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Efectos adversos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el tercer trimestre de la gestación y guías de prevención
REVISIONES
Efectos adversos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el tercer trimestre de la gestación y guías de prevención
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Consuelo Mejíasa, Elvira Rodríguez-Pinillaa, Paloma Fernández Martína y María Luisa Martínez-Fríasa,b a
Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos (SITTE y SITE). Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España.
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Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han convertido en el tratamiento de elección de la depresión y han demostrado ser efectivos en el tratamiento de otros trastornos mentales diversos. Últimamente, se han publicado numerosos artículos sobre los efectos adversos observados en el recién nacido tras la utilización materna de estos fármacos durante el último trimestre de la gestación. En este trabajo se realiza una revisión de la bibliografía de dichos efectos adversos y se enumeran unas pautas de actuación para el uso racional de estos fármacos durante la última parte de la gestación, así como para el manejo de los recién nacidos expuestos prenatalmente.
Palabras clave: Embarazo. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Efectos adversos neonatales. Síndrome de abstinencia neonatal.
Side effects of selective serotonin reuptake inhibitors use during the third trimester of pregnancy and guidelines Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) have become the drug of choice for the treatment of depression and have shown to be effective in the treatment for other mental disorders. Recently, several articles have reported about the adverse effects observed in newborns after maternal exposure to these drugs during the last trimester of pregnancy. In this work, a review of literature is presented, regarding the above mentioned adverse effects. Moreover, some guidelines for the rational use of these drugs during the last trimester of pregnancy and for the management of prenatally exposed newborns are provided.
Key words: Pregnancy. Selective serotonin reuptake inhibitors. Neonatal adverse effects. Neonatal withdrawal syndrome.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos que inhiben selectivamente la recaptación presináptica de este neurotransmisor, y sus efectos en otros neurotransmisores (como la noradrenalina o la dopamina) son insignificantes. Se considera que los ISRS son Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS; expediente PI042703) del Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Correspondencia: Dra. C. Mejías. CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas). Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos (SITTE/SITE). Sinesio Delgado, 6, Pabellón 6. 28029 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 31-7-2006; aceptado para su publicación el 26-9-2006.
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igual de efectivos que los antidepresivos tricíclicos, pero mejor tolerados y más seguros para las personas con ideas suicidas1. Desde su introducción en el mercado en 1988, los ISRS se han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento de la depresión. Además, son una buena opción para el tratamiento de un amplio espectro de trastornos del ánimo y del comportamiento, tales como los obsesivo-compulsivos, el pánico, la fobia social, el estrés postraumático, los trastornos premenstruales y la ansiedad generalizada. El objetivo de esta revisión bibliográfica es aportar unas pautas de uso racional de ISRS durante el último trimestre del embarazo, así como unas directrices para el mejor manejo de los recién nacidos de mujeres tratadas durante el tercer trimestre de la gestación con este tipo de fármacos. Sin embargo, se resumen brevemente los efectos adversos en pacientes adultos en tratamiento con ISRS, ya que ello puede ayudar a comprender las bases fisiopatológicas de los efectos adversos observados en el recién nacido.
Efectos adversos descritos en pacientes tratados Los ISRS conllevan, en general, menos efectos secundarios anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares que otros antidepresivos más antiguos. A pesar de ello, en pacientes tratados se han descrito, fundamentalmente, dos tipos de efectos adversos: gastrointestinales, como náuseas, estreñimiento, modificaciones del apetito o sequedad de boca, y neurológicos, como cefalea, temblores, mareos, somnolencia, astenia, insomnio y, más raramente (con un porcentaje inferior al 1%), convulsiones2. Con menor frecuencia, se han descrito otras complicaciones tales como síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)3, alteraciones de la coagulación4,5, alteraciones sexuales (impotencia, disminución de la libido, anorgasmia y eyaculación retardada), así como estados de agitación e inquietud que semejan un cuadro de acatisia2. Otro problema importante observado en pacientes tratados es el riesgo de aparición del llamado «síndrome de serotonina», que se cree debido a la hiperestimulación de los receptores de la 5HT1A del tronco del encéfalo. No es específico de los ISRS y puede aparecer tras el tratamiento con otros fármacos serotoninérgicos (L-triptófano, inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO] y antidepresivos tricíclicos)6. Los síntomas suelen aparecer inmediatamente después de iniciar el tratamiento, tras realizar cambios en la dosis o en casos de sobredosis7. Este «síndrome de serotonina» se caracteriza por alteraciones del estado mental (confusión, agitación), síntomas neuromusculares (temblores, ataxia, mioclonía e hiperreflexia) y disfunción disautonómica (fiebre,
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diaforesis, hipertensión y taquicardia), que en raras ocasiones puede llevar incluso a la muerte8. La aparición de esta complicación es más frecuente cuando el tratamiento con ISRS se realiza conjuntamente con otros antidepresivos o con otros fármacos con efectos en el sistema nervioso central (SNC), como los opioides9-12. Asimismo, está ampliamente descrito que tras la interrupción del tratamiento con ISRS puede aparecer un cuadro característico de síndrome de abstinencia. A este respecto, algunos autores puntualizan que, a diferencia de otros síndromes de abstinencia clásicos (como el del alcohol o el de los barbitúricos), el síndrome de abstinencia por ISRS no presenta características como dependencia, tolerancia y uso compulsivo incontrolado13,14. Por ello, prefieren hablar de «síntomas de privación» (discontinuation symptoms) más que de síndrome de abstinencia. La frecuencia de aparición de dichos síntomas es desconocida, dada la escasez de trabajos a este respecto y la falta de una definición específica del síndrome de privación. Los síntomas descritos podrían agruparse en alteraciones del sueño y de la energía (insomnio, ensoñaciones intensas, fatiga), alteraciones del SNC (irritabilidad, ansiedad, vértigos, dolor de cabeza), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), alteraciones motrices (marcha inestable, temblores) y alteraciones sensoriales (sensaciones similares a un shock, parestesia y alteraciones visuales). Parece haber cierto consenso en que pueden aparecer con mayor frecuencia, tanto tras la interrupción del tratamiento como tras la disminución en la dosis de forma brusca, en pacientes tratados con los ISRS de vida media más corta, como la paroxetina. La mayoría de los síntomas suelen aparecer 2 días después de interrumpir el tratamiento y pueden perdurar aproximadamente los siguientes 10-21 días sin tratamiento13-19. La identificación de estas alteraciones es muy importante desde el punto de vista clínico. En primer lugar porque pueden llegar a ser graves y causar una morbilidad considerable (aunque en la mayoría de las ocasiones los síntomas suelen ser leves y de corta duración) y en segundo lugar, porque un diagnóstico incorrecto puede conllevar la instauración de un tratamiento inadecuado. Por ejemplo, un síndrome de deshabituación puede ser confundido con un rebrote de la enfermedad psiquiátrica14. Efectos adversos descritos en los recién nacidos expuestos a ISRS durante las últimas etapas de la gestación Tras el tratamiento materno con ISRS de forma prolongada, y fundamentalmente en el último trimestre de la gestación, se han descrito diferentes complicaciones neonatales que han recibido distintas denominaciones, como síndrome de abstinencia por ISRS, toxicidad por ISRS, pobre adaptación neonatal y síndrome serotoninérgico. La primera referencia publicada sobre los efectos adversos neonatales en recién nacidos expuestos prenatalmente a ISRS es del año 199320, en la que se describe a un recién nacido, cuya madre utilizó fluoxetina durante toda la gestación, que presentó dentro de las primeras horas de vida signos y síntomas compatibles con la toxicidad descrita en los adultos tras el empleo de este fármaco. No obstante, la voz de alarma sobre los posibles efectos adversos en recién nacidos expuestos a ISRS se desencadenó tras la publicación en el año 1996 de un trabajo realizado por Chambers et al21 con los datos del Servicio de Información sobre Teratógenos de California. Esos autores observaron mayor riesgo de prematuridad (riesgo relativo [RR] = 4,8; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,1-20,8), mayor frecuencia de ingreso en
cuidados intensivos (RR = 2,6; IC del 95%, 1,1-6,9), peor adaptación neonatal, traducida en dificultad respiratoria, cianosis al comer y nerviosismo (RR = 8,7; IC del 95%, 2,926,6) y menores peso y talla al nacimiento en los recién nacidos expuestos a fluoxetina al final de la gestación que en los expuestos en estadios anteriores del embarazo. Desde la aparición de ese artículo, se han publicado numerosos trabajos sobre los efectos adversos neonatales tras exposiciones a ISRS al final de la gestación en los que se mezclan (a veces de forma errónea) los conceptos de síndrome de abstinencia, toxicidad fetal y pobre adaptación neonatal entre otros22-35. Recientemente, Moses-Kolko et al36 han publicado un artículo en el que tras revisar la literatura científica y una base de datos de la Food and Drug Administration (FDA) sobre reacciones adversas a fármacos (AERS), llegan a una serie de conclusiones, de las que destacan como fundamentales las siguientes: – Los síntomas neonatales que se observan tras la exposición prenatal a ISRS son fundamentalmente irritabilidad, hipertonía, nerviosismo, dificultad para la alimentación, temblores, convulsiones, dificultad respiratoria y llanto débil o ausente. – Suelen ser cuadros leves que desaparecen a las 2 semanas de vida, aunque también se ha descrito un cuadro grave, mucho menos frecuente (1/313), que consiste en convulsiones, deshidratación, pérdida excesiva de peso, hiperpirexia y síntomas respiratorios importantes que requieren intubación. – El riesgo estimado de que aparezcan los efectos adversos neonatales es 3 veces superior en recién nacidos expuestos a ISRS al final del embarazo que en aquellos expuestos durante la primera parte de la gestación o no expuestos. Asimismo calculan que hay casi 3 veces más riesgo de que el niño tenga que estar ingresado en una unidad de cuidados intensivos, y un riesgo 2,3 veces superior de que tenga complicaciones respiratorias. La paroxetina y la fluoxetina son los ISRS más frecuentemente implicados en complicaciones neonatales. Según comentan los autores36, esto puede deberse al hecho de que sean los ISRS que más frecuentemente utilizan las mujeres embarazadas o a las propiedades farmacológicas de ambos productos. En cuanto a la farmacología, hay que tener en cuenta que la paroxetina es un fármaco con una vida media muy corta y carece de metabolitos activos, por lo que la disminución de las concentraciones en el momento de producirse el parto puede conllevar la aparición temprana de un síndrome de privación neonatal. Por otra parte, como es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y además tiene gran afinidad por los receptores muscarínicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de toxicidad comparables a los síntomas descritos en el adulto, tanto del síndrome serotoninérgico (diarrea, problemas de termorregulación, alteraciones del tono muscular) como del colinérgico (insomnio o somnolencia, irritabilidad, ansiedad). Cabe sospechar que estos dos fenómenos podrían ser sucesivos, de tal manera que aunque la paroxetina tiene una vida corta, su uso hasta el momento del parto permite que haya concentraciones suficientes para que puedan producirse efectos tóxicos neonatales. Una vez finalizado el parto, se produce una disminución de las concentraciones plasmáticas en el niño y pueden aparecer síntomas compatibles con el síndrome de privación. La fluoxetina tiene una vida media más larga que la paroxetina y además posee un metabolito activo, la norfluoxetina. Med Clin (Barc). 2007;128(15):584-9
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Por ello, los síntomas observados precozmente en recién nacidos expuestos a fluoxetina durante la última parte del embarazo indican toxicidad por fluoxetina más que síndrome de privación. De hecho, las concentraciones descritas en el momento del nacimiento y en el segundo día de vida de fluoxetina y de norfluoxetina en los niños expuestos prenatalmente son iguales, o incluso ligeramente superiores, a las concentraciones maternas. Los efectos adversos hasta aquí descritos en recién nacidos se solapan prácticamente en su totalidad con los observados en el adulto, tanto en lo que se refiere a los síntomas más frecuentes por toxicidad de los ISRS (incluido el síndrome serotoninérgico) como con los incluidos en el síndrome de privación. Pero además se han publicado algunos trabajos en los que también se describen en el recién nacido otros efectos adversos observados en el adulto con una frecuencia sensiblemente menor, pero que pueden conllevar, en algunos casos, una importante repercusión clínica en el neonato37-40. Así, se ha descrito un caso de nistagmo neonatal transitorio en un niño cuya madre estuvo tomando sertralina en las 2 semanas anteriores al parto, y el nistagmo es un efecto adverso observado en adultos expuestos a este ISRS37. También se han publicado al menos 2 casos de convulsiones y hemorragias craneales en niños expuestos intraútero a la paroxetina38,39, y se discute como posibles mecanismos patogénicos de las hemorragias la alteración de la agregación plaquetaria observada en pacientes tratados con ISRS y un incremento de la fragilidad vascular en situaciones de hiperserotoninemia. Por último, recientemente se ha publicado un caso de SIADH en un recién nacido expuesto prenatalmente a sertralina que fue sometido a fototerapia por presentar hiperbilirrubinemia40. La fototerapia, según comentan los autores, puede desencadenar una descarga serotoninérgica que a su vez originaría el SIADH. Si estos efectos adversos aparecen en los recién nacidos, es muy improbable que el médico, aunque supiera que la madre tomó ISRS, los relacione con la medicación materna durante el embarazo si no conoce adecuadamente los efectos adversos descritos en los adultos (incluso aquellos que aparecen con menor frecuencia). En el año 2006 se ha publicado un trabajo con diseño de casos y controles41 en el que se ha observado un incremento del riesgo de hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos prenatalmente expuestos a ISRS desde la semana 20 del embarazo. Que los ISRS se acumulen en los pulmones y sean inhibidores de agentes vasodilatadores como el óxido nítrico, junto con las propiedades vasoconstrictoras y mitogénicas de la serotonina, son posibles mecanismos patogénicos para la aparición de este efecto adverso. No obstante, teniendo en cuenta la baja frecuencia de esta complicación (de 1-2 por cada 1.000 recién nacidos), el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos de embarazadas expuestas se situaría entre el 0,6 y el 1,2%. Por último, no se debe olvidar que la exposición prenatal a ISRS, a diferencia del tratamiento en un paciente adulto, se produce en un SNC inmaduro, por lo que surge la duda de que pueda conllevar efectos a largo plazo en el desarrollo neurológico del niño. En este sentido, los pocos estudios que se han realizado hasta el momento42-44 no han encontrado diferencias en el desarrollo neurológico entre los niños expuestos prenatalmente a ISRS y los expuestos a otros antidepresivos o los no expuestos, si bien el número de pacientes estudiados es muy pequeño. Además, en alguno de estos trabajos se han observado ligeras diferencias en el desarrollo motor de los niños expuestos44. Por otra parte, en 2 trabajos45,46 realizados en el momento del nacimiento y a los
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2 meses de edad se observó que la exposición prenatal a ISRS podría afectar la respuesta al dolor. Aunque los autores comentan que puede deberse a una alteración de la modulación del dolor por la serotonina, insisten en la necesidad de seguir estudiando los posibles efectos de los ISRS en el posterior desarrollo neurológico de los niños. Pautas para una correcta utilización de ISRS en el tercer trimestre del embarazo Tras la revisión de la bibliografía sobre los efectos adversos de la utilización de ISRS durante el tercer trimestre de la gestación, parece razonable establecer una serie de pautas con objeto de prevenir o mitigar la aparición de dichos efectos adversos en el recién nacido.
Mujeres que han seguido tratamiento con ISRS desde el primer y/o el segundo trimestre de la gestación Si la evolución de la paciente ha sido la adecuada con el tratamiento utilizado, no es necesario cambiar el fármaco en el tercer trimestre. Si, por el contrario, la evolución durante la gestación no ha sido la adecuada o ha habido un empeoramiento, se debería valorar un cambio de medicación. En ese caso, las pautas a seguir serían prácticamente las mismas que las que se describen en el apartado siguiente.
Mujeres que van a ser tratadas por primera vez durante el tercer trimestre con un ISRS (o requieren un cambio de la medicación) En esta situación es muy importante tener en cuenta las siguientes pautas generales de actuación:
1. Evitar prescripciones sin haber establecido un diagnóstico previo y adecuado que se ajuste a las indicaciones admitidas para el uso de este tipo de medicamentos. El objetivo es ser muy estrictos en el diagnóstico de la enfermedad materna y, por tanto, en si es o no es necesario utilizar un ISRS, descartando otras alternativas terapéuticas posibles. Para ello, es conveniente que el tratamiento con ISRS en la mujer embarazada sea establecido siempre por un especialista en psiquiatría, así como el posterior control de la enfermedad materna. 2. Una vez que se ha realizado el diagnóstico de la enfermedad materna y hay una clara indicación para la medicación, elegir el ISRS más adecuado. En este punto, y dado que se ha descrito y cabe esperar efectos adversos con prácticamente todos los ISRS (y por tanto hay un potencial riesgo de toxicidad fetal/neonatal con todos ellos), el especialista debería elegir el ISRS del que se espere un mayor beneficio terapéutico en cada paciente de forma individualizada. En esta elección, y siempre que los síntomas maternos lo permitan, se valorará: – Evitar los tratamientos en politerapia. De los ISRS más indicados para cada paciente, se elegirá aquel con el que se considere menos necesaria la utilización concomitante de otro medicamento con acción sobre el SNC. Muy especialmente se debería evitar la combinación con antipsicóticos (fenotiazinas, olanzapina, etc.) u otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO) porque conllevan mayor riesgo de síndrome serotoninérgico (tanto en la madre como en el recién nacido). – Emplear las menores dosis con las que se mantengan concentraciones plasmáticas dentro del intervalo terapéutico y/o con las que se obtenga una satisfactoria respuesta terapéutica.
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Personal sanitario enterado Asistencia neonatológica
Parto de mujer expuesta a ISRS
Neonato sin síntomas en el momento de la exploración posparto
Sin toxicidad
¿Desarrollará síndrome de privación? Valorar
Fig. 1. Posibles alternativas para la identificación de efectos adversos en los recién nacidos expuestos a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el último trimestre de la gestación.
Fármaco utilizado Última dosis materna
Por último, se ha debatido mucho sobre la posibilidad de disminuir la frecuencia de las complicaciones neonatales reduciendo la dosis del ISRS 2 semanas antes del parto (o incluso interrumpiéndolo, en el caso de ISRS de vida larga como la fluoxetina), para reanudar el tratamiento materno inmediatamente después del parto. No obstante, esta opción tiene varias limitaciones, entre las que cabe mencionar en primer lugar la dificultad para predecir con exactitud la fecha del parto (a menos que sea un parto programado). Además, no hay que olvidar que la disminución de la dosis en pacientes de alto riesgo podría desencadenar una recurrencia de la enfermedad materna que podría complicar el parto y el puerperio más inmediato, así como la relación materno-filial tan importante en esos momentos. Por otra parte, no está comprobado que esa estrategia conlleve una mejora significativa de la situación fetal. Por ello, deberá ser el especialista quien decida en qué pacientes se puede valorar la supresión del tratamiento, que se debe realizar siempre de manera muy paulatina, para evitar no sólo los problemas en la enfermedad materna, sino la aparición de un síndrome de privación fetal intrauterino. Pautas a tener en cuenta en el manejo del recién nacido expuesto a ISRS en el último trimestre de la gestación Se debería tener en cuenta las pautas en tres momentos importantes del período perinatal:
1. En el momento del parto. 2. En el momento de la exploración posparto del recién nacido. 3. En el posterior seguimiento del niño. En el momento del parto Es esencial que el personal sanitario que participe en el parto (ginecólogos, matronas) sepa que la madre está expuesta a fármacos ISRS. Esta información es importante para: – Disminuir el riesgo de hemorragias neonatales. Para ello es importante que, ante una parturienta expuesta a ISRS en la última parte de la gestación, se evite un parto prolongado; en la medida de lo posible, no se debe utilizar métodos de extracción fetal (fórceps, ventosas, etc.).
Neonato con síntomas en el momento de la exploración
¿Toxicidad o síndrome de privación? Valorar
Fármaco utilizado Última dosis materna Concentración del fármaco en cordón
– Disminuir el riesgo de síndrome serotoninérgico. Para ello, se debe evitar la administración de fármacos opiáceos durante la labor del parto.
En el momento de la exploración posparto del recién nacido Igualmente, el neonatólogo debe conocer la exposición a ISRS durante los últimos estadios de la gestación. La exploración del recién nacido debe ser realizada por un neonatólogo lo antes posible, teniendo en cuenta que en estos niños pueden darse dos tipos de situaciones (fig. 1): – Que el recién nacido esté asintomático en el momento de la primera exploración posparto. Esto descarta la presencia de signos de toxicidad neonatal por ISRS, pero no la posibilidad de que posteriormente el recién nacido vaya a presentar un síndrome de privación. Por tanto, hay que tener en cuenta que el recién nacido asintomático en el momento del nacimiento puede evolucionar en dos direcciones: que continúe asintomático o que posteriormente desarrolle síntomas de privación. Para poder prever, en la medida de lo posible, que vaya a presentar síntomas de privación y el momento en que podrían aparecer, el neonatólogo deberá tener en cuenta la vida media del ISRS que ha utilizado la madre y el momento en el que ésta tomó la última dosis. – Que el recién nacido tenga síntomas en el momento de la primera exploración posparto. Lo primero es determinar si son síntomas de toxicidad neonatal o si se trata de un síndrome de privación. Esta distinción es importante, ya que si fueran síntomas de toxicidad, el niño podría presentar posteriormente un síndrome de deshabituación, por lo que se debe anticipar las medidas de tratamiento adecuadas. Sin embargo, si fueran síntomas de deshabituación, una vez que hayan desaparecido los síntomas (por ellos mismos o tras el tratamiento necesario), la situación estaría solucionada. Dado que los síntomas de toxicidad y de deshabituación son prácticamente iguales, se puede establecer la diferencia entre estas dos posibilidades si se conoce el ISRS utilizado, su vida media, la última dosis materna y el tiempo transcurrido desde entonces. La determinación en sangre del cordón de las concentraciones plasmáticas del fármaco también puede ayudar en esa distinción. Si en un niño con síntomas aparecen concentraciones del fármaco dentro del intervalo terapéutico o incluso por encima, lo más probable Med Clin (Barc). 2007;128(15):584-9
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es que se trate de una reacción de toxicidad. En este caso, aparte de controlar los síntomas, hay que considerar que el niño puede desarrollar posteriormente síntomas por deshabituación, por lo que hay que establecer un control riguroso de la evolución del niño. Si, por el contrario, el niño presenta síntomas, pero las concentraciones plasmáticas del fármaco en el cordón son indetectables, lo más probable es que se trate de un síndrome de privación y, por tanto, cuando desaparezcan los síntomas neonatales, el niño no volverá a mostrar síntomas relacionados con el tratamiento materno con ISRS. Por otra parte, si los síntomas de estos niños son respiratorios y son tan graves que implican la intubación y ventilación mecánica del recién nacido, hay que valorar la posibilidad de que el cuadro pueda corresponder a una hipertensión pulmonar persistente.
En el posterior seguimiento del niño En el período posnatal deben establecerse actuaciones encaminadas a la prevención de la potencial morbilidad causada por el tratamiento materno con ISRS.
Medidas encaminadas a evitar el síndrome serotoninérgico en el recién nacido. Para ello: – Se evitará la administración de fármacos serotoninérgicos en los neonatos que presenten (o puedan presentar) concentraciones plasmáticas de ISRS. – Se evitara la fototerapia, y si no fuera posible evitarla, se manejará cuidadosamente, vigilando de cerca al niño. El síndrome serotoninérgico puede manifestarse como un SIADH. Por tanto, los niños expuestos prenatalmente a estos fármacos que precisaran tratamiento con fototerapia, por ejemplo por una ictericia marcada, deberían ser cuidadosamente vigilados (p. ej., con la determinación de iones y diuresis diaria).
Medidas encaminadas a realizar un adecuado seguimiento neurológico del niño. Sería aconsejable que el pediatra conozca la exposición materna a ISRS durante la gestación así como los efectos adversos neonatales que hayan podido producirse. Todos estos datos deberían constar en la historia pediátrica del niño. Aunque hasta el momento los estudios publicados en este aspecto son negativos, el número de casos recogido es muy escaso para poder extrapolar conclusiones definitivas. Conclusiones La depresión y la ansiedad son trastornos que afectan más frecuentemente a las mujeres en edad reproductiva47. De hecho, se ha calculado que la frecuencia de la depresión durante la gestación es de aproximadamente un 10%48. Esta frecuencia es suficientemente alta como para que se tenga en cuenta la necesidad de establecer pautas de tratamiento adecuadas. La depresión sin tratamiento puede dar lugar a conductas inadecuadas como alteraciones de la alimentación y del sueño y mayor consumo de alcohol, tabaco y otras drogas, que en la mujer embarazada puede tener consecuencias negativas para ella y también para el desarrollo embrionariofetal. Además, el embarazo es un momento de inestabilidad emocional, lo que puede hacer que depresiones subyacentes o inexistentes hasta ese momento salgan a la luz durante la gestación, y que se pueda confundir fácilmente los síntomas del embarazo y los síntomas de la depresión. Según
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algunos autores49, la frecuencia de depresión varía dependiendo del trimestre de la gestación, con un empeoramiento de los síntomas conforme avanza el embarazo. Por ello, en algunos casos, las mujeres van a necesitar tratamiento farmacológico al final de la gestación por primera vez, mientras que en otros casos que lo tenían desde el principio del embarazo, van a necesitar modificaciones del fármaco y/o la dosis en el último trimestre. Desde el momento de su aparición, los ISRS se han convertido en tratamientos de primera línea no sólo para trastornos depresivos, sino también para otros trastornos mentales como ansiedad, fobias sociales, etc. Como para cualquier otro fármaco, la preocupación sobre la seguridad de su empleo durante la gestación existe desde su aparición, como lo demuestra la gran cantidad de artículos de todo tipo en la bibliografía21,50-53. No obstante, como se ha constatado en esta revisión, su utilización durante el segundo y el tercer trimestre conlleva riesgo de una serie de efectos adversos que podrían encuadrarse dentro del término toxicidad del desarrollo54. La preocupación sobre la utilización de ISRS durante la gestación es manifiesta también en los servicios de información sobre teratógenos. De hecho, tanto en el SITTE (Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español) para profesionales sanitarios, como en el SITE (Servicio de Información Telefónica para la Embarazada) para la población general, las consultas sobre antidepresivos siempre ocupan los primeros lugares en frecuencia entre las consultas sobre la utilización de fármacos durante el embarazo55. Conocer y difundir la información disponible sobre los efectos adversos relacionados con la utilización de ISRS durante la última parte del embarazo, a través de los Servicios de Información sobre Teratógenos, son uno de los pilares fundamentales para la prevención56. Mediante el conocimiento de las pautas para el uso racional de los ISRS durante el último trimestre de la gestación y del manejo del recién nacido expuesto prenatalmente se colabora en la prevención primaria de efectos adversos en estos recién nacidos. Pero, además, si se conoce los síntomas que puede presentar el niño, se podrá evitar una intervención médica excesiva o inadecuada, no sólo en el diagnóstico, sino también en el tratamiento (hay que recordar que muchos de los efectos adversos neonatales descritos son autorresolutivos y no van a necesitar medidas de tratamiento especiales), lo que podría encuadrarse dentro de la prevención cuaternaria57.
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Consuelo Mejíasa, Elvira Rodríguez-Pinillaa, Paloma Fernández Martína y María Luisa Martínez-Fríasa,b a
Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos (SITTE y SITE). Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España.
b
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se han convertido en el tratamiento de elección de la depresión y han demostrado ser efectivos en el tratamiento de otros trastornos mentales diversos. Últimamente, se han publicado numerosos artículos sobre los efectos adversos observados en el recién nacido tras la utilización materna de estos fármacos durante el último trimestre de la gestación. En este trabajo se realiza una revisión de la bibliografía de dichos efectos adversos y se enumeran unas pautas de actuación para el uso racional de estos fármacos durante la última parte de la gestación, así como para el manejo de los recién nacidos expuestos prenatalmente.
Palabras clave: Embarazo. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Efectos adversos neonatales. Síndrome de abstinencia neonatal.
Side effects of selective serotonin reuptake inhibitors use during the third trimester of pregnancy and guidelines Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) have become the drug of choice for the treatment of depression and have shown to be effective in the treatment for other mental disorders. Recently, several articles have reported about the adverse effects observed in newborns after maternal exposure to these drugs during the last trimester of pregnancy. In this work, a review of literature is presented, regarding the above mentioned adverse effects. Moreover, some guidelines for the rational use of these drugs during the last trimester of pregnancy and for the management of prenatally exposed newborns are provided.
Key words: Pregnancy. Selective serotonin reuptake inhibitors. Neonatal adverse effects. Neonatal withdrawal syndrome.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos que inhiben selectivamente la recaptación presináptica de este neurotransmisor, y sus efectos en otros neurotransmisores (como la noradrenalina o la dopamina) son insignificantes. Se considera que los ISRS son Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS; expediente PI042703) del Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Correspondencia: Dra. C. Mejías. CIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas). Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica sobre Teratógenos (SITTE/SITE). Sinesio Delgado, 6, Pabellón 6. 28029 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 31-7-2006; aceptado para su publicación el 26-9-2006.
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igual de efectivos que los antidepresivos tricíclicos, pero mejor tolerados y más seguros para las personas con ideas suicidas1. Desde su introducción en el mercado en 1988, los ISRS se han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento de la depresión. Además, son una buena opción para el tratamiento de un amplio espectro de trastornos del ánimo y del comportamiento, tales como los obsesivo-compulsivos, el pánico, la fobia social, el estrés postraumático, los trastornos premenstruales y la ansiedad generalizada. El objetivo de esta revisión bibliográfica es aportar unas pautas de uso racional de ISRS durante el último trimestre del embarazo, así como unas directrices para el mejor manejo de los recién nacidos de mujeres tratadas durante el tercer trimestre de la gestación con este tipo de fármacos. Sin embargo, se resumen brevemente los efectos adversos en pacientes adultos en tratamiento con ISRS, ya que ello puede ayudar a comprender las bases fisiopatológicas de los efectos adversos observados en el recién nacido.
Efectos adversos descritos en pacientes tratados Los ISRS conllevan, en general, menos efectos secundarios anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares que otros antidepresivos más antiguos. A pesar de ello, en pacientes tratados se han descrito, fundamentalmente, dos tipos de efectos adversos: gastrointestinales, como náuseas, estreñimiento, modificaciones del apetito o sequedad de boca, y neurológicos, como cefalea, temblores, mareos, somnolencia, astenia, insomnio y, más raramente (con un porcentaje inferior al 1%), convulsiones2. Con menor frecuencia, se han descrito otras complicaciones tales como síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)3, alteraciones de la coagulación4,5, alteraciones sexuales (impotencia, disminución de la libido, anorgasmia y eyaculación retardada), así como estados de agitación e inquietud que semejan un cuadro de acatisia2. Otro problema importante observado en pacientes tratados es el riesgo de aparición del llamado «síndrome de serotonina», que se cree debido a la hiperestimulación de los receptores de la 5HT1A del tronco del encéfalo. No es específico de los ISRS y puede aparecer tras el tratamiento con otros fármacos serotoninérgicos (L-triptófano, inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO] y antidepresivos tricíclicos)6. Los síntomas suelen aparecer inmediatamente después de iniciar el tratamiento, tras realizar cambios en la dosis o en casos de sobredosis7. Este «síndrome de serotonina» se caracteriza por alteraciones del estado mental (confusión, agitación), síntomas neuromusculares (temblores, ataxia, mioclonía e hiperreflexia) y disfunción disautonómica (fiebre,
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diaforesis, hipertensión y taquicardia), que en raras ocasiones puede llevar incluso a la muerte8. La aparición de esta complicación es más frecuente cuando el tratamiento con ISRS se realiza conjuntamente con otros antidepresivos o con otros fármacos con efectos en el sistema nervioso central (SNC), como los opioides9-12. Asimismo, está ampliamente descrito que tras la interrupción del tratamiento con ISRS puede aparecer un cuadro característico de síndrome de abstinencia. A este respecto, algunos autores puntualizan que, a diferencia de otros síndromes de abstinencia clásicos (como el del alcohol o el de los barbitúricos), el síndrome de abstinencia por ISRS no presenta características como dependencia, tolerancia y uso compulsivo incontrolado13,14. Por ello, prefieren hablar de «síntomas de privación» (discontinuation symptoms) más que de síndrome de abstinencia. La frecuencia de aparición de dichos síntomas es desconocida, dada la escasez de trabajos a este respecto y la falta de una definición específica del síndrome de privación. Los síntomas descritos podrían agruparse en alteraciones del sueño y de la energía (insomnio, ensoñaciones intensas, fatiga), alteraciones del SNC (irritabilidad, ansiedad, vértigos, dolor de cabeza), síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), alteraciones motrices (marcha inestable, temblores) y alteraciones sensoriales (sensaciones similares a un shock, parestesia y alteraciones visuales). Parece haber cierto consenso en que pueden aparecer con mayor frecuencia, tanto tras la interrupción del tratamiento como tras la disminución en la dosis de forma brusca, en pacientes tratados con los ISRS de vida media más corta, como la paroxetina. La mayoría de los síntomas suelen aparecer 2 días después de interrumpir el tratamiento y pueden perdurar aproximadamente los siguientes 10-21 días sin tratamiento13-19. La identificación de estas alteraciones es muy importante desde el punto de vista clínico. En primer lugar porque pueden llegar a ser graves y causar una morbilidad considerable (aunque en la mayoría de las ocasiones los síntomas suelen ser leves y de corta duración) y en segundo lugar, porque un diagnóstico incorrecto puede conllevar la instauración de un tratamiento inadecuado. Por ejemplo, un síndrome de deshabituación puede ser confundido con un rebrote de la enfermedad psiquiátrica14. Efectos adversos descritos en los recién nacidos expuestos a ISRS durante las últimas etapas de la gestación Tras el tratamiento materno con ISRS de forma prolongada, y fundamentalmente en el último trimestre de la gestación, se han descrito diferentes complicaciones neonatales que han recibido distintas denominaciones, como síndrome de abstinencia por ISRS, toxicidad por ISRS, pobre adaptación neonatal y síndrome serotoninérgico. La primera referencia publicada sobre los efectos adversos neonatales en recién nacidos expuestos prenatalmente a ISRS es del año 199320, en la que se describe a un recién nacido, cuya madre utilizó fluoxetina durante toda la gestación, que presentó dentro de las primeras horas de vida signos y síntomas compatibles con la toxicidad descrita en los adultos tras el empleo de este fármaco. No obstante, la voz de alarma sobre los posibles efectos adversos en recién nacidos expuestos a ISRS se desencadenó tras la publicación en el año 1996 de un trabajo realizado por Chambers et al21 con los datos del Servicio de Información sobre Teratógenos de California. Esos autores observaron mayor riesgo de prematuridad (riesgo relativo [RR] = 4,8; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,1-20,8), mayor frecuencia de ingreso en
cuidados intensivos (RR = 2,6; IC del 95%, 1,1-6,9), peor adaptación neonatal, traducida en dificultad respiratoria, cianosis al comer y nerviosismo (RR = 8,7; IC del 95%, 2,926,6) y menores peso y talla al nacimiento en los recién nacidos expuestos a fluoxetina al final de la gestación que en los expuestos en estadios anteriores del embarazo. Desde la aparición de ese artículo, se han publicado numerosos trabajos sobre los efectos adversos neonatales tras exposiciones a ISRS al final de la gestación en los que se mezclan (a veces de forma errónea) los conceptos de síndrome de abstinencia, toxicidad fetal y pobre adaptación neonatal entre otros22-35. Recientemente, Moses-Kolko et al36 han publicado un artículo en el que tras revisar la literatura científica y una base de datos de la Food and Drug Administration (FDA) sobre reacciones adversas a fármacos (AERS), llegan a una serie de conclusiones, de las que destacan como fundamentales las siguientes: – Los síntomas neonatales que se observan tras la exposición prenatal a ISRS son fundamentalmente irritabilidad, hipertonía, nerviosismo, dificultad para la alimentación, temblores, convulsiones, dificultad respiratoria y llanto débil o ausente. – Suelen ser cuadros leves que desaparecen a las 2 semanas de vida, aunque también se ha descrito un cuadro grave, mucho menos frecuente (1/313), que consiste en convulsiones, deshidratación, pérdida excesiva de peso, hiperpirexia y síntomas respiratorios importantes que requieren intubación. – El riesgo estimado de que aparezcan los efectos adversos neonatales es 3 veces superior en recién nacidos expuestos a ISRS al final del embarazo que en aquellos expuestos durante la primera parte de la gestación o no expuestos. Asimismo calculan que hay casi 3 veces más riesgo de que el niño tenga que estar ingresado en una unidad de cuidados intensivos, y un riesgo 2,3 veces superior de que tenga complicaciones respiratorias. La paroxetina y la fluoxetina son los ISRS más frecuentemente implicados en complicaciones neonatales. Según comentan los autores36, esto puede deberse al hecho de que sean los ISRS que más frecuentemente utilizan las mujeres embarazadas o a las propiedades farmacológicas de ambos productos. En cuanto a la farmacología, hay que tener en cuenta que la paroxetina es un fármaco con una vida media muy corta y carece de metabolitos activos, por lo que la disminución de las concentraciones en el momento de producirse el parto puede conllevar la aparición temprana de un síndrome de privación neonatal. Por otra parte, como es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y además tiene gran afinidad por los receptores muscarínicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de toxicidad comparables a los síntomas descritos en el adulto, tanto del síndrome serotoninérgico (diarrea, problemas de termorregulación, alteraciones del tono muscular) como del colinérgico (insomnio o somnolencia, irritabilidad, ansiedad). Cabe sospechar que estos dos fenómenos podrían ser sucesivos, de tal manera que aunque la paroxetina tiene una vida corta, su uso hasta el momento del parto permite que haya concentraciones suficientes para que puedan producirse efectos tóxicos neonatales. Una vez finalizado el parto, se produce una disminución de las concentraciones plasmáticas en el niño y pueden aparecer síntomas compatibles con el síndrome de privación. La fluoxetina tiene una vida media más larga que la paroxetina y además posee un metabolito activo, la norfluoxetina. Med Clin (Barc). 2007;128(15):584-9
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Por ello, los síntomas observados precozmente en recién nacidos expuestos a fluoxetina durante la última parte del embarazo indican toxicidad por fluoxetina más que síndrome de privación. De hecho, las concentraciones descritas en el momento del nacimiento y en el segundo día de vida de fluoxetina y de norfluoxetina en los niños expuestos prenatalmente son iguales, o incluso ligeramente superiores, a las concentraciones maternas. Los efectos adversos hasta aquí descritos en recién nacidos se solapan prácticamente en su totalidad con los observados en el adulto, tanto en lo que se refiere a los síntomas más frecuentes por toxicidad de los ISRS (incluido el síndrome serotoninérgico) como con los incluidos en el síndrome de privación. Pero además se han publicado algunos trabajos en los que también se describen en el recién nacido otros efectos adversos observados en el adulto con una frecuencia sensiblemente menor, pero que pueden conllevar, en algunos casos, una importante repercusión clínica en el neonato37-40. Así, se ha descrito un caso de nistagmo neonatal transitorio en un niño cuya madre estuvo tomando sertralina en las 2 semanas anteriores al parto, y el nistagmo es un efecto adverso observado en adultos expuestos a este ISRS37. También se han publicado al menos 2 casos de convulsiones y hemorragias craneales en niños expuestos intraútero a la paroxetina38,39, y se discute como posibles mecanismos patogénicos de las hemorragias la alteración de la agregación plaquetaria observada en pacientes tratados con ISRS y un incremento de la fragilidad vascular en situaciones de hiperserotoninemia. Por último, recientemente se ha publicado un caso de SIADH en un recién nacido expuesto prenatalmente a sertralina que fue sometido a fototerapia por presentar hiperbilirrubinemia40. La fototerapia, según comentan los autores, puede desencadenar una descarga serotoninérgica que a su vez originaría el SIADH. Si estos efectos adversos aparecen en los recién nacidos, es muy improbable que el médico, aunque supiera que la madre tomó ISRS, los relacione con la medicación materna durante el embarazo si no conoce adecuadamente los efectos adversos descritos en los adultos (incluso aquellos que aparecen con menor frecuencia). En el año 2006 se ha publicado un trabajo con diseño de casos y controles41 en el que se ha observado un incremento del riesgo de hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos prenatalmente expuestos a ISRS desde la semana 20 del embarazo. Que los ISRS se acumulen en los pulmones y sean inhibidores de agentes vasodilatadores como el óxido nítrico, junto con las propiedades vasoconstrictoras y mitogénicas de la serotonina, son posibles mecanismos patogénicos para la aparición de este efecto adverso. No obstante, teniendo en cuenta la baja frecuencia de esta complicación (de 1-2 por cada 1.000 recién nacidos), el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos de embarazadas expuestas se situaría entre el 0,6 y el 1,2%. Por último, no se debe olvidar que la exposición prenatal a ISRS, a diferencia del tratamiento en un paciente adulto, se produce en un SNC inmaduro, por lo que surge la duda de que pueda conllevar efectos a largo plazo en el desarrollo neurológico del niño. En este sentido, los pocos estudios que se han realizado hasta el momento42-44 no han encontrado diferencias en el desarrollo neurológico entre los niños expuestos prenatalmente a ISRS y los expuestos a otros antidepresivos o los no expuestos, si bien el número de pacientes estudiados es muy pequeño. Además, en alguno de estos trabajos se han observado ligeras diferencias en el desarrollo motor de los niños expuestos44. Por otra parte, en 2 trabajos45,46 realizados en el momento del nacimiento y a los
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2 meses de edad se observó que la exposición prenatal a ISRS podría afectar la respuesta al dolor. Aunque los autores comentan que puede deberse a una alteración de la modulación del dolor por la serotonina, insisten en la necesidad de seguir estudiando los posibles efectos de los ISRS en el posterior desarrollo neurológico de los niños. Pautas para una correcta utilización de ISRS en el tercer trimestre del embarazo Tras la revisión de la bibliografía sobre los efectos adversos de la utilización de ISRS durante el tercer trimestre de la gestación, parece razonable establecer una serie de pautas con objeto de prevenir o mitigar la aparición de dichos efectos adversos en el recién nacido.
Mujeres que han seguido tratamiento con ISRS desde el primer y/o el segundo trimestre de la gestación Si la evolución de la paciente ha sido la adecuada con el tratamiento utilizado, no es necesario cambiar el fármaco en el tercer trimestre. Si, por el contrario, la evolución durante la gestación no ha sido la adecuada o ha habido un empeoramiento, se debería valorar un cambio de medicación. En ese caso, las pautas a seguir serían prácticamente las mismas que las que se describen en el apartado siguiente.
Mujeres que van a ser tratadas por primera vez durante el tercer trimestre con un ISRS (o requieren un cambio de la medicación) En esta situación es muy importante tener en cuenta las siguientes pautas generales de actuación:
1. Evitar prescripciones sin haber establecido un diagnóstico previo y adecuado que se ajuste a las indicaciones admitidas para el uso de este tipo de medicamentos. El objetivo es ser muy estrictos en el diagnóstico de la enfermedad materna y, por tanto, en si es o no es necesario utilizar un ISRS, descartando otras alternativas terapéuticas posibles. Para ello, es conveniente que el tratamiento con ISRS en la mujer embarazada sea establecido siempre por un especialista en psiquiatría, así como el posterior control de la enfermedad materna. 2. Una vez que se ha realizado el diagnóstico de la enfermedad materna y hay una clara indicación para la medicación, elegir el ISRS más adecuado. En este punto, y dado que se ha descrito y cabe esperar efectos adversos con prácticamente todos los ISRS (y por tanto hay un potencial riesgo de toxicidad fetal/neonatal con todos ellos), el especialista debería elegir el ISRS del que se espere un mayor beneficio terapéutico en cada paciente de forma individualizada. En esta elección, y siempre que los síntomas maternos lo permitan, se valorará: – Evitar los tratamientos en politerapia. De los ISRS más indicados para cada paciente, se elegirá aquel con el que se considere menos necesaria la utilización concomitante de otro medicamento con acción sobre el SNC. Muy especialmente se debería evitar la combinación con antipsicóticos (fenotiazinas, olanzapina, etc.) u otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO) porque conllevan mayor riesgo de síndrome serotoninérgico (tanto en la madre como en el recién nacido). – Emplear las menores dosis con las que se mantengan concentraciones plasmáticas dentro del intervalo terapéutico y/o con las que se obtenga una satisfactoria respuesta terapéutica.
MEJÍAS C ET AL. EFECTOS ADVERSOS DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN Y GUÍAS DE PREVENCIÓN
Personal sanitario enterado Asistencia neonatológica
Parto de mujer expuesta a ISRS
Neonato sin síntomas en el momento de la exploración posparto
Sin toxicidad
¿Desarrollará síndrome de privación? Valorar
Fig. 1. Posibles alternativas para la identificación de efectos adversos en los recién nacidos expuestos a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el último trimestre de la gestación.
Fármaco utilizado Última dosis materna
Por último, se ha debatido mucho sobre la posibilidad de disminuir la frecuencia de las complicaciones neonatales reduciendo la dosis del ISRS 2 semanas antes del parto (o incluso interrumpiéndolo, en el caso de ISRS de vida larga como la fluoxetina), para reanudar el tratamiento materno inmediatamente después del parto. No obstante, esta opción tiene varias limitaciones, entre las que cabe mencionar en primer lugar la dificultad para predecir con exactitud la fecha del parto (a menos que sea un parto programado). Además, no hay que olvidar que la disminución de la dosis en pacientes de alto riesgo podría desencadenar una recurrencia de la enfermedad materna que podría complicar el parto y el puerperio más inmediato, así como la relación materno-filial tan importante en esos momentos. Por otra parte, no está comprobado que esa estrategia conlleve una mejora significativa de la situación fetal. Por ello, deberá ser el especialista quien decida en qué pacientes se puede valorar la supresión del tratamiento, que se debe realizar siempre de manera muy paulatina, para evitar no sólo los problemas en la enfermedad materna, sino la aparición de un síndrome de privación fetal intrauterino. Pautas a tener en cuenta en el manejo del recién nacido expuesto a ISRS en el último trimestre de la gestación Se debería tener en cuenta las pautas en tres momentos importantes del período perinatal:
1. En el momento del parto. 2. En el momento de la exploración posparto del recién nacido. 3. En el posterior seguimiento del niño. En el momento del parto Es esencial que el personal sanitario que participe en el parto (ginecólogos, matronas) sepa que la madre está expuesta a fármacos ISRS. Esta información es importante para: – Disminuir el riesgo de hemorragias neonatales. Para ello es importante que, ante una parturienta expuesta a ISRS en la última parte de la gestación, se evite un parto prolongado; en la medida de lo posible, no se debe utilizar métodos de extracción fetal (fórceps, ventosas, etc.).
Neonato con síntomas en el momento de la exploración
¿Toxicidad o síndrome de privación? Valorar
Fármaco utilizado Última dosis materna Concentración del fármaco en cordón
– Disminuir el riesgo de síndrome serotoninérgico. Para ello, se debe evitar la administración de fármacos opiáceos durante la labor del parto.
En el momento de la exploración posparto del recién nacido Igualmente, el neonatólogo debe conocer la exposición a ISRS durante los últimos estadios de la gestación. La exploración del recién nacido debe ser realizada por un neonatólogo lo antes posible, teniendo en cuenta que en estos niños pueden darse dos tipos de situaciones (fig. 1): – Que el recién nacido esté asintomático en el momento de la primera exploración posparto. Esto descarta la presencia de signos de toxicidad neonatal por ISRS, pero no la posibilidad de que posteriormente el recién nacido vaya a presentar un síndrome de privación. Por tanto, hay que tener en cuenta que el recién nacido asintomático en el momento del nacimiento puede evolucionar en dos direcciones: que continúe asintomático o que posteriormente desarrolle síntomas de privación. Para poder prever, en la medida de lo posible, que vaya a presentar síntomas de privación y el momento en que podrían aparecer, el neonatólogo deberá tener en cuenta la vida media del ISRS que ha utilizado la madre y el momento en el que ésta tomó la última dosis. – Que el recién nacido tenga síntomas en el momento de la primera exploración posparto. Lo primero es determinar si son síntomas de toxicidad neonatal o si se trata de un síndrome de privación. Esta distinción es importante, ya que si fueran síntomas de toxicidad, el niño podría presentar posteriormente un síndrome de deshabituación, por lo que se debe anticipar las medidas de tratamiento adecuadas. Sin embargo, si fueran síntomas de deshabituación, una vez que hayan desaparecido los síntomas (por ellos mismos o tras el tratamiento necesario), la situación estaría solucionada. Dado que los síntomas de toxicidad y de deshabituación son prácticamente iguales, se puede establecer la diferencia entre estas dos posibilidades si se conoce el ISRS utilizado, su vida media, la última dosis materna y el tiempo transcurrido desde entonces. La determinación en sangre del cordón de las concentraciones plasmáticas del fármaco también puede ayudar en esa distinción. Si en un niño con síntomas aparecen concentraciones del fármaco dentro del intervalo terapéutico o incluso por encima, lo más probable Med Clin (Barc). 2007;128(15):584-9
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es que se trate de una reacción de toxicidad. En este caso, aparte de controlar los síntomas, hay que considerar que el niño puede desarrollar posteriormente síntomas por deshabituación, por lo que hay que establecer un control riguroso de la evolución del niño. Si, por el contrario, el niño presenta síntomas, pero las concentraciones plasmáticas del fármaco en el cordón son indetectables, lo más probable es que se trate de un síndrome de privación y, por tanto, cuando desaparezcan los síntomas neonatales, el niño no volverá a mostrar síntomas relacionados con el tratamiento materno con ISRS. Por otra parte, si los síntomas de estos niños son respiratorios y son tan graves que implican la intubación y ventilación mecánica del recién nacido, hay que valorar la posibilidad de que el cuadro pueda corresponder a una hipertensión pulmonar persistente.
En el posterior seguimiento del niño En el período posnatal deben establecerse actuaciones encaminadas a la prevención de la potencial morbilidad causada por el tratamiento materno con ISRS.
Medidas encaminadas a evitar el síndrome serotoninérgico en el recién nacido. Para ello: – Se evitará la administración de fármacos serotoninérgicos en los neonatos que presenten (o puedan presentar) concentraciones plasmáticas de ISRS. – Se evitara la fototerapia, y si no fuera posible evitarla, se manejará cuidadosamente, vigilando de cerca al niño. El síndrome serotoninérgico puede manifestarse como un SIADH. Por tanto, los niños expuestos prenatalmente a estos fármacos que precisaran tratamiento con fototerapia, por ejemplo por una ictericia marcada, deberían ser cuidadosamente vigilados (p. ej., con la determinación de iones y diuresis diaria).
Medidas encaminadas a realizar un adecuado seguimiento neurológico del niño. Sería aconsejable que el pediatra conozca la exposición materna a ISRS durante la gestación así como los efectos adversos neonatales que hayan podido producirse. Todos estos datos deberían constar en la historia pediátrica del niño. Aunque hasta el momento los estudios publicados en este aspecto son negativos, el número de casos recogido es muy escaso para poder extrapolar conclusiones definitivas. Conclusiones La depresión y la ansiedad son trastornos que afectan más frecuentemente a las mujeres en edad reproductiva47. De hecho, se ha calculado que la frecuencia de la depresión durante la gestación es de aproximadamente un 10%48. Esta frecuencia es suficientemente alta como para que se tenga en cuenta la necesidad de establecer pautas de tratamiento adecuadas. La depresión sin tratamiento puede dar lugar a conductas inadecuadas como alteraciones de la alimentación y del sueño y mayor consumo de alcohol, tabaco y otras drogas, que en la mujer embarazada puede tener consecuencias negativas para ella y también para el desarrollo embrionariofetal. Además, el embarazo es un momento de inestabilidad emocional, lo que puede hacer que depresiones subyacentes o inexistentes hasta ese momento salgan a la luz durante la gestación, y que se pueda confundir fácilmente los síntomas del embarazo y los síntomas de la depresión. Según
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algunos autores49, la frecuencia de depresión varía dependiendo del trimestre de la gestación, con un empeoramiento de los síntomas conforme avanza el embarazo. Por ello, en algunos casos, las mujeres van a necesitar tratamiento farmacológico al final de la gestación por primera vez, mientras que en otros casos que lo tenían desde el principio del embarazo, van a necesitar modificaciones del fármaco y/o la dosis en el último trimestre. Desde el momento de su aparición, los ISRS se han convertido en tratamientos de primera línea no sólo para trastornos depresivos, sino también para otros trastornos mentales como ansiedad, fobias sociales, etc. Como para cualquier otro fármaco, la preocupación sobre la seguridad de su empleo durante la gestación existe desde su aparición, como lo demuestra la gran cantidad de artículos de todo tipo en la bibliografía21,50-53. No obstante, como se ha constatado en esta revisión, su utilización durante el segundo y el tercer trimestre conlleva riesgo de una serie de efectos adversos que podrían encuadrarse dentro del término toxicidad del desarrollo54. La preocupación sobre la utilización de ISRS durante la gestación es manifiesta también en los servicios de información sobre teratógenos. De hecho, tanto en el SITTE (Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español) para profesionales sanitarios, como en el SITE (Servicio de Información Telefónica para la Embarazada) para la población general, las consultas sobre antidepresivos siempre ocupan los primeros lugares en frecuencia entre las consultas sobre la utilización de fármacos durante el embarazo55. Conocer y difundir la información disponible sobre los efectos adversos relacionados con la utilización de ISRS durante la última parte del embarazo, a través de los Servicios de Información sobre Teratógenos, son uno de los pilares fundamentales para la prevención56. Mediante el conocimiento de las pautas para el uso racional de los ISRS durante el último trimestre de la gestación y del manejo del recién nacido expuesto prenatalmente se colabora en la prevención primaria de efectos adversos en estos recién nacidos. Pero, además, si se conoce los síntomas que puede presentar el niño, se podrá evitar una intervención médica excesiva o inadecuada, no sólo en el diagnóstico, sino también en el tratamiento (hay que recordar que muchos de los efectos adversos neonatales descritos son autorresolutivos y no van a necesitar medidas de tratamiento especiales), lo que podría encuadrarse dentro de la prevención cuaternaria57.
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