Dermatomyosite juvénile et nouveaux auto-anticorps : à propos de quatre observations

Dermatomyosite juvénile et nouveaux auto-anticorps : à propos de quatre observations

ARCPED-4050; No of Pages 5 Rec¸u le : 28 novembre 2014 Accepte´ le : 13 septembre 2015 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com ...

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ARCPED-4050; No of Pages 5

Rec¸u le : 28 novembre 2014 Accepte´ le : 13 septembre 2015

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com



Fait clinique

Dermatomyosite juve´nile et nouveaux auto-anticorps : a` propos de quatre observations Juvenile dermatomyositis and new autoantibodies: Cases and review M. Guarellaa,*, A.-L. Jurqueta, K. Retornaza, N. Bardinb, M.-C. Chastangc, M. Desjonquerec, N. Fabiend, A. Belotc a

Service de me´decine infantile, hoˆpital Nord, chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France Laboratoire d’immunologie, hoˆpital La-Conception, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France c Service de ne´phrologie, rhumatologie et dermatologie pe´diatriques, hoˆpital Femme-Me`re-Enfant, universite´ Lyon, 159, boulevard Pinel, 69677 Bron, France d Laboratoire d’immunologie, centre hospitalier Lyon Sud, Lyon, France b

Summary

Re´sume´

Juvenile dermatomyositis (JDM) is the most common inflammatory myopathy in children. Its diagnosis is usually made on a clinical basis following the criteria of Bohan and Peter (1975). Recently, the presence of myositis-specific autoantibodies (MSAs) have started to be associated with specific outcome in adult patients; the diagnosis and prognosis value of these autoantibodies remains to be identified in children. We report four cases of JDM with MSAs focusing on clinical, biological, and radiological manifestations, and then we describe associated treatment. The cohort comprises four girls with an average age of 8.5 years. The time to diagnosis was 1 week to 4 months. For these patients, the immunologic study found one patient positive for the MDA5 antibody (or CADM 140), one positive for the TIF1g antibody (or p155/140), and two patients positive for the NXP2 antibody (or p140/MJ). Each patient showed specific and characteristic cutaneous manifestations. For example, the girl positive for the TIF1g antibody presented the most severe skin disease with urticaria, face edema, and vascularity of the neck and shoulders. However, regarding muscular features, proximal weakness was present in most of the cohort, except for the child positive for the MDA5 antibody, who presented no sign of muscular disease at the beginning with low CK levels. Importantly, acute pancreatitis also affected this patient. Concerning radiological indications, muscular MRI evidenced hyperinflammation, a sign of diffuse myositis, in all these patients. Treatments consisted in corticosteroids together with

La dermatomyosite juve´nile (DMJ) est la plus fre´quente des myopathies inflammatoires de l’enfant. Son diagnostic est essentiellement clinique et repose sur les crite`res de Bohan et Peter (1975). Plus re´cemment, des auto-anticorps spe´cifiques des myosites (MSA) ont pu eˆtre associe´s chez l’adulte a` des formes e´volutives particulie`res. Leur valeur diagnostique et pronostique reste a` de´terminer chez l’enfant. Nous rapportons 4 cas de DMJ avec MSA dont nous de´crivons les caracte´ristiques cliniques, biologiques et radiologiques ainsi que les traitements utilise´s. L’e´tude immunologique a montre´ la pre´sence d’un anticorps (Ac) anti-MDA5 (ou CADM 140), un antiTIF-1-g (ou p155/140) et 2 anti-NXP2 (ou p140/MJ). Les 4 enfants avaient une atteinte cutane´e typique ou se´ve`re, en particulier celui ayant des Ac anti-TIF-1-gamma qui avait pre´sente´ des le´sions initialement urticariformes avec un œde`me important des paupie`res, puis des le´sions de vascularite ne´crotique au niveau du de´collete´. Ils ont tous pre´sente´ une atteinte musculaire initiale sauf celui ayant des Ac anti-MDA 5 qui a eu une atteinte musculaire secondaire avec un taux de cre´atine-phosphokinase (CPK) normal, la particularite´ de son tableau e´tant marque´e par une pancre´atite aigue¨ grave. Ces nouveaux auto-Ac spe´cifiques pourraient devenir des outils diagnostiques et the´rapeutiques mais e´galement des parame`tres pronostiques de´terminants. ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.

* Auteur correspondant. e-mail : [email protected] (M. Guarella). http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.09.007 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.

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methotrexate or mycofenolate mofetil associated or not with intravenous immunoglobulin therapy. This report highlights the importance of systematic detection and analysis of MSA in diagnosis and characterization of JDM, and describes a new approach that would allow more focused treatments and be a useful predictor of clinical complications and prognosis in JDM-affected subjects. ß 2015 Published by Elsevier Masson SAS.

1. Abre´viations AAN AC CMAS DMJ Ig i.v. MAI MDA5 MMF MMT Pt TIF-1-g

anticorps antinucle´aires anticorps Childhood Muscular Assessment Score dermatomyosite juve´nile immunoglobulines intraveineux maladies auto-immunes melanoma differenciation associated protein 5 mycofe´nolate mofe´til Manual Muscular Testing patient Transcription Intermediary Factor 1g

pre´valence est de 3 a` 4 cas par millions d’habitants, l’aˆge moyen de de´but e´tant autour de 7 ans avec une pre´dominance fe´minine. Bien que sa physiopathologie soit encore mal connue, les le´sions de vascularite en sont l’e´le´ment principal ; histologiquement, il s’agit d’une myosite avec une atrophie pe´rifasciculaire et des de´poˆts endocapillaires de complexes d’attaque membranaire (C5-b9). Le diagnostic est clinique et repose sur les crite`res de Bohan et Peter (1975) [1]. Dans 25 % des cas, on trouve des anticorps antinucle´aires (AAN). L’e´mergence des auto-anticorps (Ac) spe´cifiques des myosites (MSA) semble eˆtre associe´e a` des formes e´volutives particulie`res chez l’adulte. Nous rapportons 4 cas de DMJ avec MSA, pour lesquels nous soulignons les caracte´ristiques cliniques, biologiques et radiologiques ainsi que leur prise en charge (tableau I).

3. Observations 2. Introduction

3.1. Patient no 1

La dermatomyosite juve´nile (DMJ) est une maladie inflammatoire chronique rare qui atteint la peau et les muscles strie´s. Sa

Cette fille de 7 ans pre´sentait au diagnostic, dans un contexte asthe´nique, une atteinte cutane´e avec un e´rythe`me he´liotrope,

Tableau I Caracte´ristiques des patientes lors du diagnostic et au cours de l’e´volution. Au diagnostic Atteinte cutane´e

Atteinte musculaire Atteinte digestive Atteinte articulaire Biologie Immunologie

Imagerie par re´sonance magne´tique E´volution Atteinte cutane´e Atteinte musculaire Atteinte digestive Atteinte ORL

Patiente no 1

Patiente no 2

Patiente no 3

Patiente no 4

E´rythe`me he´liotrope E´rythe`me en regard des coudes et des genoux Signe de la manucure Absente Pancre´atite aigue ¨ grave Arthrite CPK normale Cytolyse he´patique AAN ne´gatifs Ac anti-MDA5

Le´sions inflammatoires, œde`me face et paupie`res Vascularite ne´crotique

E´rythe`me en regard des coudes et des genoux Papules de Gottron Pre´sente Absente Arthrite CPK > 10 N Syndrome inflammatoire AAN 1/320 Ac anti-NXP2

Myosite diffuse

Pre´sente Absente Absente CPK > 50 N Cytolyse he´patique AAN 1/1280 Ac anti-TIF-1-g Ac anti-C1q Myosite diffuse

E´rythe`me he´liotrope E´rythe`me en regard des coudes et des genoux Papules de Gottron Pre´sente Absente Absente CPK > 10 N Cytolyse he´patique AAN ne´gatifs Ac anti-NXP2 Myosite diffuse

Myosite diffuse

– Pre´sente Pancre´atite aigue ¨ –

Signe de la manucure – – –

– – – –

Signe de la manucure – Dysphagie Dysphonie

AAN : anticorps antinucle´aires ; Ac : anticorps ; ORL : otorhinolaryngologique ; MDA5 : melanoma differenciation associated protein 5 ; TIF-1-g : Transcription Intermediary Factor 1g ; NXP2 : nuclear matrix protein 2 ; CPK : cre´atine phosphokinase.

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[(Figure_2)TD$IG] des le´sions e´rythe´mateuses et ulce´re´es en regard des coudes et des genoux et des te´langiectasies du pourtour des ongles (signe de la manucure). Sur le plan locomoteur, il n’y avait pas de de´ficit musculaire initialement mais des arthralgies et elle s’e´tait pre´sente´e avec une pancre´atite aigue ¨ grave (lipase > 20 000 UI/L). Le taux de cre´atine-phosphokinase (CPK) e´tait normal et sur le plan immunologique, les AAN e´taient ne´gatifs mais des Ac anti-MDA5 (CADM 140) e´taient pre´sents. L’imagerie par re´sonance magne´tique (IRM) a re´ve´le´ un hypersignal intramusculaire en faveur d’une myosite diffuse (fig. 1). L’atteinte musculaire a e´te´ e´value´e par le score Childhood Muscular Assessment Score (CMAS) a` 37/52 [2]. L’e´volution a e´te´ favorable sous corticothe´rapie (2 mg/kg/j) pendant un an, cures d’immunoglobulines (Ig) intraveineuses (i.v.) mensuelles et mycofe´nolate mofe´til (MMF).

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o Figure 2. Patient n 2 : le´sions inflammatoires et œde´mateuses au niveau de la face et pe´riorbitaire ; le´sions de vascularite ne´crotique du de´collete´.

3.2. Patient no 2 Cette fille de 10 ans, sans ante´ce´dent notable, a pre´sente´ une atteinte cutane´e et des le´sions inflammatoires avec œde`me de la face et des paupie`res, ainsi qu’une vascularite ne´crotique au niveau du de´collete´ (fig. 2). Sur le plan locomoteur, elle pre´sentait des myalgies proximales et, a` l’examen, il existait un de´ficit musculaire avec un score CMAS a` 39/52 et un Manual Muscular Testing (MMT) ou score de Kendall a` 58/ 80. Sur le plan biologique, le syndrome inflammatoire e´tait mode´re´ (prote´ine C re´active [CRP] < 5 mg/L, vitesse de se´dimentation [VS] a` 11 mm a` la premie`re heure). Le taux de CPK e´tait > 50 fois la normale et il existait une cytolyse he´patique. Les AAN e´taient positifs au 1/1280e avec un aspect mouchete´ en fluorescence et des Ac anti-TIF-1-g (p155/140) e´taient pre´sents ainsi que des Ac anti-C1q. Il n’y avait pas de consommation du comple´ment et les Ac anti-ADN natifs e´taient ne´gatifs. Le traitement initial a repose´ sur une corticothe´rapie syste´mique (2 mg/kg/j). L’e´volution a e´te´ marque´e par une majoration de la fatigabilite´ musculaire et l’apparition d’une

[(Figure_1)TD$IG]

dysphagie tandis que sur le plan cutane´, les le´sions se sont de´pigmente´es et ont cicatrise´ (fig. 3). Le traitement a e´te´ intensifie´ par trois bolus de solumedrol i.v. (1 g/1,73 m2), des cures d’Ig i.v. et l’introduction d’un traitement immunosuppresseur par me´thotrexate qui a duˆ eˆtre remplace´ par du MMF devant une majoration de la cytolyse he´patique. Devant les le´sions cutane´es, de l’hydroxychloroquine (200 mg/j) a e´galement e´te´ rajoute´e.

3.3. Patient no 3 Cette fille de 7 ans, sans ante´ce´dents personnels ou familiaux, pre´sentait depuis un mois une faiblesse musculaire pre´dominant au niveau des membres infe´rieurs avec des difficulte´s a` monter les escaliers. L’e´valuation de l’endurance et de la force musculaire a re´ve´le´ un score de CMAS a` 34/52 et un MMT a` 52/ 80. A` l’examen cutane´omuqueux, il existait des papules de Gottron, un e´rythe`me he´liotrope et des le´sions e´rythe´mateuses

[(Figure_3)TD$IG]

o Figure 1. Patient n 1 : imagerie par re´sonance magne´tique : hypersignal inflammatoire intramusculaire des cuisses : aspect de myosite.

o Figure 3. Patient n 2 : le´sions de vascularite cutane´e en voie de cicatrisation avec de´pigmentation.

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au niveau des coudes et des genoux. Sur le plan biologique, il existait une cytolyse he´patique, le taux de CPK e´tait e´leve´ a` 10 fois la normale et l’e´tude immunologique a re´ve´le´ la pre´sence d’Ac anti-NXP2 (ou p140/MJ) positifs. L’IRM musculaire a montre´ un hypersignal inflammatoire au niveau des cuisses. Le traitement initial a comporte´ 3 bolus de solumedrol i.v. (1 g/ 1,73 m2) avec relais par une corticothe´rapie orale (2 mg/kg/j) associe´e a` du me´thotrexate (15 mg/m2). L’e´volution a e´te´ satisfaisante avec normalisation des tests musculaires en quelques mois ; une de´croissance de la corticothe´rapie a pu eˆtre entreprise avec poursuite d’un traitement de fond par MTX.

3.4. Patient no 4 Cette fille de 10 ans pre´sentait au diagnostic, dans un contexte d’alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral, une atteinte musculaire avec des myalgies pre´dominant au niveau des membres infe´rieurs, une diminution du pe´rime`tre de marche et une amyotrophie. L’e´valuation musculaire initiale a montre´ un score de CMAS a` 23/52 et un MMT a` 38/80. A` l’examen clinique, il existait e´galement une atteinte cutane´e faite de le´sions e´rythe´mateuses au niveau des coudes et des genoux et de papules de Gottron. Les poignets et les coudes e´taient le sie`ge d’arthrites. Biologiquement, le taux de CPK e´tait e´leve´ a` 10 fois la normale avec un syndrome inflammatoire (VS = 43 mm). Les AAN e´taient positifs au 1/320e avec un aspect mouchete´ en fluorescence et des Ac anti-NXP2 (ou p140/MJ) e´taient pre´sents. L’IRM a re´ve´le´ une myosite diffuse des membres infe´rieurs. Le traitement initial a comporte´ 3 bolus de solumedrol i.v. (1 g/1,73 m2) avec relais par corticothe´rapie orale, associe´ a` du me´thotrexate (15 mg/m2) et de l’hydroxychloroquine (200 mg/j). L’e´volution a e´te´ marque´e par l’apparition secondaire d’une dysphagie et d’une dysphonie et par l’aggravation de l’atteinte cutane´e avec apparition d’un signe de la manucure (fig. 4). Les tests musculaires se sont normalise´s en 10 mois.

[(Figure_4)TD$IG]

o Figure 4. Patient n 4 : papules de Gottron et signe de la manucure.

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4. Commentaires Soixante a` 80 % des maladies auto-immunes (MAI) sont associe´es a` des Ac [3]. Ces dernie`res anne´es ont e´merge´ des Ac permettant de distinguer diffe´rents types de myosites. On diffe´rencie ainsi les Ac associe´s aux myosites, pre´sents dans les syndromes de chevauchement, des Ac spe´cifiques des myosites (MSA) pour lesquels on observe un phe´notype particulier. Le diagnostic de DMJ est essentiellement clinique mais nous disposons actuellement d’examens comple´mentaires non spe´cifiques (IRM musculaire, dosage de la CPK) et d’autres plus spe´cifiques comme la biopsie musculaire et le dosage des MSA. En effet, si la biopsie musculaire reste souvent ne´cessaire au diagnostic, la place du dosage des MSA prend de l’importance ; l’association de l’histologie et de l’immunologie est alors de´terminante dans le diagnostic de ces myosites. Selon une e´tude ame´ricaine, 63 % des myopathies inflammatoires juve´niles sont associe´es a` des MSA [4] ; les plus fre´quents e´tant les Ac anti-TIF-1-g (32 %) et les Ac antiNXP2 (20 %). La pre´sence d’un MSA serait en faveur d’une e´volution chronique de la maladie. Au sein des centres hospitaliers de Lyon et de Marseille, la recherche des nouveaux Ac (anti-JO1, anti-PL7, anti-PL12, anti-Mi2, anti-SRP, anti-MDA5, anti-TIF-1-g et anti-NXP2) est re´alise´e en routine depuis 2 ans. De cette manie`re, 3 patients a` Lyon et 1 patient a` Marseille ont e´te´ identifie´s. L’Ac anti-MDA5 (ou CADM 140) [3,5] est un MSA pre´sent dans 10 a` 20 % des dermatomyosites. Il s’agit d’un Ac qui reconnaıˆt la prote´ine MDA5, code´e par le ge`ne IFIH, qui est un re´cepteur cytoplasmique de l’immunite´ inne´e implique´e dans la reconnaissance des acides ribonucle´iques. Sa de´tection repose sur une identification d’une fluorescence fine et cytoplasmique. Il a initialement e´te´ de´crit chez des patients japonais adultes pre´sentant une myosite amyopathique et une pneumopathie interstitielle. Des e´tudes re´centes [6,7] ont rapporte´ que l’Ac anti-MDA5 existait dans la population pe´diatrique et qu’il e´tait e´galement associe´ a` un phe´notype particulier. Les patients pre´sentent en effet une forme amyopathique, une fre´quence e´leve´e d’ulce`res cutane´s, en particulier des paumes, des arthrites et un risque e´leve´ de de´velopper une pneumopathie interstitielle grevant le pronostic. Le titre d’Ac serait corre´le´ a` l’activite´ de la maladie. La patiente no 1 n’avait pas d’atteinte musculaire pre´dominante mais pre´sentait quelques ulce´rations cutane´es et une pancre´atite aigue ¨. Cette dernie`re atteinte n’a a` ce jour jamais e´te´ de´crite dans les DMJ associe´es a` un Ac antiMDA5. L’Ac anti-TIF-1-g (ou p155/140) reconnaıˆt le facteur de transcription TIF-1-g implique´ dans la voie de signalisation TGF-b (roˆle de re´gulation entre activite´ suppresseur de tumeur et activite´ pro-oncoge´nique) [8]. Sa de´tection repose sur l’identification d’une fluorescence nucle´aire. Il est pre´sent dans 10 a` 30 % des DMJ selon les e´tudes [3,4,8]. Sa pre´sence est

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Dermatomyosite juve´nile et nouveaux auto-anticorps

fortement associe´e aux dermatomyosites parane´oplasiques chez l’adulte. Les patients d’aˆge pe´diatrique avec un Ac antiTIF-1-g pre´sentent une atteinte cutane´e plus se´ve`re [9], ce qui avait e´te´ le cas de la patiente no 2. L’Ac anti-NXP2 (ou anti-140 ou anti-MJ) [10] a pour cible une prote´ine de la matrice cellulaire. Sa de´tection repose sur l’identification d’une fluorescence nucle´aire. On le retrouve principalement au sein des DMJ, avec une fre´quence de 20 % selon la litte´rature [4,10]. Les enfants avec Ac antiNXP2 pre´sentent une pathologie plus agressive avec un risque e´leve´ de de´velopper des calcinoses sous-cutane´es majorant la morbidite´ de la maladie. Ils pre´sentent e´galement une atteinte musculaire se´ve`re et une e´volution chronique de la maladie. Selon une e´tude japonaise, la pre´sence d’un Ac antiNXP2 chez l’adulte serait e´galement un facteur de risque de de´velopper un cancer [11]. Actuellement, des kits de dosage par dot-blot des Ac de myosites sont disponibles et ces nouveaux moyens d’investigation e´tendent nos capacite´s d’analyse des myosites inflammatoires.

5. Conclusion La DMJ est une pathologie he´te´roge`ne, multisyste´mique dont le diagnostic peut eˆtre difficile, notamment devant des formes atypiques comme les formes amyopathiques ; son pronostic est difficile a` pre´voir, en particulier devant les atteintes pulmonaires, les ulce´rations cutane´es, les se´quelles musculaires et les calcinoses sous-cutane´es. Ces nouveaux auto-Ac spe´cifiques pourraient devenir un outil diagnostique et the´rapeutique mais e´galement des parame`tres pronostiques de´terminants. Une e´tude prospective franc¸aise permettrait de de´terminer l’incidence des MSA au sein de la population de patients avec DMJ et d’e´valuer leur association avec des manifestations cliniques ou une e´volution particulie`re.

De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.

Re´fe´rences [1]

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