Diagnostic sérologique de la maladie cœliaque

Pathologie Biologie 61 (2013) e39–e46

Revue ge´ne´rale

Diagnostic se´rologique de la maladie cœliaque Serological diagnosis of celiac disease P. Roujon a, A. Sarrat a, C. Contin-Bordes a,b, I. Pellegrin a, G. Guidicelli a, J.-L. Taupin a,b, J.-F. Moreau a,b, P. Blanco a,*,b a b

Laboratoire d’immunologie et d’immunoge´ne´tique, hoˆpital Pellegrin, place Ame´lie-Raba-Le´on, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux cedex, France CNRS UMR 5164, universite´ Victor-Segalen Bordeaux 2, 146, rue Le´o-Saignat, 33076 Bordeaux cedex, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 1 mars 2011 Accepte´ le 23 mars 2011

Les marqueurs se´rologiques de sensibilite´ et spe´cificite´ e´leve´es ont permis d’estimer la pre´valence de la maladie cœliaque a` 1 % dans les populations europe´ennes et nord-ame´ricaines. La maladie cœliaque est un enjeu de sante´ publique, mais son polymorphisme de pre´sentation explique que la majorite´ des cas restent non diagnostique´s. La meilleure compre´hension de sa physiopathologie a permis l’ame´lioration des techniques diagnostiques. Le de´pistage pre´coce des patients symptomatiques et de groupes a` risque apporte un be´ne´fice en termes de qualite´ de vie et de morbimortalite´. Aucune e´tude a` ce jour ne permet pourtant d’affirmer l’inte´reˆt d’un de´pistage de masse. Diffe´rentes socie´te´s scientifiques franc¸aise et nordame´ricaine ont re´cemment re´vise´ leurs strate´gies diagnostiques en y introduisant les se´rologies. Certains marqueurs plus anciens, les anticorps anti-gliadine et anti-re´ticuline, dont les performances ont e´te´ juge´es insuffisantes ont e´te´ radie´s de la nomenclature des actes de biologie me´dicale au profit d’anticorps de de´couverte plus re´cente. Les anticorps anti-endomysium et anti-transglutaminase d’isotype IgA repre´sentent aujourd’hui les marqueurs les plus sensibles et spe´cifiques pour diagnostiquer la maladie cœliaque et suivre les patients astreints au re´gime sans gluten, a` l’exception du cas particulier des patients de´ficients en IgA chez qui la recherche d’IgG est pre´conise´e. Une meilleure standardisation des kits pourrait permettre a` ces marqueurs de bientoˆt remplacer la confirmation histologique sur biopsie duode´nale qui reste a` ce jour « l’e´talon or » du diagnostic de maladie cœliaque. Les tests se´rologiques repre´sentent en effet ˆ teuse, de re´alisation plus aise´e et d’interpre´tation plus objective. une alternative moins invasive, moins cou ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Maladie cœliaque Se´rologies Diagnostic Anticorps anti-transglutaminase Anticorps anti-endomysium

A B S T R A C T

Keywords: Celiac disease Serology Diagnosis Anti-transglutaminase antibodies Anti-endomysium antibodies

Screening studies using high-sensitivity and specificity markers indicate a prevalence of celiac disease of up to 1% in European and North-American populations. Celiac disease is a frequent condition that has become an important public health issue. Yet the majority of cases remain undiagnosed due to the polymorphism of its clinical manifestations. The new insight in the pathogenesis of celiac disease has lead to the development of new diagnostic tools. Early screening of symptomatic patients and pre-identified at-risk groups significantly improves the quality of life while reducing morbidity and mortality. However, prophylactic benefits of early diagnosis by assessing the general population have not been shown in any study. French and Northern American scientific societies have introduced serological testing in their newly revised strategies to diagnose celiac disease. Older markers judged insufficiently accurate like anti-gliadin and antireticulin antibodies have recently been withdrawn from the list of reimbursed medical expenses in France. Anti-endomysium and tissue transglutaminase IgA antibodies have proven to be at this day the most sensitive and specific markers for the diagnosis and follow-up of patients on gluten-free diet, at the exception of IgA-deficient patients. Assays testing for IgG antibodies are recommended upon IgAdeficiency. Although very accurate, a better standardisation of current assays may enable serological testing to replace in a near future histological confirmation brought by small bowel biopsies which remains today the gold standard test to diagnose celiac disease. Indeed, serological testing represents and attractive alternative as it is less invasive, less expansive, laboursaving and more objective in interpretation. ß 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Blanco). 0369-8114/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2011.03.013

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P. Roujon et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) e39–e46

1. Introduction La maladie cœliaque (MC) est une ente´ropathie auto-immune lie´e a` l’ingestion de gluten, dont la pre´valence a longtemps e´te´ sousestime´e, avoisinant aujourd’hui 1 % dans les populations europe´enne et nord-ame´ricaine [1–4]. Souvent associe´e a` d’autres pathologies, sa pre´valence peut atteindre 3 a` 6 % chez les patients affecte´s de diabe`te de type 1, 10 a` 15 % chez les patients pre´sentant une ane´mie par carence martiale (ACM) symptomatique, 3 a` 6 % chez les patients pre´sentant une ACM asymptomatique et 1 a` 3 % chez les patients oste´oporotiques. Les apparente´s au premier degre´ repre´sentent le groupe le plus a` risque, la pre´valence y atteint 10 a` 20 % [4–6]. L’he´te´roge´ne´ite´ de pre´sentation clinique de la MC allant de formes dites classiques jusqu’a` des formes frustes et atypiques, ainsi que l’existence de formes totalement asymptomatiques expliquent qu’a` ce jour de nombreux cas restent non diagnostique´s. Les conse´quences en termes de morbidite´ chez les patients symptomatiques non traite´s et les contraintes lie´es au re´gime sans gluten (RSG) qui reste le seul traitement efficace a` ce jour, rendent compte de la ne´cessite´ de poser le diagnostic de fac¸on fiable. Outre les signes cliniques, le diagnostic de MC repose actuellement sur quatre crite`res qui sont histologique, se´rologique, ge´notypique et the´rapeutique (re´ponse au RSG). L’examen histologique de biopsies de l’intestin greˆle qui permet la mise en e´vidence de le´sions muqueuses caracte´ristiques reste l’examen diagnostique de re´fe´rence bien qu’il ait des inconve´nients : examen invasif et non de´nue´ ˆ t e´leve´. Il demeure a` ce jour de risques, difficulte´s de re´alisation, cou indispensable pour qu’un patient be´ne´ficie de l’aide financie`re au paiement des produits sans gluten propose´e par la Se´curite´ sociale. Paralle`lement a` la de´couverte des me´canismes physiopathologiques de la MC, de nouveaux marqueurs biologiques ont vu le jour et ont e´te´ mis a` profit a` la fois dans le diagnostic et le suivi des patients astreints au RSG. L’e´volution des tests se´rologiques ces dernie`res anne´es leur permet aujourd’hui d’atteindre une sensibilite´ (Se) et une spe´cificite´ (Sp) proches de 100 %. Ils sont peu invasifs car un pre´le`vement sanguin suffit. Reste de´sormais a` mieux de´finir leur place dans les strate´gies de diagnostic et de suivi, le de´bat entre partisans et opposants de la biopsie ne semblant pas proche d’une issue consensuelle. De nouvelles recommandations de la Haute Autorite´ de sante´ (HAS) permettent de guider le prescripteur dans le maniement de ces outils diagnostiques. Les recherches d’autoanticorps antigliadine (AGA) et anti-re´ticuline (ARA) ayant des performances juge´es insuffisantes par le comite´ d’experts ont e´te´ abandonne´es au profit de marqueurs plus sensibles et plus spe´cifiques tels que les autoanticorps anti-transglutaminase (ATG) de de´couverte plus re´cente. Avec la recherche d’autoanticorps anti-endomysium (AEM) ce sont de´sormais depuis 2008 les deux seuls examens se´rologiques pre´conise´s et rembourse´s par la Se´curite´ sociale dans le diagnostic et le suivi de la MC en France.

ˆ ce au de´pistage 2. Une pre´valence mieux e´value´e gra se´rologique 2.1. Le mode`le de l’iceberg Ce mode`le, propose´ par Della Morte et Anne Ferguson il y a une quinzaine d’anne´es, illustre la difficulte´ a` estimer la pre´valence de la MC. En effet, en dehors des formes cliniquement actives avec atteinte muqueuse (10 % des MC), il faut individualiser au moins deux autres entite´s : d’une part, la MC dite latente de´finie par une muqueuse d’aspect normal au sein de laquelle sie`ge pourtant un infiltrat lymphocytaire (lymphocytes active´s) visible en immunohistochimie, et d’autre part, la MC dite silencieuse associant le´sions muqueuses mode´re´es et recherche d’autoanticorps positive [7,8].

Malgre´ leur pre´sentation diffe´rente, les nombreuses formes de MC ont la particularite´ de survenir sur un terrain ge´ne´tique singulier caracte´rise´ par des alle`les Human Leucocyte Antigen (HLA) de susceptibilite´ porte´s par le complexe majeur d’histocompatibilite´ sur le chromosome 6. 20 a` 30 % des individus caucasiens expriment les mole´cules HLA-DQ2 et/ou DQ8 code´es par ces alle`les, mais seule une minorite´ de´veloppe la MC sugge´rant qu’elles sont ne´cessaires, mais insuffisantes pour expliquer la maladie [9]. L’ave`nement de tests se´rologiques plus performants et les nombreuses e´tudes de cohortes ont permis de re´ve´ler la face cache´e de l’iceberg et de re´tablir aux alentours de 1 % la pre´valence de cette maladie longtemps sous-estime´e. Cependant la majorite´ des cas restent non diagnostique´s. En Angleterre, seul 0,14 % de la population est correctement diagnostique´ (environ un cas sur sept). En 2007, Lohi et al. montrent pour la premie`re fois que la pre´valence de la MC augmente au fil des de´cennies. Elle a double´ en vingt ans dans la population finlandaise passant de 1,05 % en 1978– 1980 a` 1,99 % en 2000–2001 [10]. Il est tout aussi inte´ressant de noter que la MC n’est pas uniquement une maladie de l’enfant et de l’adulte jeune, une e´tude finlandaise portant sur 2815 individus aˆge´s de 52 a` 74 ans retrouve une pre´valence de 2,13 % indiquant que celle-ci augmente e´galement avec l’aˆge [11]. 2.2. Les conse´quences du de´pistage se´rologique De´pister la MC chez des patients symptomatiques afin d’instaurer pre´cocement un RSG montre un be´ne´fice en termes de morbimortalite´ et de qualite´ de vie, bien que celui-ci n’ait pas encore e´te´ e´tabli a` l’e´chelon de la population ge´ne´rale (et donc des patients asymptomatiques). Les principales causes de morbidite´ et de mortalite´ sont repre´sente´es par les ne´oplasies (deux tiers de lymphomes non-hodgkiniens) ainsi que des complications digestives et respiratoires [12,13]. Le de´pistage se´rologique au sein de la population ge´ne´rale montre que plus de deux tiers des patients positifs pour les marqueurs se´riques sont asymptomatiques. L’inte´reˆt de mener de telles campagnes de de´pistage ne´cessite au pre´alable de bien connaıˆtre les conse´quences et les complications a` long terme de la MC chez les patients asymptomatiques, notamment ceux n’ayant que des le´sions histologiques minimes a` la biopsie [14]. De plus, la litte´rature sugge`re que la compliance au traitement est difficile chez les patients adultes asymptomatiques de´piste´s se´rologiquement [15–17]. L’observance est en effet meilleure chez les patients symptomatiques et ceux ayant be´ne´ficie´ d’un diagnostic histologique sur biopsies. Il existe une corre´lation directe entre d’un coˆte´ l’observance du RSG et de l’autre l’intensite´ de la symptomatologie et l’e´tendue des le´sions histologiques [18]. Un diagnostic fait avant l’aˆge de quatre ans est e´galement associe´ a` un respect plus strict du RSG [19]. En ce qui concerne la mortalite´ globale, elle est significativement plus e´leve´e chez les patients ayant un syndrome de malabsorption, mais des re´sultats pre´liminaires n’indiquent pas de diffe´rence statistiquement significative entre les patients peu ou pas symptomatiques d’un coˆte´ et la population ge´ne´rale de l’autre [12,15]. Lohi et al. ont suivi pendant un peu moins de vingt ans 565 patients asymptomatiques non traite´s, dont les se´rums e´taient positifs (se´rums congele´s teste´s re´trospectivement) pour les anticorps ATG entre 1978 et 1980. Les taux de morbidite´ et de mortalite´ e´taient identiques a` ceux des individus du groupe te´moin de 6284 patients ATG-ne´gatifs [20]. Cette premie`re e´tude dont les re´sultats ne´cessitent confirmation ne justifie ni le de´pistage se´rologique de masse, ni l’instauration d’un RSG chez les patients asymptomatiques. ˆ t du Il reste e´galement a` e´valuer le rapport be´ne´fice/cou de´pistage de masse ainsi que ses conse´quences psychologiques chez les nombreux patients asymptomatiques a` qui est faite une annonce diagnostique de MC [21–23].

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3. Cibles antige´niques des principaux autoanticorps

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du sillon a` peptide au sein des mole´cules HLA-DQ2 et HLA-DQ8 [43,44].

L’implication directe des autoanticorps dans l’e´tiopathoge´nie de la MC n’est pas encore clairement e´tablie. Fre´quemment associe´s a` la MC, ils ne peuvent pas pour autant eˆtre mis en cause directement dans la gene`se des le´sions intestinales [24]. En effet, certains cas de MC ont e´te´ rapporte´s chez des patients souffrant d’hypogammaglobuline´mie se´ve`re [25]. De nombreux autoanticorps ont e´te´ de´crits comme e´tant associe´s a` la MC par le passe´. En 1986, Karpati et al. de´crivent des anticorps anti-je´junum qui s’ave`rent eˆtre identiques aux anticorps AEM [26,27]. Clemente et al. de´crivent en 2000 l’association entre MC et des anticorps dirige´s contre les filaments d’actine [28,29]. Ils manquent de Sp dans la MC, mais leur pre´sence te´moignerait d’une atteinte muqueuse plus se´ve`re. Des anticorps anti-calre´ticuline et anti-e´nolase ont e´galement e´te´ mis en e´vidence dans la MC tout en restant aspe´cifiques de la maladie [30–32]. Actuellement, les autoanticorps associe´s a` la MC et couramment utilise´s a` vise´e diagnostique sont : les AGA, ARA, AEM, et ATG. L’e´tude de leurs cibles antige´niques pre´cises permet de discuter de leur inte´reˆt afin de les utiliser au mieux dans la strate´gie diagnostique de la MC.

3.3.2. Pourquoi une telle spe´cificite´ des ATG ? La TG2 n’est pas immunoge`ne en soi. Elle se lie de fac¸on covalente aux peptides issus de la digestion du gluten lors de la de´samidation pour former un complexe [45]. Sollid et al. ont avance´ en 1997 l’hypothe`se attrayante du concept hapten-carrier pour expliquer la pre´sence d’ATG chez les patients atteints de MC [46]. Dans ce mode`le, la liaison de la TG2 a` un peptide induit la cre´ation de ne´o-e´pitopes susceptibles d’eˆtre reconnus par des cellules pre´sentatrices d’antige`nes, permettant par la suite l’endocytose de ces complexes. La de´gradation des complexes endocyte´s aboutit a` des peptides qui, une fois appreˆte´s, peuvent eˆtre pre´sente´s par l’interme´diaire de mole´cules HLA de classe II. L’environnement cytokinique issu de l’activation des lymphocytes T spe´cifiques de la gliadine va non seulement entraıˆner l’activation du compartiment lymphocytaire B spe´cifique de la gliadine, mais e´galement celui des lymphocytes B spe´cifiques de la TG2, se´cre´teurs d’ATG. Certaines e´quipes e´voquent, en plus du concept hapten-carrier, un possible mime´tisme mole´culaire entre la gliadine et la TG2 [47–49].

3.1. Antige´nicite´ de la gliadine

4. Le diagnostic se´rologique

La rupture de la tole´rance orale vis-a`-vis du gluten et son roˆle de´le´te`re dans la MC ont e´te´ mis en e´vidence en 1950 par Dicke, puis par Weijers et van de Kamer entre 1950 et 1970 [33]. Le gluten est la fraction protidique hydro-insoluble de la farine de ble´, d’orge et de seigle. Parmi les peptides issus de la digestion du gluten, les gliadines (prolamines du ble´) sont les plus toxiques. La pre´sence d’anticorps agglutinants dirige´s contre la gliadine dans le se´rum de patients atteints de MC est connue de longue date (Berger en 1958) et le de´veloppement de techniques sensibles pour rechercher les AGA a confirme´ leur inte´reˆt dans le diagnostic de la MC (Unsworth en 1981) [34–36].

4.1. E´volution des se´rologies dans le diagnostic

3.2. Re´ticuline et endomysium Treize ans apre`s la de´couverte des AGA, Seah et al. identifient en 1971 par immunofluorescence indirecte (IFI) sur des coupes de rein, de foie et d’estomac de rat le premier autoanticorps associe´ a` la MC, dont la cible n’est pas une prote´ine alimentaire mais la re´ticuline [37–39]. La ressemblance frappante avec la distribution de la re´ticuline en impre´gnation argentique leur a donne´ leur nom. La meˆme anne´e, Alp et Wright de´tectent ces ARA dans d’autres pathologies comme la maladie de Crohn [40]. En 1983, Chorzelski et al. mettent en e´vidence des IgA-AEM en IFI sur coupes d’œsophage de singe. Ces anticorps sont dirige´s contre la substance conjonctive interfibrillaire du muscle [41].

Les crite`res diagnostiques Interlaken de la European Society of Paediatric Gastroenterology, e´tablis en 1969, ne´gligeaient la pre´sence d’autoanticorps circulants retrouve´s chez les enfants atteints de MC [50]. Malgre´ leur re´actualisation en 1990 par la European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), l’histologie et la re´ponse clinique au RSG sont reste´s les deux seuls crite`res diagnostiques obligatoires [51]. Nombreux sont ceux qui ont souhaite´ faire e´voluer ces crite`res en y inte´grant les se´rologies. La North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) a publie´, en 2005, le premier algorithme dans lequel la recherche d’IgA-ATG fait figure de premie`re e´tape diagnostique dans la MC [52]. 4.2. Sensibilite´ (Se) et spe´cificite´ (Sp) des principaux marqueurs

3.3. Transglutaminase tissulaire de type 2 (TG2)

La variabilite´ lors du recrutement des patients, du choix de la technique et du kit (et donc de la source antige´nique), ainsi que des seuils de positivite´ retenus expliquent les re´sultats parfois tre`s discordants obtenus par les diffe´rentes e´quipes qui ont compare´ la Se et la Sp des principaux autoanticorps utilise´s dans le diagnostic de MC (Tableau 1). Globalement, quel que soit le marqueur utilise´, la recherche d’autoanticorps d’isotype IgA s’ave`re eˆtre plus sensible et plus spe´cifique que celle d’isotype IgG. Cependant, nous verrons qu’il existe un cas particulier, celui des patients de´ficients en IgA chez qui l’interpre´tation des tests se´rologiques est plus de´licate.

3.3.1. Une de´couverte fondamentale En 1997, Dieterich et al. font une de´couverte fondamentale dans la compre´hension de la physiopathologie de la MC en de´montrant que l’antige`ne cible des AEM est la TG2 [42]. Cette enzyme, responsable de la de´samidation de la gliadine au sein de la lamina propria, repre´sente le chaıˆnon manquant dans l’e´lucidation du me´canisme de pre´sentation antige´nique par les mole´cules HLA de classe II. Les peptides issus de la de´gradation de la gliadine ne pre´sentent a` l’e´tat natif qu’une faible affinite´ pour les mole´cules HLA. La TG2, en de´samidant se´lectivement certains re´sidus glutamine (neutre) des prolamines du gluten en acide glutamique (charge´ ne´gativement), provoque les modifications de charge posttraductionnelles ne´cessaires a` l’augmentation d’affinite´ vis-a`-vis

4.2.1. Anticorps anti-gliadine (AGA) Diverses techniques se sont succe´de´es depuis 50 ans pour mettre en e´vidence les anticorps dirige´s contre les prote´ines du ble´, notamment l’he´magglutination passive (Taylor et al., 1961), la pre´cipitation en gel d’agarose (Kenrick et Walker-Smith, 1970), l’IFI (Eterman et Feltkamp, 1978 ; Stern, Fisher et Gruttner, 1979) et plus re´cemment les techniques Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (Elisa) (Huff et al., 1979) [36]. Rostom et al. retrouvent dans leur revue de la litte´rature de 2005 une grande he´te´roge´ne´ite´ des re´sultats des tests Elisa de de´pistage des IgA-AGA et des IgG-AGA [53,54]. La Se des IgA-AGA peut eˆtre e´value´e aux alentours de 80 % chez l’adulte tout comme chez l’enfant. Tous aˆges confondus, la Sp se

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Tableau 1 Synthe`se des valeurs de sensibilite´ (Se en %) et de spe´cificite´ (Sp en %) pour la recherche des principaux autoanticorps chez les adultes et les enfants dans la maladie cœliaque (d’apre`s le rapport de la Haute Autorite´ de sante´ de 2007).

ARA (IgA) AGA (IgA) AGA (IgG) AEM OS (IgA) AEM OS (IgG) ATG RH (IgA) ATG RH (IgG)

Se (%) adultes

Se (%) enfants

Sp (%) adultes

Sp (%) enfants

50–90 64–95 73–100 74–100 NR 100 NR

65 et 89 74–95 83–100 75–98 NR 90–96 NR

93–100 65–89 70–78 97–100 NR 100 NR

100 83–94 65–98 89–98 NR 98–100 NR

ARA : autoanticorps anti-re´ticuline ; AGA : autoanticorps anti-gliadine ; AEM OS : autoanticorps anti-endomysium sur coupe d’œsophage de singe ; ATG RH : autoanticorps anti-transglutaminase utilisant la transglutaminase humaine recombinante comme substrat ; NR : non renseigne´.

situe entre 80 et 90 %. La HAS indique une Se allant de 64 a` 95 % et une Sp entre 65 et 94 %. Les performances diagnostiques sont globalement meilleures chez l’enfant, mais restent tre`s infe´rieures a` celles d’autres autoanticorps. La Se et la Sp des IgG-AGA sont encore plus he´te´roge`nes mais se situent toutes les deux aux alentours de 80 % chez l’adulte et entre 80 et 90 % chez l’enfant. D’apre`s la HAS, tous aˆges confondus, la Se varie de 73 a` 100 % et la Sp de 65 a` 98 %. Des tests de seconde ge´ne´ration utilisant des peptides issus de la gliadine de´samide´s de fac¸on synthe´tique (DGP) montrent une Se (91 %) et une Sp (98 %) diagnostiques proches de celles des ATG et une meilleure Se (91 % versus 80 %) par rapport aux AEM [55]. Leur haute Sp (99,2 %) leur confe´rerait un inte´reˆt, soit en association, soit dans certains cas particuliers : les enfants de moins de deux ans et les rares cas ou` les ATG et AEM sont ne´gatifs [47,56–60]. Les taux de ces anti-DGP seraient mieux corre´le´s a` l’atteinte muqueuse, ce marqueur pourrait eˆtre plus sensible que les AEM et ATG dans le suivi des patients traite´s [55]. Des e´tudes supple´mentaires permettront de mieux e´valuer leur inte´reˆt et leur place dans la strate´gie diagnostique de la MC [61]. 4.2.2. Anticorps anti-re´ticuline (ARA) La recherche d’IgA-ARA se fait depuis maintenant 40 ans par IFI sur des lames trois substrats (foie, rein et estomac de rat) couramment utilise´es pour le de´pistage d’autres autoanticorps. La HAS, tous aˆges confondus, rapporte une Se tre`s variable allant de 50 a` 90 % (mais seulement 35 % chez les enfants d’aˆge infe´rieur ou e´gal a` deux ans) et une Sp entre 93 et 100 %. Les ARA sont tre`s spe´cifiques de la MC, mais leur manque de Se, notamment face aux AEM, les rend aujourd’hui de´suets dans la strate´gie diagnostique de la MC [61]. 4.2.3. Anticorps anti-endomysium (AEM) En 1983 Chorzelski et al. de´couvrent les AEM et mettent au point le premier test de de´pistage se´rologique fiable des AEM d’isotype IgA par IFI sur coupes d’œsophage de singe [41]. La recherche d’IgA-AEM en IFI utilisant de l’œsophage de singe a chez l’adulte une Se et une Sp estime´es respectivement a` 97,4 % (74 a` 100 % d’apre`s la HAS) et 99,6 % (97 a` 100 % d’apre`s la HAS). Chez l’enfant la Se est de 96,1 % (75 a` 98 % d’apre`s la HAS) et la Sp est de 97,4 % (89 a` 98 % d’apre`s la HAS). Dans les e´tudes associant adultes et enfants, la Sp est globalement supe´rieure a` 98 % et la Se varie de 86 a` 98 %. Ce substrat est le plus re´pandu, mais il existe e´galement des tests utilisant des coupes de cordon ombilical humain. En ce qui concerne l’IFI sur coupes de cordon ombilical humain, la majorite´ des e´tudes rapportent une Sp de 100 % chez l’adulte. La Se est plus variable, entre 87 et 100 %. Globalement la Se est de 90,2 % et la Sp de 99,6 % chez l’adulte. Chez l’enfant il n’a pas e´te´ calcule´ de Sp, mais les auteurs concluent qu’elle est au moins aussi bonne que chez l’adulte, avec une meilleure Se (96,9 %). Des deux e´tudes incluant a` la fois des patients adultes et enfants ressortent une Se de 93 % et une Sp de 100 % [53].

Malgre´ des re´sultats excellents, la recherche d’AEM par IFI impose des contraintes : subjectivite´ de la lecture, difficulte´s de re´alisation et d’approvisionnement en substrat (œsophage de ˆ t e´leve´s. Les coupes de cordon singe macaque), main d’œuvre et cou ombilical humain n’e´tant pas commercialise´es, seule la recherche sur œsophage de singe est re´alise´e en pratique courante. Une pre´caution indispensable est l’utilisation de conjugue´s adsorbe´s sur tissus de singe afin d’e´viter les re´actions faussement positives dues a` la reconnaissance non spe´cifique des immunoglobulines de singe par les conjugue´s habituels. 4.2.4. Anticorps anti-transglutaminase (ATG) La pre´sence d’ATG dans le se´rum signe de fac¸on tre`s spe´cifique une MC active et leurs titres de´croissent lors d’un RSG bien suivi. Il existe diffe´rentes techniques pour rechercher les ATG : me´thodes radio-immunologiques, Elisa et immunodiffusion (Dot Blot). Depuis la de´couverte de Dieterich et al., les e´tudes tentent de de´montrer la supe´riorite´ des ATG par rapport aux AEM. Certains tests Elisa utilisent de la TG de foie de cobaye, mais la TG purifie´e d’e´rythrocytes et la TG recombinante humaine tendent a` devenir les substrats de re´fe´rence. En effet, en raison d’une meilleure Sp globale la TG humaine est aujourd’hui pre´fe´re´e a` la TG de cobaye utilise´e dans les premiers tests Elisa mis au point [62]. L’automatisation, l’e´conomie de main d’œuvre, la facilite´ d’utilisation ainsi que l’objectivite´ d’interpre´tation expliquent l’inte´reˆt croissant vis-a`-vis des techniques Elisa IgA-ATG et IgGATG par rapport aux AEM en IFI. La source antige´nique varie dans les diffe´rents coffrets commerciaux disponibles, mais ceux utilisant la TG humaine sont les plus performants. Le laboratoire peut eˆtre amene´ a` de´terminer ses propres seuils de positivite´ pour exploiter au mieux le test, permettant ainsi d’augmenter nettement la Se au prix d’une perte minime de Sp [62]. L’American Gastroenterological Association estime la Se des tests Elisa IgA-ATG de cobaye chez l’adulte aux alentours de 90 % et la Sp a` 95,3 %. Chez l’enfant on retrouve une Se de 93,1 % et une Sp de 96,3 %. Les e´tudes mixtes adultes-enfants montrent une Se de 93,7 % et une Sp de 95,4 %. Avec la TG humaine recombinante, les tests disponibles pour de´tecter les IgA-ATG ont globalement une Se de 95,1 % (100 % pour la seule e´tude retenue par la HAS) et une Sp de 98,3 % (100 % pour la seule e´tude retenue par la HAS) chez l’adulte. Chez l’enfant on obtient une Se de 95,7 % (90 a` 96 % d’apre`s la HAS) et une Sp de 99 % (entre 98 et 100 % d’apre`s la HAS). Il ne semble pas exister de diffe´rence significative entre les tests utilisant de la TG humaine recombinante et ceux utilisant de TG issue d’e´rythrocytes, mais la TG humaine recombinante reste le substrat le plus re´pandu dans les coffrets disponibles. Une e´quipe estonienne a re´cemment montre´ l’inte´reˆt de coupler la TG a` de la fibronectine pour ame´liorer les performances diagnostiques des tests Elisa ATG chez l’enfant. La conformation ste´rique tridimensionnelle des e´pitopes y est mieux respecte´e [63].

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La TG est une enzyme pre´sente de manie`re physiologique dans le compartiment intracellulaire des e´rythrocytes [64]. De nouveaux tests diagnostiques sur sang total utilisent comme substrat la TG endoge`ne apporte´e par les e´rythrocytes du patient (graˆce a` une e´tape de lyse). Ma¨ki et Korponay-Szabo´ ont mis au point un test de diagnostic rapide pour les IgA-ATG dont le principe (immunochromatographie), l’aspect et la facilite´ d’utilisation et d’interpre´tation se rapprochent des tests de grossesse vendus dans le commerce. Sa Se est proche de celle des AEM en IFI et des ATG en Elisa (96,7 %), mais sa Sp est le´ge`rement infe´rieure (93,5 %) [65]. L’inte´reˆt de ce test pourrait re´sider soit dans son utilisation a` vise´e diagnostique par le me´decin ge´ne´raliste au cabinet, soit dans le cadre du suivi par le patient lui-meˆme au domicile. Sur le meˆme principe, cette e´quipe finlandaise a e´galement conc¸u un test Elisa sur sang total (Se de 91 % et Sp de 98 %) [66].

nomenclature des actes de biologie me´dicale (NABM). Il est fonde´ sur les donne´es scientifiques identifie´es par une recherche documentaire interrogeant les principales bases de donne´es bibliographiques me´dicales et confronte´es a` la position des professionnels re´unis dans le groupe de travail. Au moment de la re´daction du texte en 2007, les tests existants sont : la recherche d’IgA-ARA (IFI sur coupe de tissus murins) cote´e B40, d’IgA-AGA et IgG-AGA (Elisa utilisant de la gliadine) cote´es B70, d’IgA-AEM et IgG-AEM (IFI sur coupe d’œsophage de singe ou de cordon ombilical humain) cote´es B40, et d’IgA et IgG-ATG pas encore inscrits a` la NABM. Les valeurs de Se et de Sp de ces diffe´rents actes sont synthe´tise´es au sein du rapport de janvier 2007 dans deux tableaux en se´parant les adultes, les enfants d’aˆge supe´rieur ou infe´rieur a` deux ans et les enfants de´ficients en IgA.

4.2.5. Patients de´ficients en IgA : un cas particulier Le de´ficit en IgA est le de´ficit immunitaire he´re´ditaire le plus fre´quent chez l’homme. Il est variable en intensite´, allant parfois chez certains individus jusqu’a` une absence totale d’IgA de´tectables par les techniques employe´es. Fre´quemment asymptomatique, ce de´ficit de l’immunite´ humorale est souvent ignore´ au moment de la recherche des marqueurs se´rologiques de MC [67]. Le de´ficit en IgA est dix fois plus fre´quent chez les patients atteints de MC que dans la population ge´ne´rale –1 pour 40 compare´ a` 1 pour 400. L’inverse est e´galement vrai, puisque 9,8 % des patients de´ficients en IgA seraient atteints de MC [67]. Les patients de´ficients en IgA ne produisant que peu ou pas d’IgA-AEM et IgA-ATG, toute interpre´tation de ces tests se´rologiques d’isotype IgA est impossible. Ainsi, un bilan se´rologique ne´gatif pour les IgA chez un patient fortement suspect justifie le dosage ponde´ral des IgA, afin d’exclure un re´sultat faussement ne´gatif. Il devient alors licite de prescrire une recherche des AEM et ATG d’isotype IgG [68–72]. Des IgG-AEM et IgG-ATG peuvent eˆtre de´tecte´es chez 98,7 % des patients atteints de MC et de´ficients en IgA [67]. Pour Korponay-Szabo´ et al., tous les patients de´ficients en IgA devraient eˆtre de´piste´s pour la MC [67].

5.1.1.2. Synthe`se du rapport et conse´quences sur la NABM. La HAS pre´conise dans son rapport de ne plus rechercher et donc de ne plus faire rembourser par l’assurance maladie les AGA et ARA. Ces mesures sont applique´es depuis de´cembre 2008. En revanche, elle propose de continuer a` rechercher les AEM et/ou les ATG qui ont e´te´ admis au remboursement. L’e´valuation a permis de pre´ciser la place respective de la recherche de chacun de ces anticorps. La recherche d’IgG-AEM et IgG-ATG ainsi que le dosage ponde´ral des IgA ne doivent pas eˆtre re´alise´s en premie`re intention. Ils sont a` re´server aux patients dont les se´rologies d’isotype IgA sont ne´gatives alors meˆme qu’il persiste une forte suspicion clinique. Dans une mise a` jour de juin 2008, la HAS a synthe´tise´ les conclusions du rapport de 2007 sous forme d’un arbre diagnostique (Fig. 1).

5. Recommandations actuelles Les e´tudes confrontant les diffe´rents tests de de´pistage se´rologique ont permis a` des groupes d’experts europe´ens et nord-ame´ricains de re´diger de nouvelles recommandations, afin d’harmoniser la strate´gie diagnostique et le suivi des patients atteints de MC. Au niveau franc¸ais, la HAS a re´dige´ ses recommandations en 2007. 5.1. Recommandations pour le diagnostic Il est indispensable de s’assurer chez un patient que le gluten n’a pas encore e´te´ exclu de son alimentation lors de la prescription des examens se´rologiques a` vise´e diagnostique. En effet, chez les patients positifs au moment du diagnostic, il est licite d’espe´rer une ne´gativation des se´rologies apre`s six mois a` un an de RSG bien conduit. L’e´volution se´rologique se fait le plus souvent paralle`lement a` l’ame´lioration clinique et histologique [54]. 5.1.1. Point de vue franc¸ais – rapport de la HAS de 2007 5.1.1.1. Contexte – tests existants au moment de la re´daction. A` la demande de la Socie´te´ franc¸aise d’immunologie, un groupe de travail de la HAS s’est re´uni pour e´valuer le service attendu des actes de recherche des ARA, AGA, AEM et ATG dans la MC. Il s’agissait de faire e´voluer l’utilisation de ces tests dans la strate´gie diagnostique de la MC et le suivi de l’observance du RSG. Ce rapport, publie´ en janvier 2007, a rendu un avis quant aux conditions d’inscription ou a` la radiation de ces actes de la

5.1.2. Point de vue nord-ame´ricain L’American Gastroenterological Association a re´actualise´ en 2006 ses recommandations sur la prise en charge diagnostique de la MC. Les IgA-ATG sont conside´re´es comme le test se´rologique le plus fiable pour la de´tection de la MC et sont recommande´es en premie`re intention dans le de´pistage [73]. La NASPGHAN a, par le biais de son groupe de travail sur la MC, re´cemment recommande´ de n’utiliser que des tests ayant comme substrat de la TG humaine recombinante pour rechercher une possible intole´rance au gluten chez un individu et pour de´cider de la pratique d’une biopsie intestinale. Elle recommande de faire paralle`lement le dosage ponde´ral des immunoglobulines pour e´liminer un de´ficit en IgA qui pourrait fausser le re´sultat [52]. 5.2. Recommandations pour le suivi des patients L’analyse de la litte´rature par le groupe de travail de la HAS n’a pas permis d’identifier la place de la recherche des autoanticorps dans la strate´gie de suivi de l’observance du RSG. Cependant, la disparition des anticorps positifs au moment du diagnostic est corre´le´e a` l’observance du RSG sans pour autant exclure certains e´carts minimes. Il est propose´ de re´aliser une recherche des autoanticorps positifs au moment du diagnostic apre`s six a` douze mois de RSG pour encourager le patient dans sa de´marche de re´gime. Pour la NASPGHAN, il est important de re´pe´ter les dosages d’ATG apre`s instauration du RSG. La de´croissance des taux se´riques d’autoanticorps te´moigne indirectement de la bonne adhe´sion au re´gime et signe le chemin de la gue´rison [52].

6. E´volution des prescriptions L’e´tude anglaise conduite par Evans et al. entre 1997 et 2006 a` l’hoˆpital de Wycombe en Angleterre de´crit l’e´volution des habitudes en matie`re de prescription de tests se´rologiques pour la MC. Il en ressort une augmentation franche du nombre de

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Suspicion clinique Pas de déficit connu en IgA

+

Déficit connu en IgA

IgA-ATG

IgG-ATG ou IgG-AEM

+

Réévaluation du tableau clinique et de la présence de gluten dans l’alimentation Infirmation

Enfant

Confirmation

Réévaluation du tableau clinique et de la présence de gluten dans l’alimentation

Déficit en IgA? Oui

Non Adulte

Enfant

Confirmation

IgA-ATG ou IgA-AEM

+ Biopsies du grêle

Envisager un autre diagnostic*

Adulte

Infirmation

IgG-ATG ou IgG-AEM

+ Biopsies du grêle

Envisager un autre diagnostic*

* Dans certaines circonstances, chez l’adulte et si la suspicion clinique est forte, on peut cependant demander des biopsies du grêle.

Fig. 1. La recherche d’anticorps lors du diagnostic d’une maladie cœliaque (mise a` jour de la HAS juin 2008).

demandes (six fois plus en dix ans) e´manant pour la plupart de la me´decine ge´ne´rale. Les me´decins ge´ne´ralistes sont de plus en plus sensibilise´s a` cette pathologie et le « seuil symptomatique » motivant les prescriptions s’est abaisse´. En contrepartie, le taux de positivite´ a e´te´ divise´ par plus de deux (2,6 % en 2006 contre 5,7 % en 1997), et le pourcentage de patients teste´s positifs ayant ensuite be´ne´ficie´ d’une biopsie pour confirmer le diagnostic a diminue´ de 10 %. La pre´valence de la MC est identique dans les deux sexes mais deux tiers des prescriptions concernent les femmes (recours plus fre´quent au syste`me de soins de leur part et fre´quence des ane´mies par carence martiale chez les femmes non me´nopause´es motivant le de´pistage) [74]. En France, la HAS pre´voit e´galement pour les anne´es a` venir une augmentation des prescriptions des marqueurs se´rologiques de de´pistage de la MC. En 2004, le nombre d’actes de recherche d’ARA rembourse´s est estime´ a` 3800. Il y a e´galement eu 34 000 recherches d’IgA-AGA, 33 000 d’IgG-AGA, et 32 000 d’AEM. Dans les anne´es a` venir elle estime entre 32 000 et 156 000 le nombre annuel de prescriptions pour chacun des deux isotypes IgA et IgG des AEM et ATG.

7. Conclusion Depuis la premie`re ve´ritable description de la MC attribue´e au docteur Samuel Gee en 1888, des avance´es conside´rables ont e´te´ faites dans la compre´hension de ses me´canismes mole´culaires et cellulaires, l’implication de facteurs ge´ne´tiques de susceptibilite´ ainsi qu’en matie`re de diagnostic. Le de´pistage se´rologique a permis de montrer que la MC est fre´quente, le plus souvent asymptomatique et qu’il existe de nombreuses formes cliniques frustes et atypiques. Les AEM et ATG sont aujourd’hui conside´re´s comme les deux marqueurs les plus fiables en termes de Se et de Sp et sont recommande´s a` la fois dans la strate´gie diagnostique et pour le suivi des patients traite´s en France. Il est raisonnable d’envisager que dans un avenir proche l’association de se´rologies positives a` des signes cliniques e´vocateurs suffira pour affirmer le diagnostic de MC, du moins chez l’enfant pour e´viter l’anesthe´sie

ge´ne´rale ne´cessaire a` la re´alisation des biopsies. En l’absence de moyens the´rapeutiques simples et de connaissances sur l’e´volution des formes asymptomatiques de la MC, il ne paraıˆt pas aujourd’hui justifie´ d’e´tendre le de´pistage a` la population ge´ne´rale. Mais dans l’avenir, a` l’instar de l’hypertension arte´rielle et de l’hypercholeste´role´mie, si un seuil d’intervention plus pre´coce est juge´ be´ne´fique par la communaute´ scientifique le de´pistage de masse pourrait devenir d’actualite´. Il est donc indispensable de poursuivre la queˆte de tests se´rologiques toujours plus sensibles et spe´cifiques et pourquoi pas de nouveaux marqueurs biologiques pour cette maladie qui touche 1 % d’entre nous. ˆ ts De´clarations d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Tommasini A, Not T, Kiren V, Baldas V, Santon D, Trevisiol C, et al. Mass screening for coeliac disease using antihuman transglutaminase antibody assay. Arch Dis Child 2004;89(6):512–5. [2] Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163(3):286–92. [3] West J, Logan RF, Hill PG, Lloyd A, Lewis S, Hubbard R, et al. Seroprevalence, correlates, and characteristics of undetected coeliac disease in England. Gut 2003;52(7):960–5. [4] Dube C, Rostom A, Sy R, Cranney A, Saloojee N, Garritty C, et al. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastroenterology 2005;128(4 Suppl 1):S57–67. [5] Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, et al. HLA related genetic risk for coeliac disease. Gut 2007;56(8):1054–9. [6] Greco L, Romino R, Coto I, Di Cosmo N, Percopo S, Maglio M, et al. The first large population-based twin study of coeliac disease. Gut 2002;50(5):624–8. [7] Della Morte MA, Sala MR, Morelli P, Meschi V, Silva A, Valli F. Celiac disease and its diagnostic evolution. Comparisons and experiences in a hospital pediatric department (1975-1992). Pediatr Med Chir 1992;14(3):251–71. [8] Ferguson A, Arranz E, O’Mahony S. Clinical and pathological spectrum of coeliac disease–active, silent, latent, potential. Gut 1993;34(2):150–1. [9] Sollid LM, Markussen G, Ek J, Gjerde H, Vartdal F, Thorsby E. Evidence for a primary association of celiac disease to a particular HLA-DQ alpha/beta heterodimer. J Exp Med 1989;169(1):345–50.

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