Cytogénétique et génétique moléculaire dans la myélofibrose avec métaplasie myéloïde et dans la polyglobulie de Vaquez

Cytogénétique et génétique moléculaire dans la myélofibrose avec métaplasie myéloïde et dans la polyglobulie de Vaquez

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Pathologie Biologie 55 (2007) 49–55 http://france.elsevier.com/direct/PATBIO/

Cytogénétique et génétique moléculaire dans la myélofibrose avec métaplasie myéloïde et dans la polyglobulie de Vaquez Cytogenetics and molecular genetics in myelofibrosis with myeloid metaplasia and polycythemia Vera C. Roche-Lestienne, J. Andrieux* Laboratoire de génétique médicale, hôpital Jeanne-de-Flandre, centre hospitalier régional et universitaire, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France Reçu le 7 avril 2006 ; accepté le 20 avril 2006 Disponible sur internet le 09 août 2006

Résumé La myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM) est un syndrome myéloprolifératif (SMP) rare qui associe une prolifération clonale de progéniteurs hématopoïétiques et une fibrose réactionnelle. Le caryotype réalisé à partir d’un prélèvement sanguin ou plus rarement à partir d’un prélèvement de moelle osseuse montre au moins une anomalie cytogénétique dans 40–50 % des cas, de 30 % des cas au diagnostic à 90 % après la transformation leucémique. Peu de patients atteints de polyglobulie du Vaquez (PV) présentent une anomalie caryotypique au diagnostic. Dans la PV et la MMM, l’anomalie la plus fréquente est la délétion 20q. Cette anomalie est également retrouvée dans d’autres syndromes myéloprolifératifs et pathologies myéloïdes. Parmi les autres anomalies rencontrées, la délétion 13q est retrouvée plus fréquemment dans la MMM, la trisomie du chromosome 9 et les anomalies du bras court de ce chromosome étant retrouvées plus fréquemment dans la polyglobulie de Vaquez que dans les autres SMP. L’étude cytogénétique a permis de mettre en évidence un nombre élevé de remaniements du bras court du chromosome 9, et la biologie moléculaire a montré la présence de la mutation du gène JAK2 (V617F) dans la quasi-totalité des PV et dans près de la moitié des MMM. Cette mutation ponctuelle prend une part de plus en plus importante dans la physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs et particulièrement de la PV ainsi que dans le pronostic des patients atteints de myélofibrose. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM) is a rare myeloproliferative disorder (MPD) characterized by clonal proliferation of hematopoietic progenitors. 40–50% of karyotypes on blood (or more rarely on bone marrow) revealed at least one abnormality: 30% at diagnosis and 90% in blastic transformation phase. A minority of patients with newly diagnosed polycythemia vera (PV) presented chromosomal abnormalities in their myeloid cells. The most frequent visible alteration in MMM and PV is a 20q deletion, also characterized in other MPDs and myeloid malignancies. Among other chromosomal changes, deletion 13q is more common in MMM than in other MPDs, trisomy 9 and 9p alterations appear more frequent in PV. Cytogenetic studies have disclosed cryptic anomalies and pointed out the high frequency of 9p alterations. JAK2 (V617F) mutation was found in almost all PV patients and near half of MMM patients. This molecular abnormality takes an increased importance in the knowledge of the physiopathology of MPDs, particularly in PV and also in prognosis of MMM patients. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndromes myéloprolifératifs ; Cytogénétique ; JAK2 ; Polyglobuline du Vaquez Keywords: Myeloproliferative disorders; Polycythemia vera; Myelofibrosis with myeloid metaplasia; Cytogenetics; JAK2

* Auteur

correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Andrieux).

0369-8114/$ - see front matter © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.patbio.2006.04.010

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1. Introduction Parmi les syndromes myéloprolifératifs (SMP) autres que la leucémie myéloïde chronique (LMC), on décrit habituellement trois hémopathies malignes chroniques : la thrombocythémie essentielle, la polyglobulie de Vaquez et la myélofibrose avec métaplasie myéloïde. La cellule progénitrice hématopoïétique est impliquée dans les SMP. Le caryotype médullaire permet d’étudier les anomalies clonales présentes dans ces cellules. Dans le cas de la myélofibrose où la moelle osseuse est souvent inaccessible, la culture cellulaire permet d’obtenir des métaphases à partir des progéniteurs hématopoïétiques circulants si une myélémie est présente ce qui est souvent le cas. L’amélioration des techniques de cytogénétique et la cytogénétique moléculaire (FISH), ont permis de recueillir un nombre important de données cytogénétiques sur ces SMP Ph négatifs [1]. Cette revue a pour but de faire le point sur les données cytogénétiques et génétiques moléculaires dans la myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM) et dans la polyglobulie de Vaquez (PV) au diagnostic et durant l’évolution de ces pathologies oncohématologiques. 2.1. La myélofibrose avec métaplasie myéloïde La (MMM)[2,3] est un SMP rare (incidence estimée à 0,4 à 0,7 cas/100 000/an) qui associe une prolifération clonale de progéniteurs hématopoïétiques et une fibrose réactionnelle associée une néoangiogenèse médullaire. Cette pathologie, dans laquelle s’associent, avec une intensité variable, des modifications de l’hémogramme, de la rate et de la moelle osseuse, a reçu de multiples dénominations qui témoignent de la difficulté à la définir de façon simple. Les plus employées sont celles de splénomégalie myéloïde et de myélofibrose primitive en France, et d’agnogenic myeloid metaplasia ou d’idiopathic myelofibrosis with myeloid metaplasia chez les anglo-saxons. Le myélogramme est généralement difficile à réaliser, du fait de la fibrose, et la tentative d’aspiration de la moelle est souvent infructueuse (ponction « blanche » ou prélèvement dilué de sang). La biopsie médullaire est indispensable au diagnostic de MMM et la classification en trois groupes qui en est déduite est largement utilisée actuellement [3,4] : ● type 1 fibrose réticulinique ; ● type 2 fibrose collagène ; ● type 3 ostéomyélosclérose.

Le caryotype réalisé à partir d’un prélèvement sanguin (une culture de 24–48 heures, sans ou avec stimulation par le GCSF permet d’obtenir un nombre suffisant de mitoses analysables) ou plus rarement à partir d’un prélèvement de moelle osseuse montre au moins une anomalie cytogénétique dans 40–50 % des cas : de 30 % des cas au diagnostic à 90 % au moment de la transformation leucémique [2,5,6]. Les anomalies observées ne sont pas spécifiques (délétion 20q, trisomies 8 et 9), néanmoins, la délétion 13q semble être associée plus particulièrement à la MMM qu’à la polyglobulie de Vaquez (Tableau 1) [2,7,8]. Parmi les autres anomalies cytogénétiques rencontrées, des anomalies structurales du bras long du chromosome 12 ont été décrites [9–11] ainsi que du bras court du chromosome 6 [12, 13]. La délétion 17p (due ou non à un isochromosome 17q) [14] ou des remaniements plus complexes sont rares et laissent augurer d’une transformation aiguë. 2.2. La polyglobulie de Vaquez La polyglobulie de Vaquez est une maladie de la cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une production excessive de précurseurs érythroblastiques (augmentation du volume globulaire total) associée parfois à une hyperleucocytose et une thrombocytose. Son incidence est faible, estimée à deux nouveaux cas sur 100 000 habitants par an. La forte augmentation des globules rouges est à l’origine de l’hyperviscosité, cette dernière étant responsable du risque thrombotique de la maladie. La PV évolue avec une phase chronique prolongée où la réduction de la masse des globules rouges est nécessaire pour réduire les symptômes subjectifs ; les traitements habituels ayant ce but sont les phlébotomies itératives, le P32 et les chimiothérapies. Dans la PV, une myélofibrose se développe chez 5–10 % des patients, se traduisant par une anémie avec une splénomegalie majeure et finalement en un tableau clinique et hématologique non différent d’une myélofibrose primitive (idiopathique). Ce tableau, connu sous le nom de post polycythemic myelofibrosis (PPMF) évolue de façon similaire à une MMM. Peu de patients atteints de polyglobulie de Vaquez (PV) présente une anomalie caryotypique au diagnostic (15 à 25 % des patients). Au moment des complications hématologiques un caryotype anormal est plus fréquent : la leucémie aiguë présente 90–100 % d’anomalies cytogénétiques et la PPMF 70– 90 % [15–18].

Tableau 1 Anomalies cytogénétiques dans la MMM comparée à la PV en phase chronique et la PPMF (exprimée en pourcentage de caryotypes anormaux) Anomalie caryotypique Délétion 20q Trisomie 8 Trisomie 9 Duplication 1q Délétion 13q Délétion 5q Anomalies du chromosome 7

PV (totalité 15–25 %) [%] 25–30 20 16–20 10–15 5–13 7–10 7–9

Les résultats en gras sont les plus marquants pour chaque anomalie.

MMM (totalité 40–50 %) [%] 20–30 14–15 3–10 3–10 18–19 4–5 5–7

PPMF (totalité 70–90 %) [%] 0–10 70–90 0–5 2–5 7–9

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Les anomalies les plus fréquentes sont la délétion 20q, la délétion 13q, ainsi que les trisomies 8 et 9 (Tableau 1). Ces anomalies peuvent être reliées à l’évolution naturelle de la maladie plutôt qu’au traitement. La duplication partielle du bras long du chromosome 1, dup(1q) (parfois sous la forme d’une t(1 ; 7)(q10;p10) [19], ainsi que les délétions du bras long du chromosome 5 peuvent être retrouvées séparément ou en association avec des anomalies classiques dans 15–20 % des caryotypes anormaux, et particulièrement à un stade avancé de la maladie. La délétion 5q, la délétion 7q, la délétion 17p et l’hypodiploïdie sont rencontrées dans les phases d’accélération et indiquent souvent un mauvais pronostic. De façon intéressante, la perte d’hétérozygotie du bras court du chromosome 9 par disomie uniparentale acquise 9p a été récemment décrite comme une très fréquente anomalie dans les cellules progénitrices dans la PV [20,21] et des délétions cryptiques additionnelles 9p22p23 semblent également fréquentes [22]. Ainsi, les anomalies du chromosome 9 (trisomie 9 et anomalies 9p) sont devenues l’anomalie génétique la plus fréquente associée avec la PV. Le traitement utilisé dans la polyglobulie de Vaquez semble avoir une incidence sur le résultat du caryotype. Une étude de 104 PV rapporte 13 % d’anomalies chromosomiques chez des patients non traits vs 56 % chez les patients traités avec du phosphore radioactif (P32) ou de traitement cytotoxique (principalement le busulfan) Dans une autre étude, un caryotype anormal est retrouvé dans 18 % des patients non traités ou traités par phlébotomies itératives et chez 60 % des patients qui avaient été traités avec des agents myélosuppresseurs [16, 23–25]. 3. Les anomalies cytogénétiques dans la MMM et dans la PV 3.1. Délétion 20q La délétion interstitielle 20q, (del(20)(q11q12) ou del(20) (q11q13)) (Fig. 1), est retrouvée dans le diagnostic de nombreuses pathologies oncohématologiques particulièrement celles affectant la lignée myéloïde : les syndromes myélodysplasiques (SMD), les leucémies aiguës non lymphoblastiques (LANL), PV, MMM et n’est pas spécifiquement liée à l’une de ces pathologies [26,27]. Comme décrite dans de nombreuses pathologies oncohématologiques, la del(20q) apparaît comme une anomalie caryotypique primaire survenant dans les cellules

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germinales. La délétion interstitielle du bras long du chromosome 20 a été rapportée comme la seconde anomalie clonale la plus fréquente dans les SMP après le chromosome Philadelphie. Dans la PV, la del(20q) est retrouvée dans 25–30 % des caryotypes anormaux. Une fréquence si élevée n’est retrouvée que dans la MMM comparée aux SMD (4 %) et aux LANL (1– 2 %) alors que la del(20q) est extrêmement rare dans les pathologies lymphoïdes. La del(20q) peut identifier des pathologies myéloïdes caractérisées par une dysérythropoïèse et une dysmégacaryocytopoïèse. L’analyse des moelles osseuses avec délétion 20q comme seule anomalie chromosomique montrent des anomalies mégacaryocytaires chez tous les patients SMP et chez presque tous les patients SMD. On retrouve une dysérythropoïèse dans 45 % des moelles de SMP et 87 % des moelles de SMD. Dans les SMD, la del(20q) est associée avec un taux élevé d’acutisation et un mauvais pronostic, et dans la leucémie aiguë myéloïde, sa présence prédit une mauvaise réponse au traitement et une survie réduite. Dans les SMP, la del(20q) n’apparaît pas affecter négativement la survie, de plus la proportion de cellules avec la del(20q) n’est pas corrélée au pronostic [26,28]. Les sondes moléculaires utilisées pour la FISH (à proximité du marqueur D20S108) permettent de mettre en évidence les délétions 20q non détectées par le caryotype standard, permettant ainsi d’augmenter le pourcentage d’anomalie caryotypique [27,29]. Toutes ces données suggèrent que la région délétée sur le chromosome 20 est le site d’un ou plusieurs gènes dont la perte ou l’inactivation perturbe la régulation des progéniteurs hématopoïétiques [30,31]. L’analyse moléculaire (FISH, microsatellite PCR, Southern blot, Exon trapping) de la délétion 20q a été utilisée pour trouver de possibles gènes impliqués ; ces techniques ont montré que le plus petit segment chromosomique commun impliqué dans la délétion comporte six gènes [31,32]. L’évaluation de ces gènes comme candidats suppresseurs de tumeurs permet d’observer que l’un d’entre eux, L3MBTL, situé en 20q12, est très homologue à Dl(3)mbt (D-lethal[3] malignant brain tumor), qui est un gène suppresseur de tumeur possible identifié chez la drosophile et dont l’expression est très liée aux protéines SCM (sex combs on midleg) de la drosophile, un membre de la famille PcG (Polycomb group) de répresseurs transcriptionnels [32]. L’implication possible de CCAAT/enhancer binding protein beta (CEBPB), située en 20q13, peut également être évoquée. Un autre membre de la famille C/EBP, CEBPA (CCAAT/ enhancer binding protein alpha), est connu pour être indispensable à la maturation des granulocytes [33–35]. 3.2. Trisomie 9 et anomalies 9p

Fig. 1. del(20)(q11q12) en bandes R et G dans un cas de myélofibrose avec métaplasie myéloïde.

La trisomie 9 est présente dans 16–20 % des caryotypes anormaux dans la PV [18,36]. Plusieurs auteurs établissent une corrélation significative entre cette anomalie et un taux élevé d’acutisation dans les SMP, indépendamment du traite-

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ment. Particulièrement la présence d’une trisomie 9 et d’une duplication 1q pendant la phase chronique est considérée comme de mauvais pronostic et de passage vers une évolution blastique [23]. De façon intéressante, les pertes d’hétérozygotie par disomie uniparentale acquise du bras court du chromosome 9 ont été de plus en plus décrites dans la PV (jusqu’à 36 % des cas de PV) mais aussi dans 30 % des cas de MMM [37,38]. Une zone minimale commune de perte d’hétérozygotie de 6,2 Mb contenant au moins 40 gènes a été caractérisée : l’analyse de l’expression des gènes situés dans cette région (9p22p23) montrant une augmentation de l’expression de NFI-B. Comme montré dans des publications récentes, la différenciation érythroblastique précoce induite par l’érythropoïétine, est réprimée par des inhibiteurs de JAK2 (situé en 9p24.1), tout comme la différentiation terminale indépendante de l’érythropoïétine [39]. Ainsi, une surexpression de cette kinase pourrait expliquer un renforcement de l’érythropoïèse contrastant avec des taux bas d’érythropoïétine. D’autres anomalies 9p sont décrites, l’anomalie du chromosome 9 devenant donc l’anomalie la plus fréquente et la plus significative dans la PV [22,38]. 3.3. Délétion 13q La délétion 13q (Fig. 2) est retrouvée moins fréquemment dans la PV (9–13 % des caryotypes anormaux) que dans la MMM (18–19 % des caryotypes anormaux) [18,40,41]. Dans la PV, la délétion 13q peut apparaître secondaire tout comme dans la LMC en plus de la t(9 ; 22)(q34 ; q11). Les délétions du bras long du chromosome 13, impliquent toujours la bande chromosomique 13q14, une région riche en gènes autour de RB1 [42,43]. Des études par FISH avec des sondes contenant RB1 sont efficaces pour détecter les délétions 13q en FISH interphasique, et sont très utiles à la cytogénétique conventionnelle quand des anomalies 13q14 sont impliquées [44]. 3.4. Trisomie 8 La trisomie 8 est particulièrement associée aux pathologies myéloïdes et parmi elles aux SMP. Dans la LMC, la trisomie 8 est l’anomalie additionnelle clonale la plus fréquente à la t(9 ; 22)(q34 ; q11) en cas d’acutisation. Elle est retrouvée en tant qu’anomalie additionnelle unique dans 10 % des cas et est associée dans 25 % des caryotypes complexes. La trisomie 8 est retrouvée dans 20 % des PV avec caryotype anormal, prin-

Fig. 2. del(13)(q13q31) en bandes G dans un cas de myélofibrose avec métaplasie myéloïde.

cipalement comme anomalie isolée, et occasionnellement associée à la trisomie 9 [18,36,45]. Dans la PV, cette anomalie augmente avec la durée d’évolution, mais sa présence n’implique pas une progression de la pathologie ou un mauvais pronostic. 3.5. Duplication du bras long du chromosome 1 (1q) La duplication du bras long du chromosome 1 est rare dans la PV au diagnostic (10–15 % des caryotypes anormaux). Elle est retrouvée principalement dans la PPMF (70–90 % des caryotypes anormaux) et au moment de l’acutisation. Quand elle est retrouvée chez un patient avec myélofibrose (3–10 % des caryotypes anormaux), la duplication 1q peut être le marqueur d’une PV non diagnostiquée qui a évolué silencieusement. Cette anomalie résulte de translocations déséquilibrées avec des chromosomes acrocentriques (principalement 13, 14 et 15), ou d’autres chromosomes (les plus récurrents sont les chromosomes 1, 6, 7, 9, 16, 19 et Y), ou bien de duplications interstitielles ou totales du bras long du chromosome 1. Le chromosome 9 semble être plus fréquemment impliqué dans des translocations déséquilibrées impliquant 1q et quelques patients ont également des duplications du bras court du chromosome 9 [15,16,18,23,46–49]. Quelques rares cas d’isochromosome 1q à l’origine d’une tétrasomie 1q ont été décrits. Dans tous les cas, une région minimale dupliquée entre 1q21q22 et 1q32 a été identifiée. Que la duplication 1q soit un évènement secondaire reste un débat ouvert, tout comme le rôle des traitements cytotoxiques. 4. Données de génétique moléculaire dans la MMM et la PV dans l’ère pré-JAK2 (V617F) De nombreux gènes PRV-1 (polycythemia rubra vera 1), EPOR (erythropoietin receptor), THPO (thrombopoietin) THPO-R (thrombopoietin receptor) ont été candidats pour leur implication dans la physiopathologie de la PV [37,39,50]. PRV-1 situé en 19q13.3 (polycythemia rubra vera-1 gene) a été décrit en 2000 comme un nouveau gène exprimé dans les granulocytes de la plupart des patients atteints de PV alors que les témoins étaient négatifs. D’autres études ont établi que PRV1 était exprimé dans la majorité des PV mais était également exprimé dans quelques cas de MMM. Des mutations d’EPOR (erythropoietin) (situé en 19p13.2) ont également été décrites [51] mais pas de mutation du gène EPO lui-même (7q22.1). L’erythropoïèse EPO-dépendante implique des molécules de transduction du signal et des activateurs de transcription : une activation des facteurs STAT peut expliquer l’augmentation de prolifération des cellules dans la PV même en l’absence de stimulation par des facteurs de croissance. La surexpression de FKBP51 (FK506-binding protein) (6p21.3) pourrait être impliquée dans l’activation de STAT5 (signal transducers and activators of transcription) (17q21.2) dans la MMM et induire une croissance anormale des progéniteurs myéloïdes. Les niveaux plasmatiques de TPO sont souvent élevés dans la PV et sont régulés par TPO-R (C-MPL (myeloproliferative leuke-

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mia virus oncogene) situés en 1p34.2). La surexpression d’HMGA2 (high mobility group AT-hook 2) (12q14.3) a été retrouvée dans les granulocytes de patients MMM mais pas chez les patients PV à l’exception d’une faible expression dans la PPMF. 5. Début de l’ère JAK2 (V617F) La découverte en 2005 de la présence de la mutation du gène JAK2 (V617F) retrouvée dans la grande majorité des cas de PV primitives (65 à 97 % selon les études), mais également dans 25 à 50 % des thrombocytémies essentielles et des splénomégalies myéloïdes, est un changement majeur dans l’approche des syndromes myéloprolifératifs hors LMC [52–56] car elle permet pour la première fois de réaliser un test diagnostique moléculaire dans ces maladies. En effet, Jak2 est une protéine à activité tyrosine kinase constitutivement associée au récepteur de l’érythropoïétine (Epo). Dans des conditions physiologiques, la phosphorylation de JAK2 (Janus kinase 2) associée à ce récepteur représente la première étape nécessaire à la différenciation érythroblastique par l’activation de la voie de signalisation JAK2–STAT5. La présence de la mutation V617F (située dans un domaine de la protéine impliqué dans le contrôle de son activité kinase) confère à la tyrosine kinase mutée une activation constitutive aboutissant à une activité transcriptionnelle de STAT5 en absence d’Epo. Cette mutation activatrice unique et clonale (car elle est retrouvée dans les cellules myéloïdes des patients mais pas dans leurs lymphocytes) est suffisante pour entraîner le développement d’une polyglobulie primitive [52,57]. De façon surprenante, cette mutation est retrouvée à l’état homozygote chez environ 30 % des PV, suite à une perte d’hétérozygotie du bras court du chromosome 9 lors de recombinaisons mitotiques [55]. Il a été récemment rapporté que la présence de la mutation à l’état homozygote confère un avantage prolifératif et est associée à la progression de la maladie [58]. L’imputabilité de la mutation dans la MMM et dans la thrombocythémie essentielle reste à éclaircir. Campbell et ses collaborateurs ont néanmoins récemment décrit une association entre la présence de la mutation et une survie raccourcie chez des patients atteints de myélofibrose idiopathique [59]. Sur le plan cytogénétique, la mutation est retrouvée de manière moins fréquente dans des groupes de patients présentant une formule chromosomique de bon pronostique (absence d’anomalie, délétions isolées 13q ou 20q) par rapport à un groupe de patient présentant d’autres anomalies, considérées comme de mauvais pronostique (9 vs 23 %) [60]. 6. Conclusion Des anomalies cytogénétiques sont retrouvées fréquemment dans la PV et la MMM : délétion 13q, délétion 20q, trisomie 8, trisomie 9. L’évolution des techniques et l’accumulation d’informations cytogénétiques permettent de mieux comprendre ces syndromes et d’orienter la biologie moléculaire.

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Les données caryotypiques qui permettent une étude globale du génome à un niveau de résolution qui n’a cessé de croître, restent nécessaires pour le diagnostic et aident à préciser le pronostic. Les complications évolutives (PPMF, myélodysplasie ou acutisation) sont jalonnées d’évolutions d’anomalies génomiques (duplication 1q, délétion 5q, délétion 7q, délétion 17p). La cytogénétique a aidé à la découverte d’anomalies moléculaires. Elle a permis de mettre en évidence un nombre élevé de remaniements du bras court du chromosome 9, et la présence de la mutation du gène JAK2 (V617F) dans la quasi-totalité des PV et dans près de la moitié des MMM apporte un changement majeur dans l’approche des syndromes myéloprolifératifs hors LMC. L’étude de cette mutation ponctuelle et de ses conséquences fonctionnelles prend une part de plus en plus importante dans la compréhension de la physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs et particulièrement de la PV, ainsi que dans le pronostic des patients atteints de myélofibrose. Références [1]

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