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Cancers thoraciques - ASCO 2009
Revue de Pneumologie Clinique (2009) 65, S33-S41
Cancers thoraciques - ASCO 2009 Thoracic cancers - ASCO 2009 D’après la communication de P.-J. Souquet Service de Pneumologie et cancérologie thoracique, Centre Hospitalier Lyon Sud, 165 chemin du Grand Revoyet, 69310 Pierre Benite, France.
MOTS CLÉS Actualités ; ASCO ; Cancer bronchique
KEYWORDS News; ASCO; Lung cancer
Résumé Cette année encore, le congrès annuel de l’ASCO a vu la communication de résultats prometteurs concernant le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Ainsi, du point de vue épidémiologique, a été mis en évidence chez la femme un lien entre cancer bronchique et imprégnation œstroprogestative. Pour la prise en charge périopératoire des CBNPC opérables, deux grands essais de phase III (IFCT 0002 et NATCH) n’ont pas permis d’établir de manière formelle le temps adéquat d’administration de la chimiothérapie par rapport à la chirurgie, même si les données d’observance semblent meilleures avec la chimiothérapie néo-adjuvante. L’intérêt de la chimiothérapie adjuvante a elle été confirmée avec les résultats actualisés de l’essai JBR10. Pour les stades IV, le concept de traitement de maintenance après une première ligne prend de plus en plus d’importance, avec plusieurs essais positifs avec le pémétrexed ou l’erlotinib, en termes de survie sans progression, voire de survie globale dans certains sous-groupes de patients. Plusieurs essais concernant le traitement de deuxième ligne ont également été présentés, avec notamment deux essais sur trois testant le vandétanib, seul ou en association, négatifs en terme de survie globale, mais avec une augmentation significative du taux de réponse. L’étude des bio-marqueurs est aussi en plein essor, que ce soit l’identification de facteurs prédictifs (Kras et cetuximab dans les études FLEX, BMS099 et SWOG S0342 et S0536 ; EGFR et gefitinib dans l’essai IPASS ; MSH-2 et chimiothérapie adjuvante dans l’essai IALT) ou pronostiques (bêta-tubuline III dans les CBNPC opérables dans l’étude IFCT 0002). © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Once again, the ASCO annual meeting has seen a lot of promising results reported concerning non small cell lung cancer (NSCLC). From an epidemiological point of view, a link between NSCLC by women and hormonal impregnation has been evocated. For peri-operative treatment of resectable NSCLC, two big phase III trials (IFCT 0002 and NATCH) do not have precised the optimal timing for chemotherapy, although observance data seem to be superior with neo-adjuvant chemotherapy. The interest of adjuvant chemotherapy has been also confirmed, with the actualized
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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D’après la communication de P.-J. Souquet
results of the JBR10 trial. For stage IV NSCLC, maintenance concept after a first line is taking more and more importance, with several positive trials using pemetrexed or erlotinib, in term of progression free survival, and of overall survival in particular subgroups of patients. Some trials about second line treatment have been presented, with notably two trials negative of three testing vandetanib, alone or in combination. Study of biomarkers is also in great progress, with identification of predictive factors (Kras and cetuximab in the FLEX, BMS099 and SWOG S0342 and S0536 studies ; EGFR and gefitinib in the IPASS study ; MSH-2 and adjuvant chemotherapy in the IALT study), or prognostic factors (beta-tubuline III in resectable NSCLC in the IFCT 0002 trial). © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Facteurs hormonaux
Traitement péri-opératoire
Utilisation de traitement œstroprogestatif et risque de CBNPC chez la femme ménopausée [1]
IFCT 0002 : traitement pré-opératoire versus péri-opératoire [3]
Chlebowski et al. ont repris l’étude du Women’s Health Initiative qui comparait deux groupes de femmes, randomisées soit dans un bras recevant un traitement hormonal substitutif (THS) œstroprogestatif soit un bras un placebo. Le recul à 9 ans permis de mettre en évidence une tendance à une surmortalité dans le bras THS et une augmentation non significative de l’incidence de survenue d’un CBNPC dans le bras THS (HR = 1,28, 0,94-1,73). De manière intéressante, il existe également une augmentation du risque de décès par cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) (HR = 1,61, 1,09-2,39, p = 0,02), et une diminution significative de la survie après diagnostic de CBNPC dans ce même bras (HR = 1,59, 1,03-2,46, p = 0,04). Cette sur-mortalité due au CBNPC dans le bras THS est identique quel que soit le statut tabagique de la patiente. Ainsi lors du diagnostic de cancer bronchique chez une femme, les traitements hormonaux substitutifs doivent être arrêtés.
L’essai de l’IFCT 0002 est un essai de phase III randomisé comparant un bras de chimiothérapie pré-opératoire (4 cycles puis chirurgie, n = 267) et un bras de chimiothérapie per-opératoire (2 cycles puis chirurgie puis 2 cycles postopératoires, n = 261) pour des CBNPC de stade I et II, avec utilisation de deux doublets différents dans chacun des bras (cisplatine – gemcitabine et carboplatine – paclitaxel). Le design de l’étude est présenté en Tableau 2. On retrouve une meilleure observance de la chimiothérapie dans le bras pré-opératoire, avec 90,4 % des patients dans le bras préopératoire qui ont reçu les cycles 3 et 4, contre seulement 75,2 % dans le bras péri-opératoire (p = 0,011) (Tableau 3). Les cycles 3 et 4 des deux bras ne sont réalisés que chez les répondeurs. Les toxicités sont équivalentes dans les deux bras, avec 36 à 41 % de neutropénies grade 3-4, 10 % de thrombopénie grade 3-4. La mortalité post-opératoire est d’environ 5 % dans les deux bras. Le taux de réponse histologique est également similaire entre les deux stratégies. Il n’y a pas de différence entre les deux stratégies en terme de survie globale et survie sans récidive. Concernant la comparaison des deux doublets de chimiothérapie, l’observance est cette fois équivalente, mais avec cependant un taux plus faible de patients ayant reçu les cycles 3 et 4 à pleines doses dans le bras cisplatine – gemcitabine (Tableau 4). Les taux de réponse histologique et de survie sont similaires avec les deux doublets.
Facteurs liés à la reproduction, utilisation d’hormone et risque de CBNPC chez la femme ménopausée : une étude prospective [2] Une étude observationnelle prospective sur une population large de 107 171 patientes de 1984 à 2006 a répertorié l’usage d’un THS et les facteurs liés à la reproduction à partir de questionnaires. Il apparaît que l’utilisation d’un THS pendant plus de 5 ans est associé dans la population générale à un sur-risque de développer un CBNPC (HR 1,23, p = 0,008). Ce sur-risque se retrouve chez les fumeuses (HR=1,29, p = 0,02), mais pas chez les non ou ex-fumeuses (p = 0,37 et p = 0,06 respectivement). Par ailleurs, les facteurs hormonaux semblent aussi liés au CBNPC. Ainsi, une ménopause précoce et un âge de la première grossesse élevé sont associés à un sur-risque de développer un CBNPC chez les fumeuses (ménopause < 44 ans : HR = 1,75, p = 0,0008 ; âge de al première grossesse > 30 ans : HR = 1,72, p = 0,02). A l’inverse, le nombre d’enfants semblent impacter bénéfiquement sur l’incidence de CBNPC chez les non fumeuses (> 5 enfants : HR = 0,38, p = 0,008) (Tableau 1).
Essai NATCH : chirurgie versus chirurgie + chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie néo-adjuvante + chirurgie [4] L’étude NATCH a randomisé 624 patients avec CBNPC de stade I (plus de 2 cm), II et T3N1 entre 3 bras : un bras chirurgie seule, un bras chimiothérapie néo-adjuvante (carboplatine – paclitaxel J1-J21, 3 cycles) puis chirurgie, et un bras chirurgie puis chimiothérapie adjuvante (carboplatine – paclitaxel J1-J21, 3 cycles). L’objectif était d’objectiver une augmentation de la survie à 5 ans de 15 %. La population comprenait 50 % de carcinomes épidermoïdes, 30 %
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Tableau 1 Résultat de l’essai Baik et al. D’après [2]. Âge de la ménopause Toutes les femmes Non fumeuses (n = 1,729) (n = 138) N RR N RR < 44 ans 229 1,39 44-47 258 1,06 33 1,07 48-49 244 1,0 16 1,0 50-51 587 1,04 52 1,23 52+ 386 0,94 37 0,81 P0,0002 0,36 Parité Toutes les femmes Non fumeuses N RR N RR Nullipare 104 1,0 1,0 1 enfant 128 1,06 54 0,77 2 382 0,97 3 448 1,07 54 0,54 4 331 1,09 5+ 278 0,99 16 0,38 P0,96 0,008 Àge après la première naissance Toutes les femmes Non fumeuses N RR N RR Nullipare 104 1,0 14 1,0 < 26 ans 953 1,01 73 0,59 26-30 463 1,04 36 0,54 > 30 154 1,21 15 0,75 P0,07 0,71 Utilisation d’une contraception orale Toutes les femmes Non fumeuses N RR (p) N RR (p) Jamais 1059 1,0 96 1,0 < 5 ans 358 1,06 26 0,99 (0,38) (0,96) > 5 ans 232 1,023 10 0,73 (0,008) (0,37) Tableau 2 PERI
PRE
GP :
Design de l’essai IFCT 0002. Stades I-II NSCLC GP1 GP2 TC1
TC2
GP1
GP2
TC1
TC2
GEM : 1250 mg/m2, J1-8 / 3 s CDDP : 75 mg/m2, J1 / 3 s
Ex-fumeuses (n = 782) N RR 78 1,09 111 1,03 115 1,0 261 0,97 204 0,96 0,26
Fumeuses (n = 809) N 133 132 113 274 145
Ex-fumeuses N RR 47 1,0 49 0,82 160 0,79 221 1,05 146 0,99 130 0,94 0,35
N 43 64 183 200 158 132
Ex-fumeuses N RR 47 1,0 438 0,94 205 0,89 62 1,02 0,66
N 43 442 222 274
RR 1,75 1,16 1,0 1,16 0,99 0,0008 Fumeuses RR 1,0 1,46 1,32 1,33 1,39 1,27 0,96 Fumeuses
Ex-fumeuses N RR (p) 471 1,0 166 1,12 (0,25) 106 1,24 (0,06)
RR 1,0 1,26 1,42 1,72 0,02
Fumeuses RR (p) 1,0 1,00 (1,0) 116 1,29 (0,02) N 492 166
Répondeurs E V A L U A T I O N
GP3
GP4
TC3
TC4
GP3
GP4
TC3
TC4
TC : PAC : 200 mg/m2, J1 / 3 s Carbo : AUC 6, J1 / 3 s
d’adénocarcinomes, 11 % de T1N0, 66 % de T2N0, 20,4 % de stade II, et 2 % de T3N1. La chimiothérapie pré-opératoire a pu être délivrée chez 93 % des patients, contre 65 % qui ont reçu la chimiothérapie post-opératoire. La chirurgie a été répartie comme suit : lobectomie 66 %, pneumonectomie 24 %, thoracotomie exploratrice 7 %. La mortalité
post-opératoire était de 5,2 %. Le taux de réponse complète histologique sur la pièce opératoire était de 8 %. En termes de survie, il n’a pas été montré de différence significative entre les 3 bras, que ce soit pour la survie globale ou la survie sans rechute. Les explications de ces résultats négatifs sont peut-être une sélection inappropriée
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D’après la communication de P.-J. Souquet
Tableau 3 Données d’observance de l’essai IFCT 0002. Nb de cycles % patients recevant les cycles PRE PERI 1 et 2 (toute dose) 96,6 93,8 1 pleine dose* 94 93,9
ns ns
2 pleines doses 3 et 4 toute dose (répondeurs)
79 90,4
78,2 75,2
0,0011
3 pleines doses*
81,5
78,9
ns
4 pleines doses
74,1
72,2
P
Tableau 4 Données d’observance et de toxicités selon le doublet de chimiothérapie (essai IFCT 0002). Nb de cycles % patients recevant les cycles P GP (n = 266) TC (n = 262) 1 et 2 (toute dose) 93,2 97,3 ns 1 pleine dose* 90,6 97,3 0,0015 2 pleines doses 3 et 4 toute dose (répondeurs) 3 pleines doses*
64,3 79,9 68,3
93,1 86 93
0,0001 ns 0,0001
4 pleines doses
57,5 GP 36,1% 4,1% 18,4% 7,5% 5,1%
89,9 TC 41,2% 2,7% 3,4% 1,1% 19%
0,0001
G3-4 Neutropénie Neutropénie fébrile G3-4 Thrombopénie G3-4 NV Tous grades de Neuropathie
ns ns 0,0001 0,0003 0,0001
0,50-0,92, p = 0,01), mais pas pour les stades Ib (HR = 1,03, 0,70-1,52, p = 0,87).
des patients (grande proportion de petits stades) ou une chimiothérapie non optimale (carboplatine-paclitaxel). Quoiqu’il en soit, cet essai ne permet pas de répondre à la question du moment d’administration de la chimiothérapie par rapport à la chirurgie.
CBNPC stade IV
Résultats tardifs de l’essai JBR10 [5]
Maintenance par pémétrexed [6]
Vincent et al. ont rapporté les données actualisées 4 ans après les premiers résultats de l’essai JBR10. Cette étude comparait un bras chirurgie à un bras chirurgie + chimiothérapie adjuvante (cisplatine – vinorelbine) pour des CBNPC de stade I et II. Les premiers résultats de 2004 montraient un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante, avec un HR de 0,78 (0,61-0,99, p = 0,04). Ce bénéfice était retrouvé pour les patients avec atteinte N1 (survie globale à 6,8 ans versus 3,6 ans, p = 0,01), mais pas pour les patients N0 (HR = 1,03). Ce bénéfice de la chimiothérapie est confirmé 4 ans plus tard, avec un HR à 0,78 (0,613-0,993, p = 0,04). La survie médiane est ainsi de 94 mois (bras chimiothérapie) versus 72 mois (bras sans chimiothérapie), et la survie à 5 ans de 67 % versus 56 %. Il n’a pas été observé de sur-mortalité liée à la chimiothérapie. Une question soulevée est par ailleurs celle de la diminution de survenue d’un deuxième cancer avec la chimiothérapie adjuvante, huit cancers bronchiques ou ORL ayant été rapportés dans le bras sans chimiothérapie contre un seul dans le bras chimiothérapie. L’étude par stade a mis en évidence un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans les stades II (HR = 0,68,
La chimiothérapie de maintenance par pémétrexed dans les CBNPC de stade métastatique a été étudiée dans une étude de phase III dont le design est présenté en Figure 1. Après 4 cycles à base de platine, les patients non progresseurs étaient randomisés dans un bras pémétrexed jusqu’à
CBNPC, Stade IIIB w, IV 1° ligne CT PS 0,1 CT à base de sels Platine 4 cycles RO ou stable Stratification sexe PS stade Réponse 1°ligne CT (hors platine) métastases cérébrales
Pemetrexed 500 mg/m2/3s* Nombre : 441
R
2/1 Etude Double aveugle
Objectif Principal : PFS Objectifs Secondaires : Survie RO Toxicités
Placebo / 3s* Nombre : 222 B12, Ac Folique et stéroïdes dans les deux bras
Figure 1.
Design essai Belani.
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Essai SATURN : maintenance par erlotinib vs placebo chez les non progresseurs après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine [7] L’essai SATURN s’est lui intéressé à la maintenance par erlotinib. Le design de l’étude est présenté en Figure 2. Les patients étaient stratifiés sur l’expression d’EGFR en immuno-histochimie. Les objectifs principaux étaient la survie sans progression sur la population globale et sur la population de patients exprimant l’EGFR. Les deux bras étaient comparables, et comprenaient notamment 25 % de femmes, 17 % de non fumeurs, et 45 % d’adénocarcinomes dans chacun des bras. Il existe un bénéfice de survie sans progression avec l’erlotinib pour l’ensemble des patients, avec un gain de 41 % de celle-ci (HR = 0,71, 0,62-0,82, p < 0,0001), ainsi que pour les patients EGFR + en immunohistochimie (HR=0,69, 0,58-0,82, p < 0,0001). L’analyse de sous-groupe a permis de confirmer ce bénéfice pour tous les sous-groupes (sexe masculin/féminin, caucasien/ asiatique, adénocarcinome/épidermoïde, fumeur/ex-fumeur/non fumeur, EGFR sauvage/muté). Par ailleurs, il existe également un bénéfice en terme de réponse et de taux de contrôle de la maladie à 12 semaines (40,8 % vs 27,4 %). Les toxicités étaient celles attendues, et la qualité de vie n’a pas été altérée. Cependant, seuls 16 % des patients du bras placebo ont reçu l’erlotinib en deuxième ligne, ce qui là encore tend à favoriser le bras expérimental.
Essai ATLAS : Traitement par bevacizumab avec ou sans erlotinib après traitement par bevacizumab en première ligne dans les CBNPC localement avancés, en rechute ou métastatiques [8] Le design de l’étude est présenté en Figure 3. L’essai a été stoppé à la seconde analyse intermédiaire car l’objectif primaire (survie sans progression) était atteint (Fig. 4). La médiane de survie sans progression était de 4,76 mois dans le bras erlotinib – bevacizumab, 3,75 mois dans le bras bevacizumab seul (p = 0,0012). Les analyses de sous-groupes ont montré un bénéfice du doublet expérimental quelle que soient l’âge, le statut tabagique, le PS et le sexe. Par contre, seule l’histologie adénocarcinome avait un bénéfice statistique avec l’association bevacizumab - erlotinib. La principale cause de décès dans les deux bras était la progression tumorale (29,3 % bras doublet, 27 % bras bevacizumab seul). Les principales toxicités sont résumées dans le tableau 5, avec un décès par infection dans le bras bevacizumab seul.
Bevacizumab + Erlotinib** (n=370) CBNPC Chimio-naïfs N=1160
CT* + bevacizumab 4 cycles
Non-progression n=768 (66%)
1:1
Levée d’aveugle à progression
Traitement après progression
Bevacizumab + Placebo** (n=373) *Carbo/paclitaxel ; cis/vinorelbine; carbo ou cis/ gemcitabine, carbo ou cis/docetaxel. ** Jusqu’à progression. ***Avec épanchement pleural
Figure 3.
Design essai ATLAS.
1 Proportion with Event
progression ou toxicité inacceptable ou dans un bras placebo. L’objectif principal était la survie sans progression. Une augmentation significative de celle-ci a été mise en évidence dans le bras expérimental (médiane 4 mois versus 2 mois, p < 0,00001), mais également de la survie globale (médiane 13,4 mois versus 10,6 mois, p = 0,012). Les deux bras étaient comparables dans leurs caractéristiques, le traitement de première ligne reçu et la réponse tumorale. La toxicité de grade 3-4 était faible dans le bras pémétrexed (5 % d’asthénie). L’étude de sous-groupe par type histologique a montré un bénéfice pour les adénocarcinomes, avec une survie globale médiane de 15,5 mois (bras pémétrexed) versus 10,3 mois (bras placebo) (p = 0,02), mais pas pour les carcinomes épidermoïdes (9,9 mois versus 10,8 mois, p = 0,678). On notera cependant que seuls deux tiers des patients du bras placebo reçoivent un traitement de deuxième ligne, et que le pémétrexed ne leur est alors délivré que dans 19 % des cas, ce qui tend à avantager le bras expérimental.
Bev + Placebo (n = 373) Bev + Erlotinib (n = 370) HR = 0,722 (0,592-0,881) Log-rank p = 0,0012
0,8 0,6 0,4 0,2 0 0
Figure 4.
3 6 9 12 15 18 21 Survie Sans Progression (mois)
Résultats de survie sans progression de l’essai ATLAS.
CBNPC : deuxième ligne Erlotinib 150 mg/jour CBNPC 1° ligne n=1,949
4 cycles Doublet CT*
NonProg. n=889
Figure 2.
Design essai SATURN.
Essai ZODIAC : vandetanib + docetaxel vs docetaxel en traitement de seconde ligne des CBNPC localement avancés [9]
1:1
Placebo Biopsie nécessaire
PD
PD
Le vandetanib est un inhibiteur multi-cible d’EGFR, VEGFR et RET. Sa prise est orale quotidienne. Cette molécule a montré en phase II [10] une amélioration de la survie sans
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Tableau 5
D’après la communication de P.-J. Souquet
Toxicités grade 3/4 essai ATLAS. BEV + Placebo, n (%) (n=368)
BEV-Erlotinib, n (%) (n=367)
Grade 3-4
Grade 3-4
Rash
2 (0,5%)
38 (10,4%)
Diarrhée
3 (0,5%)
34 (9,3%)
Infection
17 (4,6%)
15 (4,1%)
ILD-like events
0
2 (0,5%)
Insuffisance rénale
0
2 (0,5%)
Mal. Hépatiques
1 (0,3%)
1 (0,3%)
progression en association avec le docétaxel dans les CBNPC antérieurement traités. L’étude ZODIAC est un essai de phase III randomisé comparant un bras vandetanib poursuivi jusqu’à toxicité ou progression (100 mg/j) – docétaxel (75 mg/m²/21j) (n = 694) et un bras placebo – docétaxel (75 mg/m²/21 j) (n = 697), avec un total de 6 cycles dans les 2 bras. Cet essai est positif, avec, sur une période de suivie d’environ 1 an, une survie sans progression améliorée : médiane 4 mois (bras vandetanib) versus 3,2 mois (p < 0,001). La survie globale est équivalente dans les deux bras. Il existe aussi une meilleure réponse tumorale avec le doublet vandetanib – docétaxel (17 % versus 10 %, p < 0,001). Les toxicités sont équivalentes dans les deux bras, hormis un taux de rash plus élevé dans le bras expérimental (9 % versus 1 %).
Essai ZEAL : pémétrexed + /- vandetanib en deuxième ligne des CBNPC [11] Les essais Zodiac et ZEAL avaient le même design avec poursuite du vandetanib jusqu’à progression ou toxicités. L’objectif principal (survie sans progression) n’a pas été atteint, malgré une certaine tendance, avec une médiane de 17,6 mois (bras expérimental) versus 11,9 mois (bras placebo) (p = 0,83). La survie globale était aussi identique. Le taux de réponse était par contre supérieur avec l’association pémétrexed – vandetanib (19,1 % versus 7,9 % bras pémétrexed – placebo, p < 0,001). L’étude des toxicités mettait en évidence un taux supérieur de rash, diarrhée d’hypertension artérielle dans le bras pémétrexed – vandetanib, et un taux inexpliqué inférieur de toxicité hématologique dans ce même bras.
Essai ZEST : comparaison vandetanib et erlotinib en monothérapie en deuxième ligne [12] Cette étude de supériorité, ayant comme objectif principal la survie sans progression, randomisait 1 240 patients soit dans un bras erlotinib 150 mg/j soit dans un bras vandetanib 300 mg/j, en deuxième ou troisième ligne de CBNPC (22 % de carcinomes épidermoïdes). Cette étude est négative, car la survie sans progression, la survie globale et le taux de réponse sont identiques dans les deux bras. Une analyse
programmée de non-infériorité a conclu à la non-infériorité du vandetanib par rapport à l’erlotinib. Les toxicités étaient supérieures avec le vandetanib (diarrhées, hypertension artérielle), sauf pour les toxicités cutanées (28 % versus 38 % avec l’erlotinib).
Méta-analyse des essais comparant le gefitinib et le docetaxel [13] Shepherd et al. ont repris dans une méta-analyse 4 essais ayant comparé le gefitinib et le docétaxel chez des patients déjà pré-traités (INTEREST, V-15-32, ISTANA, SIGN). La survie globale (OR = 1,00, p = 0,5773) et la survie sans progression (OR = 0,96, p = 0,3784) sont équivalentes avec ces deux molécules. Par contre le taux de réponse tumorale est supérieure avec le gefitinib : OR = 1,65 (1,24-2,21), p = 0,0016 après ajustement des variables.
Bio-marqueurs Étude FLEX [14] L’étude FLEX, présentée à l’ASCO l’année dernière, avait mis en évidence un gain de survie globale (HR 0,871) avec l’association cisplatine - navelbine – cetuximab. Pour l’étude biologique, sur 1 125 patients inclus, 554 prélèvements inclus en paraffine étaient disponibles (49 %), et correspondaient à des lames et non des blocs de tissus congelés. La technique utilisée est la LNA qPCR clampée, avec étude des mutations au niveau des codons 12 et 13 de Kras. Sur les 554 prélèvements, seulement 395 analyses ont pu être effectuées, soit 35 % de la population de l’essai, ce qui soulève la question de la représentativité des résultats. Les survies du sous-groupe bio sont comparables à celles de la population de l’essai… mais la question de la répartition des variables pronostiques reste posée. Il a été trouvé 19 % de mutations de Kras (75/395 prélèvements testés). Il n’existe pas de différence de survie globale ou de survie sans progression dans le groupe avec mutations par rapport au groupe Kras sauvage. Par ailleurs, la survenue d’un rash cutané précoce après le premier cycle
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semble être corrélée à une meilleure survie globale (médiane 15 mois si rash de tout grade versus 8,8 mois en l’absence de rash, p < 0,001) (Fig. 5).
Bio-marqueurs moléculaires des études sur le cetuximab avant l’étude FLEX : études SWOG S0342 & S0536 [16] Il s’agit de 2 essais de phase II de 1e ligne : carboplatine - paclitaxel plus cetuximab en séquentiel ou concomitant (S0342), et carboplatine – paclitaxel – cetuximab - bevacizumab puis cetuximab - bevacizumab (S0536). L’ADN a été extrait de biopsies en paraffine après micro-dissection. La recherche de mutation K-Ras a été faite par Scorpion ARMS (PCR spécifique d’allèle). Dans l’étude S0342, 45 biopsies et 90 prélèvements plasmatiques ont été étudiés, avec 24 % de mutations K-Ras trouvés. Il n’existe pas de différence de taux de réponse selon le statut sauvage ou muté (p = 0,62), ni de différence de survie sans progression (p = 0,65). La survie globale est de 13 mois versus 7 mois chez les patients Kras sauvage (p = 0,53). Dans l’étude S0536, 23 % de mutations de Kras ont été trouvés sur 26 biopsies étudiées. La survie sans progression est de 12 mois (Kras sauvage) versus 7 mois (Kras muté) (p =0,16). L’effet sur la survie globale n’a pas pu être étudié du fait des effectifs trop faibles.
Etude IPASS [17] L’étude IPASS est une étude asiatique internationale (87 centres dans 9 pays d’Asie), ayant randomisé 1 217 patients entre mars 2006 et octobre 2007 et s’étant intéressée à l’efficacité du gefitinib en 1e ligne versus carboplatine – paclitaxel. Les résultats retrouvaient une survie sans progression meilleure dans le bras gefitinib (25 % à 12 mois versus 7 % à 12 mois bras chimiothérapie, p < 0,0001), et une survie globale identique (médianes à 18,6 et 17,3 mois). On notait cependant 39 % de cross-over entre les 2 bras.
Survie globale (%)
80
Tout grade : (n = 290)
CT + cetuximab
Grade 0 : (n = 228)
CT + cetuximab
(n = 540) :
CT
70 HR = 0,631 (95 % CI : 0,515-0,774) p < 0,001
60 50 40 30 20 8,8 mois
10
15,0 mois 10,3 mois
0
6
0
12
18
24
30
Mois
Figure 5.
Probabilityol progression-tree survival
L’étude BMS 099 est une étude de phase III comparant carboplatine – taxane – cetuximab. Cette étude ne montrait pas de bénéfice de survie sans progression dans le bras cetuximab. La survie globale était supérieure de manière non significative, avec cependant une amplitude de gain équivalent à celui observé dans l’étude FLEX (9,7 mois vs 8,4 mois [HR = 0,89, p = 0,17]). L’étude des bio-marqueurs a porté sur des blocs inclus en paraffine, avec séquençage de l’exon 2 de K-Ras et de l’exon 18, 20, 19, 21 de l’EGFR, FISH (EGFR) et immunohistochimie (EGFR), et puce d’expression (Affimetrix GeneChip). Deux cent vingt-six prélèvements ont été analysés sur les 676 patients inclus dans l’étude (33 %), avec mise en évidence de 17 % de mutations K-Ras, 10 % de mutations EGFR, 52 % de FISH EGFR + et 89 % d’immunohistochimie EGFR +. La survie globale avec le cetuximab est alors de 16,8 mois en cas de Kras muté et de 9,7 mois en cas de Kras sauvage.
90
Survie en fonction de la survenue d’un rash (Bio-FLEX).
1,0
261 patients EGFR mutés HR = 0,48 IC95% [0,36-0,64] p = < 0,0001
0,8 0,6 0,4
Gefitinib (n = 132)
0,2
CP (n = 129)
0,0 0
Probabilityol progression-tree survival
Bio-marqueurs moléculaires des études sur le cetuximab avant l’étude FLEX : BMS099 [15]
100
4
8
12
16
224
1,0
176 patients EGFR sauvages 0,8 HR = 2,85 IC95% [2,05-3,98] p = < 0,0001 0,6
CP (n = 75)
0,4
Gefitinib (n = 91)
0,2 0,0 0
Figure 6.
4
8
12 Mois
16
224
Résultats de la survie sans progression de l’étude bioIPASS en fonction du statut EGFR.
Le versant biologique de cet essai avec étude des biomarqueurs a porté sur 437 prélèvements analysables pour la recherche de mutations de l’EGFR (36 % des patients randomisés), avec 406 prélèvements utilisables pour la FISH et 365 pour l’immunohistochimie. 59,7 % de mutations de l’EGFR ont été mises en évidence. La présence d’une mutation est prédictive de la survie sans progression (SSP), avec un résultat supérieur chez les patients EGFR muté traités par gefitinib (médiane 9,5 mois versus 6,3 mois), tandis que la SSP est meilleure chez les patients EGFr sauvage traités par chimiothérapie (médiane 1,5 mois versus 5,5 mois) (Fig. 7).
S40
D’après la communication de P.-J. Souquet
Progression-free survival (%)
100
SSP médiane = 30,6 mo. vs 60,1 mo. p = 0,014
80
β T3 = 0
60
β T3 > 0
40 20
Bio-IALT [20]
0 0
12
24
36
48
60 Mois
MSH-2 est une protéine de réparation de l’ADN. Son expression a été étudiée par immunohistochimie dans un sous-groupe de 673 patients de l’étude IALT. Un faible marquage de MSH-2 a été montré comme étant associée à une diminution du risque de mortalité dans le bras chimiothérapie versus placebo (HR 0,75, CI 0,58-0,98, p = 0,03). L’association d’un faible marquage de MSH-2 et d’ERCC1 est également liée à une diminution du risque de 35 % dans le bras chimiothérapie (HR=0,65, CI 0,47-0,91, p = 0,01). Ainsi, il existe un gain de survie 16 mois avec la chimiothérapie pour les patients avec MSH-2 bas, et de 21 mois avec la chimiothérapie pour les patients avec MSH-2 bas et ERCC1 bas. Ces bénéfices disparaissent en cas de marquages élevés de ces marqueurs.
60
Conflit d’intérêts
100 Survie sana progression (%)
multi-tête. Un score composite a été créé selon l’intensité et le pourcentage de cellules marquées pour la β-tubuline 3 (0 : aucun marquage, 1 : marquage faible, 2 : marquage intermédiaire, 3 : marquage fort). Il a été mis en évidence un fort impact pronostique de ce score, que ce soit au niveau de la survie sans progression (HR ajusté = 1,41, p = 0,044) et de la survie globale (HR ajusté = 1,69, p = 0,035). Cependant aucune valeur prédictive de réponse à la gemcitabine versus le paclitaxel n’a été trouvée (test d’interaction négatif).
β T3 = 0
80 60
β T3 > 0
40
SG médiane = 71,7 mo. vs > 84 mo. p = 0,013
20 0 0
12
24
36
48
Mois
Figure 7.
Résultats de survie de l’essai bio-IFCT 0002.
L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
Reproductibilité du diagnostic histologique [18] Grilley-Olson et al. se sont intéressés à la reproductibilité du diagnostic histologique, en utilisant des lames virtuelles H & E correspondant à 96 patients opérés d’une tumeur primitive pulmonaire (35 % adénocarcinomes, 35 % épidermoïdes, 13 % adénosquameux, 17 % autres). La seule question posée était la distinction épidermoïde ou non épidermoïde, et a été soumise à 12 pathologistes « experts » en poumon et 12 pathologistes « généralistes » ayant 17 ans d’expérience en médiane, soit 222 couples testés. 96 lames permettaient de viser un coefficient kappa de reproductibilité du diagnostic de 0,7 avec une puissance de 80 %. Les résultats ont révélés un taux de confiance élevé pour 52 % des lames, modéré pour 40 % des lames, et faible pour 8 % des lames. Le kappa était entre 0,41 et 0,64 pour la distinction épidermoïde / adénocarcinomes (moyenne à 0,52). Le kappa entre experts était de 0,33 et le kappa entre « généralistes » de 0,19, soit un kappa global médiocre de 0,25. La conclusion de cette étude est que le diagnostic H et E est insuffisant et nécessite l’utilisation de l’immunohistochimie (TTF1+ , CK7, CK20, p63…) pour affiner le diagnostic.
Références [1]
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Bio-IFCT 0002 [19] Pour l’étude biologique de l’essai IFCT 0002, toutes les lames étudiées ont été revues par 3 lecteurs au microscope
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Cancers thoraciques - ASCO 2009
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Cancers thoraciques - ASCO 2009 Thoracic cancers - ASCO 2009 D’après la communication de P.-J. Souquet Service de Pneumologie et cancérologie thoracique, Centre Hospitalier Lyon Sud, 165 chemin du Grand Revoyet, 69310 Pierre Benite, France.
MOTS CLÉS Actualités ; ASCO ; Cancer bronchique
KEYWORDS News; ASCO; Lung cancer
Résumé Cette année encore, le congrès annuel de l’ASCO a vu la communication de résultats prometteurs concernant le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Ainsi, du point de vue épidémiologique, a été mis en évidence chez la femme un lien entre cancer bronchique et imprégnation œstroprogestative. Pour la prise en charge périopératoire des CBNPC opérables, deux grands essais de phase III (IFCT 0002 et NATCH) n’ont pas permis d’établir de manière formelle le temps adéquat d’administration de la chimiothérapie par rapport à la chirurgie, même si les données d’observance semblent meilleures avec la chimiothérapie néo-adjuvante. L’intérêt de la chimiothérapie adjuvante a elle été confirmée avec les résultats actualisés de l’essai JBR10. Pour les stades IV, le concept de traitement de maintenance après une première ligne prend de plus en plus d’importance, avec plusieurs essais positifs avec le pémétrexed ou l’erlotinib, en termes de survie sans progression, voire de survie globale dans certains sous-groupes de patients. Plusieurs essais concernant le traitement de deuxième ligne ont également été présentés, avec notamment deux essais sur trois testant le vandétanib, seul ou en association, négatifs en terme de survie globale, mais avec une augmentation significative du taux de réponse. L’étude des bio-marqueurs est aussi en plein essor, que ce soit l’identification de facteurs prédictifs (Kras et cetuximab dans les études FLEX, BMS099 et SWOG S0342 et S0536 ; EGFR et gefitinib dans l’essai IPASS ; MSH-2 et chimiothérapie adjuvante dans l’essai IALT) ou pronostiques (bêta-tubuline III dans les CBNPC opérables dans l’étude IFCT 0002). © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Once again, the ASCO annual meeting has seen a lot of promising results reported concerning non small cell lung cancer (NSCLC). From an epidemiological point of view, a link between NSCLC by women and hormonal impregnation has been evocated. For peri-operative treatment of resectable NSCLC, two big phase III trials (IFCT 0002 and NATCH) do not have precised the optimal timing for chemotherapy, although observance data seem to be superior with neo-adjuvant chemotherapy. The interest of adjuvant chemotherapy has been also confirmed, with the actualized
Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
S34
D’après la communication de P.-J. Souquet
results of the JBR10 trial. For stage IV NSCLC, maintenance concept after a first line is taking more and more importance, with several positive trials using pemetrexed or erlotinib, in term of progression free survival, and of overall survival in particular subgroups of patients. Some trials about second line treatment have been presented, with notably two trials negative of three testing vandetanib, alone or in combination. Study of biomarkers is also in great progress, with identification of predictive factors (Kras and cetuximab in the FLEX, BMS099 and SWOG S0342 and S0536 studies ; EGFR and gefitinib in the IPASS study ; MSH-2 and adjuvant chemotherapy in the IALT study), or prognostic factors (beta-tubuline III in resectable NSCLC in the IFCT 0002 trial). © 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Facteurs hormonaux
Traitement péri-opératoire
Utilisation de traitement œstroprogestatif et risque de CBNPC chez la femme ménopausée [1]
IFCT 0002 : traitement pré-opératoire versus péri-opératoire [3]
Chlebowski et al. ont repris l’étude du Women’s Health Initiative qui comparait deux groupes de femmes, randomisées soit dans un bras recevant un traitement hormonal substitutif (THS) œstroprogestatif soit un bras un placebo. Le recul à 9 ans permis de mettre en évidence une tendance à une surmortalité dans le bras THS et une augmentation non significative de l’incidence de survenue d’un CBNPC dans le bras THS (HR = 1,28, 0,94-1,73). De manière intéressante, il existe également une augmentation du risque de décès par cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) (HR = 1,61, 1,09-2,39, p = 0,02), et une diminution significative de la survie après diagnostic de CBNPC dans ce même bras (HR = 1,59, 1,03-2,46, p = 0,04). Cette sur-mortalité due au CBNPC dans le bras THS est identique quel que soit le statut tabagique de la patiente. Ainsi lors du diagnostic de cancer bronchique chez une femme, les traitements hormonaux substitutifs doivent être arrêtés.
L’essai de l’IFCT 0002 est un essai de phase III randomisé comparant un bras de chimiothérapie pré-opératoire (4 cycles puis chirurgie, n = 267) et un bras de chimiothérapie per-opératoire (2 cycles puis chirurgie puis 2 cycles postopératoires, n = 261) pour des CBNPC de stade I et II, avec utilisation de deux doublets différents dans chacun des bras (cisplatine – gemcitabine et carboplatine – paclitaxel). Le design de l’étude est présenté en Tableau 2. On retrouve une meilleure observance de la chimiothérapie dans le bras pré-opératoire, avec 90,4 % des patients dans le bras préopératoire qui ont reçu les cycles 3 et 4, contre seulement 75,2 % dans le bras péri-opératoire (p = 0,011) (Tableau 3). Les cycles 3 et 4 des deux bras ne sont réalisés que chez les répondeurs. Les toxicités sont équivalentes dans les deux bras, avec 36 à 41 % de neutropénies grade 3-4, 10 % de thrombopénie grade 3-4. La mortalité post-opératoire est d’environ 5 % dans les deux bras. Le taux de réponse histologique est également similaire entre les deux stratégies. Il n’y a pas de différence entre les deux stratégies en terme de survie globale et survie sans récidive. Concernant la comparaison des deux doublets de chimiothérapie, l’observance est cette fois équivalente, mais avec cependant un taux plus faible de patients ayant reçu les cycles 3 et 4 à pleines doses dans le bras cisplatine – gemcitabine (Tableau 4). Les taux de réponse histologique et de survie sont similaires avec les deux doublets.
Facteurs liés à la reproduction, utilisation d’hormone et risque de CBNPC chez la femme ménopausée : une étude prospective [2] Une étude observationnelle prospective sur une population large de 107 171 patientes de 1984 à 2006 a répertorié l’usage d’un THS et les facteurs liés à la reproduction à partir de questionnaires. Il apparaît que l’utilisation d’un THS pendant plus de 5 ans est associé dans la population générale à un sur-risque de développer un CBNPC (HR 1,23, p = 0,008). Ce sur-risque se retrouve chez les fumeuses (HR=1,29, p = 0,02), mais pas chez les non ou ex-fumeuses (p = 0,37 et p = 0,06 respectivement). Par ailleurs, les facteurs hormonaux semblent aussi liés au CBNPC. Ainsi, une ménopause précoce et un âge de la première grossesse élevé sont associés à un sur-risque de développer un CBNPC chez les fumeuses (ménopause < 44 ans : HR = 1,75, p = 0,0008 ; âge de al première grossesse > 30 ans : HR = 1,72, p = 0,02). A l’inverse, le nombre d’enfants semblent impacter bénéfiquement sur l’incidence de CBNPC chez les non fumeuses (> 5 enfants : HR = 0,38, p = 0,008) (Tableau 1).
Essai NATCH : chirurgie versus chirurgie + chimiothérapie adjuvante versus chimiothérapie néo-adjuvante + chirurgie [4] L’étude NATCH a randomisé 624 patients avec CBNPC de stade I (plus de 2 cm), II et T3N1 entre 3 bras : un bras chirurgie seule, un bras chimiothérapie néo-adjuvante (carboplatine – paclitaxel J1-J21, 3 cycles) puis chirurgie, et un bras chirurgie puis chimiothérapie adjuvante (carboplatine – paclitaxel J1-J21, 3 cycles). L’objectif était d’objectiver une augmentation de la survie à 5 ans de 15 %. La population comprenait 50 % de carcinomes épidermoïdes, 30 %
Cancers thoraciques - ASCO 2009
S35
Tableau 1 Résultat de l’essai Baik et al. D’après [2]. Âge de la ménopause Toutes les femmes Non fumeuses (n = 1,729) (n = 138) N RR N RR < 44 ans 229 1,39 44-47 258 1,06 33 1,07 48-49 244 1,0 16 1,0 50-51 587 1,04 52 1,23 52+ 386 0,94 37 0,81 P0,0002 0,36 Parité Toutes les femmes Non fumeuses N RR N RR Nullipare 104 1,0 1,0 1 enfant 128 1,06 54 0,77 2 382 0,97 3 448 1,07 54 0,54 4 331 1,09 5+ 278 0,99 16 0,38 P0,96 0,008 Àge après la première naissance Toutes les femmes Non fumeuses N RR N RR Nullipare 104 1,0 14 1,0 < 26 ans 953 1,01 73 0,59 26-30 463 1,04 36 0,54 > 30 154 1,21 15 0,75 P0,07 0,71 Utilisation d’une contraception orale Toutes les femmes Non fumeuses N RR (p) N RR (p) Jamais 1059 1,0 96 1,0 < 5 ans 358 1,06 26 0,99 (0,38) (0,96) > 5 ans 232 1,023 10 0,73 (0,008) (0,37) Tableau 2 PERI
PRE
GP :
Design de l’essai IFCT 0002. Stades I-II NSCLC GP1 GP2 TC1
TC2
GP1
GP2
TC1
TC2
GEM : 1250 mg/m2, J1-8 / 3 s CDDP : 75 mg/m2, J1 / 3 s
Ex-fumeuses (n = 782) N RR 78 1,09 111 1,03 115 1,0 261 0,97 204 0,96 0,26
Fumeuses (n = 809) N 133 132 113 274 145
Ex-fumeuses N RR 47 1,0 49 0,82 160 0,79 221 1,05 146 0,99 130 0,94 0,35
N 43 64 183 200 158 132
Ex-fumeuses N RR 47 1,0 438 0,94 205 0,89 62 1,02 0,66
N 43 442 222 274
RR 1,75 1,16 1,0 1,16 0,99 0,0008 Fumeuses RR 1,0 1,46 1,32 1,33 1,39 1,27 0,96 Fumeuses
Ex-fumeuses N RR (p) 471 1,0 166 1,12 (0,25) 106 1,24 (0,06)
RR 1,0 1,26 1,42 1,72 0,02
Fumeuses RR (p) 1,0 1,00 (1,0) 116 1,29 (0,02) N 492 166
Répondeurs E V A L U A T I O N
GP3
GP4
TC3
TC4
GP3
GP4
TC3
TC4
TC : PAC : 200 mg/m2, J1 / 3 s Carbo : AUC 6, J1 / 3 s
d’adénocarcinomes, 11 % de T1N0, 66 % de T2N0, 20,4 % de stade II, et 2 % de T3N1. La chimiothérapie pré-opératoire a pu être délivrée chez 93 % des patients, contre 65 % qui ont reçu la chimiothérapie post-opératoire. La chirurgie a été répartie comme suit : lobectomie 66 %, pneumonectomie 24 %, thoracotomie exploratrice 7 %. La mortalité
post-opératoire était de 5,2 %. Le taux de réponse complète histologique sur la pièce opératoire était de 8 %. En termes de survie, il n’a pas été montré de différence significative entre les 3 bras, que ce soit pour la survie globale ou la survie sans rechute. Les explications de ces résultats négatifs sont peut-être une sélection inappropriée
S36
D’après la communication de P.-J. Souquet
Tableau 3 Données d’observance de l’essai IFCT 0002. Nb de cycles % patients recevant les cycles PRE PERI 1 et 2 (toute dose) 96,6 93,8 1 pleine dose* 94 93,9
ns ns
2 pleines doses 3 et 4 toute dose (répondeurs)
79 90,4
78,2 75,2
0,0011
3 pleines doses*
81,5
78,9
ns
4 pleines doses
74,1
72,2
P
Tableau 4 Données d’observance et de toxicités selon le doublet de chimiothérapie (essai IFCT 0002). Nb de cycles % patients recevant les cycles P GP (n = 266) TC (n = 262) 1 et 2 (toute dose) 93,2 97,3 ns 1 pleine dose* 90,6 97,3 0,0015 2 pleines doses 3 et 4 toute dose (répondeurs) 3 pleines doses*
64,3 79,9 68,3
93,1 86 93
0,0001 ns 0,0001
4 pleines doses
57,5 GP 36,1% 4,1% 18,4% 7,5% 5,1%
89,9 TC 41,2% 2,7% 3,4% 1,1% 19%
0,0001
G3-4 Neutropénie Neutropénie fébrile G3-4 Thrombopénie G3-4 NV Tous grades de Neuropathie
ns ns 0,0001 0,0003 0,0001
0,50-0,92, p = 0,01), mais pas pour les stades Ib (HR = 1,03, 0,70-1,52, p = 0,87).
des patients (grande proportion de petits stades) ou une chimiothérapie non optimale (carboplatine-paclitaxel). Quoiqu’il en soit, cet essai ne permet pas de répondre à la question du moment d’administration de la chimiothérapie par rapport à la chirurgie.
CBNPC stade IV
Résultats tardifs de l’essai JBR10 [5]
Maintenance par pémétrexed [6]
Vincent et al. ont rapporté les données actualisées 4 ans après les premiers résultats de l’essai JBR10. Cette étude comparait un bras chirurgie à un bras chirurgie + chimiothérapie adjuvante (cisplatine – vinorelbine) pour des CBNPC de stade I et II. Les premiers résultats de 2004 montraient un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante, avec un HR de 0,78 (0,61-0,99, p = 0,04). Ce bénéfice était retrouvé pour les patients avec atteinte N1 (survie globale à 6,8 ans versus 3,6 ans, p = 0,01), mais pas pour les patients N0 (HR = 1,03). Ce bénéfice de la chimiothérapie est confirmé 4 ans plus tard, avec un HR à 0,78 (0,613-0,993, p = 0,04). La survie médiane est ainsi de 94 mois (bras chimiothérapie) versus 72 mois (bras sans chimiothérapie), et la survie à 5 ans de 67 % versus 56 %. Il n’a pas été observé de sur-mortalité liée à la chimiothérapie. Une question soulevée est par ailleurs celle de la diminution de survenue d’un deuxième cancer avec la chimiothérapie adjuvante, huit cancers bronchiques ou ORL ayant été rapportés dans le bras sans chimiothérapie contre un seul dans le bras chimiothérapie. L’étude par stade a mis en évidence un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans les stades II (HR = 0,68,
La chimiothérapie de maintenance par pémétrexed dans les CBNPC de stade métastatique a été étudiée dans une étude de phase III dont le design est présenté en Figure 1. Après 4 cycles à base de platine, les patients non progresseurs étaient randomisés dans un bras pémétrexed jusqu’à
CBNPC, Stade IIIB w, IV 1° ligne CT PS 0,1 CT à base de sels Platine 4 cycles RO ou stable Stratification sexe PS stade Réponse 1°ligne CT (hors platine) métastases cérébrales
Pemetrexed 500 mg/m2/3s* Nombre : 441
R
2/1 Etude Double aveugle
Objectif Principal : PFS Objectifs Secondaires : Survie RO Toxicités
Placebo / 3s* Nombre : 222 B12, Ac Folique et stéroïdes dans les deux bras
Figure 1.
Design essai Belani.
Cancers thoraciques - ASCO 2009
S37
Essai SATURN : maintenance par erlotinib vs placebo chez les non progresseurs après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine [7] L’essai SATURN s’est lui intéressé à la maintenance par erlotinib. Le design de l’étude est présenté en Figure 2. Les patients étaient stratifiés sur l’expression d’EGFR en immuno-histochimie. Les objectifs principaux étaient la survie sans progression sur la population globale et sur la population de patients exprimant l’EGFR. Les deux bras étaient comparables, et comprenaient notamment 25 % de femmes, 17 % de non fumeurs, et 45 % d’adénocarcinomes dans chacun des bras. Il existe un bénéfice de survie sans progression avec l’erlotinib pour l’ensemble des patients, avec un gain de 41 % de celle-ci (HR = 0,71, 0,62-0,82, p < 0,0001), ainsi que pour les patients EGFR + en immunohistochimie (HR=0,69, 0,58-0,82, p < 0,0001). L’analyse de sous-groupe a permis de confirmer ce bénéfice pour tous les sous-groupes (sexe masculin/féminin, caucasien/ asiatique, adénocarcinome/épidermoïde, fumeur/ex-fumeur/non fumeur, EGFR sauvage/muté). Par ailleurs, il existe également un bénéfice en terme de réponse et de taux de contrôle de la maladie à 12 semaines (40,8 % vs 27,4 %). Les toxicités étaient celles attendues, et la qualité de vie n’a pas été altérée. Cependant, seuls 16 % des patients du bras placebo ont reçu l’erlotinib en deuxième ligne, ce qui là encore tend à favoriser le bras expérimental.
Essai ATLAS : Traitement par bevacizumab avec ou sans erlotinib après traitement par bevacizumab en première ligne dans les CBNPC localement avancés, en rechute ou métastatiques [8] Le design de l’étude est présenté en Figure 3. L’essai a été stoppé à la seconde analyse intermédiaire car l’objectif primaire (survie sans progression) était atteint (Fig. 4). La médiane de survie sans progression était de 4,76 mois dans le bras erlotinib – bevacizumab, 3,75 mois dans le bras bevacizumab seul (p = 0,0012). Les analyses de sous-groupes ont montré un bénéfice du doublet expérimental quelle que soient l’âge, le statut tabagique, le PS et le sexe. Par contre, seule l’histologie adénocarcinome avait un bénéfice statistique avec l’association bevacizumab - erlotinib. La principale cause de décès dans les deux bras était la progression tumorale (29,3 % bras doublet, 27 % bras bevacizumab seul). Les principales toxicités sont résumées dans le tableau 5, avec un décès par infection dans le bras bevacizumab seul.
Bevacizumab + Erlotinib** (n=370) CBNPC Chimio-naïfs N=1160
CT* + bevacizumab 4 cycles
Non-progression n=768 (66%)
1:1
Levée d’aveugle à progression
Traitement après progression
Bevacizumab + Placebo** (n=373) *Carbo/paclitaxel ; cis/vinorelbine; carbo ou cis/ gemcitabine, carbo ou cis/docetaxel. ** Jusqu’à progression. ***Avec épanchement pleural
Figure 3.
Design essai ATLAS.
1 Proportion with Event
progression ou toxicité inacceptable ou dans un bras placebo. L’objectif principal était la survie sans progression. Une augmentation significative de celle-ci a été mise en évidence dans le bras expérimental (médiane 4 mois versus 2 mois, p < 0,00001), mais également de la survie globale (médiane 13,4 mois versus 10,6 mois, p = 0,012). Les deux bras étaient comparables dans leurs caractéristiques, le traitement de première ligne reçu et la réponse tumorale. La toxicité de grade 3-4 était faible dans le bras pémétrexed (5 % d’asthénie). L’étude de sous-groupe par type histologique a montré un bénéfice pour les adénocarcinomes, avec une survie globale médiane de 15,5 mois (bras pémétrexed) versus 10,3 mois (bras placebo) (p = 0,02), mais pas pour les carcinomes épidermoïdes (9,9 mois versus 10,8 mois, p = 0,678). On notera cependant que seuls deux tiers des patients du bras placebo reçoivent un traitement de deuxième ligne, et que le pémétrexed ne leur est alors délivré que dans 19 % des cas, ce qui tend à avantager le bras expérimental.
Bev + Placebo (n = 373) Bev + Erlotinib (n = 370) HR = 0,722 (0,592-0,881) Log-rank p = 0,0012
0,8 0,6 0,4 0,2 0 0
Figure 4.
3 6 9 12 15 18 21 Survie Sans Progression (mois)
Résultats de survie sans progression de l’essai ATLAS.
CBNPC : deuxième ligne Erlotinib 150 mg/jour CBNPC 1° ligne n=1,949
4 cycles Doublet CT*
NonProg. n=889
Figure 2.
Design essai SATURN.
Essai ZODIAC : vandetanib + docetaxel vs docetaxel en traitement de seconde ligne des CBNPC localement avancés [9]
1:1
Placebo Biopsie nécessaire
PD
PD
Le vandetanib est un inhibiteur multi-cible d’EGFR, VEGFR et RET. Sa prise est orale quotidienne. Cette molécule a montré en phase II [10] une amélioration de la survie sans
S38
Tableau 5
D’après la communication de P.-J. Souquet
Toxicités grade 3/4 essai ATLAS. BEV + Placebo, n (%) (n=368)
BEV-Erlotinib, n (%) (n=367)
Grade 3-4
Grade 3-4
Rash
2 (0,5%)
38 (10,4%)
Diarrhée
3 (0,5%)
34 (9,3%)
Infection
17 (4,6%)
15 (4,1%)
ILD-like events
0
2 (0,5%)
Insuffisance rénale
0
2 (0,5%)
Mal. Hépatiques
1 (0,3%)
1 (0,3%)
progression en association avec le docétaxel dans les CBNPC antérieurement traités. L’étude ZODIAC est un essai de phase III randomisé comparant un bras vandetanib poursuivi jusqu’à toxicité ou progression (100 mg/j) – docétaxel (75 mg/m²/21j) (n = 694) et un bras placebo – docétaxel (75 mg/m²/21 j) (n = 697), avec un total de 6 cycles dans les 2 bras. Cet essai est positif, avec, sur une période de suivie d’environ 1 an, une survie sans progression améliorée : médiane 4 mois (bras vandetanib) versus 3,2 mois (p < 0,001). La survie globale est équivalente dans les deux bras. Il existe aussi une meilleure réponse tumorale avec le doublet vandetanib – docétaxel (17 % versus 10 %, p < 0,001). Les toxicités sont équivalentes dans les deux bras, hormis un taux de rash plus élevé dans le bras expérimental (9 % versus 1 %).
Essai ZEAL : pémétrexed + /- vandetanib en deuxième ligne des CBNPC [11] Les essais Zodiac et ZEAL avaient le même design avec poursuite du vandetanib jusqu’à progression ou toxicités. L’objectif principal (survie sans progression) n’a pas été atteint, malgré une certaine tendance, avec une médiane de 17,6 mois (bras expérimental) versus 11,9 mois (bras placebo) (p = 0,83). La survie globale était aussi identique. Le taux de réponse était par contre supérieur avec l’association pémétrexed – vandetanib (19,1 % versus 7,9 % bras pémétrexed – placebo, p < 0,001). L’étude des toxicités mettait en évidence un taux supérieur de rash, diarrhée d’hypertension artérielle dans le bras pémétrexed – vandetanib, et un taux inexpliqué inférieur de toxicité hématologique dans ce même bras.
Essai ZEST : comparaison vandetanib et erlotinib en monothérapie en deuxième ligne [12] Cette étude de supériorité, ayant comme objectif principal la survie sans progression, randomisait 1 240 patients soit dans un bras erlotinib 150 mg/j soit dans un bras vandetanib 300 mg/j, en deuxième ou troisième ligne de CBNPC (22 % de carcinomes épidermoïdes). Cette étude est négative, car la survie sans progression, la survie globale et le taux de réponse sont identiques dans les deux bras. Une analyse
programmée de non-infériorité a conclu à la non-infériorité du vandetanib par rapport à l’erlotinib. Les toxicités étaient supérieures avec le vandetanib (diarrhées, hypertension artérielle), sauf pour les toxicités cutanées (28 % versus 38 % avec l’erlotinib).
Méta-analyse des essais comparant le gefitinib et le docetaxel [13] Shepherd et al. ont repris dans une méta-analyse 4 essais ayant comparé le gefitinib et le docétaxel chez des patients déjà pré-traités (INTEREST, V-15-32, ISTANA, SIGN). La survie globale (OR = 1,00, p = 0,5773) et la survie sans progression (OR = 0,96, p = 0,3784) sont équivalentes avec ces deux molécules. Par contre le taux de réponse tumorale est supérieure avec le gefitinib : OR = 1,65 (1,24-2,21), p = 0,0016 après ajustement des variables.
Bio-marqueurs Étude FLEX [14] L’étude FLEX, présentée à l’ASCO l’année dernière, avait mis en évidence un gain de survie globale (HR 0,871) avec l’association cisplatine - navelbine – cetuximab. Pour l’étude biologique, sur 1 125 patients inclus, 554 prélèvements inclus en paraffine étaient disponibles (49 %), et correspondaient à des lames et non des blocs de tissus congelés. La technique utilisée est la LNA qPCR clampée, avec étude des mutations au niveau des codons 12 et 13 de Kras. Sur les 554 prélèvements, seulement 395 analyses ont pu être effectuées, soit 35 % de la population de l’essai, ce qui soulève la question de la représentativité des résultats. Les survies du sous-groupe bio sont comparables à celles de la population de l’essai… mais la question de la répartition des variables pronostiques reste posée. Il a été trouvé 19 % de mutations de Kras (75/395 prélèvements testés). Il n’existe pas de différence de survie globale ou de survie sans progression dans le groupe avec mutations par rapport au groupe Kras sauvage. Par ailleurs, la survenue d’un rash cutané précoce après le premier cycle
Cancers thoraciques - ASCO 2009
S39
semble être corrélée à une meilleure survie globale (médiane 15 mois si rash de tout grade versus 8,8 mois en l’absence de rash, p < 0,001) (Fig. 5).
Bio-marqueurs moléculaires des études sur le cetuximab avant l’étude FLEX : études SWOG S0342 & S0536 [16] Il s’agit de 2 essais de phase II de 1e ligne : carboplatine - paclitaxel plus cetuximab en séquentiel ou concomitant (S0342), et carboplatine – paclitaxel – cetuximab - bevacizumab puis cetuximab - bevacizumab (S0536). L’ADN a été extrait de biopsies en paraffine après micro-dissection. La recherche de mutation K-Ras a été faite par Scorpion ARMS (PCR spécifique d’allèle). Dans l’étude S0342, 45 biopsies et 90 prélèvements plasmatiques ont été étudiés, avec 24 % de mutations K-Ras trouvés. Il n’existe pas de différence de taux de réponse selon le statut sauvage ou muté (p = 0,62), ni de différence de survie sans progression (p = 0,65). La survie globale est de 13 mois versus 7 mois chez les patients Kras sauvage (p = 0,53). Dans l’étude S0536, 23 % de mutations de Kras ont été trouvés sur 26 biopsies étudiées. La survie sans progression est de 12 mois (Kras sauvage) versus 7 mois (Kras muté) (p =0,16). L’effet sur la survie globale n’a pas pu être étudié du fait des effectifs trop faibles.
Etude IPASS [17] L’étude IPASS est une étude asiatique internationale (87 centres dans 9 pays d’Asie), ayant randomisé 1 217 patients entre mars 2006 et octobre 2007 et s’étant intéressée à l’efficacité du gefitinib en 1e ligne versus carboplatine – paclitaxel. Les résultats retrouvaient une survie sans progression meilleure dans le bras gefitinib (25 % à 12 mois versus 7 % à 12 mois bras chimiothérapie, p < 0,0001), et une survie globale identique (médianes à 18,6 et 17,3 mois). On notait cependant 39 % de cross-over entre les 2 bras.
Survie globale (%)
80
Tout grade : (n = 290)
CT + cetuximab
Grade 0 : (n = 228)
CT + cetuximab
(n = 540) :
CT
70 HR = 0,631 (95 % CI : 0,515-0,774) p < 0,001
60 50 40 30 20 8,8 mois
10
15,0 mois 10,3 mois
0
6
0
12
18
24
30
Mois
Figure 5.
Probabilityol progression-tree survival
L’étude BMS 099 est une étude de phase III comparant carboplatine – taxane – cetuximab. Cette étude ne montrait pas de bénéfice de survie sans progression dans le bras cetuximab. La survie globale était supérieure de manière non significative, avec cependant une amplitude de gain équivalent à celui observé dans l’étude FLEX (9,7 mois vs 8,4 mois [HR = 0,89, p = 0,17]). L’étude des bio-marqueurs a porté sur des blocs inclus en paraffine, avec séquençage de l’exon 2 de K-Ras et de l’exon 18, 20, 19, 21 de l’EGFR, FISH (EGFR) et immunohistochimie (EGFR), et puce d’expression (Affimetrix GeneChip). Deux cent vingt-six prélèvements ont été analysés sur les 676 patients inclus dans l’étude (33 %), avec mise en évidence de 17 % de mutations K-Ras, 10 % de mutations EGFR, 52 % de FISH EGFR + et 89 % d’immunohistochimie EGFR +. La survie globale avec le cetuximab est alors de 16,8 mois en cas de Kras muté et de 9,7 mois en cas de Kras sauvage.
90
Survie en fonction de la survenue d’un rash (Bio-FLEX).
1,0
261 patients EGFR mutés HR = 0,48 IC95% [0,36-0,64] p = < 0,0001
0,8 0,6 0,4
Gefitinib (n = 132)
0,2
CP (n = 129)
0,0 0
Probabilityol progression-tree survival
Bio-marqueurs moléculaires des études sur le cetuximab avant l’étude FLEX : BMS099 [15]
100
4
8
12
16
224
1,0
176 patients EGFR sauvages 0,8 HR = 2,85 IC95% [2,05-3,98] p = < 0,0001 0,6
CP (n = 75)
0,4
Gefitinib (n = 91)
0,2 0,0 0
Figure 6.
4
8
12 Mois
16
224
Résultats de la survie sans progression de l’étude bioIPASS en fonction du statut EGFR.
Le versant biologique de cet essai avec étude des biomarqueurs a porté sur 437 prélèvements analysables pour la recherche de mutations de l’EGFR (36 % des patients randomisés), avec 406 prélèvements utilisables pour la FISH et 365 pour l’immunohistochimie. 59,7 % de mutations de l’EGFR ont été mises en évidence. La présence d’une mutation est prédictive de la survie sans progression (SSP), avec un résultat supérieur chez les patients EGFR muté traités par gefitinib (médiane 9,5 mois versus 6,3 mois), tandis que la SSP est meilleure chez les patients EGFr sauvage traités par chimiothérapie (médiane 1,5 mois versus 5,5 mois) (Fig. 7).
S40
D’après la communication de P.-J. Souquet
Progression-free survival (%)
100
SSP médiane = 30,6 mo. vs 60,1 mo. p = 0,014
80
β T3 = 0
60
β T3 > 0
40 20
Bio-IALT [20]
0 0
12
24
36
48
60 Mois
MSH-2 est une protéine de réparation de l’ADN. Son expression a été étudiée par immunohistochimie dans un sous-groupe de 673 patients de l’étude IALT. Un faible marquage de MSH-2 a été montré comme étant associée à une diminution du risque de mortalité dans le bras chimiothérapie versus placebo (HR 0,75, CI 0,58-0,98, p = 0,03). L’association d’un faible marquage de MSH-2 et d’ERCC1 est également liée à une diminution du risque de 35 % dans le bras chimiothérapie (HR=0,65, CI 0,47-0,91, p = 0,01). Ainsi, il existe un gain de survie 16 mois avec la chimiothérapie pour les patients avec MSH-2 bas, et de 21 mois avec la chimiothérapie pour les patients avec MSH-2 bas et ERCC1 bas. Ces bénéfices disparaissent en cas de marquages élevés de ces marqueurs.
60
Conflit d’intérêts
100 Survie sana progression (%)
multi-tête. Un score composite a été créé selon l’intensité et le pourcentage de cellules marquées pour la β-tubuline 3 (0 : aucun marquage, 1 : marquage faible, 2 : marquage intermédiaire, 3 : marquage fort). Il a été mis en évidence un fort impact pronostique de ce score, que ce soit au niveau de la survie sans progression (HR ajusté = 1,41, p = 0,044) et de la survie globale (HR ajusté = 1,69, p = 0,035). Cependant aucune valeur prédictive de réponse à la gemcitabine versus le paclitaxel n’a été trouvée (test d’interaction négatif).
β T3 = 0
80 60
β T3 > 0
40
SG médiane = 71,7 mo. vs > 84 mo. p = 0,013
20 0 0
12
24
36
48
Mois
Figure 7.
Résultats de survie de l’essai bio-IFCT 0002.
L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.
Reproductibilité du diagnostic histologique [18] Grilley-Olson et al. se sont intéressés à la reproductibilité du diagnostic histologique, en utilisant des lames virtuelles H & E correspondant à 96 patients opérés d’une tumeur primitive pulmonaire (35 % adénocarcinomes, 35 % épidermoïdes, 13 % adénosquameux, 17 % autres). La seule question posée était la distinction épidermoïde ou non épidermoïde, et a été soumise à 12 pathologistes « experts » en poumon et 12 pathologistes « généralistes » ayant 17 ans d’expérience en médiane, soit 222 couples testés. 96 lames permettaient de viser un coefficient kappa de reproductibilité du diagnostic de 0,7 avec une puissance de 80 %. Les résultats ont révélés un taux de confiance élevé pour 52 % des lames, modéré pour 40 % des lames, et faible pour 8 % des lames. Le kappa était entre 0,41 et 0,64 pour la distinction épidermoïde / adénocarcinomes (moyenne à 0,52). Le kappa entre experts était de 0,33 et le kappa entre « généralistes » de 0,19, soit un kappa global médiocre de 0,25. La conclusion de cette étude est que le diagnostic H et E est insuffisant et nécessite l’utilisation de l’immunohistochimie (TTF1+ , CK7, CK20, p63…) pour affiner le diagnostic.
Références [1]
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S41
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