Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la coagulation

Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la coagulation

Communication Rev MCd Inteme 1999 ; 20 : 696-700 0 Elsevier, Paris britve Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la co...

583KB Sizes 0 Downloads 228 Views

Communication

Rev MCd Inteme 1999 ; 20 : 696-700 0 Elsevier, Paris

britve

Cancer bronchique, syndrome des antiphospholipides et pathologie de la coagulation V. Jullien l, P. Heudier l*, Y. CarrC 2, F. Peyrade l, B. Taillan l, X. Tchiknavorian P. Chevallier 3, C. Perrin4, G. Fuzibet l, P. Dujardin ’ ‘service

d’imagerie

l,

’ Service d’h&matologie, midecine interne, hdpital de lilrchet I, 2service d’endocrinologie, medicale, hapita de 1’Archet 2, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestiere, BP 3079, 06202 Nice cedex; 4 service de pneumologie, h&pita1 Pasteur, CHU, 30, voie romaine, 06000 Nice, France (Requ le 29 octobre

1998 ; accept6 le 5 mars 1999)

Zntroduction. d’anticorps

- Le syndrome des antiphospholipides comporte des manifestations thrombotiques diverses rkidivantes 1iCes g la prksence antiphospholipides. L’insuffisance surrknalienne en est une complication rare. ExegZse. - Nous rapportons le cas d’un patient de 45 ans ayant pr&.enti une insuffisance surknalienne aigug par htmorragie des surrtnales. La dkcouverte d’anticorps antiphospholipides puis, six mois plus tard, d’un cancer bronchique polymCtastasC nous a fait retenir le diagnostic de syndrome des antiphospholipides parankoplasique. Conclusion. - Cette observation permet de discuter le r6le des troubles de la coagulation dans la croissance tumorale et la disstmination mitastatique. L’kvaluation du risque thrombotique chez les patients atteints d’un cancer bronchique Cvolutif pourrait avoir un intCr& pronostique et thkrapeutique. Une anticoagulation prkcoce associke au traitement anticanckreux classique pourrait ralentir 1’Cvolution du processus tumoral et prkvenir l’kmergence de mCtastases. 0 1999 Elsevier, Paris hCmorragie

surrknalienne

/ cancer

bronchique

I syndrome

des antiphospholipides

I coagulation

Summary - Bronchopulmonary cancer, antiphospholipid syndrome and coagulation disorders. Introduction. - The antiphospholipid syndrome includes recurrent thrombotic manifestations related to antiphosholipid antibodies. Adrenal insu#iciency is a rare complication of the antiphospholipid syndrome. Exegesis. - We report a case of acute adrenal insufficiency secondary to bilateral adrenal hemorrhage in a 45year-old man. The finding of antiphospholipid antibodies and 6 months later of a polymetastatic bronchopulmonary cancer led us to diagnose a paraneoplasic antiphospholipid syndrome. Conclusion. - We discuss the role of coagulation disorders in the pathogenesis of tumor growth and rapid metastatic spread. Assessment of the high risk for thrombosis may be of prognostic and therapeutic value in patients with evolutive bronchopulmonay cancer. Early anticoagulation treatment in association with classical treatment of cancer may contribute to prevent malignant process from extending and avoid metastatic spread. 0 1999 Elsevier, Paris adrenal

hemorrhage

I bronchopulmonary

cancer

/ antiphospholipid

Le syndrome des antiphospholipides est dCfini par l’association de signes cliniques (thromboses art& rielles et/au veineuses, faussescouches BrCpCtition) et biologiques (prksence d’anticorps antiphospholipides). 11peut &tre primaire ou secondaire 2 une affection auto-immune, infectieuse ou, plus rarement, B une

syndrome

/coagulation

nkoplasie. L’insuffisance surknalienne est une complication rare du syndrome des antiphospholipides. Nous rapportons le cas d’un cancer bronchique r&ClC par une hkmorragie des surrknales compliquant un syndrome des antiphospholipides parantoplasique. OBSERVATION

* Correspondance

et tire% ci part:

P. Heudier,

m&me adresse.

Un patient BgCde 45 ansCtait admisaux urgencesen fkvrier 1998 pour des troubles du comportement associksB des

Syndrome

697

des antiphospholipides

Figure 1. Imagerie par resonance magnetique (IRM). Coupe axiale transverse en turbo spin-echo ponderee en T2 (TR/TE = 1 SW80 ms) avec annulation des graisses (spoiled inversion recovery) mot&ant deux surrenales hypertrophiques (6 cm de plus grand axe) en hypersignal, limitees par un lisere en hyposignal (fleches).

Figure 2. Imagerie par resonance magnetique (IRM). Coupe axiale transverse en echo de gradient pond&t en Tl (TRITE/angle = 139/4/80) saris injection intraveineuse de sels de gadolinium, montrant des surrenales ayant le meme aspect que sur lafigure 1 (fltches). La semiologie en IRM est celle d’une hemorragie bilaterale des surrCnales.

douleurs abdominales. liers. On notait une

mine K Btait instaure. L’evolution a 6 mois Ctait marquee par la survenue d’une alteration de l’ttat general avec l’apparition d’un ganglion cervical gauche suspect et d’une decompensation cardiaque globale en rapport avec un prolapsus de la petite valve mitrale. Une nouvelle radiographie thoracique revelait une opacite pulmonaire apicale gauche (jigure 3). Un examen tomodensitometrique thoracoabdominal avec injection iodee intraveineuse confirmait la presence d’une tumeur du lobe superieur gauche avec apparition de lesions focalisees intrahepatiques, et retrouvait un syndrome de masse heterogbne au niveau des deux loges surrenaliennes mesurant 6,5 cm de plus grand axe, saris adenopathie profonde mediastinale ou sous diaphragmatique (figure 4). Une biopsie ganglionnaire cervicale permettait d’affirmer la

11 n’avait intoxication

pas d’antCcCdents particutabagique ?I 60 paquets-

annee. Le bilan biologique objectivait des troubles ioniques (natremie a 109 mmol/L [N = 135-140 mmol/L], kalitmie a 5,7 mmol/L [N = 35-5 mmol/L], et une glycemie a 1,65 mmol/L [N = 3,9-5 mmol/L]) tvoquant une insuffisance surrenalienne aigue. Son caractbre peripherique Ctait confirme secondairement par le dosage de l’hormone corticotrope hypophysaire (ACTH) plasmatique (326 pg/mL, N < 80 pg/mL) et la cortisolemie (10 mmol/L, N = 280550 mmol/L). L’evolution Ctait rapidement favorable avec la normalisation des troubles ioniques par hormonotherapie substitutive et par la rehydratation. Une imagerie par r&onance magnetique (IRM) abdominale mettait en evidence une hypertrophie des surrtnales (6 cm de grand axe) en hypersignal sur les sequences ponder&es en Tl et en T2, non modifie par l’injection intraveineuse de gadolinium, Cvoquant une hemorragie bilaterale des surrenales (figures I et 2), saris autre anomalie. Le bilan de coagulation revelait un allongement spontane du temps de cephaline active a 73 secondes (temoin a 35-40 secondes) et la presence d’un anticorps antiphospholipide de type IgG superieur a 50 GPL (unites phospholipidiques G) avec un indice de Rosner a 35,19. La negativite du bilan Ctiologique nous a fait retenir le diagnostic initial de syndrome primaire des antiphospholipides. Une radiographie thoracique et une IRM cerebrale effect&e devant l’aggravation des troubles psychiatriques Ctaient normales. Une Cchographie cardiaque transcesophagienne, effect&e en raison d’un souffle systolique d’insuffisance mitrale, montrait une masse appendue a la petite valve mitrale Cvoquant une endocardite verruqueuse amicrobienne de Libman-Sacks. Un traitement anticoagulant par antivita-

prCsence retenait

d’un carcinome Cpidermo’ide peu diff&encit. On finalement le diagnostic de carcinome Cpidermoi’de

bronchique avec localisations secondaires ganglionnaire hepatique, associe a un syndrome des antiphospholipides paraneoplasique complique d’hemorragie des surrenales. Le patient a bCnCficiC de quatre associant carboplatine (300 mg/m2

et

cycles de chimiothhrapie a j 1) et VP1 6 (100 mg/m2

de jl a j3), puis d’une radiotherapie pulmonaire apicale gauche, avec poursuite des antivitamines K maintenant un INR

a 3. Le patient

est dCctdC

fin

dCcembre

1998.

11 n’y

a

pas eu d’autopsie.

DISCUSSION Le syndrome des antiphospholipides comporte des manifestations thrombotiques artkrielles ou veineuses diverses associkes B la prksence d’un anticorps antiphospholipide. Le syndrome des antiphospholipides

698

V. Jullien

et al. Tableau I. Origines des insuffisances hypertrophie bilaterale des surr&tales

surrenaliennes associees a une (d’apres Tauveron et al. [14]).

Tuberculose Metastases, adtnomes benins bilateraux, hyperplasie nodulaire bilat&ale Lymphomes Hematomes (meningococcies, syndrome des antiphospholipides, anticoagulants) Mycoses (blastomycose, coccidididomycose, histoplasmose) CytomCgalovirus Amylose Sarcoi’dose

Figure 3. Radiographie masse tumorale lobaire

Figure veineuse glandes axe) et Lesions

thoracique de face realisee en aotit 1998 : supkieure gauche mesurant 4 cm de diametre.

4. Examen tomodensitometrique apt-es injection iodee intraeffect& en aotit 1998. Hypodensite globale des deux surrenales, augmentees de volume (6,5 cm de plus grand limitees par un list% isodense au cortex renal (fleches). focalisees intra-hepatiques hypodenses (t&es de fleches).

peut Ctre primaire ou secondaire a une affection autoimmune (en particulier le lupus systemique), a une infection, parfois a une hemopathie [I]. Les tumeurs solides associees au syndrome des antiphospholipides sont plus rares : cancer bronchique [2, 31, mbsotheliome [4], metastase ganglionnaire retroperitoneale d’un carcinome indifferencie de primitif indetermine [5], cancer de l’ovaire [6], carcinome renal [7, 81. Une etude montpellieraine a montre que sur 1 014 patients

testes systematiquement, 20 avaient un syndrome des antiphospholipides dont neuf Ctaient atteints d’un cancer Cvolutif et cinq Ctaient en remission d’un cancer [9]. Dans notre observation, la decouverte d’un carcinome epidermofde a un stade metastatique Cvoluant parallelement a l’activation des antiphospholipides plaide en faveur du caractere paraneoplasique de ces anticorps, le syndrome des antiphospholipides pouvant preceder la decouverte de la tumeur de plusieurs mois, avec un delai moyen de deux a neuf mois [5]. La survenue d’une insuffisance surrenalienne est rare au tours du syndrome des antiphospholipides : une trentaine de cas d’insuffisances surrenaliennes aigues ou lentes sont rapport& depuis sa premiere description en 1987 [lo, 111. Les anticorps antiphospholipides favoriseraient la survenue d’une thrombose des veines surrenaliennes, responsable d’un infarcissement hemorragique des surrenales. En effet, les glandes surrenales sont irriguees par un riche plexus arteriel sous-capsulaire qui se draine dans la medullaire par de rares veinules [12]. L’Ctat d’hypercoagulabilite au tours du syndrome des antiphospholipides peut ainsi conduire a une n&rose hemorragique des surrenales. Cette complication est importante a connaitre car elle est potentiellement fatale. En IRM, un hypersignal sur les sequences ponde&es en Tl et en T2, se majorant en sequence de suppression des graisses et ne se rehaussant pas apt-es injection de gadolinium, est typique d’une hemorragie surrCnalienne recente [ 131. Dans notre observation, les principales origines d’insuffisances surrenaliennes a grosses surrenales d&rites dans le tableau I ont CtC eliminCes, et l’hemorragie des surrenales est authentifree par I’IRM. 11 est cependant difficile d’affirmer la nature purement hemorragique de l’hypertrophie surrenalienne, l’hemorragie ayant pu survenir sur des metastases surrenaliennes preexistantes. La decouverte 6 mois plus tat-d d’un carcinome bronchique a un stade polymetastatique avec un syndrome de masse heterogene des loges surrenaliennes Cvoque a poste-

Syndrome

699

des antiphospholipides

riot-i la possibilite d’une n&rose hemorragique survenue sur des metastases surrenaliennes preexistantes. Cette hypothbse doit etre tvoquee d’autant plus que l’on constate, d’une part, l’absence de regression des images surrenaliennes par le traitement anticoagulant, la n&rose hemorragique like au syndrome des antiphospholipides Cvoluant habituellement vers l’atrophie progressive des surrtnales [14], et surtout, d’autre part, l’apparition d’autres localisations secondaires. En revanche, un argument majeur contre la nature metastatique est l’absence de croissance des masses surrenaliennes alors que la masse thoracique est apparue et que des metastases hepatiques ont 6tB dtcelees. Ce cancer n’ayant pas CtC trait6 pendant six mois, il est improbable que des mktastases surrenales n’aient pas largement grossi sur cette periode. L’absence de progression des images surrenaliennes pourrait s’expliquer par la nature mixte de l’hypertrophie : l’involution progressive de l’infarcissement surrenalien par le traitement anticoagulant serait compensee par la progression des metastasessurrenaliennes, donnant lieu a une apparente stabilite de l’imagerie. La presence d’anticorps antiphospholipides chez notre patient a pu jouer un role defavorable dans l’evolution de sa neoplasie. La decouverte inattendue d’un carcinome bronchique avec dissemination metastatique rapide Cvoque le role des anomaliesde l’hemostasedans la cinetique de progression tumorale. L’activation de la coagulation dans les cancers est un phenomene connu depuis plus d’un siecle. Le carcinome bronchique a petites cellules semble particulierement expose: syndrome cave superieur et syndromes parantoplasiques sont frequemment observes, ainsi que des thrombocytoses rapportees dans plus de 30 % des cas [ 151. Plusieurs essaistherapeutiques randemises Ctudiant le role des antithrombotiques comme traitement adjuvant anticancereux ont CtC rapport&. L’approche therapeutique semble tres differente selon le type histologique des cancers bronchiques. Zacharski a montre le premier l’existence d’interactions entre le systeme hemostatique et les cellules can&reuses. Une etude prospective [16] a demontre 1’intCrCt d’associer des antivitamines K au traitement classique des carcinomes bronchiques a petites cellules. Associes a la chimiotherapie, les antivitamines K pourraient contribuer a la regression tumorale, augmentant la survie et la duree des remissions de facon significative [17]. Les antivitamines K auraient un effet cytotoxique direct independant de leur action anticoagulante. L’utilisation d’antiagregants plaquettaires, d’anticoagulants, de fibrinolytiques ou d’antifibrinolytiques se developpe en association avec les anticancereux classiques. Dans les formes limitees de cancers bronchiques a petites cellules, l’heparine utilisee a doses

hypocoagulantes associeea la chimiotherapie permettrait d’obtenir de meilleurs taux de reponses completes, avec un benefice significatif sur la survie a 1 et 3 ans [ 181.Cependant, l’effet anticoagulant ne semble pas etre le seul mecanisme d’action. L’heparine aurait un effet antithrombine, susceptible de ralentir la croissance tumorale. La thrombine, produite in situ dans les tumeurs bronchiques a petites cellules, est en effet consideree comme un facteur de croissance des cellules tumorales, capable de stimuler l’expression du proto-oncogene c-myc [ 181.L’heparine aurait done un role direct antiproliferatif. Par ailleurs, des depots de fibrine et des microthromboses locales, identifies autour des cellules tumorales, pourraient constituer un support favorable au developpement des cellules tumorales et empecher l’afflux des cellules inflammatoires, favorisant ainsi l’angiogenbse tumorale et protegeant les cellules de l’action des chimiotherapies. L’heparine aurait done un effet antineoangiogeneseet pourrait faciliter l’acces des chimiotherapies sur le site tumoral [ 15, 181.Les antiagregants plaquettaires assoties a une polychimiotherapie sequentielle n’ont montre aucun benefice dans le traitement des carcinomes bronchiques a petites cellules [IFS]. L’adjonction d’un traitement fibrinolytique est encore a l’etude. Dans les cancers bronchiques qui ne sont pas a petites cellules, on ne retrouve aucune formation locale de thrombine, mais les etudes immuno-histochimiques ont rev& une’activation de la fibrinolyse avec une presence d’urokinase-plasminogene activateur, dont le taux semble correle a l’invasion locale et au pouvoir metastatique de la tumeur [19]. L’association d’antiagregants plaquettaires et inhibiteurs de la phosphodiesterase comme le RA-233 (mopidamole) aurait montre un gain significatif de survie dans les cancers bronchiques qui ne sont pas a petites cellules localises [18-211. Dans le cas de notre patient, les troubles de la coagulation induits par la presence d’un anticorps antiphospholipide pourraient Ctre a l’origine de remaniements vasculaires peritumoraux avec une progression tumorale rapide et une dissemination metastatique. En effet, un taux d’anticorps antiphospholipides superieur a 50 GPL semble correle a un risque thrombotique particulihement Clew5[22]. CONCLUSION Peu de progrbs ont ete faits dans le traitement medical des carcinomes bronchiques justifiant l’utilisation de medicaments adjuvants. Une evaluation du risque thrombotique chez les patients atteints d’un cancer a cinetique rapide pourrait avoir un intCrCt pronostique et therapeutique : l’association precoce d’un traitement anticoagulant au traitement classique des can-

700

V. Jullien

cers bronchiques pourrait ralentir 1’Cvolution du processus tumoral et Cviter une disskmination mCtastatique prCmatur6e. RlkFtiRENCES 1 Stasi R, Stipa M, Masi M. Antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical significance and correlation to cytokine levels in acute myelo’ide leukemia and non Hodgkin’s lymphoma. Thromb Haemostasis 1993 ; 70 : 568-72. 2 Kozlowski CL, Johnson MJ, Gorst DW, Willey RF. Lung cancer, imune thrombocytopenia and the lupus inhibitor. Postgrad Med J 1987 ; 63 : 793-4. 3 Shaukat MN, Hughes P. Recurrent thrombosis and anticardiolipin antibodies associated with adenocarcinoma of the lung. Postgrad Med J 1990 ; 66 : 316-5. 4 Tucker SC. Mesothelioma associated antiphospholipid antibody syndrome presenting with cutaneous infarction and neuropathy. Br J Dermatol 1998 ; 138 : 1092-4. 5 Horusitzky A, Schaetz A, Aertz J, Brice P, Oliver0 JP, Raguin G. Hemorragie bilaterale des surrenales et syndrome des antiphospholipides revelant un cancer. Ann Intern Med 1996 ; 147 : 64-6. 6 Ruffatti A. Antiphospholipid antibody syndrome associated with ovarian cancer. A new paraneoplastic syndrome? J Rheumatol 1994 ; 21 : 2162-3. 7 Papagiannis A, Cooper A, Banks J. Pulmonary embolism and lupus anticoagulant-in a woman with renal cell carcinoma. J Ural 1994 ; 152 : 941-2. 8 Malnick S, Sthoeger Z, Attali M, Geltner D. Anticardiolipin antibodies associated with hypemephroma. Em J Med 1993 ; 2 : 308-9. 9 Schved JF. A prospective study on the occurence of antiphospholipide antibody syndrome: the Montpellier antiphospholipid study. Haemostasis 1994 ; 24 : 175-82. 10 Christofilis MA, Silvestre-Aillaud P, Piquet P, Aillaud MC, Vialettes B. Insuffisance surrCnalienne et syndrome des antiphospholipides. Ann Endocrinol 1994 ; 55 : 283-7.

et al. 11 Le Thi Huong DU, Wechsler B, Piette JC, Doumith R, Bellin MF, Papo T, et al. Syndrome des antiphospholipides. Une nouvelle cause d’hemorragie bilaterale des surrenales. Presse MCd 1993 ; 22 : 249-54. 12 Alperin N, Babu S, Weinstein A. Acute adrenal insufficiency and the antiphospholipid syndrome. Ann Intern Med 1989 ; 111 : 950. 13 Hoeffel C, Legmann P, Luton JP, Chapuis JP, Fayet-Bonnin P. Spontaneous adrenal hemorrhage: computerized tomography and magnetic resonnance imaging findings in 8 cases. J Urol 1995 ; 154 : 1647-51. 14 Tauveron I, Mosnier-Pudar H, Escourolle H, Bertagna X, Bonnin A, Luton JP. Formation tumorale surrenalienne bilaterale, evolution spontanee regressive. Presse MCd 1992 ; 21 : 515-8. 15 Lebeau B, Chastang C, Brechot JM, Capron F, Dautzenberg B, Delaisements C, et al. Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancer. Cancer 1994 ; 74 : 38-45. 16 Zacharski LR, Henderson WG, Rickles FR. Effects of warfarin on survival in small cell carcinoma of the lung. JAMA 1981 ; 245 : 831. 17 Zacharski LR, Costantini V, Wojtukiewicz MZ, Memoli VA, Kudryl BJ. Anticoagulants as cancer therapy. Semin Oncol 1990 ; 17 : 217. 18 B&hot JM, Conard J, Samama M. Coagulation et cancers bronchopulmonaires. Rev Ma1 Respir 1992 ; 9 : 375-84. 19 Ornstein DL, Costantini V, Zacharski LR, Memoli VA, Hunt J, Kisiel W, et al. Coexistent macrophage procoagulant and tumor cell plasminogen activator in primary squamous cell and adenocarcinoma of the lung. Blood 1989 ; 74 Suppl 1 : 292a. 20 Zacharsky LR, Moritz TE, Baczek LA, Rickles FR, Edwards RL, Forman WB, et al. Effect of RA-233 (Mopidamole) on survival in carcinoma of the lung and the colon. Final report of VA Cooperative Study 188. J Nat1 Cancer Inst 1988 ; 80 : 90-7. 21 Schneider B, Geser C, Feuerer W. Effect of anticoagulant traitement with RA-233 (Mopidamole) on survival in bronchial cancer. Thromb Haemostasis 1987 ; 58 : 508. 22 BlCtry 0, Horellou MH, Cosserat J. Conduite a tenir en prCsence d’un anticoagulant circulant lupique. MCd Ther 1996 ; 2 : 709-16.