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Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis multirresistente
COMENTARIOS CLÍNICOS
Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis multirresistente J. J. de Arriba Méndez y J. Solera Santos Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Albacete
Introducción La aparición de resistencias a los fármacos antituberculosos, aunque conocida desde los inicios de la quimioterapia 1,2, ha cobrado en la última década una especial importancia debido a los brotes de tuberculosis multirresistente (TBMR) que aparecieron en Estados Unidos y otros países occidentales, y que afectaron principalmente a pacientes infectados por el VIH 3. Estos brotes epidémicos, capaces de producir formas de tuberculosis muy agresivas, también han sido descritos en España 4. La TBMR representa una amenaza a los programas de control de tuberculosis a nivel mundial, ya que disminuye las posibilidades de curación del enfermo y aumenta el coste del tratamiento 5. En los últimos años se han producido avances en cuanto al conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia, las técnicas de diagnóstico y las pautas de tratamiento, dándose una especial relevancia a la terapia directamente observada. Estos avances han permitido lograr tasas de curación superiores al 90% 6. En el presente artículo se revisan de forma concisa los aspectos prácticos del diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
Clínica de la tuberculosis multirresistente
Definiciones y patogenia Se dice que un paciente tiene una tuberculosis resistente cuando la cepa que causa su enfermedad presenta resistencia a uno o más de los 5 fármacos antituberculosos de primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina 7. Si hay resistencia simultánea a rifampicina e isoniazida, se habla de TBMR, independientemente de que haya o no resistencia a otros fármacos 7-9. En una población bacilífera existen mutantes naturales con resistencia a algún fármaco en una proporción muy baja, una de cada 10 6-10 8 bacterias 10. La acción bactericida de un fármaco eliminará a los microorganismos sensibles, pero no a los resistentes. Ésta es la razón por la que se debe evitar la monoterapia en tuberculosis. Las posibilidades de que surjan mutantes con resistencia simultánea a dos fármacos serían el producto de las de cada uno de ellos, aproximadamente una por cada 10 12-10 16 bacilos 10. Da-
Correspondencia: J. Solera Santos. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Albacete. C./ Hermanos Falcó, s/n. 02006 Albacete. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 6 de julio de 2001.
do que ni siquiera los casos de enfermedad cavitaria avanzada contienen este volumen de bacilos, es prácticamente imposible la existencia de mutantes naturales resistentes a dos fármacos. Por tanto, la multirresistencia aparece cuando hay un tratamiento inadecuado por monoterapias, dosis subóptimas, mala adherencia o problemas en la absorción de los fármacos 1. Cuando un paciente presenta bacilos resistentes sin que haya recibido tratamiento antituberculoso previo, se habla de resistencia primaria. Si ha tomado fármacos antituberculosos durante más de un mes, se considera resistencia secundaria o adquirida, pues se asume que la resistencia ha surgido durante el curso del tratamiento 5,11. Dado que no siempre se dispone de estudios de sensibilidades antes y después del tratamiento para documentar la aparición de la resistencia, algunos autores 7 prefieren hablar de «resistencia en pacientes tratados previamente». Podemos considerar, por tanto, que la resistencia primaria es un indicador de las cepas resistentes con capacidad contagiante, mientras que la resistencia adquirida hace referencia al grado de idoneidad con que se realizan los tratamientos en la población estudiada 12.
Aunque no existe un patrón clínico característico de la enfermedad multirresistente, algunos datos clinicorradiológicos se han señalado con mayor frecuencia. Así, en pacientes no VIH puede producirse una enfermedad de curso subagudo, con pérdida de peso importante e insuficiencia respiratoria 3. Las cavitaciones y los infiltrados alveolares o reticulares parecen ser más frecuentes. En pacientes infectados por el VIH, en los cuales se describieron inicialmente tasas de mortalidad del 70%-90% 8, el curso de la enfermedad suele ser mucho más agudo. Algunos estudios han señalado mayor frecuencia de adenopatías hiliares o mediastínicas, infiltrados alveolares y cavitaciones 8, y se ha descrito como marcador de multirresistencia la persistencia de la fiebre tras dos semanas de tratamiento estándar 13. Diagnóstico de la tuberculosis multirresistente El elemento clave en el diagnóstico y tratamiento de la TBMR es el estudio de la sensibilidad de la cepa a los fármacos antituberculosos. Se recomienda realizar dicho estudio en todos los aislamientos iniciales y también en las circunstancias que hagan sospechar la posibilidad de resistencia a fármacos 7 como se refleja
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DE ARRIBA MÉNDEZ JJ, ET AL. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
TABLA 1 Consideraciones prácticas en el manejo de la tuberculosis Diagnóstico Realizar estudio de sensibilidad en todos los aislamientos iniciales y cuando se sospeche la posibilidad de resistencia a fármacos Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento antituberculoso Pacientes que hayan estado expuestos a casos de tuberculosis multirresistente Pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada Alcohólicos, consumidores de drogas o sin domicilio fijo Enfermos procedentes de países con alta incidencia de tuberculosis multirresistente Cuando se produzca un fracaso del tratamiento, definido como persistencia de bacilos en dos esputos consecutivos a partir del cuarto mes de tratamiento, o reaparición de esputos positivos tras una conversión inicial Tratamiento Consultar con un centro con experiencia en tuberculosis multirresistente Tratamiento individualizado, basado en los resultados del estudio de sensibilidad Usar al menos tres fármacos a los que la cepa sea sensible Tratar de alcanzar las dosis máximas tolerables Monitorización semanal de esputo hasta la negativización de éste Posteriormente mantener el tratamiento durante 18-24 meses con monitorización mensual del esputo Emplear tratamiento directamente observado Considerar la posibilidad de cirugía en enfermedad localizada si la reserva respiratoria es buena Costes calculados a fecha 01/01/97 para un año
en la tabla 1. Puede estar indicada la reevaluación, con nuevo estudio de sensibilidad en los casos en que no se logre una negativización del esputo tras dos meses de tratamiento 8. A pesar de todo esto un 32%-60% de los casos resistentes no tiene ningún factor de riesgo 8 de ahí la recomendación de comenzar el tratamiento con cuatro fármacos en vez de tres si la población tiene una tasa de resistencias primarias elevada. Los Centers for Disease Control (CDC) han puesto este límite en un 4% de resistencia primaria a isoniazida, cifra que en España no se alcanza en la mayoría de las series, incluida la nuestra 14-16 (tabla 2).
Se ha comprobado que el diagnóstico precoz se asocia a un mejor pronóstico 10. El uso del sistema radiométrico Bactec® puede proporcionar los resultados del estudio de sensibilidad en unas 4-5 semanas desde la obtención de la muestra, acortando en un 30% el tiempo de espera con los métodos tradicionales 3. Otras técnicas modernas se basan en la detección de los genes ligados a la resistencia, especialmente útil en el caso de la rifampicina, ya que existe una mutación conocida, la del gen rpoB, en más del 96% de las cepas resistentes 6. La detección de esta mutación podría servir como marcador de multirresistencia dado que la gran mayoría de casos de resistencia a rifampicina llevan asociada resistencia a isoniazida 11. Por último, se están desarrollando métodos no genotípicos de diagnóstico rápido, como el de la luciferasa, el cual mide la viabilidad de una cepa en función de la producción de esta sustancia, cuyo gen se transmite a la cepa a través de un fago 6. Tanto las técnicas genotípicas como las basadas en fagos son muy prometedoras, pero aún no se han incorporado a la práctica clínica habitual. Tratamiento de la tuberculosis multirresistente El tratamiento de un paciente con TBMR requiere una minuciosa historia donde consten los tratamientos previos (incluyendo dosis y preparados comerciales), adherencia a dichos tratamientos, respuesta bacteriológica y resultados de las pruebas de sensibilidad 1,5. En el caso de los contactos conocidos de personas con TBMR, el patrón de sensibilidades del caso índice puede ser útil. El principio general es usar un mínimo de tres fármacos a los cuales sea sensible la cepa considerada 17. La duración recomendada es entre 18 y 24 meses tras la negativización del esputo, lo cual suele ocurrir entre uno y 8 meses desde que se inicia el tratamiento. Algunos autores recomiendan mantener la pauta inicial antes y después de la negativización, mientras que otros aconsejan mantener sólo los dos o tres fármacos más activos y mejor tolerados 8.
TABLA 2 Porcentajes de resistencia primaria a fármacos antituberculosos en algunas series españolas Autor, año
Área
Ausina, 1990 Pérez, 1994 Borrás, 1995
Barcelona Santiago Valencia
Peña, 1996
Madrid
Miralles, 1996
Madrid
Arévalo, 1996 Alberte, 1999
Castilla-La Mancha Castilla-León
Torres, 2000 Espinal, 2001*
Zaragoza Barcelona
Pacientes
Resistencia a algún fármaco
248 228 No VIH 1.358 VIH 412 No VIH 188 VIH 140 No VIH 517 VIH 243 239 No VIH 773 VIH 52 369 315
7,6 7,7 13,7 14,6 3,7 7,9 4,6 7,3 2,9 4 5,7 5,9 3,5
Resistencia a isoniazida
4,8 1,7 4 4,3 2,7 5,7 0,9 2,6 1,7 1,8 1,9 3,5 2,2
Resistencia a rifampicina
Multirresistencia (al menos a isoniazida y rifampicina)
0 0 1,4 2,1 0,5 5
0 0 0,5 1,9 0,5 5
0,4 (total)
1,2 (total)
0 0,2 0 0,8 0,3
0 0 0 0,5 0,3
Datos tomados de las citas 9, 14, 15 y 16 de la Bibliografía. * Muestra correspondiente a España en la encuesta de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional Frente a la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares.
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TABLA 3 Algunas pautas de tratamiento utilizables en tuberculosis resistente según el patrón de resistencia Resistencia
Isoniazida Rifampicina Isoniazida, etambutol
Isoniazida, rifampicina
Isoniazida, rifampicina etambutol Isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol Sin estudio de sensibilidad
Pauta
Rifampicina Pirazinamida Etambutol Isoniazida Pirazinamida Etambutol Rifampicina Pirazinamida Quinolona Aminoglucósido Etambutol Pirazinamida Quinolona Aminoglucósido Aminoglucósido Pirazinamida Quinolona Otros dos fármacos* Aminoglucósido Quinolona Otros tres fármacos* Aminoglucósido Etionamida Pirazinamida Quinolona
Duración
6-9 meses 6-9 meses 6-12 meses
18-24 meses
24 meses tras la conversión del esputo 24 meses tras la conversión del esputo 18 meses tras la conversión del esputo
Tabla adaptada de las citas 1, 5, 6 y 8 de la Bibliografía. * A elegir entre: etionamida, cicloserina, amoxiclavulánico y ácido paraaminosalicílico.
En la tabla 3 se reflejan las distintas opciones de tratamiento en función del estudio de sensibilidad. En los casos de multirresistencia se usan los llamados fármacos de segunda línea, fundamentalmente etionamida, quinolonas, cicloserina, ácido para-aminosalicílico y aminoglucósidos distintos de la estreptomicina, como amikacina, capreomicina y kanamicina. Estos agentes presentan mayor toxicidad, son unas 4-10 veces menos eficaces que los de primera línea y suponen un coste unas 100 veces mayor 2. Terapias alternativas, como el uso de altas dosis de isoniazida para los casos de monorresistencia a dicho fármaco, el interferón gamma aerosolizado, o la utilización de otros antibióticos como la amoxicilina-ácido clavulánico, la clofazimina o los nuevos macrólidos necesitan estudios más amplios antes de que su uso pueda ser recomendado 8. La cirugía debe considerarse en los pacientes con mala respuesta al tratamiento médico, siempre que haya una enfermedad localizada y la resección no implique el compromiso de la función respiratoria 1. Junto con un soporte nutricional y un adecuado manejo antibiótico, alguna serie quirúrgica reciente ha alcanzado tasas de curación del 80%-90% 8. El tratamiento debe hacerse en centros que puedan disponer de un asesoramiento experto, con laboratorios capaces de testar la sensibilidad a los fármacos de segunda línea, con recursos suficientes para hacer tratamiento directamente observado y con posibilidad de cirugía para los casos más complejos 6. La monitorización del tratamiento se basa en la respuesta microbiológica, por lo que se deben obtener mues-
tras de esputo para baciloscopia y cultivo de forma semanal al inicio, y mensualmente tras la negativización. Los pacientes que presentan una recidiva, esto es, reaparición de clínica y cultivos positivos tras la curación de una tuberculosis no resistente, requieren una consideración especial. Si el paciente realizó de forma correcta el tratamiento, lo más probable es que tenga de nuevo una tuberculosis sensible a los fármacos administrados 1. En este caso se puede reinstaurar el mismo tratamiento hasta tener el estudio de sensibilidad. Si, por el contrario, el primer tratamiento fue inadecuado, es probable que tenga resistencia a los fármacos empleados; hasta conocer la sensibilidad deberíamos usar un mínimo de 4 fármacos distintos. El médico tiene que transmitir al paciente la idea de que se trata de una «última oportunidad» de curación e insistir en la importancia del cumplimiento terapéutico. Por esta razón el tratamiento directamente observado, convertido ya en un eje fundamental del control de la tuberculosis sensible a fármacos, debería utilizarse en todos los casos de TBMR 1,5,10,11. Por otra parte, cada caso de TBMR supone una amenaza para la comunidad, por lo que prevenir la transmisión de los bacilos a otras personas es de vital importancia. Medidas como el uso de respiradores HEPA (high efficiency particulate air filter), la ventilación adecuada de las habitaciones, los filtros en los conductos de aire y la radiación ultravioleta, junto con estrictas normas de aislamiento y un diagnóstico y tratamiento precoz de los casos de TBMR, han permitido el control de brotes nosocomiales 18. Queda por demostrar la eficacia de la quimioprofilaxis en los contactos de TBMR y de la vacunación con BCG de los trabajadores sanitarios 8. De cualquier forma sólo la aplicación en cada país de adecuados programas de control de tuberculosis, con tratamientos estándar directamente supervisados que eviten las monoterapias reales o encubiertas, hará que disminuya la aparición de nuevos casos de esta peligrosa enfermedad 5,11. BIBLIOGRAFÍA 1. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl Med J 1993;329:784-91. 2. Horsburgh CR. The global problem of multidrug-resistant tuberculosis. The genie is out of the bottle. JAMA 2000;283:2575-6. 3. Jacobs RF. Multiple-drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1994; 19:1-10. 4. Herrera D, Cano R, Godoy P, Peiró EF, Castell J, Ibáñez C, et al. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak on an HIV ward. Madrid, Spain, 19911995. MMWR 1996;45:330-3. 5. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. Ginebra: World Health Organization, 1997. También disponible en: URL: http://www.who.int/gtb/publications/gmdrt 6. Telenti A, Iseman M. Drug-resistant tuberculosis. What do we do now? Drugs 2000;59:171-9. 7. Long R. Drug-resistant tuberculosis. Can Med Assoc J 2000;163:425-8. 8. Bastian I, Colebunders R. Treatment and prevention of multidrug-resistant tuberculosis. Drugs 1999;58:633-61. 9. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ, Reniero A, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. N Engl J Med 2001; 344:1294-303. 10. Frothingham R. Mycobacteria: treatment approaches and mechanisms of resistance. Leb Med J 2000;48:248-54. 11. Caminero JA. Origen, presente y futuro de las resistencias en tuberculosis. Arch Bronconeumol 2001;37:35-42. 12. Ausina V, Lonca J. Resistencia a los fármacos antituberculosos de las cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas en España. Rev Clin Esp 1999;199:121-5.
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13. Salomon N, Perlman DC, Friedmann P, Buchstein S, Kreiswirth BN, Mildvan D. Predictors and outcome of multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1995;21:1245-52. 14. Arévalo M, Solera J, Cebrián D, Bartolomé J, Robles P. Risk factors associated with drug-resistant Mycobacterium tuberculosis in CastillaLa-Mancha (Spain). Eur Respir J 1996;9:274-8. 15. Alberte A, Pérez P y Grupo de microbiólogos de Castilla y León. Resistencias primarias de Mycobacterium tuberculosis en diez hospitales de la Comunidad de Castilla y León. Rev Clin Esp 1999;199:132-5.
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16. Torres L, Arazo P, Pérez JB, Amador MP, Lezcano MA, Revillo MJ, et al. Resistencia de Mycobacterium tuberculosis en Zaragoza (1993-1997) y factores asociados. Med Clin (Barc) 2000;115:605-9. 17. Grupo de trabajo de SEPAR (Área TIR). Normativa sobre tratamiento y retratamiento de la tuberculosis. Barcelona: Doyma, SA; 1995. p. 40-2. 18. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care facilities. MMWR 1994;43:1-132.
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Diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis multirresistente J. J. de Arriba Méndez y J. Solera Santos Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Albacete
Introducción La aparición de resistencias a los fármacos antituberculosos, aunque conocida desde los inicios de la quimioterapia 1,2, ha cobrado en la última década una especial importancia debido a los brotes de tuberculosis multirresistente (TBMR) que aparecieron en Estados Unidos y otros países occidentales, y que afectaron principalmente a pacientes infectados por el VIH 3. Estos brotes epidémicos, capaces de producir formas de tuberculosis muy agresivas, también han sido descritos en España 4. La TBMR representa una amenaza a los programas de control de tuberculosis a nivel mundial, ya que disminuye las posibilidades de curación del enfermo y aumenta el coste del tratamiento 5. En los últimos años se han producido avances en cuanto al conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia, las técnicas de diagnóstico y las pautas de tratamiento, dándose una especial relevancia a la terapia directamente observada. Estos avances han permitido lograr tasas de curación superiores al 90% 6. En el presente artículo se revisan de forma concisa los aspectos prácticos del diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
Clínica de la tuberculosis multirresistente
Definiciones y patogenia Se dice que un paciente tiene una tuberculosis resistente cuando la cepa que causa su enfermedad presenta resistencia a uno o más de los 5 fármacos antituberculosos de primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina 7. Si hay resistencia simultánea a rifampicina e isoniazida, se habla de TBMR, independientemente de que haya o no resistencia a otros fármacos 7-9. En una población bacilífera existen mutantes naturales con resistencia a algún fármaco en una proporción muy baja, una de cada 10 6-10 8 bacterias 10. La acción bactericida de un fármaco eliminará a los microorganismos sensibles, pero no a los resistentes. Ésta es la razón por la que se debe evitar la monoterapia en tuberculosis. Las posibilidades de que surjan mutantes con resistencia simultánea a dos fármacos serían el producto de las de cada uno de ellos, aproximadamente una por cada 10 12-10 16 bacilos 10. Da-
Correspondencia: J. Solera Santos. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Albacete. C./ Hermanos Falcó, s/n. 02006 Albacete. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 6 de julio de 2001.
do que ni siquiera los casos de enfermedad cavitaria avanzada contienen este volumen de bacilos, es prácticamente imposible la existencia de mutantes naturales resistentes a dos fármacos. Por tanto, la multirresistencia aparece cuando hay un tratamiento inadecuado por monoterapias, dosis subóptimas, mala adherencia o problemas en la absorción de los fármacos 1. Cuando un paciente presenta bacilos resistentes sin que haya recibido tratamiento antituberculoso previo, se habla de resistencia primaria. Si ha tomado fármacos antituberculosos durante más de un mes, se considera resistencia secundaria o adquirida, pues se asume que la resistencia ha surgido durante el curso del tratamiento 5,11. Dado que no siempre se dispone de estudios de sensibilidades antes y después del tratamiento para documentar la aparición de la resistencia, algunos autores 7 prefieren hablar de «resistencia en pacientes tratados previamente». Podemos considerar, por tanto, que la resistencia primaria es un indicador de las cepas resistentes con capacidad contagiante, mientras que la resistencia adquirida hace referencia al grado de idoneidad con que se realizan los tratamientos en la población estudiada 12.
Aunque no existe un patrón clínico característico de la enfermedad multirresistente, algunos datos clinicorradiológicos se han señalado con mayor frecuencia. Así, en pacientes no VIH puede producirse una enfermedad de curso subagudo, con pérdida de peso importante e insuficiencia respiratoria 3. Las cavitaciones y los infiltrados alveolares o reticulares parecen ser más frecuentes. En pacientes infectados por el VIH, en los cuales se describieron inicialmente tasas de mortalidad del 70%-90% 8, el curso de la enfermedad suele ser mucho más agudo. Algunos estudios han señalado mayor frecuencia de adenopatías hiliares o mediastínicas, infiltrados alveolares y cavitaciones 8, y se ha descrito como marcador de multirresistencia la persistencia de la fiebre tras dos semanas de tratamiento estándar 13. Diagnóstico de la tuberculosis multirresistente El elemento clave en el diagnóstico y tratamiento de la TBMR es el estudio de la sensibilidad de la cepa a los fármacos antituberculosos. Se recomienda realizar dicho estudio en todos los aislamientos iniciales y también en las circunstancias que hagan sospechar la posibilidad de resistencia a fármacos 7 como se refleja
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TABLA 1 Consideraciones prácticas en el manejo de la tuberculosis Diagnóstico Realizar estudio de sensibilidad en todos los aislamientos iniciales y cuando se sospeche la posibilidad de resistencia a fármacos Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento antituberculoso Pacientes que hayan estado expuestos a casos de tuberculosis multirresistente Pacientes con tuberculosis pulmonar cavitada Alcohólicos, consumidores de drogas o sin domicilio fijo Enfermos procedentes de países con alta incidencia de tuberculosis multirresistente Cuando se produzca un fracaso del tratamiento, definido como persistencia de bacilos en dos esputos consecutivos a partir del cuarto mes de tratamiento, o reaparición de esputos positivos tras una conversión inicial Tratamiento Consultar con un centro con experiencia en tuberculosis multirresistente Tratamiento individualizado, basado en los resultados del estudio de sensibilidad Usar al menos tres fármacos a los que la cepa sea sensible Tratar de alcanzar las dosis máximas tolerables Monitorización semanal de esputo hasta la negativización de éste Posteriormente mantener el tratamiento durante 18-24 meses con monitorización mensual del esputo Emplear tratamiento directamente observado Considerar la posibilidad de cirugía en enfermedad localizada si la reserva respiratoria es buena Costes calculados a fecha 01/01/97 para un año
en la tabla 1. Puede estar indicada la reevaluación, con nuevo estudio de sensibilidad en los casos en que no se logre una negativización del esputo tras dos meses de tratamiento 8. A pesar de todo esto un 32%-60% de los casos resistentes no tiene ningún factor de riesgo 8 de ahí la recomendación de comenzar el tratamiento con cuatro fármacos en vez de tres si la población tiene una tasa de resistencias primarias elevada. Los Centers for Disease Control (CDC) han puesto este límite en un 4% de resistencia primaria a isoniazida, cifra que en España no se alcanza en la mayoría de las series, incluida la nuestra 14-16 (tabla 2).
Se ha comprobado que el diagnóstico precoz se asocia a un mejor pronóstico 10. El uso del sistema radiométrico Bactec® puede proporcionar los resultados del estudio de sensibilidad en unas 4-5 semanas desde la obtención de la muestra, acortando en un 30% el tiempo de espera con los métodos tradicionales 3. Otras técnicas modernas se basan en la detección de los genes ligados a la resistencia, especialmente útil en el caso de la rifampicina, ya que existe una mutación conocida, la del gen rpoB, en más del 96% de las cepas resistentes 6. La detección de esta mutación podría servir como marcador de multirresistencia dado que la gran mayoría de casos de resistencia a rifampicina llevan asociada resistencia a isoniazida 11. Por último, se están desarrollando métodos no genotípicos de diagnóstico rápido, como el de la luciferasa, el cual mide la viabilidad de una cepa en función de la producción de esta sustancia, cuyo gen se transmite a la cepa a través de un fago 6. Tanto las técnicas genotípicas como las basadas en fagos son muy prometedoras, pero aún no se han incorporado a la práctica clínica habitual. Tratamiento de la tuberculosis multirresistente El tratamiento de un paciente con TBMR requiere una minuciosa historia donde consten los tratamientos previos (incluyendo dosis y preparados comerciales), adherencia a dichos tratamientos, respuesta bacteriológica y resultados de las pruebas de sensibilidad 1,5. En el caso de los contactos conocidos de personas con TBMR, el patrón de sensibilidades del caso índice puede ser útil. El principio general es usar un mínimo de tres fármacos a los cuales sea sensible la cepa considerada 17. La duración recomendada es entre 18 y 24 meses tras la negativización del esputo, lo cual suele ocurrir entre uno y 8 meses desde que se inicia el tratamiento. Algunos autores recomiendan mantener la pauta inicial antes y después de la negativización, mientras que otros aconsejan mantener sólo los dos o tres fármacos más activos y mejor tolerados 8.
TABLA 2 Porcentajes de resistencia primaria a fármacos antituberculosos en algunas series españolas Autor, año
Área
Ausina, 1990 Pérez, 1994 Borrás, 1995
Barcelona Santiago Valencia
Peña, 1996
Madrid
Miralles, 1996
Madrid
Arévalo, 1996 Alberte, 1999
Castilla-La Mancha Castilla-León
Torres, 2000 Espinal, 2001*
Zaragoza Barcelona
Pacientes
Resistencia a algún fármaco
248 228 No VIH 1.358 VIH 412 No VIH 188 VIH 140 No VIH 517 VIH 243 239 No VIH 773 VIH 52 369 315
7,6 7,7 13,7 14,6 3,7 7,9 4,6 7,3 2,9 4 5,7 5,9 3,5
Resistencia a isoniazida
4,8 1,7 4 4,3 2,7 5,7 0,9 2,6 1,7 1,8 1,9 3,5 2,2
Resistencia a rifampicina
Multirresistencia (al menos a isoniazida y rifampicina)
0 0 1,4 2,1 0,5 5
0 0 0,5 1,9 0,5 5
0,4 (total)
1,2 (total)
0 0,2 0 0,8 0,3
0 0 0 0,5 0,3
Datos tomados de las citas 9, 14, 15 y 16 de la Bibliografía. * Muestra correspondiente a España en la encuesta de la Organización Mundial de la Salud y la Unión Internacional Frente a la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares.
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TABLA 3 Algunas pautas de tratamiento utilizables en tuberculosis resistente según el patrón de resistencia Resistencia
Isoniazida Rifampicina Isoniazida, etambutol
Isoniazida, rifampicina
Isoniazida, rifampicina etambutol Isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol Sin estudio de sensibilidad
Pauta
Rifampicina Pirazinamida Etambutol Isoniazida Pirazinamida Etambutol Rifampicina Pirazinamida Quinolona Aminoglucósido Etambutol Pirazinamida Quinolona Aminoglucósido Aminoglucósido Pirazinamida Quinolona Otros dos fármacos* Aminoglucósido Quinolona Otros tres fármacos* Aminoglucósido Etionamida Pirazinamida Quinolona
Duración
6-9 meses 6-9 meses 6-12 meses
18-24 meses
24 meses tras la conversión del esputo 24 meses tras la conversión del esputo 18 meses tras la conversión del esputo
Tabla adaptada de las citas 1, 5, 6 y 8 de la Bibliografía. * A elegir entre: etionamida, cicloserina, amoxiclavulánico y ácido paraaminosalicílico.
En la tabla 3 se reflejan las distintas opciones de tratamiento en función del estudio de sensibilidad. En los casos de multirresistencia se usan los llamados fármacos de segunda línea, fundamentalmente etionamida, quinolonas, cicloserina, ácido para-aminosalicílico y aminoglucósidos distintos de la estreptomicina, como amikacina, capreomicina y kanamicina. Estos agentes presentan mayor toxicidad, son unas 4-10 veces menos eficaces que los de primera línea y suponen un coste unas 100 veces mayor 2. Terapias alternativas, como el uso de altas dosis de isoniazida para los casos de monorresistencia a dicho fármaco, el interferón gamma aerosolizado, o la utilización de otros antibióticos como la amoxicilina-ácido clavulánico, la clofazimina o los nuevos macrólidos necesitan estudios más amplios antes de que su uso pueda ser recomendado 8. La cirugía debe considerarse en los pacientes con mala respuesta al tratamiento médico, siempre que haya una enfermedad localizada y la resección no implique el compromiso de la función respiratoria 1. Junto con un soporte nutricional y un adecuado manejo antibiótico, alguna serie quirúrgica reciente ha alcanzado tasas de curación del 80%-90% 8. El tratamiento debe hacerse en centros que puedan disponer de un asesoramiento experto, con laboratorios capaces de testar la sensibilidad a los fármacos de segunda línea, con recursos suficientes para hacer tratamiento directamente observado y con posibilidad de cirugía para los casos más complejos 6. La monitorización del tratamiento se basa en la respuesta microbiológica, por lo que se deben obtener mues-
tras de esputo para baciloscopia y cultivo de forma semanal al inicio, y mensualmente tras la negativización. Los pacientes que presentan una recidiva, esto es, reaparición de clínica y cultivos positivos tras la curación de una tuberculosis no resistente, requieren una consideración especial. Si el paciente realizó de forma correcta el tratamiento, lo más probable es que tenga de nuevo una tuberculosis sensible a los fármacos administrados 1. En este caso se puede reinstaurar el mismo tratamiento hasta tener el estudio de sensibilidad. Si, por el contrario, el primer tratamiento fue inadecuado, es probable que tenga resistencia a los fármacos empleados; hasta conocer la sensibilidad deberíamos usar un mínimo de 4 fármacos distintos. El médico tiene que transmitir al paciente la idea de que se trata de una «última oportunidad» de curación e insistir en la importancia del cumplimiento terapéutico. Por esta razón el tratamiento directamente observado, convertido ya en un eje fundamental del control de la tuberculosis sensible a fármacos, debería utilizarse en todos los casos de TBMR 1,5,10,11. Por otra parte, cada caso de TBMR supone una amenaza para la comunidad, por lo que prevenir la transmisión de los bacilos a otras personas es de vital importancia. Medidas como el uso de respiradores HEPA (high efficiency particulate air filter), la ventilación adecuada de las habitaciones, los filtros en los conductos de aire y la radiación ultravioleta, junto con estrictas normas de aislamiento y un diagnóstico y tratamiento precoz de los casos de TBMR, han permitido el control de brotes nosocomiales 18. Queda por demostrar la eficacia de la quimioprofilaxis en los contactos de TBMR y de la vacunación con BCG de los trabajadores sanitarios 8. De cualquier forma sólo la aplicación en cada país de adecuados programas de control de tuberculosis, con tratamientos estándar directamente supervisados que eviten las monoterapias reales o encubiertas, hará que disminuya la aparición de nuevos casos de esta peligrosa enfermedad 5,11. BIBLIOGRAFÍA 1. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl Med J 1993;329:784-91. 2. Horsburgh CR. The global problem of multidrug-resistant tuberculosis. The genie is out of the bottle. JAMA 2000;283:2575-6. 3. Jacobs RF. Multiple-drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 1994; 19:1-10. 4. Herrera D, Cano R, Godoy P, Peiró EF, Castell J, Ibáñez C, et al. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak on an HIV ward. Madrid, Spain, 19911995. MMWR 1996;45:330-3. 5. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. Ginebra: World Health Organization, 1997. También disponible en: URL: http://www.who.int/gtb/publications/gmdrt 6. Telenti A, Iseman M. Drug-resistant tuberculosis. What do we do now? Drugs 2000;59:171-9. 7. Long R. Drug-resistant tuberculosis. Can Med Assoc J 2000;163:425-8. 8. Bastian I, Colebunders R. Treatment and prevention of multidrug-resistant tuberculosis. Drugs 1999;58:633-61. 9. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ, Reniero A, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. N Engl J Med 2001; 344:1294-303. 10. Frothingham R. Mycobacteria: treatment approaches and mechanisms of resistance. Leb Med J 2000;48:248-54. 11. Caminero JA. Origen, presente y futuro de las resistencias en tuberculosis. Arch Bronconeumol 2001;37:35-42. 12. Ausina V, Lonca J. Resistencia a los fármacos antituberculosos de las cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas en España. Rev Clin Esp 1999;199:121-5.
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