. 37. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med. 2009;361:1279-90. 38. García-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology. 2008;48:2064-77. 39. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stentshunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut. 2000;47:288-95. 40. Guevara M, Ginès P, Bandi JC, Gilabert R, Sort P, Jiménez W, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology. 1998;28: 416-22. 41. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology. 2004;40:55-64. 42. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP, Cheshire LM, Hodges SJ, Williams R, et al. Pathophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled study. Liver Transpl. 2004;10:110919. 43. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Risler T, Erley CM, Bader BD, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl. 2000;6:277-86. 44. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099-112. 45. Boyer TD. Tolvaptan and hyponatremia in a patient with cirrhosis. Hepatology. 2010;51:699-702. 46. Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology. 2002; 35:140-8. 47. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med. 1999;341:403-9. 48. Terg R, Gadano A, Lucero R, Cartier MG, Casciato P, Romero G, et al. Serum creatinine and bilirubin levels at admission are useful to select patients with SBP who should be treated with plasma expansion with albumin (Abstract). Hepatology. 2006;44 Suppl 1:441A. 49. Casa M, Soriano G, Ayala E, Guarner-Argente C, Ordas I, Merce J, et al. Intravenous albumin is not necessary in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis and low-risk of mortality (Abstract). J Hepatol. 2007;46 Suppl 1: S91 A. 50. Ginés P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology. 1990;12:716-24. 51. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:818-24. 52. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology. 2009;137:885-91. 53. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071-81.
✔ ✔ ✔ ✔
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Avances en el tratamiento de la cirrosis hepática M. Tejedor Bravo y A. Albillos Martínez Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
Introducción La cirrosis es la situación final común de múltiples enfermedades hepáticas crónicas. Se caracteriza por fibrosis progresiva del parénquima hepático, aparición de nódulos de regeneración y colapso de los lobulillos hepáticos. Finalmente se produce un aumento de la resistencia vascular intrahepática a nivel sinusoidal, con un aumento de la presión portal. La hipertensión portal condiciona la vasodilatación arteriolar esplácnica y la disminución del volumen sanguíneo central, con activación de los sistemas vasoactivos endógenos (sistema renina-angiotensina-aldosterona, hormona antidiurética [ADH] y sistema nervioso simpático) con el fin de restablecer una volemia efectiva. Se desarrollan, además, cortocircuitos porto-sistémicos secundarios a la hipertensión portal, de los que las varices esofágicas son el más relevante. El objetivo de esta actualización es revisar los últimos avances y la situación actual del tratamiento de las complicaciones de la cirrosis: hemorragia variceal, ascitis, síndrome hepatorrenal (SHR), peritonitis bacteriana espontánea (PBE) y encefalopatía hepática (EH).
Prevención de la hemorragia por varices esofágicas Las varices esofágicas se desarrollan cuando el gradiente de presión venosa hepático (GPVH) es superior a 10 mm Hg, es decir, cuando existe hipertensión portal clínicamente significativa. Sólo aparece riesgo de sangrado cuando el GPVH es superior a 12 mm Hg.
Profilaxis pre-primaria Su objetivo es evitar la aparición de varices esofágicas en pacientes con cirrosis, que se forman con una tasa anual del 4708
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PUNTOS CLAVE Profilaxis primaria de hemorragia por varices. El objetivo de la profilaxis primaria es evitar la primera hemorragia variceal. Se emplean bloqueadores beta adrenérgicos no selectivos o ligadura endoscópica con bandas, en caso de varices grandes o pequeñas con alto riesgo de sangrado. Profilaxis secundaria. El objetivo de la profilaxis secundaria es prevenir el resangrado. Es de elección el tratamiento combinado farmacológico (bloqueadores beta) y endoscópico (ligadura con bandas). En caso de fracaso, se debe considerar implantar una derivación portosistémica intrahepática (DPPI). Tratamiento del sangrado agudo por varices. El tratamiento de elección de la hemorragia variceal combina fármacos vasoactivos con terapéutica endoscópica, reservando la DPPI para los casos en que la hemorragia es refractaria o recidivante al tratamiento anterior. La implantación precoz de una DPPI puede ser la primera opción terapéutica en pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento estándar (Child C hasta 13 puntos o Child B con sangrado activo en la endoscopia). Profilaxis de PBE. La profilaxis de peritonitis bacteriana espontánea (PBE) está indicada en aquellos pacientes con proteínas en líquido ascítico < 1,5 g/dl con insuficiencia renal o hepatocelular avanzada, en caso de hemorragia digestiva alta y en aquellos con antecedente de PBE. Síndrome hepatorrenal. La combinación de terlipresina y albúmina es eficaz en revertir la mitad de los casos de síndrome hepatorrenal tipo 1. La terapia renal sustitutiva sólo está indicada si el paciente se encuentra a la espera de un trasplante hepático. Hiponatremia dilucional. El tolvaptán es un antagonista de los receptores V2 de la hormona antidiurética que permite aumentar el aclaramiento de agua libre y corregir la hiponatremia dilucional. Encefalopatía hepática. La rifaximina ha demostrado ser eficaz en la profilaxis secundaria de la encefalopatía hepática.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA
5-10%. Puesto que el principal determinante del desarrollo de varices es el grado de hipertensión portal, se ha propuesto que un tratamiento encaminado a disminuir el GPVH podría tener un efecto protector sobre el desarrollo de varices. El riesgo de desarrollar varices al cabo de 4 años en pacientes con un GPVH mayor de 10 mm Hg es el doble que en aquellos cuyo GPVH es menor de 10 mm Hg1. Groszmann et al1 compararon la tasa de aparición de varices esofágicas al año entre los pacientes con cirrosis sin varices tratados con timolol (un bloqueador beta adrenérgico no selectivo), y aquellos que recibían placebo. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Pero en aquellos pacientes en los que el GPVH se redujo en un 10% o más con respecto al valor basal, la tasa de aparición de varices fue menor. Esta reducción fue más frecuente en el grupo tratado con timolol. A falta de nuevos estudios que verifiquen esta hipótesis, en el momento actual no se recomienda el uso de bloqueadores beta en pacientes sin varices esofágicas. En ellos se debe realizar un seguimiento endoscópico cada 2-3 años para su despistaje.
Profilaxis primaria Su objetivo es evitar un primer episodio de hemorragia en aquellos pacientes con varices esofagogástricas. El riesgo de hemorragia de las varices esofágicas depende de tres variables: tamaño y presencia de “signos rojos”, que se evalúan endoscópicamente, y grado de insuficiencia hepática, según la clasificación de Child-Pugh. La variable más determinante en el riesgo de hemorragia es el tamaño, dividiéndose las varices en grandes o pequeñas, según sean mayores o menores de 5 mm. Las varices grandes y aquellas pequeñas con “signos rojos” o en pacientes con cirrosis avanzada (Child-Pugh C) son las que presentan un mayor riesgo de hemorragia, y los pacientes que las presentan son candidatos a recibir profilaxis primaria. En la práctica clínica nos podemos encontrar ante las siguientes situaciones (fig. 1): Varices esofágicas de pequeño tamaño sin signos rojos en pacientes en estadio A o B de Child Este tipo de varices presenta un riesgo muy pequeño de hemorragia (8% a los dos años, frente a un 30% en caso de varices grandes). La profilaxis primaria no ha demostrado disminuir significativamente el riesgo de primera hemorragia con respecto a placebo2. La tasa de progresión de varices pequeñas a grandes es del 5-30% anual, por lo que se debe realizar un seguimiento endoscópico cada dos años en la enfermedad no descompensada y, anualmente, en caso de descompensación. Varices esofágicas grandes, varices pequeñas con signos rojos o varices en pacientes en estadio C de Child Este grupo de pacientes presenta un riesgo del 10 al 30% de presentar una hemorragia a los dos años. Las medidas profilácticas disponibles son el tratamiento farmacológico con bloqueadores beta y el tratamiento endoscópico. Las varices pequeñas sólo podrán tratarse con bloqueadores beta, mientras que ante varices grandes habrá que elegir cuál de las dos opciones es la más conveniente.
Diagnóstico de cirrosis
Endoscopia oral
Sin varices
Pequeñas varices
Varices grandes
Child B-C Signos rojos Repetir endoscopia en 2-3 años
Bloqueadores beta
Bloqueadores beta/ligadura endoscópica Dependiendo de: -Intolerancia/ contraindicación bloqueadores beta -Preferencias del paciente -Experiencia local
Fig. 1. Profilaxis primaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofágicas.
Bloqueadores beta. Los fármacos bloqueadores beta adrenérgicos no selectivos, propranolol y nadolol, reducen el riesgo de primera hemorragia variceal de un 24 a un 15% a dos años, y la mortalidad de un 27 a un 23%3. Además, al reducir la presión portal, los bloqueadores beta disminuyen el riesgo de desarrollar otras complicaciones como la ascitis o la PBE. El riesgo de hemorragia prácticamente desaparece cuando se alcanzan valores de GPVH menores de 12 mm Hg, aunque disminuye drásticamente cuando cae un 20% respecto de su valor basal4. Recientemente se ha comprobado que una disminución del 10% con respecto al valor basal de GPVH también condiciona un importante descenso del riesgo de primera hemorragia5. La dosis se debe titular individualmente hasta alcanzar la dosis máxima tolerada por el paciente. Los principales efectos secundarios de los bloqueadores beta son la astenia y la disnea de esfuerzo. Si bien la tasa de efectos secundarios es mayor con el tratamiento farmacológico que con el endoscópico, estos son más leves y responden siempre a la bajada de dosis o a la retirada del fármaco. Ligadura endoscópica con bandas. En la actualidad, la ligadura endoscópica con bandas (LEB) es el tratamiento endoscópico de elección. Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos controlados6 demostró la superioridad de la LEB con respecto al tratamiento con bloqueadores beta en la prevención del primer episodio de hemorragia variceal, si bien no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la mortalidad. Estos resultados, sin embargo, deben interpretarse con cautela, puesto que cuando se excluyen del análisis los estudios de peor calidad metodológica no se encuentran diferencias significativas entre ambos tratamientos. La LEB presenta como principal complicación el sangrado por escaras, que ocasionalmente puede resultar mortal. Además, en un ensayo clínico publicado en el año 20097 se compara la Medicine. 2010;10(69):4708-15
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eficacia de carvedilol en dosis de 12,5 mg al día con LEB en la profilaxis primaria de la hemorragia variceal y se observa que carvedilol fue más eficaz en la prevención del primer sangrado, aunque no hubo diferencias en la mortalidad. El carvedilol es un bloqueador beta no selectivo más potente que el propranolol, pero faltan estudios que confirmen estos resultados antes de generalizar su recomendación.
Profilaxis secundaria Su objetivo es evitar el resangrado variceal, que alcanza el 65% a los dos años, siendo máximo el riesgo en las primeras 6 semanas tras el sangrado inicial. El riesgo es mayor con puntuaciones de Child y MELD más altas, y con GPVH > 20 mm Hg. Existen las siguientes opciones terapéuticas: Tratamiento combinado A diferencia de lo que ocurre en la profilaxis primaria, el tratamiento de elección en la profilaxis secundaria consiste en la combinación de bloqueadores beta con LEB. Un metaanálisis reciente8 muestra que la terapia combinada es mejor que cada uno de los tratamientos por separado en la prevención del resangrado, aunque no encuentran diferencias en la mortalidad. Se emplea el mismo esquema terapéutico que en la profilaxis primaria, iniciándose el tratamiento bloqueador beta inmediatamente después de la suspensión de los fármacos vasoactivos (fig. 2). En caso de intolerancia o contraindicación para el tratamiento bloqueador beta, se realizará la profilaxis secundaria solamente con LEB. Con un tratamiento exclusivamente farmacológico se logran unas tasas de resangrado del 40% aproximadamente9-11. Se utilizan bloqueadores beta (propranolol y nadolol) en las dosis máximas toleradas por el paciente. La adición al tratamiento médico de nitritos (5 mononitrato de isosorbide en dosis de 20 mg dos veces al día con descanso nocturno) puede mejorar la eficacia de los bloqueadores beta, pero generalmente es mal tolerado. Cuando con el tratamiento médico se reduce el GPVH por debajo de 12 mm Hg o en más de un 20% con respecto al basal, el riesgo de resangrado baja de un 54 a un 18%9. Con LEB aislad, se logra una reducción en la tasa de
Episodio agudo
Prevención del resangrado: profilaxis secundaria
0 5 Hemorragia días
2 semanas
Iniciar bloqueo beta 1ª sesión de terapia endoscópica
Completar bloqueo beta
6 semanas
6 meses
Sesiones de terapia endoscópica cada 6 meses
Fig. 2. Profilaxis secundaria: algoritmo de manejo y seguimiento de las varices esofágicas
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Tratamiento derivativo La derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) es la opción de rescate en los pacientes en los que recidiva la hemorragia a pesar de una correcta profilaxis secundaria. A lo largo del primer año de seguimiento, se ha descrito una elevada tasa de disfunción al año debida a trombosis o a hiperplasia de la íntima. Dicha disfunción se manifiesta por un aumento del GPVH por encima de 12 mm Hg o por la recurrencia de las complicaciones de la hipertensión portal que motivaron su colocación. Recientemente se ha establecido12 que el empleo de prótesis recubiertas de politetrafluoroetileno (PFTE) disminuye la recurrencia de las complicaciones clínicas y la necesidad de reintervenciones para mantener su permeabilidad. La DPPI logra una menor tasa de resangrado que el tratamiento endoscópico (19 frente a 47%)13 y que el tratamiento farmacológico (13% frente a 39%)14. Sin embargo, no mejora la supervivencia y aumenta la tasa de EH, motivos por los cuales no puede recomendarse como tratamiento de elección en la profilaxis secundaria.
Tratamiento de la hemorragia variceal En el momento actual, la hemorragia variceal presenta una mortalidad de en torno al 20%15. La mejora en el manejo del paciente crítico y los avances en el tratamiento médico y endoscópico han condicionado una disminución en la mortalidad atribuible a la hemorragia digestiva, aumentando, sin embargo, la mortalidad derivada de las complicaciones de la misma: infecciones bacterianas, insuficiencia renal y deterioro hepático. Casi la mitad de los episodios de resangrado ocurren en los primeros 5 días, momento en el que los principales factores pronósticos son un GPVH ≥ 20 mm Hg, el estadio de Child-Pugh y la presencia de hemorragia activa durante la endoscopia diagnóstica. El tratamiento tiene como objetivo mantener un soporte vital, prevenir las complicaciones y lograr la hemostasia.
Medidas de soporte generales
Continuar bloqueo beta
Continuar las sesiones de terapia endoscópica hasta la erradicación
resangrado en torno al 50%9-11. Se deben realizar sesiones de ligadura una o dos veces al mes hasta la erradicación de las varices esofágicas y controles endoscópicos semestrales posteriores.
Protección de la vía aérea Se recomienda la intubación orotraqueal cuando el nivel de conciencia sea bajo para evitar la broncoaspiración, y la colocación de una sonda nasogástrica para vaciar el estómago y controlar la actividad de la hemorragia. Soporte hemodinámico Debe mantener un equilibrio entre el daño por hipoxia de los distintos órganos y la perpetuación de la hemorragia por sobreexpansión. Para ello se atenderá a la reposición de la volemia y a la corrección de la anemia.
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA
Reposición de la volemia. Se deben canalizar dos vías periféricas que permitan la infusión de expansores plasmáticos, con el objetivo de mantener una tensión arterial sistólica de unos 90-100 mm Hg y una frecuencia cardiaca de unos 100 lpm. Corrección de la anemia. La decisión acerca de los requerimientos transfusionales se debe individualizar en función de las comorbilidades del paciente y la importancia de la hemorragia. En un único estudio aleatorizado se ha demostrado que una estrategia de transfusión restringida (objetivo: mantener la hemoglobina entre 7 y 8 g/dl) frente a una estrategia liberal de transfusión (objetivo: mantener la hemoglobina entre 9 y 10 g/dl) disminuye de forma significativa el fracaso del tratamiento (16 frente a 28%), sin modificar la mortalidad16. Manejo de la coagulopatía. En el paciente cirrótico coexisten defectos tanto en la síntesis de factores procoagulantes como en la de factores anticoagulantes, lo que limita la utilidad del cociente normalizado internacional (INR) para la evaluación del estado global de la coagulación17. El INR sólo determina la vertiente procoagulante del sistema, por lo que no debería emplearse aisladamente para indicar el empleo de hemoderivados como el plasma fresco congelado. En torno a la mitad de los pacientes cirróticos presentan trombopenia (generalmente ≥ 40.000/μl) que, sin embargo, mantiene una generación de trombina adecuada. Cuando el recuento plaquetario cae significativamente, la generación de trombina se ve disminuida y se favorece la tendencia al sangrado. Parece razonable mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000/μl, mientras la hemorragia esté activa, aunque esta cifra empírica no se basa en estudios controlados.
Prevención de complicaciones Prevención de las infecciones bacterianas Las infecciones más frecuentes en los pacientes cirróticos con hemorragia son la PBE (50%), la infección del tracto urinario (25%) y la neumonía (25%). Su aparición se asocia con un mayor fracaso terapéutico de la hemorragia durante los 5 primeros días y con una mayor mortalidad a las 6 semanas. La profilaxis antibiótica disminuye significativamente el riesgo de infección bacteriana (del 22 al 6%) y muerte (del 25 al 16%)18. Los fármacos de elección para la profilaxis de las infecciones bacterianas en la hemorragia variceal son las quinolonas (generalmente norfloxacino 400 mg cada 12 horas) orales durante 5-7 días, pudiéndose emplear ciprofloxacino intravenoso en caso de que la vía oral no esté disponible. En aquellos pacientes gravemente descompensados (ascitis, malnutrición, encefalopatía, bilirrubina > 3g/dl) se prefiere el empleo de ceftriaxona intravenosa durante 7 días, ya que ha demostrado ser más efectiva que el norfloxacino oral para prevenir las infecciones probadas o posibles (11 frente a 33%)19. También es útil en aquellos contextos donde se sospeche un alto índice de resistencia a quinolonas. El mayor intervencionismo y el empleo generalizado de quinolonas en la profilaxis de la PBE en los últimos años han tenido como consecuencia un incremento en la tasa de infección por bacterias grampositivas, especialmente en pacientes hospitalizados.
Prevención de la encefalopatía hepática El empleo de disacáridos y antibióticos no absorbibles en la profilaxis de la encefalopatía durante la hemorragia activa es habitual en la práctica clínica, pero no se basa en evidencias contrastadas. Prevención de la insuficiencia renal La insuficiencia renal aparece en el 10% de los cirróticos con hemorragia variceal. En más de la mitad de los casos es progresiva y se correlaciona con la gravedad de la hemorragia y la función hepática basal. Para garantizar una adecuada función renal, se debe realizar una adecuada expansión de volumen, realizar una profilaxis de la infección bacteriana y evitar los fármacos nefrotóxicos y diuréticos. También deben evitarse las paracentesis de gran volumen, pues pese a una adecuada reposición con albúmina, persiste un riesgo del 18% de desarrollar un SHR20.
Tratamiento hemostásico primario La combinación de fármacos vasoactivos con terapia endoscópica (LEB) es el tratamiento de elección de la hemorragia variceal, con una eficacia hemostática aproximada del 90%21. Fármacos vasoactivos El objetivo de todos ellos es producir una vasoconstricción esplácnica que disminuya el flujo y la presión portal. Se debe iniciar el tratamiento de forma precoz ante la sospecha de hemorragia variceal. Se recomienda mantenerlo durante al menos 48 horas, y generalmente durante 5 días, por ser el periodo con mayor riesgo de resangrado. No se ha demostrado que el tratamiento con más de un fármaco mejore los resultados. Somatostatina. Se administran de 1 a 3 bolos de 250 μg en las 2-3 primeras horas, seguidos de una perfusión intravenosa continua de 500 μg/hora durante 5 días. No está contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Como tratamiento aislado (sin LEB asociada) presenta una eficacia hemostásica del 60-80%. Terlipresina. Se administra en bolos de 2 mg cada 4 horas hasta lograr un periodo de 24 horas libre de hemorragia, bajando entonces a 1 mg cada 4 horas hasta completar 5 días de tratamiento. Los efectos secundarios de la terlipresina derivan principalmente de la importante vasoconstricción que produce e incluyen cefalea, dolor abdominal y episodios de isquemia arterial periférica. Está contraindicada en presencia de enfermedad cardiovascular. Presenta una eficacia hemostásica en torno al 80%, incluso sin LEB asociada. Octreótido. No se emplea habitualmente, pues su efecto reductor de la presión portal es transitorio y produce taquifilaxia22. Sin embargo, hay centros donde es la única opción farmacológica disponible. La dosis es de 50 μg/hora en infusión continua durante 5 días. El vapreótido se encuentra todavía en fase de desarrollo clínico. Medicine. 2010;10(69):4708-15
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Terapéutica endoscópica Se debe realizar una endoscopia diagnóstica en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario y, siempre que sea posible, se aconseja realizar LEB durante dicha endoscopia. Se logra un control eficaz de la hemorragia en el 80-90% de los casos. La escleroterapia de las varices esofágicas no se recomienda en la actualidad como procedimiento endoscópico de elección. Sin embargo, puede ser de utilidad en caso de que la hemorragia sea tan importante que imposibilite la visualización de las varices para la colocación de bandas. Los resultados de la endoscopia se pueden mejorar realizando un lavado del estómago a través de sonda nasogástrica y con el empleo de procinéticos (eritromicina en bolo intravenoso), medidas ambas destinadas a vaciar la cavidad gástrica de sangre y mejorar la visión durante la endoscopia23,24.
Tratamiento de rescate En un 10-20% de los casos no se logra controlar la hemorragia o esta recidiva precozmente. Si la recidiva es leve y la función hepatocelular no está muy deteriorada (Child A y B), se puede intentar intensificar el tratamiento médico y repetir la endoscopia terapéutica. En caso de fracaso terapéutico es necesario plantear otras opciones. Taponamiento esofágico En caso de que no se pueda controlar el sangrado con los métodos antes mencionados, está indicado colocar un balón de Sengstaken-Blakemore, nunca durante más de 48 horas, y siempre como terapia puente hasta la colocación de una DPPI de rescate. Se está estudiando el uso de las prótesis esofágicas recubiertas autoexpandibles, que ofrecen la ventaja con respecto a los balones de poder mantenerse durante varios días y presentar menos efectos adversos. Recientemente se ha publicado un estudio25 que empleaba dichas prótesis, logrando un control inmediato de la hemorragia en 7 de los 9 pacientes en los que se colocó con éxito. Los dos casos en los que no se controló la hemorragia fueron debidos a un sangrado por varices gástricas. A pesar de estos esperanzadores resultados, faltan estudios para poder recomendar su uso rutinario. Tratamiento derivativo La DPPI es el tratamiento de rescate definitivo ante sangrados incoercibles con las medidas habituales. Logra un control hemostásico en el 95% de los casos, ya que descomprime el sistema portal, disminuyendo la presión portal. Por su eficacia y seguridad ha desplazado a las técnicas quirúrgicas derivativas. Recientemente se han publicado varios ensayos clínicos26,27 que demuestran mayor supervivencia con el empleo precoz de DPPI en determinados grupos de pacientes con hemorragia variceal y alto riesgo de fracaso terapéutico: pacientes con cirrosis en estadio C de Child (hasta 13 puntos) o estadio B con sangrado activo en la endoscopia. El estudio de García Pagán et al27 demuestra que la colocación de una DPPI en las primeras 72 horas del ingreso en este subgrupo de pacientes mejora los resultados con respecto al grupo tratado de forma convencional (fármacos vasoactivos asociados a LEB y colocación de DPPI de rescate), disminuye significativamente el 4712
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fracaso en el control de la hemorragia, el resangrado precoz (primeras 6 semanas) y tardío (entre las 6 semanas y el año) y disminuye la mortalidad a un año. En resumen, el tratamiento actual de la hemorragia variceal consiste en proporcionar un adecuado soporte hemodinámico con infusión de expansores plasmáticos para mantener la tensión arterial sistólica en 90 mm Hg y con transfusión de concentrados de hematíes para lograr una cifra de hemoglobina de 7-8 g/dl. Se debe iniciar la administración de fármacos vasoactivos, preferentemente terlipresina o somatostatina, desde el mismo momento en el que se sospeche un origen variceal de la hemorragia, es decir, antes de la endoscopia diagnóstica en un paciente con diagnóstico o signos de cirrosis. Es conveniente realizar la endoscopia en las primeras 12 horas del ingreso hospitalario, procediéndose en dicho acto a la ligadura de las varices. La antibioterapia profiláctica es una parte consustancial del tratamiento, utilizándose en general quinolonas orales y, en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada, ceftriaxona intravenosa. En caso de fracaso terapéutico, el tratamiento de rescate consiste en la inserción de una DPPI, empleándose en la actualidad prótesis recubiertas de PFTE. En los pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento endoscópico y farmacológico estándar (Child-Pugh C hasta 13 puntos), la inserción precoz (en las primeras 24-48 horas) de una DPPI es probablemente la mejor opción.
Ascitis, síndrome hepatorrenal e hiponatremia Como se mencionó al principio, la hipertensión portal condiciona la vasodilatación arteriolar esplácnica y la disminución del volumen sanguíneo central, con una activación de los sistemas vasoactivos endógenos, cuyo fin es restablecer una volemia efectiva. La estimulación del eje renina-angiotensinaaldosterona aumenta la reabsorción renal de sodio, contribuyendo al desarrollo de ascitis refractaria. La producción excesiva de ADH aumenta la retención renal de agua libre, favoreciendo la aparición de hiponatremia dilucional. Por último, la activación del sistema nervioso simpático produce vasoconstricción renal, con el desarrollo de SHR. Estas tres complicaciones están íntimamente ligadas entre sí y aparecen en estadios avanzados de la cirrosis, en los que la disfunción circulatoria es grave. Puesto que no se han producido avances relevantes en el tratamiento de la ascitis refractaria, se revisarán las novedades terapéuticas en los otros dos campos.
Tratamiento y prevención del síndrome hepatorrenal El SHR se define como una insuficiencia renal de carácter funcional, potencialmente reversible, que se desarrolla en la cirrosis hepática avanzada (Child C ≥ 11) con ascitis y disfunción circulatoria grave, en ausencia de otras causas de fracaso renal. El SHR se clasifica en: 1. Tipo 1: deterioro rápidamente progresivo de la función renal, generalmente en relación con algún desencadenante. Es el más frecuente en el paciente hospitalizado y
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA TABLA 1
Principales vasoconstrictores empleados en el tratamiento del síndrome hepatorrenal Fármaco
Dosis
Efectos adversos
Terlipresina
0,5-2,0 mg/4-6 horas
Retortijones, diarrea, vómitos. Eventos isquémicos a múltiples niveles
Noradrenalina
Perfusión IV continua 0,5-3,0 mg/h
Dolor torácico
Midorina más octreótido
2,5-12,5 mg/8 h más 100-200 μg/8 h
Albúmina (administración junto con vasoconstrictores)
1 g/kg/día (máximo 100 g/día)
Otros (DPPI, hemodiálilis, MARS)
No establecido
Edema agudo de pulmón
DPPI: derivación percutánea portosistémica intrahepática.
presenta un pronóstico muy grave. Es al que nos referiremos en esta revisión. 2. Tipo 2: deterioro progresivo de la función renal en el contexto de progresión de la hepatopatía. Los criterios diagnósticos del SHR tipo 1 se han actualizado recientemente28. Ya no se considera la ausencia de infección como un criterio necesario para el diagnóstico, no se emplean el aclaramiento de creatinina ni los índices urinarios para el diagnóstico, y debe ser refractario a la expansión de volumen con albúmina. El único tratamiento definitivo del SHR es el trasplante ortotópico hepático (TOH), pero la terapia vasoconstrictora se puede usar como puente hasta el mismo (tabla 1). El tratamiento más empleado es la combinación de terlipresina y albúmina intravenosas. Sólo la mitad de los pacientes responde a esta combinación29. Distintos estudios han establecido como predictores de buena respuesta niveles de bilirrubina inferiores a 10 mg/dl, un aumento de al menos 5 mm Hg en la presión arterial al tercer día de tratamiento, un mayor aclaramiento de creatinina basal, una menor actividad de renina plasmática y un estadio de Child ≤ 1130-32. Todos los ensayos clínicos publicados33-36 encuentran que el empleo de terlipresina y albúmina es más eficaz en la mejora de la función renal que la albúmina aislada, aunque no hay diferencias en cuanto a la mortalidad. La supervivencia es mayor en aquellos pacientes en los que se logra la reversión del SHR. Se produce recurrencia del SHR hasta en un 20% de los casos tras la retirada del tratamiento; en estos casos, la reintroducción de la terlipresina suele ser eficaz. La terlipresina se inicia en dosis de 1 mg cada 4-6 horas y se aumenta cada 48 horas en caso de que no exista respuesta (descenso del 25% en los niveles de creatinina) hasta una dosis máxima de 2 mg cada 4-6 horas. La duración máxima del tratamiento son 14 días en caso de respuesta, y debe suspenderse en caso de que la creatinina sérica no se reduzca a la mitad tras 7 días de tratamiento con dosis plenas. Siempre debe asociarse albúmina, en una dosis de 25 a 50 g al día. Otros fármacos vasoactivos menos empleados son la noradrenalina (infusión intravenosa continua 0,5-3 mg por hora) y la combinación de octreótido y midodrina (100200 μg cada 8 horas, vía subcutánea, y 2,5-12,5 mg cada 8 horas, por vía oral, respectivamente)37,38. Se han realizado algunos estudios para evaluar la utilidad de la DPPI y la diálisis extracorpórea con albúmina en el tratamiento del SHR, pero los resultados no son concluyen-
tes y se requiere más investigación en estos campos39-43. El empleo de terapia renal sustitutiva se reserva generalmente para aquellos pacientes que no han respondido al tratamiento con vasoconstrictores y están a la espera de un trasplante hepático, aunque no está claro que mejore el pronóstico. No se han realizado estudios que comparen la terapia renal sustitutiva con el tratamiento vasoconstrictor.
Nuevas opciones terapéuticas en la hiponatremia En el cirrótico se define la hiponatremia como una concentración de sodio sérico inferior a 130 mmol/l. Es causa de una importante morbimortalidad: predispone a padecer EH, se asocia frecuentemente a insuficiencia renal e infecciones bacterianas y aumenta el riesgo de complicaciones tras el trasplante hepático. Aparece cuando la disfunción circulatoria está avanzada y condiciona la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona-ADH. La ADH en este contexto tiene como objetivo aumentar la presión arterial para mantener la presión de perfusión de los distintos órganos, pero secundariamente también aumenta la retención de agua libre a nivel del túbulo colector. El agua retenida causa edema celular y cerebral, y diluye el sodio plasmático, lo que da lugar a una hiponatremia dilucional. Clásicamente, el tratamiento de la hiponatremia del cirrótico se basa en la restricción de la ingesta hídrica (máximo 0,8 l al día), pero la eficacia de esta medida es escasa. Asimismo, se recomienda la suspensión del tratamiento diurético con valores de natremia inferiores a 125 mmol/l, pues favorece la eliminación urinaria de sodio. El avance más reciente en el tratamiento de la hiponatremia dilucional ha sido el desarrollo e introducción de una nueva familia de fármacos, los vaptanes (conivaptán, tolvaptán, lixivaptán y satavaptán), antagonistas de los receptores V2 de la ADH. Estos fármacos logran aumentar la excreción renal de agua libre, disminuyendo por tanto la osmolaridad urinaria y aumentado también la osmolaridad plasmática y la natremia. Tolvaptán es el único fármaco de esta familia aprobado en Europa para su empleo en el paciente con cirrosis. En 2006 se publicaron dos ensayos clínicos44 de tratamiento de la hiponatremia euvolémica o hipervolémica con tolvaptán. Dichos ensayos incluyeron, entre otros, pacientes cirróticos con Child < 10, y con natremias comprendidas entre 120 y 135 mmol/l. Tolvaptán fue superior al tratamiento convencional en la resolución de la hiponatremia, tanto a los 4 días de tratamiento (40 frente a 13%), como a los 30 días de tratamiento (53 frente a 25%). Los principales efectos secundarios de tolvaptán fueron la sed y la boca seca, y menos frecuentemente la hipotensión, el mareo y el síncope. Tolvaptán está indicado en pacientes cirróticos con ascitis y natremias inferiores a 125 mmol/l. La dosis inicial es de 15 mg al día, que puede aumentarse progresivamente a 30 mg al día y posteriormente a 60 mg al Medicine. 2010;10(69):4708-15
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ACTUALIDAD CLÍNICO-TERAPÉUTICA (III)
día, en función de la corrección de la natremia (6-10 mmol/l al día) y evitando ascensos mayores a 12 mmol/l al día, hasta alcanzar una concentración de sodio sérico > 130 mmol/l45..
Manejo clínico de la peritonitis bacteriana espontánea La PBE se define como la infección del líquido ascítico sin un origen intraabdominal claro que lo justifique. Ocurre hasta en un 3% de los pacientes ambulantes y un 10% de los ingresados. Los principales microorganismos implicados son bacterias gramnegativas (E. coli) que predominan en el contexto de infecciones adquiridas en la comunidad, y cocos grampositivos (esptreptococos y enterococos), más frecuentes en pacientes hospitalizados. Hasta un tercio de los gérmenes gramnegativos aislados son resistentes a quinolonas y a cotrimoxazol. Dicho porcentaje aumenta en aquellos pacientes sometidos a profilaxis con norfloxacino, en quienes son también más frecuentes las infecciones por bacterias grampositivas. La resistencia a cefalosporinas sigue siendo baja, independientemente del empleo profiláctico de quinolonas, por lo que siguen siendo el tratamiento de primera elección de la PBE (cefotaxima 2 g cada 8 horas por vía intravenosa)46. Como alternativa se pueden emplear otros betalactámicos de amplio espectro. Se debe asociar albúmina (1,5 g/kg al día el primer día, y 1 g/kg al día el tercer día)47 en caso de que existan niveles de creatinina sérica > 1 mg/dl, urea > 30 mg/dl o bilirrubina total > 4 mg/dl48,49, ya que se ha visto que disminuye la incidencia del SHR. Dado el riesgo de desarrollar resistencias, se recomienda realizar profilaxis de PBE sólo en aquellos subgrupos de pacientes con alto riesgo de presentarla:
Pacientes con antecedente de peritonitis bacteriana espontánea El tratamiento con norfloxacino (400 mg cada 24 horas) disminuye la recurrencia de PBE del 68 al 20% y la probabilidad de infección por gramnegativos del 60 al 3%50.
Pacientes con hemorragia digestiva Entre un 25 y un 65% de los pacientes con hemorragia digestiva presentarán una infección bacteriana, y por lo tanto está indicada la profilaxis con quinolonas o cefalosporinas de tercera generación, como ya se mencionó anteriormente.
Pacientes con proteínas bajas en líquido ascítico e insuficiencia hepática avanzada Los pacientes con proteínas en líquido ascítico < 1,5 g/dl y que asocien deterioro de la función renal (creatinina sérica ≥ 1,2 mg/dl, nitrógeno ureico ≥ 25 mg/dl o sodio sérico ≤ 130 mEq/l) o presenten insuficiencia hepática avanzada (estadio 4714
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de Child ≥ 9 y bilirrubina total ≥ 3 mg/dl), se benefician del empleo de quinolonas de forma profiláctica, ya que estas disminuyen el riesgo de PBE (del 30 al 6%) y mejoran la supervivencia al año (del 48 al 60%)51.
Profilaxis secundaria de la encefalopatía hepática La EH es un síndrome neuropsiquiátrico de origen metabólico causado por un exceso de amonio en la circulación sistémica que alcanza el sistema nervioso central y causa síntomas como alteraciones conductuales, trastornos de atención, desorientación y, en los casos más graves, coma. El tratamiento de los episodios agudos está bien establecido, y consiste básicamente en el uso de disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactitiol) y antibióticos no absorbibles (neomicina, paramomicina, metronidazol) por vía oral o en forma de enemas. Recientemente se ha establecido la utilidad de ciertas medidas farmacológicas para la prevención secundaria de los episodios de EH. Un ensayo clínico52 demostró la eficacia de la lactulosa en comparación con placebo para la prevención de episodios agudos de EH (19,6 frente a 46,8%). El uso de lactulosa de forma crónica se ve limitado por la aparición de múltiples efectos secundarios, que incluyen flatulencia y diarrea, entre otros. Otro ensayo clínico53 compara la eficacia de rifaximina, un antibiótico no absorbible, en dosis de 550 mg cada 12 horas, con placebo, para la prevención secundaria de episodios de EH. Más del 90% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento siguieron el tratamiento concomitante con lactulosa durante el estudio. La EH fue menos frecuente en el grupo de rifaximina que en el de placebo (22,1 frente a 45,9%). Asimismo, la necesidad de hospitalización por EH fue menor en el grupo de rifaximina (13,6 frente a 22,6%). La rifaximina presenta menor tasa de efectos adversos que otros antibióticos frecuentemente utilizados, lo que permite su empleo a largo plazo en la profilaxis secundaria de la EH.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Groszmann RJ, García-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Pla✔ nas R, et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353:2254-61.
2. Albillos A. Pharmacological alternatives to b blokers in primary pro✔ phylaxis. En: de Franchis R. Portal hypertension IV. Proceedings of the Fourth Baveno International Consensus Workshop on methodology of diagnosis and treatment. Oxford (UK): Blackwell; 2006. p. 177-80. 3. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach. Semin Liver Dis. 1999;19:475505. 4. Albillos A, Bañares R, González M, Ripoll C, González R, Catalina MV, et al. Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102:1116-26. 5. Villanueva C, Aracil C, Colomo A, Hernández-Gea V, LópezBalaguer JM, Alvarez-Urturi C, et al. Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding. Gastroenterology. 2009;137:11928.
✔ ✔
✔•
AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS HEPÁTICA 6. Albillos A, Peñas B, Zamora J. Role of endoscopy in primary prophylaxis ✔ for sophageal variceal bleeding. Clin Liver Dis. 2010;14:231-50. 7. Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, Leithead JA, Therapondos G, McA✔ voy NC, et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed. Hepatology. 2009;50:825-33. González R, Zamora J, Gómez-Camarero J, Molinero LM, Bañares R, Albillos A. Meta-analysis: combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med. 2008;149:109-22. Villanueva C, Miñana J, Ortiz J, Gallego A, Soriano G, Torras X, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med. 2001;345:647-55. Patch D, Sabin CA, Goulis J, Gerunda G, Greenslade L, Merkel C, et al. A randomized, controlled trial of medical therapy versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2002;123:1013-9. Lo GH, Chen WC, Chen MH, Hsu PI, Lin CK, Tsai WL, et al. Banding ligation versus nadolol and isosorbide mononitrate for the prevention of esophageal variceal rebleeding. Gastroenterology. 2002;123:728-34. Bureau C, García-Pagan JC, Otal P, Pomier-Layrargues G, Chabbert V, Cortez C, et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated stents for TIPS: results of a randomized study. Gastroenterology. 2004;126:469-75. Papatheodoridis GV, Goulis J, Leandro G, Patch D, Burroughs AK. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt compared with endoscopic treatment for prevention of variceal rebleeding: A meta-analysis. Hepatology. 1999;30:612-22. Escorsell A, Bañares R, García-Pagán JC, Gilabert R, Moitinho E, Piqueras B, et al. TIPS versus drug therapy in preventing variceal rebleeding in advanced cirrhosis: a randomized controlled trial. Hepatology. 2002;35: 385-92. D’Amico G, De Franchis R; Cooperative Study Group. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Post-therapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology. 2003;38:599-612. Colomo A, Hernández-Gea V, Muñiz-Díaz E, Madoz P, Aracil C, Álvarez-Urturi C, et al. Transfusion strategies in patients with cirrhosis and acute gastrointestinal bleeding. Hepatology. 2008;48 Suppl:413A. Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, Dell’Era A, Clerici M, de Franchis R, et al. An imbalance of pro- vs anti-coagulation factors in plasma from patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2009;137:2105-11. Saab S, Hernández JC, Chi AC, Tong MJ. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves shortterm survival in cirrhosis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009;104:993-1001. Fernández J, Ruiz del Arbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology. 2006;131:1049-56. Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Domènech E, Abecasis R, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology. 1996;111:1002-10. Bañares R, Albillos A, Rincón D, Alonso S, González M, Ruizdel-Arbol L, et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology. 2002;35:609-15. Escorsell A, Bandi JC, Andreu V, Moitinho E, García-Pagán JC, Bosch J, et al. Desensitization to the effects of intravenous octreotide in cirrhotic patients with portal hypertension. Gastroenterology. 2001;120:161-9. Lee SD, Kearney DJ. A randomized controlled trial of gastric lavage prior to endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding. J Clin Gastroenterol. 2004;38:861-5. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, Giostra E, Burckhardt B, Ory G, et al. Erythromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding: a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology. 2002;123:17-23. Wright G, Lewis H, Hogan B, Burroughs A, Patch D, O’Beirne J. A selfexpanding metal stent for complicated variceal hemorrhage: experience at a single center. Gastrointest Endosc. 2010;71:71-8. Monescillo A, Martínez-Lagares F, Ruiz-del-Arbol L, Sierra A, Guevara C, Jiménez E, et al. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology. 2004;40:793-801. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A, et al; Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med. 2010;362:2370-9. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007;56: 1310-8. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:935-44.
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17. •• ✔
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✔• 20.
30. Nazar A, Pereira GH, Guevara M, Martín-Llahi M, Pepin MN, Marinelli M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology. 2010;51:219-26. 31. Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An open label, pilot, randomized controlled trial of noradrenaline versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J Gastroenterol. 2008;103:1689-97. 32. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology. 2002;122: 923-30. 33. Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebo-controlled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol. 2003; 18:152-6. 34. Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci. 2008;53:830-5. 35. Sanyal AJ, Boyer T, García-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology. 2008;134:1360-8. 36. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology. 2008;134: 1352-9. 37. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med. 2009;361:1279-90. 38. García-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology. 2008;48:2064-77. 39. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H, et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stentshunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut. 2000;47:288-95. 40. Guevara M, Ginès P, Bandi JC, Gilabert R, Sort P, Jiménez W, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology. 1998;28: 416-22. 41. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology. 2004;40:55-64. 42. Sen S, Davies NA, Mookerjee RP, Cheshire LM, Hodges SJ, Williams R, et al. Pathophysiological effects of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled study. Liver Transpl. 2004;10:110919. 43. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Risler T, Erley CM, Bader BD, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl. 2000;6:277-86. 44. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, et al; SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med. 2006;355:2099-112. 45. Boyer TD. Tolvaptan and hyponatremia in a patient with cirrhosis. Hepatology. 2010;51:699-702. 46. Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology. 2002; 35:140-8. 47. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med. 1999;341:403-9. 48. Terg R, Gadano A, Lucero R, Cartier MG, Casciato P, Romero G, et al. Serum creatinine and bilirubin levels at admission are useful to select patients with SBP who should be treated with plasma expansion with albumin (Abstract). Hepatology. 2006;44 Suppl 1:441A. 49. Casa M, Soriano G, Ayala E, Guarner-Argente C, Ordas I, Merce J, et al. Intravenous albumin is not necessary in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis and low-risk of mortality (Abstract). J Hepatol. 2007;46 Suppl 1: S91 A. 50. Ginés P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology. 1990;12:716-24. 51. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:818-24. 52. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology. 2009;137:885-91. 53. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071-81.
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Medicine. 2010;10(69):4708-15
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