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Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : à propos d’un cas
G Model
NEPHRO-1084; No. of Pages 6 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2018) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique
Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas Hyperthyroidism-induced calciphylaxis: A case report Samuel Delma a, Corinne Isnard-Bagnis a, Gilbert Deray a, Raphae¨l Nail Barthelemy b, Lucile Mercadal a, Geoffroy Desbuissons a,* a b
Service de ne´phrologie, groupe hospitalier La Pitie´-Salpeˆtrie`re, 75013 Paris, France Service de chirurgie plastique, hoˆpital Tenon, 75015 Paris, France
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 29 janvier 2018 ˆ t 2018 Accepte´ le 4 aou Mots cle´s : Calciphylaxie Dialyse Fluindione Hypercalce´mie Hyperthyroı¨die
Keywords: Calciphylaxis Dialysis Fluindione Hypercalcemia Hyperthyroidism
R E´ S U M E´
Contexte. – La calciphylaxie, ou arte´riolopathie calcifiante ure´mique (ACU), est une maladie cutane´e formant des ulce´rations secondaires a` des calcifications des petites arte`res et des arte´rioles cutane´es et sous-cutane´es. Il s’agit d’une atteinte rare, touchant 1 a` 4 % des patients dialyse´s, mais se´ve`re, avec une importante morbi-mortalite´. Les circonstances de survenue sont multiples et la physiopathologie imparfaitement e´lucide´e. Cas. – Nous rapportons l’observation d’un cas de calciphylaxie bilate´rale se´ve`re des membres infe´rieurs chez une patiente aˆge´e de 69 ans, obe`se, he´modialyse´e depuis deux ans pour une ne´phropathie vasculaire dans un contexte de diagnostic re´cent de maladie de Basedow complique´e d’hypercalce´mie et d’arythmie cardiaque ne´cessitant l’utilisation d’antagoniste de la vitamine K (AVK). Une prise en charge the´rapeutique complexe et multidisciplinaire (he´modialyse quotidienne avec utilisation de thiosulfate de sodium, traitement de l’hypercalce´mie par de´nosumab, oxyge´nation des membres infe´rieurs par caisson hyperbare, greffe de peau en filet) a permis la gue´rison comple`te des le´sions. Conclusion. – Il s’agit de la premie`re description d’ACU de´clenche´e dans un contexte de maladie de Basedow chez une patiente he´modialyse´e. Une prise en charge multidisciplinaire a e´te´ ne´cessaire pour une gue´rison.
C 2018 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
A B S T R A C T
Background. – Calciphylaxis or calcific uremic arteriolopathy (CUA) is a cutaneous disease with ulcerations secondary to calcification of cutaneous and subcutaneous small arteries and arterioles. It is a rare but severe disease with significant morbidity and mortality affecting 1 to 4% of dialysis patients. The circumstances of occurrence are multiple. Case. – We report the case of a severe bilateral lower limb calciphylaxis in a 69-year-old, obese, hemodialysis patient with a recent diagnosis of Graves’ disease complicated with hypercalcemia and cardiac arrhythmia requiring the use of vitamin K antagonist. Complex and multidisciplinary therapeutic management (daily hemodialysis, sodium thiosulfate therapy, treatment of hypercalcemia by denosumab, hyperbaric oxygen therapy, meshed skin autograft) allowed complete healing of the lesions. Conclusion. – This is the first description of AUC secondary to hyperthyroidism in a dialysis patient. Multidisciplinary care is essential to achieve clinical improvement in those critical situations.
C 2018 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Desbuissons). https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001 C 2018 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
G Model
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1. Introduction
La calciphylaxie, ou arte´riolopathie calcifiante ure´mique (ACU), est une atteinte rare touchant 1 a` 4 % des patients dialyse´s [1– 4]. Elle est extreˆmement se´ve`re, avec une importante morbimortalite´. Elle survient principalement chez des patients pre´sentant une insuffisance re´nale chronique stade V, mais peut e´galement se rencontrer en dehors de l’insuffisance re´nale [5,6], prenant alors le nom d’arte´riolopathie calcifiante non ure´mique (ACNU). Cliniquement, les signes cutane´s sont au premier plan, avec des nodules rouges sous-cutane´s hyperesthe´siques qui e´voluent vers des plaques violace´es, des ulce´rations, pouvant prendre un aspect d’escarres noiraˆtres. Histologiquement, il existe des calcifications des arte`res de moyen et de petit calibres, des microthromboses et une hyperplasie fibro-intimale des petites arte`res et des arte´rioles cutane´es et sous-cutane´es. Les facteurs de risque sont les troubles phosphocalciques (en particulier un produit calcium-phosphore e´leve´), l’obe´site´ et le sexe fe´minin, le diabe`te sucre´, les e´tats d’hypercoagulabilite´, ou l’utilisation d’antivitamines K (AVK). Certaines pathologies autoimmunes telles que la polyarthrite rhumatoı¨de ou le lupus e´rythe´mateux disse´mine´ sont plutoˆt associe´es aux ACNU. Le traitement ne´cessite une approche multidisciplinaire associant des ne´phrologues, des dermatologues, des chirurgiens plasticiens, des chirurgiens vasculaires, des praticiens en charge de la nutrition et de la douleur. Le pronostic de la calciphylaxie est extreˆmement pe´joratif : la mortalite´ a` un an est comprise selon les e´tudes entre 45 et 80 %, avec comme principale cause de mortalite´ les infections [3,4,7–9]. A` titre d’exemple, Nigwekar a rapporte´ une mortalite´ a` 1 an de 55 % dans une grande cohorte ame´ricaine de 1080 patients [10]. La qualite´ de vie des patients est profonde´ment alte´re´e en raison des douleurs tre`s importantes, des plaies chroniques et des hospitalisations ite´ratives.
kayexalate les jours sans dialyse ; pe´rindopril 2,5 mg par jour ; acide ace´tylsalicylique 75 mg par jour ; alprazolam 0,50 mg par jour ; chole´calcife´rol 100 000 UI par mois.
Durant les mois passe´s en he´modialyse avant le de´but des symptoˆmes, il n’y avait aucun phe´nome`ne clinique notable pour la patiente, en dehors de l’hyperphosphore´mie qui e´tait ge´ne´ralement mal controˆle´e (Tableau 1). 2.1. Diagnostic La survenue d’une fibrillation auriculaire (FA) lors d’une se´ance de dialyse re´ve`le, en fe´vrier 2017 (dans le contexte d’un amaigrissement de 15 kilos), une hyperthyroı¨die (TSH < 0,01 mUI/ L, T3L = 17,2 pmol/L, T4 au-dessus du seuil de mesure) et des anticorps TRAK positifs, de´finissant une maladie de Basedow. Un traitement comprenant bisoprolol et carbimazole est introduit. Deux semaines apre`s le diagnostic de la maladie de Basedow, une hypercalce´mie a` 2,77 mmol/L apparaıˆt, associe´e a` une re´ponse adapte´e de la PTH qui passe de 370 a` 56 pg/mL (Tableau 2). En juin 2017, soit 3 mois apre`s l’introduction de la fluindione pour la FA et toujours dans un contexte d’hypercalce´mie, apparaissent aux membres infe´rieurs des le´sions cutane´es tre`s douloureuses et extensives a` types de plaques sous-cutane´es violace´es, devenant ne´crotiques par endroit (Fig. 1A). Devant les douleurs importantes aux jambes de la patiente, un Doppler des membres infe´rieurs est re´alise´ et montre l’existence d’une thrombophle´bite bilate´rale et profonde associe´e aux le´sions cutane´es. Une biopsie cutane´o-muqueuse sur la jambe gauche confirme le diagnostic de calciphylaxie typique. Le bilan e´tiologique exhaustif de l’hypercalce´mie (dosage de la PTH, scanner thoraco-abdomino-pelvien, scintigraphie osseuse, TEP-scanner, immunoe´lectrophore`se des prote´ines plasmatiques, dosages des chaıˆnes le´ge`res libres plasmatiques, mye´logramme, PTHrp, dosage de la 1,25 OH vitamine D) ne retrouve aucun argument pour une ne´oplasie solide, pour un mye´lome ou encore pour une granulomatose. La chronologie des e´ve´nements montre que l’hyperthyroı¨die a de´clenche´ l’hypercalce´mie ; sans exclure la possibilite´ qu’une hypercalce´mie d’immobilisation n’ait pe´rennise´ le phe´nome`ne.
2. Observation Nous rapportons ici le cas d’une calciphylaxie des membres infe´rieurs dans un contexte de maladie de Basedow. Il s’agit d’une femme aˆge´e de 69 ans, caucasienne, ayant comme ante´ce´dents une hypertension arte´rielle depuis l’aˆge de 54 ans, une obe´site´, une insuffisance re´nale chronique (probable ne´phroangioscle´rose), en he´modialyse trois fois par semaine depuis 2015 avec une fistule arte´rioveineuse. La patiente a e´galement un passe´ carcinologique avec une tumeur du sein bifocale en 2003 traite´e par mastectomie totale, curage, chimiothe´rapie, radiothe´rapie, ainsi qu’un ade´nocarcinome de l’endome`tre traite´ par hyste´rectomie en mai 2013 en re´mission. Son poids habituel est de 75 kg pour une taille de 1,57 m, soit un indice de masse corporelle (IMC) a` 30,4 kg/m2. Le traitement habituel de la patiente comprend :
2.2. Traitement et e´volution La patiente est traite´e par he´modialyse intensive (5 j/7), avec bain pauvre en calcium et utilisation re´gulie`re de thiosulfate de sodium (a` raison de 25 g par se´ance, 3 fois par semaine) pour ses actions multiples : che´lation du calcium, effet antioxydant et vasodilatateur. L’anticoagulation par fluindione est arreˆte´e de`s la
Tableau 1 Valeurs de laboratoire avant le de´but de la symptomatologie. Date
07/12/2015
09/06/2016
14/09/2016
09/11/2016
07/12/2016
04/01/2017
01/02/2017a
15/02/2017
Alb g/L Cam (mmol/L) Cac (mmol/L) P (mmol/L) CaxP (mmol2/L2) 25(OH)D (ng/mL) 1,25(OH)D (pmol/L) iPTH (pg/mL) TSHus (mUI/L)
39 2,44 2,47 1,3 3,2 66 80,3 276,8
38 2,43 2,48 1,2 2,97 66 96,2 244,3 0,48
37 2,37 2,45 2,45 5,99
39 2,4 2,43 2,09 5,06
38 2,3 2,35 2,25 5,28 66 88,8 371,5
38 2,35 2,4 2,44 5,85
36 2,4 2,5 2,32 5,8
33 2,6 2,78 1,32 3,66
373,7
56 < 0,01
Alb : albumine ; Cam : calce´mie mesure´e ; Cac : calce´mie corrige´e ; P : phosphate ; CaxP : produit phosphocalcique ; 25(OH)D : 25 hydroxychole´calcife´rol ; 1,25(OH)D : 1, 25 dihydroxychole´calcife´rol ; iPTH : hormone parathyroı¨dienne ; TSHus : thyre´ostimuline ultrasensible. a De´couverte d’une fibrillation auriculaire
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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Tableau 2 Valeurs biologiques apre`s le de´but de la symptomatologie. Date
25/03/2017a
03/04/2017
14/06/2017
06/07/2017b
25/07/2017
29/08/2017c
05/09/2017
12/09/2017d
Alb g/L Cam (mmol/L) Cac (mmol/L) P (mmol/L) CaxP (mmol2/L2) 25(OH)D (ng/mL) 1,25(OH)D (pmol/L) iPTH (pg/mL) TSHus (mUI/L)
23 2,55 2,98 1,32 4 71
21 2,7 3,08 1,52 4,6 67
16 2,26 2,86 2,79 7,9 37
19 1,96 2,49 0,68 1,6 30
16 1,79 2,39 0,14 0,33 27
77,1 < 0,01
19 2,66 3,18 1,29 4,1 35 21,2 57,8 0,52
19 2,45 2,98 0,96 2,8
56 < 0,01
23 2,14 2,48 2,48 6,1 50 56,9 331,7
512,2 < 0,01
916 0,01
354,8 0,04
0,01
Alb : albumine ; Cam : calce´mie mesure´ ; Cac : calce´mie corrige´e ; P : phosphate ; CaxP : produit phosphocalcique ; 25(OH)D : 25 hydroxychole´calcife´rol ; 1,25(OH)D : 1, 25 dihydroxychole´calcife´rol ; iPTH : hormone parathyroı¨dienne ; TSHus : thyre´ostimuline ultrasensible a Introduction fluindione. b Biopsie cutane´e. c Injection de´nosumab. d Greffe cutane´e.
Fig. 1. E´volution des le´sions de calciphylaxie des membres infe´rieurs. A. Le´sions violace´es ulce´ro-ne´crotiques. B. Ne´crose extensive. C. Stade de cellulite. D. Jambe gauche apre`s de´bridement chirurgical et ne´crosectomie. E. VAC. F. Plaie bourgeonnante apre`s se´ances de caisson hyperbare. G. J0, greffe cutane´e. H. J7, greffe cutane´e. I. J11, greffe cutane´e. J. J22, greffe cutane´e. K. J22, greffe cutane´e. L. J24, greffe cutane´e.
suspicion diagnostique, avec un relai par he´parine non fractionne´e pendant de nombreuses semaines (anticoagulation ne´cessaire pour deux indications : la fibrillation auriculaire et la pre´sence d’une thrombose veineuse profonde). L’hypercalce´mie n’est pas controˆle´e malgre´ la dialyse intensive et l’utilisation fre´quente de calcitonine. Le controˆle difficile de la dysthyroı¨die et l’immobilisation ont probablement favorise´ la persistance de l’hypercalce´mie malgre´ les premie`res mesures the´rapeutiques. L’utilisation de biphosphonates n’est pas retenue compte tenu de l’insuffisance re´nale et du risque d’aggraver le profil d’os adynamique. Un traitement par de´nosumab 60 mg est ˆ t, avec une nette ame´lioration de la finalement administre´ en aou calce´mie.
L’e´volution initiale est pe´jorative avec, dans un premier temps, une ne´crose cutane´e extensive des jambes (Fig. 1B), qui se surinfectent (Fig. 1 C) a` plusieurs germes (Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris). Le traitement est alors intensifie´ par des ne´crosectomie-lavages ite´ratives (Fig. 1D), avec mise en place d’un syste`me d’aspiration de type Vacuum assisted closure (VAC), sous le couvert d’une antibiothe´rapie adapte´e (Fig. 1E). L’utilisation d’un caisson hyperbare pour ame´liorer la perfusion locale permet une stabilisation (pas de nouvelles le´sions de calciphylaxie), puis une ame´lioration des le´sions avec un net bourgeonnement (Fig. 1F). Ce traitement a ne´cessite´ le transfert de la patiente dans une structure de re´animation disposant d’un caisson hyperbare, d’he´modialyse et d’une e´quipe spe´cialise´e dans
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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la prise en charge des plaies majeures. Une a` deux se´ances par jour ont e´te´ re´alise´es sur l’espace d’une semaine (10 se´ances au total), sans complication pour la patiente hormis une asthe´nie marque´e. Une greffe cutane´e autologue en filet est finalement re´alise´e (Fig. 1G) 3 mois apre`s les le´sions initiales avec pre´le`vement du te´gument au niveau de la cuisse et mise en place des greffons sur les deux jambes. En quelques semaines, les le´sions cicatrisent comple`tement (Fig. 1H–L) et la patiente a pu rejoindre son domicile avec reprise progressive de la marche. Une fois l’ame´lioration nette de l’e´tat cutane´, un traitement par apixaban a` faible dose (2,5 mg deux fois par jour avec surveillance re´gulie`re de l’he´mostase) a e´te´ introduit sans complication.
3. Discussion Nous rapportons dans cette observation le premier cas de calciphylaxie indirectement lie´e a` la survenue d’une maladie de Basedow. Celle-ci a en effet de´clenche´ des facteurs de risque classiques de la calciphylaxie : hypercalce´mie et utilisation d’AVK via la fibrillation auriculaire chez une patiente ayant un terrain habituel de l’ACU (aˆge, sexe fe´minin, obe´site´, insuffisance re´nale chronique stade V dialyse´e). 3.1. Facteurs de risque e´pide´miologique L’aˆge habituel d’apparition de la calciphylaxie se situe autour de 60 ans, notre patiente a 69 ans. Dans le travail de Esteve, l’aˆge me´dian e´tait de 65,3 ans [1], 54 ans dans le travail de Fine [3] et 56 ans dans l’e´tude EVOLVE [2]. Toutefois, des cas d’ACU ont e´galement e´te´ de´crits chez des patients plus jeunes, y compris des enfants [11–13]. L’ACU est plus souvent observe´e chez les femmes, avec un rapport 3/1 [1–4]. Cette pre´disposition fe´minine pourrait eˆtre partiellement lie´e a` l’augmentation de la masse grasse chez les femmes. De meˆme, l’obe´site´, notamment gynoı¨de, est aussi connue comme un facteur de risque [2,7]. Notre patiente avait un IMC a` 30,4 kg/m2. Les raisons de cette augmentation du risque ne sont pas bien comprises. Il existe une hypothe`se selon laquelle l’obe´site´, en raison de l’expansion du compartiment sous-cutane´ du tissu adipeux, soumettrait les arte´rioles a` une contrainte de traction, ce qui re´duirait encore le flux sanguin dans les arte´rioles de´ja` calcifie´es, surtout sur les zones d’appui. L’ACU survient en ge´ne´ral chez des sujets ayant une insuffisance re´nale chronique au stade de la dialyse. La dure´e me´diane en dialyse varie de 2 a` 6 anne´es [1– 4,14], elle e´tait de 2 ans chez notre patiente. 3.2. Facteurs de risque biologiques Les troubles phosphocalciques sont e´galement un facteur de risque connu de la survenue de l’ACU. Notre patiente a pre´sente´ une hyperphosphore´mie en he´modialyse e´voluant depuis une anne´e (Tableau 1) avant le de´but de la symptomatologie, associe´e a` un produit phosphocalcique e´leve´ (CaxP > 4,4 mmol2/L2), notamment lors de l’installation de l’hypercalce´mie. Fine, dans son e´tude, avait de´ja` montre´ que l’hyperphosphate´mie (OR 2,6 ; IC95 % 1,05– 6,45 ; p = 0,038) et le produit phosphocalcique (OR 1,46 ; IC95 % 1,02–20 ; p = 0,038) e´taient significativement associe´s a` l’ACU [3,4]. L’hypercalce´mie induite par l’hyperthyroı¨die a largement contribue´ au de´se´quilibre du produit phosphocalcique dans la chronologie de la survenue des le´sions de notre patiente. La concentration e´leve´e de vitamine D native avant l’apparition des le´sions a e´galement pu contribuer a` la survenue de l’hypercalce´mie. Dans le travail de Nigwekar, l’utilisation de la vitamine D e´tait associe´e a` la calciphylaxie (OR 2,11 ; IC95 % 1,41–2,95) [10]. Dans l’e´tude EVOLVE, les concentrations d’hormones parathyroı¨diennes
me´dianes e´taient de 796 pg/mL dans le groupe placebo ou` il y avait davantage de cas d’ACU contre 410 pg/mL dans le groupe cinacalcet [2]. Notre patiente avait une hyperparathyroı¨die secondaire controˆle´e en dialyse avec une moyenne de 316 pg/ mL pour des valeurs variant entre 244 et 374 pg/mL (Tableau 1). L’hyperparathyroı¨die secondaire n’a donc probablement pas ou peu contribue´ a` la survenue de l’ACU chez notre patiente. L’hypoalbumine´mie a e´te´ rapporte´e de fac¸on plus fre´quente chez les patients atteints d’ACU en comparaison avec les patients non atteints. Cependant, la` aussi, il existe de nombreuses limites me´thodologiques a` ces e´tudes [4,7,15] ; la relation de cause a` effet e´tant difficile a` de´montrer. Dans notre cas, les dosages d’albumine e´taient normaux avant le de´but de l’hyperthyroı¨die, mais il existait de´ja` une hypoalbumine´mie au moment ou` les le´sions sont apparues. L’hypoalbumine´mie s’est ensuite majore´e sans surprise pendant l’hospitalisation. Ce facteur de risque a probablement e´te´ capital chez notre patiente dans l’apparition et le de´veloppement des le´sions. 3.3. Facteurs de´clenchants Plusieurs facteurs de´clenchants sont survenus de fac¸on synchrone. Le premier est l’hypercalce´mie, apparue en fe´vrier 2017, en lien avec la thyrotoxicose. Cette hypercalce´mie a persiste´ aussi longtemps que l’hyperthyroı¨die n’e´tait pas re´ellement controˆle´e et seule l’injection de de´nosumab a controˆle´ l’hypercalce´mie (Tableau 2). Le second facteur est le traitement par fluindione, a` partir de mars 2017, pour la pre´vention des accidents thromboemboliques dans le cadre de la fibrillation auriculaire. Cet antagoniste de la vitamine K a pu contribuer a` la survenue des le´sions de calciphylaxie, d’autant qu’il y avait un surdosage au moment du diagnostic des nodules souscutane´s. Dans l’e´tude EVOLVE, l’utilisation active d’antagonistes de la vitamine K a e´te´ enregistre´e chez 11 des 24 patients atteints d’ACU. Plusieurs autres e´tudes soutiennent le roˆle de l’antagonisme de la vitamine K dans la pre´cipitation de l’ACU [4,5,7,15–17]. Le me´canisme implique des inhibiteurs endoge`nes de la calcification de la paroi vasculaire, tels que la prote´ine Matrix Gla protein (MGP), qui sont e´galement de´pendants de la vitamine K. Ainsi, les patients traite´s par AVK pourraient ne pas eˆtre capables d’inhiber la calcification vasculaire en raison d’une re´duction des formes actives de ces prote´ines [18–20]. Un autre facteur potentiel est la thrombophle´bite bilate´rale, qui a pu jouer un roˆle de´clencheur en entraıˆnant des remaniements pro-inflammatoires locaux. Ne´anmoins, l’association entre une maladie veineuse thromboembolique et la survenue d’une ACU n’a jamais e´te´ rapporte´e dans la litte´rature et rend cette hypothe`se peu probable. En dehors de l’hypercalce´mie qu’elle a induite, la maladie de Basedow aurait-elle contribue´ aux le´sions de calciphylaxie par un me´canisme auto-immun ? En effet, la calciphylaxie a e´te´ rapporte´e chez des patients atteints de maladies auto-immunes telles que le lupus e´rythe´mateux disse´mine´, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la maladie de Horton, la polyarthrite rhumatoı¨de et la sarcoı¨dose [21], parfois chez des patients n’ayant pas une insuffisance re´nale chronique. Notre travail constitue le premier cas de calciphylaxie rapporte´ dans la litte´rature dans le contexte de maladie de Basedow. Meˆme s’il apparaıˆt plus probable que l’AUC soit plus une conse´quence de la maladie de Basedow (hypercalce´mie, introduction d’AVK) plutoˆt que la maladie de Basedow en elle-meˆme, on ne peut exclure la possibilite´ d’un roˆle de l’auto-immunite´ dans son de´veloppement, d’autant que l’ACU a de´ja` e´te´ observe´e en l’absence de maladie re´nale chronique, de trouble phosphocalcique et d’hyperparathyroı¨die [21–23]. On peut ne´anmoins noter que certains traitements utilise´s pour les maladies auto-immunes (corticoste´roı¨des, me´thotrexate, lumie`re
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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ultraviolette notamment) ont e´te´ implique´s comme de´clencheurs potentiels de l’ACU [21,24]. L’hypercalce´mie de notre patiente est survenue dans un contexte de maladie osseuse lie´e a` l’insuffisance re´nale chronique. Nous avons conside´re´ que la baisse majeure de la PTH devant l’hypercalce´mie sur certains pre´le`vements et que le dosage des phosphatases alcalines osseuses (21,6 ng/mL) et de l’oste´ocalcine (71,7 ng/mL) e´taient possiblement en faveur d’une maladie osseuse adynamique [25–28] avec un bas remodelage osseux. Les taux bas de PTH n’e´taient initialement pas en faveur d’une utilisation des calcimime´tiques, meˆme si ceci est discutable dans la mesure ou` certaines mesures e´taient fluctuantes au cours de la prise en charge. Il est inte´ressant de noter qu’apre`s l’injection de de´nosumab, il y a eu une franche e´le´vation de la PTH allant finalement a` l’encontre d’un os adynamique. Devant la grande difficulte´ a` interpre´ter le bilan phosphocalcique, une biopsie osseuse e´tait ne´cessaire car il e´tait tre`s difficile de connaıˆtre la ve´ritable situation osseuse de la patiente. Malheureusement, celleci n’a pu eˆtre re´alise´e pour des raisons logistiques. Il a donc e´te´ choisi, pour controˆler l’hypercalce´mie, d’e´viter les biphosphonates en pre´fe´rant une injection de de´nosumab, qui apparaissait moins risque´ devant la possibilite´ d’un os adynamique. Toutefois, l’injection de de´nosumab n’est pas de´nue´e de risque non plus en cas de bas remodelage osseux, c’est donc le rapport be´ne´fice-risque qui a plaide´ en faveur de l’utilisation de ce me´dicament. Dans ces conditions, le tissu osseux a une capacite´ de re´absorption du calcium re´duite, ce qui a pu favoriser la calcification tissulaire. Divers travaux ont de´ja` montre´ que des valeurs basses de PTH (freination ou suppression) et un bas remodelage osseux sont associe´s a` la calciphylaxie [5,16]. Cette possible oste´opathie adynamique, en plus de l’hyperthyroı¨die et de l’immobilisation, a potentiellement favorise´ la persistance initiale de l’hypercalce´mie malgre´ les the´rapeutiques instaure´es, qui s’est finalement corrige´e avec l’administration du de´nosumab. 3.4. Physiopathologie La physiopathologie de la calciphylaxie est incertaine [29]. Le de´veloppement de calcifications microvasculaires chez les patients atteints de calciphylaxie est, semble-t-il, un processus actif de´pendant de la balance entre les promoteurs et inhibiteurs de la calcification. L’oste´opontine semble jouer un roˆle cle´ dans la re´gulation des processus de calcification osseuse et extraosseuse chez les patients dialyse´s [30]. L’un des principaux inhibiteurs de la calcification est la prote´ine MGP, synthe´tise´e par les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les cellules endothe´liales. Le de´ficit en MGP favorise la calcification vasculaire spontane´e (carence rencontre´e lors d’un traitement par AVK qui empeˆche la carboxylation de la prote´ine MGP). Le de´ficit dans la forme carboxyle´e de la MGP favorise e´galement l’augmentation de certains facteurs pro-calcifiants comme Bone morphogenetic protein 2 ou 4 (BMP-2, BMP-4). Un autre inhibiteur de la calcification est la fe´tuine-A, dont la carence est retrouve´e dans les situations inflammatoires chroniques comme l’insuffisance re´nale chronique. En outre, du fait que l’obe´site´ soit un facteur de risque d’ACU, et qu’il existe un certain degre´ d’agre´gation des le´sions dans les zones du corps avec du tissu adipeux abondant, tels que l’abdomen et les cuisses, a e´te´ sugge´re´ un roˆle des adipocytes dans la pathogene`se de la calciphylaxie. Les adipocytes matures expose´s a` des niveaux e´leve´s de phosphate se calcifient et induisent la calcification des cellules musculaires lisses vasculaires, probablement a` travers la libe´ration d’adipokines telles le Vascular endothelial growth factor (VEGF-A), qui peut avoir une action procalcifiante. Enfin, il semble exister une susceptibilite´ ge´ne´tique a` l’AUC, notamment avec le polymorphisme de NT5E.
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3.5. Prise en charge the´rapeutique La prise en charge de la calciphylaxie est multidisciplinaire, incluant ne´phrologues, dermatologues, chirurgiens plasticiens, re´animateurs, me´decins de la douleur, psychologues [4,9,31]. 3.6. Prise en charge des soins locaux Devant la surinfection des le´sions, un traitement chirurgical a e´te´ ne´cessaire pour de´bridement des ne´croses et mise en place d’une aspiration de type Vacuum assisted closure [7,32]. En l’absence de surinfection, le de´bridement d’une grande surface cutane´e peut ne´anmoins avoir des conse´quences ne´gatives. L’oxyge´nation hyperbare des le´sions a permis d’arreˆter le processus d’ulce´ration et de favoriser la re´ge´ne´ration tissulaire. ˆ a` la faible pression d’oxyge`ne L’apport de cette the´rapie est du constate´e dans le tissu cutane´ des parties atteintes de calciphylaxie [33–35]. L’e´tat cutane´ s’est nettement ame´liore´ apre`s ces se´ances chez notre patiente, offrant la possibilite´ d’une greffe. Une autre possibilite´ a` laquelle nous n’avons pas eu recours chez notre patiente est l’utilisation de l’he´moglobine de vers marins qui permettrait une bonne oxyge´nation tissulaire : cette he´moglobine a une capacite´ d’oxyge´nation 40 fois supe´rieure a` celle humaine. Certains ont e´galement propose´ l’utilisation de larves de mouche [36]. Devant l’importance des le´sions ne´crotiques, une greffe de peau a e´te´ re´alise´e avec un excellent re´sultat local. 3.7. Modalite´s de dialyse L’he´modialyse intensive 5 jours sur 7, avec des se´ances de 4 heures et un bain pauvre en calcium, a eu pour objectif le controˆle de l’hypercalce´mie et de l’hyperphosphore´mie, et a permis de limiter la surcharge hydrosode´e afin de ne pas favoriser l’œde`me tissulaire [32]. L’he´modialyse peut e´galement permettre des apports nutritifs pendant les se´ances. L’administration de thiosulfate de sodium lors des se´ances d’he´modialyse est classiquement utilise´e dans la calciphylaxie [37]. Il s’agit d’un agent re´ducteur qui forme des complexes hydrosolubles avec de nombreux me´taux et mine´raux. Cependant, son me´canisme d’action pour la calciphylaxie n’est pas clairement de´fini. Il pourrait s’agir d’une action vasculaire directe, d’une inhibition de la calcification ou des proprie´te´s antioxydantes et vasodilatatrices. Il est difficile de de´terminer la dure´e optimale du traitement par le thiosulfate de sodium ; une re´ponse en une a` deux semaines est de meilleur pronostic [38]. 3.8. E´viction des facteurs favorisants L’administration de calcitonine de saumon (pour tenter de controˆler la calce´mie), de che´lateurs du phosphore, le controˆle de l’hyperthyroı¨die par le carbimazole et finalement l’administration de de´nosumab ont favorise´ indirectement la stabilisation de la maladie en controˆlant au mieux le bilan phosphocalcique. Il existe un consensus pour maintenir la calce´mie et la phosphate´mie dans les limites de la fourchette normale. La concentration se´rique de PTH doit eˆtre maintenue entre 150 et 300 ng/mL [39]. L’arreˆt de la fluindione, facteur principal de l’ACU, est primordial. Devant la ne´cessite´ de l’anticoagulation (FA et thrombose veineuse profonde), notre patiente a be´ne´ficie´ de l’introduction de l’apixaban avec surveillance rapproche´e de l’activite´ anti-XA [40]. Une fermeture de l’auricule gauche ou la mise en place d’un filtre cave peuvent eˆtre discute´es chez ces patients. 3.9. Mesures associe´es Notre patiente a pre´sente´ une malnutrition multifactorielle, inflammatoire et par carence en apports nutritionnels. Elle a e´te´
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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prise en charge par une nutrition mixte ente´rale et parente´rale. Cette prise en charge nutritionnelle est indispensable dans la calciphylaxie. La prise en charge des douleurs e´tait complexe puisque de causes multiples, ische´miques, neuropathiques et inflammatoires. Les opiace´s sont en ge´ne´ral ne´cessaires pour controˆler la douleur, tout en gardant a` l’esprit les risques de surdosage de certaines mole´cules chez des patients dialyse´s [41]. Une prise en charge experte de la douleur est ne´cessaire, tout comme un soutien psychologique et, dans notre cas, un traitement antide´presseur transitoire. 4. Conclusion Nous rapportons le premier cas de calciphylaxie se´ve`re des membres infe´rieurs dans un contexte de maladie de Basedow qui a indirectement joue´ le roˆle de facteur de´clenchant par l’hypercalce´mie et la fibrillation auriculaire qu’elle a induite. Une prise en charge multidisciplinaire a permis la gue´rison des le´sions de la patiente. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Esteve V, Almirall J, Luelmo J, Sa´ez A, Andreu X, Garcı´a M. Calcific uraemic arteriolopathy (calciphylaxis): incidence, clinical features and long term outcomes. Nefrol Publicacion 2007;27:599–604. [2] Floege J, Kubo Y, Floege A, Chertow GM, Parfrey PS. The effect of cinacalcet on calcific uremic arteriolopathy events in patients receiving hemodialysis: The EVOLVE Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:800–7. [3] Fine A, Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy. Kidney Int 2002;61:2210–7. [4] Nigwekar SU, Kroshinsky D, Nazarian RM, Goverman J, Malhotra R, Jackson VA, et al. Calciphylaxis: risk factors, diagnosis, and treatment. Am J Kidney Dis 2015;66:133–46. [5] Brandenburg VM, Kramann R, Specht P, Ketteler M. Calciphylaxis in CKD and beyond. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1314–8. [6] Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonuremic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1139–43. [7] Weenig RH, Sewell LD, Davis MDP, McCarthy JT, Pittelkow MR. Calciphylaxis: natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 2007;56:569–79. [8] Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hu¨rlimann A, von Weizsa¨cker F, et al. Uremic small-artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): a complication of chronic renal failure and benefit from parathyroidectomy. J Am Acad Dermatol 1995;33:954–62. [9] Ross EA. Evolution of treatment strategies for calciphylaxis. Am J Nephrol 2011;34:460–7. [10] Nigwekar SU, Zhao S, Wenger J, Hymes JL, Maddux FW, Thadhani RI, et al. A Nationally representative study of calcific uremic arteriolopathy risk factors. J Am Soc Nephrol 2016;27:3421–9. [11] Suryadevara M, Schurman SJ, Landas SK, Philip A, Gerlach CB, Tavares T, et al. Systemic calciphylaxis. Pediatr Blood Cancer 2008;51:548–50. [12] Sanchez CP. Mineral metabolism and bone abnormalities in children with chronic renal failure. Rev Endocr Metab Disord 2008;9:131–7. [13] Mathur M, Sykes JA, Saxena VR, Rao SP, Goldman GM. Treatment of acute lymphoblastic leukemia-induced extreme hypercalcemia with pamidronate and calcitonin. Pediatr Crit Care Med J 2003;4:252–5. [14] Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D, Stivelman JC, Ryan MJ, Davis CL, et al. Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease. Kidney Int 2001;60:324–32. [15] Hayashi M, Takamatsu I, Kanno Y, Yoshida T, Abe T, Sato Y, et al. A case-control study of calciphylaxis in Japanese end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1580–4.
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Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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Cas clinique
Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas Hyperthyroidism-induced calciphylaxis: A case report Samuel Delma a, Corinne Isnard-Bagnis a, Gilbert Deray a, Raphae¨l Nail Barthelemy b, Lucile Mercadal a, Geoffroy Desbuissons a,* a b
Service de ne´phrologie, groupe hospitalier La Pitie´-Salpeˆtrie`re, 75013 Paris, France Service de chirurgie plastique, hoˆpital Tenon, 75015 Paris, France
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 29 janvier 2018 ˆ t 2018 Accepte´ le 4 aou Mots cle´s : Calciphylaxie Dialyse Fluindione Hypercalce´mie Hyperthyroı¨die
Keywords: Calciphylaxis Dialysis Fluindione Hypercalcemia Hyperthyroidism
R E´ S U M E´
Contexte. – La calciphylaxie, ou arte´riolopathie calcifiante ure´mique (ACU), est une maladie cutane´e formant des ulce´rations secondaires a` des calcifications des petites arte`res et des arte´rioles cutane´es et sous-cutane´es. Il s’agit d’une atteinte rare, touchant 1 a` 4 % des patients dialyse´s, mais se´ve`re, avec une importante morbi-mortalite´. Les circonstances de survenue sont multiples et la physiopathologie imparfaitement e´lucide´e. Cas. – Nous rapportons l’observation d’un cas de calciphylaxie bilate´rale se´ve`re des membres infe´rieurs chez une patiente aˆge´e de 69 ans, obe`se, he´modialyse´e depuis deux ans pour une ne´phropathie vasculaire dans un contexte de diagnostic re´cent de maladie de Basedow complique´e d’hypercalce´mie et d’arythmie cardiaque ne´cessitant l’utilisation d’antagoniste de la vitamine K (AVK). Une prise en charge the´rapeutique complexe et multidisciplinaire (he´modialyse quotidienne avec utilisation de thiosulfate de sodium, traitement de l’hypercalce´mie par de´nosumab, oxyge´nation des membres infe´rieurs par caisson hyperbare, greffe de peau en filet) a permis la gue´rison comple`te des le´sions. Conclusion. – Il s’agit de la premie`re description d’ACU de´clenche´e dans un contexte de maladie de Basedow chez une patiente he´modialyse´e. Une prise en charge multidisciplinaire a e´te´ ne´cessaire pour une gue´rison.
C 2018 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
A B S T R A C T
Background. – Calciphylaxis or calcific uremic arteriolopathy (CUA) is a cutaneous disease with ulcerations secondary to calcification of cutaneous and subcutaneous small arteries and arterioles. It is a rare but severe disease with significant morbidity and mortality affecting 1 to 4% of dialysis patients. The circumstances of occurrence are multiple. Case. – We report the case of a severe bilateral lower limb calciphylaxis in a 69-year-old, obese, hemodialysis patient with a recent diagnosis of Graves’ disease complicated with hypercalcemia and cardiac arrhythmia requiring the use of vitamin K antagonist. Complex and multidisciplinary therapeutic management (daily hemodialysis, sodium thiosulfate therapy, treatment of hypercalcemia by denosumab, hyperbaric oxygen therapy, meshed skin autograft) allowed complete healing of the lesions. Conclusion. – This is the first description of AUC secondary to hyperthyroidism in a dialysis patient. Multidisciplinary care is essential to achieve clinical improvement in those critical situations.
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* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Desbuissons). https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001 C 2018 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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1. Introduction
La calciphylaxie, ou arte´riolopathie calcifiante ure´mique (ACU), est une atteinte rare touchant 1 a` 4 % des patients dialyse´s [1– 4]. Elle est extreˆmement se´ve`re, avec une importante morbimortalite´. Elle survient principalement chez des patients pre´sentant une insuffisance re´nale chronique stade V, mais peut e´galement se rencontrer en dehors de l’insuffisance re´nale [5,6], prenant alors le nom d’arte´riolopathie calcifiante non ure´mique (ACNU). Cliniquement, les signes cutane´s sont au premier plan, avec des nodules rouges sous-cutane´s hyperesthe´siques qui e´voluent vers des plaques violace´es, des ulce´rations, pouvant prendre un aspect d’escarres noiraˆtres. Histologiquement, il existe des calcifications des arte`res de moyen et de petit calibres, des microthromboses et une hyperplasie fibro-intimale des petites arte`res et des arte´rioles cutane´es et sous-cutane´es. Les facteurs de risque sont les troubles phosphocalciques (en particulier un produit calcium-phosphore e´leve´), l’obe´site´ et le sexe fe´minin, le diabe`te sucre´, les e´tats d’hypercoagulabilite´, ou l’utilisation d’antivitamines K (AVK). Certaines pathologies autoimmunes telles que la polyarthrite rhumatoı¨de ou le lupus e´rythe´mateux disse´mine´ sont plutoˆt associe´es aux ACNU. Le traitement ne´cessite une approche multidisciplinaire associant des ne´phrologues, des dermatologues, des chirurgiens plasticiens, des chirurgiens vasculaires, des praticiens en charge de la nutrition et de la douleur. Le pronostic de la calciphylaxie est extreˆmement pe´joratif : la mortalite´ a` un an est comprise selon les e´tudes entre 45 et 80 %, avec comme principale cause de mortalite´ les infections [3,4,7–9]. A` titre d’exemple, Nigwekar a rapporte´ une mortalite´ a` 1 an de 55 % dans une grande cohorte ame´ricaine de 1080 patients [10]. La qualite´ de vie des patients est profonde´ment alte´re´e en raison des douleurs tre`s importantes, des plaies chroniques et des hospitalisations ite´ratives.
kayexalate les jours sans dialyse ; pe´rindopril 2,5 mg par jour ; acide ace´tylsalicylique 75 mg par jour ; alprazolam 0,50 mg par jour ; chole´calcife´rol 100 000 UI par mois.
Durant les mois passe´s en he´modialyse avant le de´but des symptoˆmes, il n’y avait aucun phe´nome`ne clinique notable pour la patiente, en dehors de l’hyperphosphore´mie qui e´tait ge´ne´ralement mal controˆle´e (Tableau 1). 2.1. Diagnostic La survenue d’une fibrillation auriculaire (FA) lors d’une se´ance de dialyse re´ve`le, en fe´vrier 2017 (dans le contexte d’un amaigrissement de 15 kilos), une hyperthyroı¨die (TSH < 0,01 mUI/ L, T3L = 17,2 pmol/L, T4 au-dessus du seuil de mesure) et des anticorps TRAK positifs, de´finissant une maladie de Basedow. Un traitement comprenant bisoprolol et carbimazole est introduit. Deux semaines apre`s le diagnostic de la maladie de Basedow, une hypercalce´mie a` 2,77 mmol/L apparaıˆt, associe´e a` une re´ponse adapte´e de la PTH qui passe de 370 a` 56 pg/mL (Tableau 2). En juin 2017, soit 3 mois apre`s l’introduction de la fluindione pour la FA et toujours dans un contexte d’hypercalce´mie, apparaissent aux membres infe´rieurs des le´sions cutane´es tre`s douloureuses et extensives a` types de plaques sous-cutane´es violace´es, devenant ne´crotiques par endroit (Fig. 1A). Devant les douleurs importantes aux jambes de la patiente, un Doppler des membres infe´rieurs est re´alise´ et montre l’existence d’une thrombophle´bite bilate´rale et profonde associe´e aux le´sions cutane´es. Une biopsie cutane´o-muqueuse sur la jambe gauche confirme le diagnostic de calciphylaxie typique. Le bilan e´tiologique exhaustif de l’hypercalce´mie (dosage de la PTH, scanner thoraco-abdomino-pelvien, scintigraphie osseuse, TEP-scanner, immunoe´lectrophore`se des prote´ines plasmatiques, dosages des chaıˆnes le´ge`res libres plasmatiques, mye´logramme, PTHrp, dosage de la 1,25 OH vitamine D) ne retrouve aucun argument pour une ne´oplasie solide, pour un mye´lome ou encore pour une granulomatose. La chronologie des e´ve´nements montre que l’hyperthyroı¨die a de´clenche´ l’hypercalce´mie ; sans exclure la possibilite´ qu’une hypercalce´mie d’immobilisation n’ait pe´rennise´ le phe´nome`ne.
2. Observation Nous rapportons ici le cas d’une calciphylaxie des membres infe´rieurs dans un contexte de maladie de Basedow. Il s’agit d’une femme aˆge´e de 69 ans, caucasienne, ayant comme ante´ce´dents une hypertension arte´rielle depuis l’aˆge de 54 ans, une obe´site´, une insuffisance re´nale chronique (probable ne´phroangioscle´rose), en he´modialyse trois fois par semaine depuis 2015 avec une fistule arte´rioveineuse. La patiente a e´galement un passe´ carcinologique avec une tumeur du sein bifocale en 2003 traite´e par mastectomie totale, curage, chimiothe´rapie, radiothe´rapie, ainsi qu’un ade´nocarcinome de l’endome`tre traite´ par hyste´rectomie en mai 2013 en re´mission. Son poids habituel est de 75 kg pour une taille de 1,57 m, soit un indice de masse corporelle (IMC) a` 30,4 kg/m2. Le traitement habituel de la patiente comprend :
2.2. Traitement et e´volution La patiente est traite´e par he´modialyse intensive (5 j/7), avec bain pauvre en calcium et utilisation re´gulie`re de thiosulfate de sodium (a` raison de 25 g par se´ance, 3 fois par semaine) pour ses actions multiples : che´lation du calcium, effet antioxydant et vasodilatateur. L’anticoagulation par fluindione est arreˆte´e de`s la
Tableau 1 Valeurs de laboratoire avant le de´but de la symptomatologie. Date
07/12/2015
09/06/2016
14/09/2016
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07/12/2016
04/01/2017
01/02/2017a
15/02/2017
Alb g/L Cam (mmol/L) Cac (mmol/L) P (mmol/L) CaxP (mmol2/L2) 25(OH)D (ng/mL) 1,25(OH)D (pmol/L) iPTH (pg/mL) TSHus (mUI/L)
39 2,44 2,47 1,3 3,2 66 80,3 276,8
38 2,43 2,48 1,2 2,97 66 96,2 244,3 0,48
37 2,37 2,45 2,45 5,99
39 2,4 2,43 2,09 5,06
38 2,3 2,35 2,25 5,28 66 88,8 371,5
38 2,35 2,4 2,44 5,85
36 2,4 2,5 2,32 5,8
33 2,6 2,78 1,32 3,66
373,7
56 < 0,01
Alb : albumine ; Cam : calce´mie mesure´e ; Cac : calce´mie corrige´e ; P : phosphate ; CaxP : produit phosphocalcique ; 25(OH)D : 25 hydroxychole´calcife´rol ; 1,25(OH)D : 1, 25 dihydroxychole´calcife´rol ; iPTH : hormone parathyroı¨dienne ; TSHus : thyre´ostimuline ultrasensible. a De´couverte d’une fibrillation auriculaire
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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Tableau 2 Valeurs biologiques apre`s le de´but de la symptomatologie. Date
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03/04/2017
14/06/2017
06/07/2017b
25/07/2017
29/08/2017c
05/09/2017
12/09/2017d
Alb g/L Cam (mmol/L) Cac (mmol/L) P (mmol/L) CaxP (mmol2/L2) 25(OH)D (ng/mL) 1,25(OH)D (pmol/L) iPTH (pg/mL) TSHus (mUI/L)
23 2,55 2,98 1,32 4 71
21 2,7 3,08 1,52 4,6 67
16 2,26 2,86 2,79 7,9 37
19 1,96 2,49 0,68 1,6 30
16 1,79 2,39 0,14 0,33 27
77,1 < 0,01
19 2,66 3,18 1,29 4,1 35 21,2 57,8 0,52
19 2,45 2,98 0,96 2,8
56 < 0,01
23 2,14 2,48 2,48 6,1 50 56,9 331,7
512,2 < 0,01
916 0,01
354,8 0,04
0,01
Alb : albumine ; Cam : calce´mie mesure´ ; Cac : calce´mie corrige´e ; P : phosphate ; CaxP : produit phosphocalcique ; 25(OH)D : 25 hydroxychole´calcife´rol ; 1,25(OH)D : 1, 25 dihydroxychole´calcife´rol ; iPTH : hormone parathyroı¨dienne ; TSHus : thyre´ostimuline ultrasensible a Introduction fluindione. b Biopsie cutane´e. c Injection de´nosumab. d Greffe cutane´e.
Fig. 1. E´volution des le´sions de calciphylaxie des membres infe´rieurs. A. Le´sions violace´es ulce´ro-ne´crotiques. B. Ne´crose extensive. C. Stade de cellulite. D. Jambe gauche apre`s de´bridement chirurgical et ne´crosectomie. E. VAC. F. Plaie bourgeonnante apre`s se´ances de caisson hyperbare. G. J0, greffe cutane´e. H. J7, greffe cutane´e. I. J11, greffe cutane´e. J. J22, greffe cutane´e. K. J22, greffe cutane´e. L. J24, greffe cutane´e.
suspicion diagnostique, avec un relai par he´parine non fractionne´e pendant de nombreuses semaines (anticoagulation ne´cessaire pour deux indications : la fibrillation auriculaire et la pre´sence d’une thrombose veineuse profonde). L’hypercalce´mie n’est pas controˆle´e malgre´ la dialyse intensive et l’utilisation fre´quente de calcitonine. Le controˆle difficile de la dysthyroı¨die et l’immobilisation ont probablement favorise´ la persistance de l’hypercalce´mie malgre´ les premie`res mesures the´rapeutiques. L’utilisation de biphosphonates n’est pas retenue compte tenu de l’insuffisance re´nale et du risque d’aggraver le profil d’os adynamique. Un traitement par de´nosumab 60 mg est ˆ t, avec une nette ame´lioration de la finalement administre´ en aou calce´mie.
L’e´volution initiale est pe´jorative avec, dans un premier temps, une ne´crose cutane´e extensive des jambes (Fig. 1B), qui se surinfectent (Fig. 1 C) a` plusieurs germes (Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris). Le traitement est alors intensifie´ par des ne´crosectomie-lavages ite´ratives (Fig. 1D), avec mise en place d’un syste`me d’aspiration de type Vacuum assisted closure (VAC), sous le couvert d’une antibiothe´rapie adapte´e (Fig. 1E). L’utilisation d’un caisson hyperbare pour ame´liorer la perfusion locale permet une stabilisation (pas de nouvelles le´sions de calciphylaxie), puis une ame´lioration des le´sions avec un net bourgeonnement (Fig. 1F). Ce traitement a ne´cessite´ le transfert de la patiente dans une structure de re´animation disposant d’un caisson hyperbare, d’he´modialyse et d’une e´quipe spe´cialise´e dans
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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la prise en charge des plaies majeures. Une a` deux se´ances par jour ont e´te´ re´alise´es sur l’espace d’une semaine (10 se´ances au total), sans complication pour la patiente hormis une asthe´nie marque´e. Une greffe cutane´e autologue en filet est finalement re´alise´e (Fig. 1G) 3 mois apre`s les le´sions initiales avec pre´le`vement du te´gument au niveau de la cuisse et mise en place des greffons sur les deux jambes. En quelques semaines, les le´sions cicatrisent comple`tement (Fig. 1H–L) et la patiente a pu rejoindre son domicile avec reprise progressive de la marche. Une fois l’ame´lioration nette de l’e´tat cutane´, un traitement par apixaban a` faible dose (2,5 mg deux fois par jour avec surveillance re´gulie`re de l’he´mostase) a e´te´ introduit sans complication.
3. Discussion Nous rapportons dans cette observation le premier cas de calciphylaxie indirectement lie´e a` la survenue d’une maladie de Basedow. Celle-ci a en effet de´clenche´ des facteurs de risque classiques de la calciphylaxie : hypercalce´mie et utilisation d’AVK via la fibrillation auriculaire chez une patiente ayant un terrain habituel de l’ACU (aˆge, sexe fe´minin, obe´site´, insuffisance re´nale chronique stade V dialyse´e). 3.1. Facteurs de risque e´pide´miologique L’aˆge habituel d’apparition de la calciphylaxie se situe autour de 60 ans, notre patiente a 69 ans. Dans le travail de Esteve, l’aˆge me´dian e´tait de 65,3 ans [1], 54 ans dans le travail de Fine [3] et 56 ans dans l’e´tude EVOLVE [2]. Toutefois, des cas d’ACU ont e´galement e´te´ de´crits chez des patients plus jeunes, y compris des enfants [11–13]. L’ACU est plus souvent observe´e chez les femmes, avec un rapport 3/1 [1–4]. Cette pre´disposition fe´minine pourrait eˆtre partiellement lie´e a` l’augmentation de la masse grasse chez les femmes. De meˆme, l’obe´site´, notamment gynoı¨de, est aussi connue comme un facteur de risque [2,7]. Notre patiente avait un IMC a` 30,4 kg/m2. Les raisons de cette augmentation du risque ne sont pas bien comprises. Il existe une hypothe`se selon laquelle l’obe´site´, en raison de l’expansion du compartiment sous-cutane´ du tissu adipeux, soumettrait les arte´rioles a` une contrainte de traction, ce qui re´duirait encore le flux sanguin dans les arte´rioles de´ja` calcifie´es, surtout sur les zones d’appui. L’ACU survient en ge´ne´ral chez des sujets ayant une insuffisance re´nale chronique au stade de la dialyse. La dure´e me´diane en dialyse varie de 2 a` 6 anne´es [1– 4,14], elle e´tait de 2 ans chez notre patiente. 3.2. Facteurs de risque biologiques Les troubles phosphocalciques sont e´galement un facteur de risque connu de la survenue de l’ACU. Notre patiente a pre´sente´ une hyperphosphore´mie en he´modialyse e´voluant depuis une anne´e (Tableau 1) avant le de´but de la symptomatologie, associe´e a` un produit phosphocalcique e´leve´ (CaxP > 4,4 mmol2/L2), notamment lors de l’installation de l’hypercalce´mie. Fine, dans son e´tude, avait de´ja` montre´ que l’hyperphosphate´mie (OR 2,6 ; IC95 % 1,05– 6,45 ; p = 0,038) et le produit phosphocalcique (OR 1,46 ; IC95 % 1,02–20 ; p = 0,038) e´taient significativement associe´s a` l’ACU [3,4]. L’hypercalce´mie induite par l’hyperthyroı¨die a largement contribue´ au de´se´quilibre du produit phosphocalcique dans la chronologie de la survenue des le´sions de notre patiente. La concentration e´leve´e de vitamine D native avant l’apparition des le´sions a e´galement pu contribuer a` la survenue de l’hypercalce´mie. Dans le travail de Nigwekar, l’utilisation de la vitamine D e´tait associe´e a` la calciphylaxie (OR 2,11 ; IC95 % 1,41–2,95) [10]. Dans l’e´tude EVOLVE, les concentrations d’hormones parathyroı¨diennes
me´dianes e´taient de 796 pg/mL dans le groupe placebo ou` il y avait davantage de cas d’ACU contre 410 pg/mL dans le groupe cinacalcet [2]. Notre patiente avait une hyperparathyroı¨die secondaire controˆle´e en dialyse avec une moyenne de 316 pg/ mL pour des valeurs variant entre 244 et 374 pg/mL (Tableau 1). L’hyperparathyroı¨die secondaire n’a donc probablement pas ou peu contribue´ a` la survenue de l’ACU chez notre patiente. L’hypoalbumine´mie a e´te´ rapporte´e de fac¸on plus fre´quente chez les patients atteints d’ACU en comparaison avec les patients non atteints. Cependant, la` aussi, il existe de nombreuses limites me´thodologiques a` ces e´tudes [4,7,15] ; la relation de cause a` effet e´tant difficile a` de´montrer. Dans notre cas, les dosages d’albumine e´taient normaux avant le de´but de l’hyperthyroı¨die, mais il existait de´ja` une hypoalbumine´mie au moment ou` les le´sions sont apparues. L’hypoalbumine´mie s’est ensuite majore´e sans surprise pendant l’hospitalisation. Ce facteur de risque a probablement e´te´ capital chez notre patiente dans l’apparition et le de´veloppement des le´sions. 3.3. Facteurs de´clenchants Plusieurs facteurs de´clenchants sont survenus de fac¸on synchrone. Le premier est l’hypercalce´mie, apparue en fe´vrier 2017, en lien avec la thyrotoxicose. Cette hypercalce´mie a persiste´ aussi longtemps que l’hyperthyroı¨die n’e´tait pas re´ellement controˆle´e et seule l’injection de de´nosumab a controˆle´ l’hypercalce´mie (Tableau 2). Le second facteur est le traitement par fluindione, a` partir de mars 2017, pour la pre´vention des accidents thromboemboliques dans le cadre de la fibrillation auriculaire. Cet antagoniste de la vitamine K a pu contribuer a` la survenue des le´sions de calciphylaxie, d’autant qu’il y avait un surdosage au moment du diagnostic des nodules souscutane´s. Dans l’e´tude EVOLVE, l’utilisation active d’antagonistes de la vitamine K a e´te´ enregistre´e chez 11 des 24 patients atteints d’ACU. Plusieurs autres e´tudes soutiennent le roˆle de l’antagonisme de la vitamine K dans la pre´cipitation de l’ACU [4,5,7,15–17]. Le me´canisme implique des inhibiteurs endoge`nes de la calcification de la paroi vasculaire, tels que la prote´ine Matrix Gla protein (MGP), qui sont e´galement de´pendants de la vitamine K. Ainsi, les patients traite´s par AVK pourraient ne pas eˆtre capables d’inhiber la calcification vasculaire en raison d’une re´duction des formes actives de ces prote´ines [18–20]. Un autre facteur potentiel est la thrombophle´bite bilate´rale, qui a pu jouer un roˆle de´clencheur en entraıˆnant des remaniements pro-inflammatoires locaux. Ne´anmoins, l’association entre une maladie veineuse thromboembolique et la survenue d’une ACU n’a jamais e´te´ rapporte´e dans la litte´rature et rend cette hypothe`se peu probable. En dehors de l’hypercalce´mie qu’elle a induite, la maladie de Basedow aurait-elle contribue´ aux le´sions de calciphylaxie par un me´canisme auto-immun ? En effet, la calciphylaxie a e´te´ rapporte´e chez des patients atteints de maladies auto-immunes telles que le lupus e´rythe´mateux disse´mine´, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la maladie de Horton, la polyarthrite rhumatoı¨de et la sarcoı¨dose [21], parfois chez des patients n’ayant pas une insuffisance re´nale chronique. Notre travail constitue le premier cas de calciphylaxie rapporte´ dans la litte´rature dans le contexte de maladie de Basedow. Meˆme s’il apparaıˆt plus probable que l’AUC soit plus une conse´quence de la maladie de Basedow (hypercalce´mie, introduction d’AVK) plutoˆt que la maladie de Basedow en elle-meˆme, on ne peut exclure la possibilite´ d’un roˆle de l’auto-immunite´ dans son de´veloppement, d’autant que l’ACU a de´ja` e´te´ observe´e en l’absence de maladie re´nale chronique, de trouble phosphocalcique et d’hyperparathyroı¨die [21–23]. On peut ne´anmoins noter que certains traitements utilise´s pour les maladies auto-immunes (corticoste´roı¨des, me´thotrexate, lumie`re
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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ultraviolette notamment) ont e´te´ implique´s comme de´clencheurs potentiels de l’ACU [21,24]. L’hypercalce´mie de notre patiente est survenue dans un contexte de maladie osseuse lie´e a` l’insuffisance re´nale chronique. Nous avons conside´re´ que la baisse majeure de la PTH devant l’hypercalce´mie sur certains pre´le`vements et que le dosage des phosphatases alcalines osseuses (21,6 ng/mL) et de l’oste´ocalcine (71,7 ng/mL) e´taient possiblement en faveur d’une maladie osseuse adynamique [25–28] avec un bas remodelage osseux. Les taux bas de PTH n’e´taient initialement pas en faveur d’une utilisation des calcimime´tiques, meˆme si ceci est discutable dans la mesure ou` certaines mesures e´taient fluctuantes au cours de la prise en charge. Il est inte´ressant de noter qu’apre`s l’injection de de´nosumab, il y a eu une franche e´le´vation de la PTH allant finalement a` l’encontre d’un os adynamique. Devant la grande difficulte´ a` interpre´ter le bilan phosphocalcique, une biopsie osseuse e´tait ne´cessaire car il e´tait tre`s difficile de connaıˆtre la ve´ritable situation osseuse de la patiente. Malheureusement, celleci n’a pu eˆtre re´alise´e pour des raisons logistiques. Il a donc e´te´ choisi, pour controˆler l’hypercalce´mie, d’e´viter les biphosphonates en pre´fe´rant une injection de de´nosumab, qui apparaissait moins risque´ devant la possibilite´ d’un os adynamique. Toutefois, l’injection de de´nosumab n’est pas de´nue´e de risque non plus en cas de bas remodelage osseux, c’est donc le rapport be´ne´fice-risque qui a plaide´ en faveur de l’utilisation de ce me´dicament. Dans ces conditions, le tissu osseux a une capacite´ de re´absorption du calcium re´duite, ce qui a pu favoriser la calcification tissulaire. Divers travaux ont de´ja` montre´ que des valeurs basses de PTH (freination ou suppression) et un bas remodelage osseux sont associe´s a` la calciphylaxie [5,16]. Cette possible oste´opathie adynamique, en plus de l’hyperthyroı¨die et de l’immobilisation, a potentiellement favorise´ la persistance initiale de l’hypercalce´mie malgre´ les the´rapeutiques instaure´es, qui s’est finalement corrige´e avec l’administration du de´nosumab. 3.4. Physiopathologie La physiopathologie de la calciphylaxie est incertaine [29]. Le de´veloppement de calcifications microvasculaires chez les patients atteints de calciphylaxie est, semble-t-il, un processus actif de´pendant de la balance entre les promoteurs et inhibiteurs de la calcification. L’oste´opontine semble jouer un roˆle cle´ dans la re´gulation des processus de calcification osseuse et extraosseuse chez les patients dialyse´s [30]. L’un des principaux inhibiteurs de la calcification est la prote´ine MGP, synthe´tise´e par les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les cellules endothe´liales. Le de´ficit en MGP favorise la calcification vasculaire spontane´e (carence rencontre´e lors d’un traitement par AVK qui empeˆche la carboxylation de la prote´ine MGP). Le de´ficit dans la forme carboxyle´e de la MGP favorise e´galement l’augmentation de certains facteurs pro-calcifiants comme Bone morphogenetic protein 2 ou 4 (BMP-2, BMP-4). Un autre inhibiteur de la calcification est la fe´tuine-A, dont la carence est retrouve´e dans les situations inflammatoires chroniques comme l’insuffisance re´nale chronique. En outre, du fait que l’obe´site´ soit un facteur de risque d’ACU, et qu’il existe un certain degre´ d’agre´gation des le´sions dans les zones du corps avec du tissu adipeux abondant, tels que l’abdomen et les cuisses, a e´te´ sugge´re´ un roˆle des adipocytes dans la pathogene`se de la calciphylaxie. Les adipocytes matures expose´s a` des niveaux e´leve´s de phosphate se calcifient et induisent la calcification des cellules musculaires lisses vasculaires, probablement a` travers la libe´ration d’adipokines telles le Vascular endothelial growth factor (VEGF-A), qui peut avoir une action procalcifiante. Enfin, il semble exister une susceptibilite´ ge´ne´tique a` l’AUC, notamment avec le polymorphisme de NT5E.
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3.5. Prise en charge the´rapeutique La prise en charge de la calciphylaxie est multidisciplinaire, incluant ne´phrologues, dermatologues, chirurgiens plasticiens, re´animateurs, me´decins de la douleur, psychologues [4,9,31]. 3.6. Prise en charge des soins locaux Devant la surinfection des le´sions, un traitement chirurgical a e´te´ ne´cessaire pour de´bridement des ne´croses et mise en place d’une aspiration de type Vacuum assisted closure [7,32]. En l’absence de surinfection, le de´bridement d’une grande surface cutane´e peut ne´anmoins avoir des conse´quences ne´gatives. L’oxyge´nation hyperbare des le´sions a permis d’arreˆter le processus d’ulce´ration et de favoriser la re´ge´ne´ration tissulaire. ˆ a` la faible pression d’oxyge`ne L’apport de cette the´rapie est du constate´e dans le tissu cutane´ des parties atteintes de calciphylaxie [33–35]. L’e´tat cutane´ s’est nettement ame´liore´ apre`s ces se´ances chez notre patiente, offrant la possibilite´ d’une greffe. Une autre possibilite´ a` laquelle nous n’avons pas eu recours chez notre patiente est l’utilisation de l’he´moglobine de vers marins qui permettrait une bonne oxyge´nation tissulaire : cette he´moglobine a une capacite´ d’oxyge´nation 40 fois supe´rieure a` celle humaine. Certains ont e´galement propose´ l’utilisation de larves de mouche [36]. Devant l’importance des le´sions ne´crotiques, une greffe de peau a e´te´ re´alise´e avec un excellent re´sultat local. 3.7. Modalite´s de dialyse L’he´modialyse intensive 5 jours sur 7, avec des se´ances de 4 heures et un bain pauvre en calcium, a eu pour objectif le controˆle de l’hypercalce´mie et de l’hyperphosphore´mie, et a permis de limiter la surcharge hydrosode´e afin de ne pas favoriser l’œde`me tissulaire [32]. L’he´modialyse peut e´galement permettre des apports nutritifs pendant les se´ances. L’administration de thiosulfate de sodium lors des se´ances d’he´modialyse est classiquement utilise´e dans la calciphylaxie [37]. Il s’agit d’un agent re´ducteur qui forme des complexes hydrosolubles avec de nombreux me´taux et mine´raux. Cependant, son me´canisme d’action pour la calciphylaxie n’est pas clairement de´fini. Il pourrait s’agir d’une action vasculaire directe, d’une inhibition de la calcification ou des proprie´te´s antioxydantes et vasodilatatrices. Il est difficile de de´terminer la dure´e optimale du traitement par le thiosulfate de sodium ; une re´ponse en une a` deux semaines est de meilleur pronostic [38]. 3.8. E´viction des facteurs favorisants L’administration de calcitonine de saumon (pour tenter de controˆler la calce´mie), de che´lateurs du phosphore, le controˆle de l’hyperthyroı¨die par le carbimazole et finalement l’administration de de´nosumab ont favorise´ indirectement la stabilisation de la maladie en controˆlant au mieux le bilan phosphocalcique. Il existe un consensus pour maintenir la calce´mie et la phosphate´mie dans les limites de la fourchette normale. La concentration se´rique de PTH doit eˆtre maintenue entre 150 et 300 ng/mL [39]. L’arreˆt de la fluindione, facteur principal de l’ACU, est primordial. Devant la ne´cessite´ de l’anticoagulation (FA et thrombose veineuse profonde), notre patiente a be´ne´ficie´ de l’introduction de l’apixaban avec surveillance rapproche´e de l’activite´ anti-XA [40]. Une fermeture de l’auricule gauche ou la mise en place d’un filtre cave peuvent eˆtre discute´es chez ces patients. 3.9. Mesures associe´es Notre patiente a pre´sente´ une malnutrition multifactorielle, inflammatoire et par carence en apports nutritionnels. Elle a e´te´
Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001
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prise en charge par une nutrition mixte ente´rale et parente´rale. Cette prise en charge nutritionnelle est indispensable dans la calciphylaxie. La prise en charge des douleurs e´tait complexe puisque de causes multiples, ische´miques, neuropathiques et inflammatoires. Les opiace´s sont en ge´ne´ral ne´cessaires pour controˆler la douleur, tout en gardant a` l’esprit les risques de surdosage de certaines mole´cules chez des patients dialyse´s [41]. Une prise en charge experte de la douleur est ne´cessaire, tout comme un soutien psychologique et, dans notre cas, un traitement antide´presseur transitoire. 4. Conclusion Nous rapportons le premier cas de calciphylaxie se´ve`re des membres infe´rieurs dans un contexte de maladie de Basedow qui a indirectement joue´ le roˆle de facteur de´clenchant par l’hypercalce´mie et la fibrillation auriculaire qu’elle a induite. Une prise en charge multidisciplinaire a permis la gue´rison des le´sions de la patiente. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Esteve V, Almirall J, Luelmo J, Sa´ez A, Andreu X, Garcı´a M. Calcific uraemic arteriolopathy (calciphylaxis): incidence, clinical features and long term outcomes. Nefrol Publicacion 2007;27:599–604. [2] Floege J, Kubo Y, Floege A, Chertow GM, Parfrey PS. The effect of cinacalcet on calcific uremic arteriolopathy events in patients receiving hemodialysis: The EVOLVE Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:800–7. [3] Fine A, Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy. Kidney Int 2002;61:2210–7. [4] Nigwekar SU, Kroshinsky D, Nazarian RM, Goverman J, Malhotra R, Jackson VA, et al. Calciphylaxis: risk factors, diagnosis, and treatment. Am J Kidney Dis 2015;66:133–46. [5] Brandenburg VM, Kramann R, Specht P, Ketteler M. Calciphylaxis in CKD and beyond. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1314–8. [6] Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonuremic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1139–43. [7] Weenig RH, Sewell LD, Davis MDP, McCarthy JT, Pittelkow MR. Calciphylaxis: natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 2007;56:569–79. [8] Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hu¨rlimann A, von Weizsa¨cker F, et al. Uremic small-artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): a complication of chronic renal failure and benefit from parathyroidectomy. J Am Acad Dermatol 1995;33:954–62. [9] Ross EA. Evolution of treatment strategies for calciphylaxis. Am J Nephrol 2011;34:460–7. [10] Nigwekar SU, Zhao S, Wenger J, Hymes JL, Maddux FW, Thadhani RI, et al. A Nationally representative study of calcific uremic arteriolopathy risk factors. J Am Soc Nephrol 2016;27:3421–9. [11] Suryadevara M, Schurman SJ, Landas SK, Philip A, Gerlach CB, Tavares T, et al. Systemic calciphylaxis. Pediatr Blood Cancer 2008;51:548–50. [12] Sanchez CP. Mineral metabolism and bone abnormalities in children with chronic renal failure. Rev Endocr Metab Disord 2008;9:131–7. [13] Mathur M, Sykes JA, Saxena VR, Rao SP, Goldman GM. Treatment of acute lymphoblastic leukemia-induced extreme hypercalcemia with pamidronate and calcitonin. Pediatr Crit Care Med J 2003;4:252–5. [14] Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D, Stivelman JC, Ryan MJ, Davis CL, et al. Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease. Kidney Int 2001;60:324–32. [15] Hayashi M, Takamatsu I, Kanno Y, Yoshida T, Abe T, Sato Y, et al. A case-control study of calciphylaxis in Japanese end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1580–4.
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Pour citer cet article : Delma S, et al. Calciphylaxie dans un contexte de maladie de Basedow : a` propos d’un cas. Ne´phrol ther (2018), https://doi.org/10.1016/j.nephro.2018.08.001