- Email: [email protected]
Effet agressivolytique de la clozapine dans les pathologies neuropsychiatriques complexes
Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
Communication
Effet agressivolytique de la clozapine dans les pathologies neuropsychiatriques complexes Anti-aggressiveness effects of clozapine on complex neuropsychiatric pathologies A. Sauvaget, C. Tollec, J. Augy, M. Guitteny, J.-M. Vanelle * Poˆle universitaire de psychiatrie et d’addictologie, hoˆpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 01, France
Re´sume´ Les patients souffrant de pathologies neuropsychiatriques complexes peuvent de´velopper des troubles du comportement avec agressivite´. Polyme´dique´s, ces patients sont dans une impasse the´rapeutique et institutionnelle. La clozapine, antipsychotique atypique indique´ dans les schizophre´nies re´sistantes, a e´galement des proprie´te´s antiagressives. Son utilisation, hors AMM, a` des doses de 200 a` 400 mg/j, a permis d’obtenir des re´sultats tre`s encourageants pour trois patients (trisomique 22, de´mence anoxique, de´mence parkinsonnienne) qui pre´sentaient des troubles du comportement agressifs. Soumis a` une surveillance clinique et paraclinique re´gulie`re, notamment he´matologique, en raison du risque d’agranulocytose, nos trois patients ont montre´ une bonne tole´rance de ce traitement. Au-dela` d’une ame´lioration clinique, nous avons pu relancer un ve´ritable projet the´rapeutique pour nos trois patients, dont deux ont pu inte´grer une maison d’accueil spe´cialise´e. Cette strate´gie the´rapeutique s’inscrit dans une de´marche clinique e´tiologique rigoureuse dans le cadre d’une prise en charge globale. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Agressivite´ ; Clozapine ; Pathologies neuropsychiatriques
Abstract Patients suffering from complex neuropsychiatric pathologies may develop behavioural disorders with aggressiveness. These patients, often living under heavy medical treatment, are difficult to treat and arrive at a therapeutic and institutional dead end. Clozapine, an atypical antipsychotic appropriate for resistant schizophrenias, also has anti-aggressiveness and thymia-regulative properties. Prescriptions with doses between 200 and 400 mg per day allowed the authors to obtain encouraging results on three patients (suffering from trisomy 22, anoxia dementia and Parkinson dementia) presenting aggressive comportments and affective disorders. Under regular clinic and paraclinic supervision – more particularly hematological supervision against the risk of agranulocytosis – the three patients showed a good tolerance to the treatment. Beyond the clinic improvement, the authors were able to restart a real therapeutic project for the three patients and two of them were able to enter a specialized medical center. This therapeutic strategy lies within a strict clinical and etiologic process within the framework of a full support of the patient. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Aggression; Clozapine; Neuropsychiatric diseases
1. Introduction Les patients souffrant de pathologies neuropsychiatriques peuvent de´velopper des troubles du comportement avec agressivite´. Souvent polyme´dique´s, ils posent des proble`mes de re´sistance et de tole´rance aux traitements conventionnels. La
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Vanelle).
clozapine (CLZ) s’est montre´e tre`s utile pour trois de nos patients. La CLZ est un neuroleptique (NLP) atypique, de´fini par sa bonne tole´rance neurologique, avec peu d’effets extrapyramidaux et son action sur les symptoˆmes ne´gatifs des schizophre´nies. D’abord se´dative en de´but de traitement, elle est ensuite antiproductive puis antide´ficitaire. Elle est aussi antiagressive [2,3,9,11,17], thymore´gulatrice et antide´pressive. Elle a aux E´tats-Unis l’indication de pre´vention du suicide chez le schizophre`ne [14]. Elle est bien tole´re´e, sous re´serve d’une
0003-4487/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.amp.2009.03.002
286
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
surveillance he´matologique (risque d’agranulocytose). Elle est indique´e dans les schizophre´nies chroniques se´ve`res en cas de re´sistance ou d’intole´rance majeure aux NLP classiques et les troubles psychotiques de la maladie de Parkinson. 2. Notre expe´rience clinique 2.1. Cas clinique no 1 M. F., 29 ans, e´pileptique, trisomique 22 souffrant d’un retard psychomoteur, a des ante´ce´dents de constipation chronique avec syndromes subocclusifs re´currents et d’hydroce´phalie triventriculaire avec de´rivation ventriculope´ritone´ale ` 22 ans, il a pre´sente´ des troubles du comportement a` 26 ans. A avec he´te´roagressivite´ physique : impre´visibilite´, de´ambulations intempestives. Malgre´ les NLP (loxapine, rispe´ridone, cyame´mazine), les anticomitiaux (doue´s de proprie´te´s antiagressives), l’agressivite´ a persiste´, motivant son exclusion des structures spe´cialise´es. Depuis trois ans, la CLZ (400 mg/ j) a permis de diminuer conside´rablement les conduites agressives, en coprescription avec : le valpromide (300 mg/j), le clonaze´pam (4,5 mg/j). La tole´rance clinique (e´pileptique et constipation) et biologique du traitement est bonne. M. F. a e´te´ admis dans une maison d’accueil spe´cialise´e psychiatrique. 2.2. Cas clinique no 2 ` Mme A., 48 ans, souffrait de de´pressions re´currentes. A 32 ans, elle fait une tentative de suicide par ingestion de tricycliques. S’ensuivirent de graves se´quelles neurologiques postanoxiques, motrices (incoordination debout et a` la marche, dysarthrie, myoclonies) et neuropsychologiques (syndrome frontal), une perte d’autonomie majeure. Un an apre`s, apparaissent des troubles du comportement de type re´gressif, complique´s plus tard d’agitation psychomotrice, de crises clastiques, d’intole´rance a` la frustration. Des e´le´ments de´pressifs avec des propos suicidaires apparaissent. Elle est hospitalise´e a` 40 ans en psychiatrie pour agitation, fugues, agressivite´ verbale. Elle rec¸oit : NLP (cyame´mazine, rispe´ri` 43 ans survient un done), thymore´gulateurs (carbamaze´pine). A syndrome anxiode´pressif (propos suicidaires, autode´pre´ciatifs). Les antide´presseurs (citalopram, mirtazapine, paroxe´tine, tianeptine) e´chouent. Son e´tat physique se de´grade pe´riodiquement : de´nutrition, abce`s fessiers avec fistules cutane´es. En association avec le divalproate de sodium (1500 mg/j), clonaze´pam (2 mg/j), la CLZ est de´bute´e (400 mg/j), permettant en deux mois une nette ame´lioration thymique et comportementale. La surveillance biologique est bimensuelle, en raison d’une diminution sensible et irre´gulie`re des leucocytes de la patiente. Mme A. a fini par inte´grer une maison d’accueil spe´cialise´e. 2.3. Cas clinique no 3 M. R., 73 ans, souffre de troubles ne´vrotiques depuis l’aˆge de 30 ans : anxiode´pression, addiction aux benzodiaze´pines,
plaintes fonctionnelles re´currentes (dyspne´e, incontinence, ` 54 ans, il chutes), personnalite´ de´pendante et caracte´rielle. A de´bute une maladie de Parkinson. Le maintien a` domicile se re´ve`le difficile en raison d’un laisser-aller important et d’un isolement affectif et social majeurs. Un e´pisode de´pressif majeur, une entre´e dans la de´mence ainsi qu’un syndrome de glissement ont e´te´ discute´s. Il alterne les hospitalisations en ge´riatrie puis en psychiatrie devant une e´volution de´mentielle sous-corticale de sa maladie de Parkinson avec des troubles du comportement varie´s (agitation psychomotrice, violence verbale, re´actions caracte´rielles, exhibition sexuelle), un discours de´lirant, des propos de´pressifs. Les traitements se succe`dent, sans re´sultat : anxiolytiques, antide´presseurs, thymore´gulateurs, e´lectroconvulsivothe´rapie, NLP (loxapine, ` 200 mg/j, la CLZ a permis une ame´lioration rispe´ridone). A partielle de ces troubles en quelques semaines. Son traitement actuel : bense´razide (250 mg/j), lorme´taze´pam (2 mg/j), clonaze´pam (2 mg/j), tropate´pine (10 mg/j) et escitalopram (20 mg/j). Un projet de maison de retraite est en cours pour M. R. 3. Discussion Bien que diffe´rents (aˆge, ante´ce´dents), nos trois patients pre´sentent tous : une clinique comportementale agressive et anxiode´pressive ; une intrication de troubles neurologiques, somatiques et psychiatriques ; un parcours de soins pluridisciplinaire, chronique, institutionnel ; une prise en charge difficile, confinant a` « l’impasse the´rapeutique ». Ces raisons « comportementales » ont amene´ ces patients en psychiatrie, apre`s exclusion de structures diverses (IME, re´e´ducation fonctionnelle, longs se´jours ge´riatriques), au risque d’emble´e de « de´courager » le psychiatre et son e´quipe. Une e´tiologie somatique et douloureuse a e´te´ e´carte´e avant toute introduction de CLZ. Dans ces situations de handicap physique, neurologique, ou` la verbalisation est limite´e, on sait qu’un processus morbide e´volutif peut se manifester par un comportement inapproprie´. 3.1. Arguments en faveur de l’instauration d’un traitement par clozapine 3.1.1. Proprie´te´s antiagressives de la clozapine Les proprie´te´s antiagressives de la CLZ ont e´te´ repe´re´es chez les schizophre`nes [2,9]. Elles seraient dues a` son activite´ antise´rotoninergique et seraient inde´pendantes de toute activite´ se´dative propre aux NLP [11]. Son utilisation est propose´e, hors AMM [3,15,17], dans la prise en charge des comportements agressifs persistants, dont certaines pathologies neurologiques [18], apre`s e´chec d’autres NLP. Pour nos patients, l’introduction de la CLZ, a` des doses de 200 a` 400 mg/j, a permis de re´duire l’auto- et l’he´te´roagressivite´.
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
Il faut souligner que les proprie´te´s thymore´gulatrices et antide´pressives de la CLZ ont pu contribuer a` l’ame´lioration de Mme A. et de M. R., si l’on conside`re que certains comportements agressifs sont favorise´s par des e´tats anxiode´pressifs. 3.1.2. Clozapine et maladies neurologiques ge´ne´rales La CLZ est le traitement de re´fe´rence des troubles psychotiques dans la maladie de Parkinson [13]. Son utilisation est recommande´e, par rapport aux autres NLP, dans le traitement des manifestations psychotiques associe´es a` des affections neurologiques, pour son efficacite´ et sa tole´rance [16]. La survenue d’un syndrome extrapyramidal sous CLZ est exceptionnelle comparativement aux autres antipsychotiques [1]. Pour M. R., la prescription de CLZ obe´issait a` un double objectif : re´duire les aspects psychotiques de la de´mence parkinsonienne et diminuer l’he´te´roagressivite´. La CLZ pourrait eˆtre e´galement inte´ressante dans les troubles agressifs de´mentiels, pour lesquels les autres antipsychotiques sont contre-indique´s ou inefficaces. Le risque comitial sous CLZ, dose-de´pendant, est a` prendre en conside´ration pour des doses supe´rieures a` 600 mg/j [10]. Pour M. F., e´pileptique, la prescription de CLZ n’a pas eu de re´percussion comitiale. 3.1.3. Clozapine et terrain neurologique avec agressivite´ Nos trois patients pre´sentent un terrain neuropsychiatrique, aux intrications somatiques. Ce terrain les exclut de toute e´tude randomise´e avec des patients au profil identique. Les rares publications exposant l’efficacite´ de la CLZ sur l’agressivite´ des patients neurologiques sont des e´tudes de cas. A e´te´ rapporte´e l’ame´lioration sous CLZ : de la symptomatologie agressive chez des patients ce´re´brole´se´s [12] ; de symptoˆmes auto- et he´te´roagressifs chez des patients ayant un retard mental [6] ; de conduites agressives chez des autistes [5,7,19] ; des symptoˆmes psychotiques et de l’agressivite´ dans une schizophre´nie re´sistante secondaire a` une le´sion du lobe frontal [4]. L’association entre certaines maladies ge´ne´tiques et schizophre´nie est connue, comme la de´ple´tion 22q11. Deux patients ont e´te´ de´crits comme ame´liore´s par la CLZ [8]. 3.2. Arguments de strate´gie the´rapeutique Nos patients pourraient eˆtre de ceux dont on dit « qu’ils ont de´ja` tout eu ». Ils avaient de´ja` be´ne´ficie´ de the´rapeutiques antiagressives : benzodiaze´pines, antide´presseurs inhibiteurs de la recapture de la se´rotonine, anticonvulsivants, NLP. C’est devant l’e´chec de ces the´rapeutiques, l’absence de contreindication et la bonne tole´rance aux autres NLP qu’il e´tait rationnel d’instaurer un traitement par CLZ. 3.3. Le protocole d’initiation et de suivi Nous avons suivi le protocole pre´conise´ dans les schizophre´nies re´sistantes : l’augmentation progressive des doses,
287
jusqu’a` l’obtention de la dose minimale efficace. Dans notre expe´rience, ces doses oscillent entre 200 et 400 mg/j. La surveillance clinique et biologique est re´gulie`re : poids, tension arte´rielle, fre´quence cardiaque, transit (surtout pour M. F.), he´mogramme (rapproche´ pour Mme A.), ECG. Pour M. F., le risque comitial est limite´ (doses faibles et traitement anticomitial efficace). Jusqu’a` maintenant, les trois patients ont montre´ une bonne tole´rance clinique et biologique du traitement par CLZ et be´ne´ficie´ d’une nette re´duction des traitements psychotropes associe´s. 4. Conclusion Les patients « neuropsychiatriques » sont largement pre´sents en psychiatrie, des unite´s sectorielles aux unite´s pour malades difficiles. Les comportements agressifs, en dehors de toute e´tiologie organique, entraıˆnent des proble`mes the´rapeutiques et des conse´quences institutionnelles de´sastreuses de rejet et de de´couragement des e´quipes soignantes. Bien qu’il n’y ait pas d’indication ni de consensus sur son utilisation dans ce cadre-la`, nous avons choisi dans les trois cas cliniques pre´sente´s, apre`s l’e´chec d’autres chimiothe´rapies, d’initier un traitement par CLZ. Cette option the´rapeutique, bien tole´re´e par nos patients, a permis d’obtenir des re´sultats probants sur le plan clinique, puis institutionnel. Au-dela` d’une simpliste « ame´lioration comportementale », cette strate´gie a e´te´ inte´gre´e dans une prise en charge globale du patient. Cependant, les donne´es concernant les posologies ade´quates, les associations me´dicamenteuses, notamment CLZ et benzodiaze´pines, ou l’effet a` long terme de la CLZ dans ces troubles sont insuffisamment documente´es. Par conse´quent, des recherches approfondies devraient eˆtre encourage´es pour clarifier et codifier l’utilisation de la CLZ dans d’autres pathologies que la schizophre´nie ou la psychose parkinsonienne. 5. Conflits d’inte´reˆts Aucun conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Azorin JM, Spiegel R, Remington G, et al. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;158:1305–13. [2] Buckley PF. The role of typical and atypical antipsychotic medications in the management of agitation and aggression. J Clin Psychiatry 1999;60:52–60. [3] Buckley PF, Bartell J, Donenwirth K, et al. Violence and schizophrenia: Clozapine as a specific antiaggressive agent. Bull Am Acad Psychiatry Law 1995;23:607–11. [4] Burke J, Dursun S, Reveley M. Refractory symptomatic schizophrenia resulting from frontal lobe lesion: response to clozapine. J Psychiatry Neurosci 1999;24:456–61. [5] Chen N, Bedair H, McKay B, et al. Clozapine in the treatment of aggression in a adolescent with autistic disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:479–80. [6] Cohen S, Underwood M. The use of clozapine in a mentally retarded and aggressive population. J Clin Psychiatry 1994;55:440–4.
288
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
[7] Gobbi G, Pulvirenti L. Long-term treatment with clozapine in a adult with autistic disorder accompanied by aggressive behaviour. J Psychiatry Neurosci 2001;26:340–1. [8] Gothelf D, Frisch A, Munitz H, et al. Clinical characteristics of schizophrenia associated with velo-cardio-facial syndrome. Schizophr Res 1999;35:105–12. [9] Hector RI. The use of clozapine in the treatment of aggressive schizophrenia. Can J Psychiatry 1998;43:466–72. [10] Llorca PM, Pere JJ. Le´ponex, 10 ans apre`s – Une revue clinique. Encephale 2004;30:474–91. [11] Meltzer HY. Clinical studies on the mecanism of action of clozapine: The dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacol 1989;99:18–27. [12] Michals M, Crismon M, Roberts S, et al. Clozapine response and adverse effects in nine brain-injured patients. J Clin Psychopharmacol 1993;13:198–203.
[13] Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al. Practice Parameter: Evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:996–1002. [14] Olie´ JP, Dale´ry J, Azorin JM. Me´dicaments antipsychotiques, e´volution ou re´volution ?. Paris: Acanthe; 2001. [15] Pabis DJ, Stanislav SW. Pharmacotherapy of aggressive behavior. Ann Pharmacother 1996;30:278–87. [16] Safferman AZ, Kane JM, Aronowitz JS, et al. The use of clozapine in neurologic disorders. J Clin Psychiatry 1994;55:98–101. [17] Vanelle JM, Loˆo H. Chimioprophylaxie des conduites agressives. In: Albernhe T, editor. Criminologie et psychiatrie. Ellipses; 1997. p. 633–7. [18] Young C, Longhurst J, Bowers M, et al. The expanding indications for clozapine. Exp Clin Psychopharmacol 1997;5:216–34. [19] Zuddas A, Ledda MG, Fratta A, et al. Clinical effects of clozapine on autistic disorder. Am J Psychiatry 1996;153:738.
Discussion
Dr P. Le´cuyer – Dans le cadre de l’ame´lioration de la sociabilite´, quel est le retentissement sur la vigilance et les capacite´s de participation aux « activite´s de groupe », puisque les deux premie`res observations e´taient dans une MAS ? Re´ponse du Pr Vanelle – Une MAS est une maison d’accueil spe´cialise´e. Il s’agit d’un e´tablissement me´dicosocial qui rec¸oit des personnes adultes atteintes d’un handicap intellectuel, moteur ou somatique grave ou gravement polyhandicape´es, n’ayant pu acque´rir un minimum d’autonomie. Leur e´tat ne´cessite une aide pour les actes de la vie courante (hygie`ne, maternage, nursing), une surveillance me´dicale et des soins constants, des activite´s occupationnelles ou d’e´veil, tendant au maintien ou a` l’ame´lioration des acquis ou a` pre´venir une re´gression. La MAS psychiatrique dont il est ici question a e´te´ spe´cialement conc¸ue pour accueillir des patients « he´berge´s » dans des hoˆpitaux psychiatriques, faute de structures susceptibles de les recevoir, mais qui ne ne´cessitaient pas de soins psychiatriques a` proprement parler. Les deux premie`res observations concernaient justement deux patients qui e´taient encore hospitalise´s en structure psychiatrique. L’instauration d’un traitement par clozapine n’a pas eu d’effets de´le´te`res sur leur vigilance, mais a permis au contraire une ame´lioration des troubles du comportement (conduites agressives verbales et physiques), condition ne´cessaire a` la participation a` des activite´s de groupes, comme une simple sortie au restaurant, au marche´. . . C’est justement parce que la capacite´ de nos deux patients a` vivre en groupe s’est ame´liore´e qu’ils ont pu inte´grer la MAS de`s son ouverture. Dr P. Houillon – Dans le prolongement de ce que les auteurs viennent de de´crire, j’ai pu relever aussi des effets tre`s favorables de la clozapine sur des e´tats d’agressivite´ qui, en outre, s’ave´raient pharmacore´sistants a` d’autres mole´cules. J’ai observe´ aussi, en cas de prises prolonge´es du traitement, des modifications de l’e´tat de conscience qui compliquaient les
e´changes verbaux et donc la prise en charge. J’aimerais savoir si d’autres observations vont dans le meˆme sens. Re´ponse du rapporteur – Si, effectivement, la clozapine peut entraıˆner de la somnolence, il faut dire que nous n’avons pas observe´ cet effet inde´sirable chez nos trois patients. Pour ce qui est des e´changes verbaux, ils e´taient tre`s limite´s pour nos deux premiers patients (retard mental se´ve`re et de´mence anoxique). L’introduction de la clozapine a permis une ame´lioration de la communication non verbale (se serrer la main, travail en musicothe´rapie. . .). Pr M. Laxenaire – Je voudrais poser deux courtes questions. Quand vous avez pre´sente´ la clozapine, vous avez dit qu’elle e´tait antiproductive et antide´ficitaire. N’y a-t-il pas la` contradiction ? Ma deuxie`me question concerne les rapports entre la fonction agressivolytique de la clozapine et sa fonction thymore´gulatrice. Si la premie`re est bien connue, la deuxie`me est plus difficile a` de´montrer. Pourriez-vous donner votre opinion la`-dessus ? Re´ponse du rapporteur – La clozapine a des proprie´te´s antiproductives, re´duisant les symptoˆmes positifs (par son action antidopaminergique). Elle posse`de e´galement des proprie´te´s antide´ficitaires, ame´liorant principalement le contact social, qui apparaissent ordinairement plus tardivement (me´canismes plus discute´s : interaction avec les re´cepteurs 5HT2C et 5HT1A). Ces proprie´te´s ne sont pas antinomiques, puisque, rien que sur le plan pharmacologique, elles re´pondent a` des me´canismes diffe´rents, re´sultant de la complexite´ pharmacologique de cette mole´cule de´signe´e pour cette raison sous le nom de « dirty drug ». Bien que moins connue que son action antiagressive, l’action thymore´gulatrice de la clozapine est e´taye´e depuis fort longtemps par des descriptions cliniques : efficacite´ curative et pre´ventive de la clozapine dans les troubles de l’humeur re´sistants aux traitements classiques (surtout cycles rapides, e´tats mixtes et e´tats maniaques). Le me´canisme pharmacolo-
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
gique reste encore discute´ (blocage des re´cepteurs 5HT2A). Dans le cas de nos observations, il n’aura e´chappe´ a` personne que chacun des trois patients pre´sentait des e´le´ments thymiques (de´pressifs, mixtes, hypomaniaque). Ces symptoˆmes peuvent participer d’une certaine agressivite´ (hostilite´ du de´prime´,
289
irritabilite´ du maniaque. . .). Nous n’e´cartons pas formellement l’hypothe`se que la re´duction des conduites agressives de nos patients soit due, en partie, a` l’ame´lioration thymique apporte´e par la clozapine et, ce inde´pendamment de toute activite´ antiagressive.
DOI of original article: 10.1016/j.amp.2009.03.002 0003-4487/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.amp.2009.03.003
Communication
Effet agressivolytique de la clozapine dans les pathologies neuropsychiatriques complexes Anti-aggressiveness effects of clozapine on complex neuropsychiatric pathologies A. Sauvaget, C. Tollec, J. Augy, M. Guitteny, J.-M. Vanelle * Poˆle universitaire de psychiatrie et d’addictologie, hoˆpital Saint-Jacques, CHU de Nantes, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes cedex 01, France
Re´sume´ Les patients souffrant de pathologies neuropsychiatriques complexes peuvent de´velopper des troubles du comportement avec agressivite´. Polyme´dique´s, ces patients sont dans une impasse the´rapeutique et institutionnelle. La clozapine, antipsychotique atypique indique´ dans les schizophre´nies re´sistantes, a e´galement des proprie´te´s antiagressives. Son utilisation, hors AMM, a` des doses de 200 a` 400 mg/j, a permis d’obtenir des re´sultats tre`s encourageants pour trois patients (trisomique 22, de´mence anoxique, de´mence parkinsonnienne) qui pre´sentaient des troubles du comportement agressifs. Soumis a` une surveillance clinique et paraclinique re´gulie`re, notamment he´matologique, en raison du risque d’agranulocytose, nos trois patients ont montre´ une bonne tole´rance de ce traitement. Au-dela` d’une ame´lioration clinique, nous avons pu relancer un ve´ritable projet the´rapeutique pour nos trois patients, dont deux ont pu inte´grer une maison d’accueil spe´cialise´e. Cette strate´gie the´rapeutique s’inscrit dans une de´marche clinique e´tiologique rigoureuse dans le cadre d’une prise en charge globale. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. Mots cle´s : Agressivite´ ; Clozapine ; Pathologies neuropsychiatriques
Abstract Patients suffering from complex neuropsychiatric pathologies may develop behavioural disorders with aggressiveness. These patients, often living under heavy medical treatment, are difficult to treat and arrive at a therapeutic and institutional dead end. Clozapine, an atypical antipsychotic appropriate for resistant schizophrenias, also has anti-aggressiveness and thymia-regulative properties. Prescriptions with doses between 200 and 400 mg per day allowed the authors to obtain encouraging results on three patients (suffering from trisomy 22, anoxia dementia and Parkinson dementia) presenting aggressive comportments and affective disorders. Under regular clinic and paraclinic supervision – more particularly hematological supervision against the risk of agranulocytosis – the three patients showed a good tolerance to the treatment. Beyond the clinic improvement, the authors were able to restart a real therapeutic project for the three patients and two of them were able to enter a specialized medical center. This therapeutic strategy lies within a strict clinical and etiologic process within the framework of a full support of the patient. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Aggression; Clozapine; Neuropsychiatric diseases
1. Introduction Les patients souffrant de pathologies neuropsychiatriques peuvent de´velopper des troubles du comportement avec agressivite´. Souvent polyme´dique´s, ils posent des proble`mes de re´sistance et de tole´rance aux traitements conventionnels. La
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Vanelle).
clozapine (CLZ) s’est montre´e tre`s utile pour trois de nos patients. La CLZ est un neuroleptique (NLP) atypique, de´fini par sa bonne tole´rance neurologique, avec peu d’effets extrapyramidaux et son action sur les symptoˆmes ne´gatifs des schizophre´nies. D’abord se´dative en de´but de traitement, elle est ensuite antiproductive puis antide´ficitaire. Elle est aussi antiagressive [2,3,9,11,17], thymore´gulatrice et antide´pressive. Elle a aux E´tats-Unis l’indication de pre´vention du suicide chez le schizophre`ne [14]. Elle est bien tole´re´e, sous re´serve d’une
0003-4487/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.amp.2009.03.002
286
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
surveillance he´matologique (risque d’agranulocytose). Elle est indique´e dans les schizophre´nies chroniques se´ve`res en cas de re´sistance ou d’intole´rance majeure aux NLP classiques et les troubles psychotiques de la maladie de Parkinson. 2. Notre expe´rience clinique 2.1. Cas clinique no 1 M. F., 29 ans, e´pileptique, trisomique 22 souffrant d’un retard psychomoteur, a des ante´ce´dents de constipation chronique avec syndromes subocclusifs re´currents et d’hydroce´phalie triventriculaire avec de´rivation ventriculope´ritone´ale ` 22 ans, il a pre´sente´ des troubles du comportement a` 26 ans. A avec he´te´roagressivite´ physique : impre´visibilite´, de´ambulations intempestives. Malgre´ les NLP (loxapine, rispe´ridone, cyame´mazine), les anticomitiaux (doue´s de proprie´te´s antiagressives), l’agressivite´ a persiste´, motivant son exclusion des structures spe´cialise´es. Depuis trois ans, la CLZ (400 mg/ j) a permis de diminuer conside´rablement les conduites agressives, en coprescription avec : le valpromide (300 mg/j), le clonaze´pam (4,5 mg/j). La tole´rance clinique (e´pileptique et constipation) et biologique du traitement est bonne. M. F. a e´te´ admis dans une maison d’accueil spe´cialise´e psychiatrique. 2.2. Cas clinique no 2 ` Mme A., 48 ans, souffrait de de´pressions re´currentes. A 32 ans, elle fait une tentative de suicide par ingestion de tricycliques. S’ensuivirent de graves se´quelles neurologiques postanoxiques, motrices (incoordination debout et a` la marche, dysarthrie, myoclonies) et neuropsychologiques (syndrome frontal), une perte d’autonomie majeure. Un an apre`s, apparaissent des troubles du comportement de type re´gressif, complique´s plus tard d’agitation psychomotrice, de crises clastiques, d’intole´rance a` la frustration. Des e´le´ments de´pressifs avec des propos suicidaires apparaissent. Elle est hospitalise´e a` 40 ans en psychiatrie pour agitation, fugues, agressivite´ verbale. Elle rec¸oit : NLP (cyame´mazine, rispe´ri` 43 ans survient un done), thymore´gulateurs (carbamaze´pine). A syndrome anxiode´pressif (propos suicidaires, autode´pre´ciatifs). Les antide´presseurs (citalopram, mirtazapine, paroxe´tine, tianeptine) e´chouent. Son e´tat physique se de´grade pe´riodiquement : de´nutrition, abce`s fessiers avec fistules cutane´es. En association avec le divalproate de sodium (1500 mg/j), clonaze´pam (2 mg/j), la CLZ est de´bute´e (400 mg/j), permettant en deux mois une nette ame´lioration thymique et comportementale. La surveillance biologique est bimensuelle, en raison d’une diminution sensible et irre´gulie`re des leucocytes de la patiente. Mme A. a fini par inte´grer une maison d’accueil spe´cialise´e. 2.3. Cas clinique no 3 M. R., 73 ans, souffre de troubles ne´vrotiques depuis l’aˆge de 30 ans : anxiode´pression, addiction aux benzodiaze´pines,
plaintes fonctionnelles re´currentes (dyspne´e, incontinence, ` 54 ans, il chutes), personnalite´ de´pendante et caracte´rielle. A de´bute une maladie de Parkinson. Le maintien a` domicile se re´ve`le difficile en raison d’un laisser-aller important et d’un isolement affectif et social majeurs. Un e´pisode de´pressif majeur, une entre´e dans la de´mence ainsi qu’un syndrome de glissement ont e´te´ discute´s. Il alterne les hospitalisations en ge´riatrie puis en psychiatrie devant une e´volution de´mentielle sous-corticale de sa maladie de Parkinson avec des troubles du comportement varie´s (agitation psychomotrice, violence verbale, re´actions caracte´rielles, exhibition sexuelle), un discours de´lirant, des propos de´pressifs. Les traitements se succe`dent, sans re´sultat : anxiolytiques, antide´presseurs, thymore´gulateurs, e´lectroconvulsivothe´rapie, NLP (loxapine, ` 200 mg/j, la CLZ a permis une ame´lioration rispe´ridone). A partielle de ces troubles en quelques semaines. Son traitement actuel : bense´razide (250 mg/j), lorme´taze´pam (2 mg/j), clonaze´pam (2 mg/j), tropate´pine (10 mg/j) et escitalopram (20 mg/j). Un projet de maison de retraite est en cours pour M. R. 3. Discussion Bien que diffe´rents (aˆge, ante´ce´dents), nos trois patients pre´sentent tous : une clinique comportementale agressive et anxiode´pressive ; une intrication de troubles neurologiques, somatiques et psychiatriques ; un parcours de soins pluridisciplinaire, chronique, institutionnel ; une prise en charge difficile, confinant a` « l’impasse the´rapeutique ». Ces raisons « comportementales » ont amene´ ces patients en psychiatrie, apre`s exclusion de structures diverses (IME, re´e´ducation fonctionnelle, longs se´jours ge´riatriques), au risque d’emble´e de « de´courager » le psychiatre et son e´quipe. Une e´tiologie somatique et douloureuse a e´te´ e´carte´e avant toute introduction de CLZ. Dans ces situations de handicap physique, neurologique, ou` la verbalisation est limite´e, on sait qu’un processus morbide e´volutif peut se manifester par un comportement inapproprie´. 3.1. Arguments en faveur de l’instauration d’un traitement par clozapine 3.1.1. Proprie´te´s antiagressives de la clozapine Les proprie´te´s antiagressives de la CLZ ont e´te´ repe´re´es chez les schizophre`nes [2,9]. Elles seraient dues a` son activite´ antise´rotoninergique et seraient inde´pendantes de toute activite´ se´dative propre aux NLP [11]. Son utilisation est propose´e, hors AMM [3,15,17], dans la prise en charge des comportements agressifs persistants, dont certaines pathologies neurologiques [18], apre`s e´chec d’autres NLP. Pour nos patients, l’introduction de la CLZ, a` des doses de 200 a` 400 mg/j, a permis de re´duire l’auto- et l’he´te´roagressivite´.
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
Il faut souligner que les proprie´te´s thymore´gulatrices et antide´pressives de la CLZ ont pu contribuer a` l’ame´lioration de Mme A. et de M. R., si l’on conside`re que certains comportements agressifs sont favorise´s par des e´tats anxiode´pressifs. 3.1.2. Clozapine et maladies neurologiques ge´ne´rales La CLZ est le traitement de re´fe´rence des troubles psychotiques dans la maladie de Parkinson [13]. Son utilisation est recommande´e, par rapport aux autres NLP, dans le traitement des manifestations psychotiques associe´es a` des affections neurologiques, pour son efficacite´ et sa tole´rance [16]. La survenue d’un syndrome extrapyramidal sous CLZ est exceptionnelle comparativement aux autres antipsychotiques [1]. Pour M. R., la prescription de CLZ obe´issait a` un double objectif : re´duire les aspects psychotiques de la de´mence parkinsonienne et diminuer l’he´te´roagressivite´. La CLZ pourrait eˆtre e´galement inte´ressante dans les troubles agressifs de´mentiels, pour lesquels les autres antipsychotiques sont contre-indique´s ou inefficaces. Le risque comitial sous CLZ, dose-de´pendant, est a` prendre en conside´ration pour des doses supe´rieures a` 600 mg/j [10]. Pour M. F., e´pileptique, la prescription de CLZ n’a pas eu de re´percussion comitiale. 3.1.3. Clozapine et terrain neurologique avec agressivite´ Nos trois patients pre´sentent un terrain neuropsychiatrique, aux intrications somatiques. Ce terrain les exclut de toute e´tude randomise´e avec des patients au profil identique. Les rares publications exposant l’efficacite´ de la CLZ sur l’agressivite´ des patients neurologiques sont des e´tudes de cas. A e´te´ rapporte´e l’ame´lioration sous CLZ : de la symptomatologie agressive chez des patients ce´re´brole´se´s [12] ; de symptoˆmes auto- et he´te´roagressifs chez des patients ayant un retard mental [6] ; de conduites agressives chez des autistes [5,7,19] ; des symptoˆmes psychotiques et de l’agressivite´ dans une schizophre´nie re´sistante secondaire a` une le´sion du lobe frontal [4]. L’association entre certaines maladies ge´ne´tiques et schizophre´nie est connue, comme la de´ple´tion 22q11. Deux patients ont e´te´ de´crits comme ame´liore´s par la CLZ [8]. 3.2. Arguments de strate´gie the´rapeutique Nos patients pourraient eˆtre de ceux dont on dit « qu’ils ont de´ja` tout eu ». Ils avaient de´ja` be´ne´ficie´ de the´rapeutiques antiagressives : benzodiaze´pines, antide´presseurs inhibiteurs de la recapture de la se´rotonine, anticonvulsivants, NLP. C’est devant l’e´chec de ces the´rapeutiques, l’absence de contreindication et la bonne tole´rance aux autres NLP qu’il e´tait rationnel d’instaurer un traitement par CLZ. 3.3. Le protocole d’initiation et de suivi Nous avons suivi le protocole pre´conise´ dans les schizophre´nies re´sistantes : l’augmentation progressive des doses,
287
jusqu’a` l’obtention de la dose minimale efficace. Dans notre expe´rience, ces doses oscillent entre 200 et 400 mg/j. La surveillance clinique et biologique est re´gulie`re : poids, tension arte´rielle, fre´quence cardiaque, transit (surtout pour M. F.), he´mogramme (rapproche´ pour Mme A.), ECG. Pour M. F., le risque comitial est limite´ (doses faibles et traitement anticomitial efficace). Jusqu’a` maintenant, les trois patients ont montre´ une bonne tole´rance clinique et biologique du traitement par CLZ et be´ne´ficie´ d’une nette re´duction des traitements psychotropes associe´s. 4. Conclusion Les patients « neuropsychiatriques » sont largement pre´sents en psychiatrie, des unite´s sectorielles aux unite´s pour malades difficiles. Les comportements agressifs, en dehors de toute e´tiologie organique, entraıˆnent des proble`mes the´rapeutiques et des conse´quences institutionnelles de´sastreuses de rejet et de de´couragement des e´quipes soignantes. Bien qu’il n’y ait pas d’indication ni de consensus sur son utilisation dans ce cadre-la`, nous avons choisi dans les trois cas cliniques pre´sente´s, apre`s l’e´chec d’autres chimiothe´rapies, d’initier un traitement par CLZ. Cette option the´rapeutique, bien tole´re´e par nos patients, a permis d’obtenir des re´sultats probants sur le plan clinique, puis institutionnel. Au-dela` d’une simpliste « ame´lioration comportementale », cette strate´gie a e´te´ inte´gre´e dans une prise en charge globale du patient. Cependant, les donne´es concernant les posologies ade´quates, les associations me´dicamenteuses, notamment CLZ et benzodiaze´pines, ou l’effet a` long terme de la CLZ dans ces troubles sont insuffisamment documente´es. Par conse´quent, des recherches approfondies devraient eˆtre encourage´es pour clarifier et codifier l’utilisation de la CLZ dans d’autres pathologies que la schizophre´nie ou la psychose parkinsonienne. 5. Conflits d’inte´reˆts Aucun conflit d’inte´reˆt. Re´fe´rences [1] Azorin JM, Spiegel R, Remington G, et al. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;158:1305–13. [2] Buckley PF. The role of typical and atypical antipsychotic medications in the management of agitation and aggression. J Clin Psychiatry 1999;60:52–60. [3] Buckley PF, Bartell J, Donenwirth K, et al. Violence and schizophrenia: Clozapine as a specific antiaggressive agent. Bull Am Acad Psychiatry Law 1995;23:607–11. [4] Burke J, Dursun S, Reveley M. Refractory symptomatic schizophrenia resulting from frontal lobe lesion: response to clozapine. J Psychiatry Neurosci 1999;24:456–61. [5] Chen N, Bedair H, McKay B, et al. Clozapine in the treatment of aggression in a adolescent with autistic disorder. J Clin Psychiatry 2001;62:479–80. [6] Cohen S, Underwood M. The use of clozapine in a mentally retarded and aggressive population. J Clin Psychiatry 1994;55:440–4.
288
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
[7] Gobbi G, Pulvirenti L. Long-term treatment with clozapine in a adult with autistic disorder accompanied by aggressive behaviour. J Psychiatry Neurosci 2001;26:340–1. [8] Gothelf D, Frisch A, Munitz H, et al. Clinical characteristics of schizophrenia associated with velo-cardio-facial syndrome. Schizophr Res 1999;35:105–12. [9] Hector RI. The use of clozapine in the treatment of aggressive schizophrenia. Can J Psychiatry 1998;43:466–72. [10] Llorca PM, Pere JJ. Le´ponex, 10 ans apre`s – Une revue clinique. Encephale 2004;30:474–91. [11] Meltzer HY. Clinical studies on the mecanism of action of clozapine: The dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia. Psychopharmacol 1989;99:18–27. [12] Michals M, Crismon M, Roberts S, et al. Clozapine response and adverse effects in nine brain-injured patients. J Clin Psychopharmacol 1993;13:198–203.
[13] Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, et al. Practice Parameter: Evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:996–1002. [14] Olie´ JP, Dale´ry J, Azorin JM. Me´dicaments antipsychotiques, e´volution ou re´volution ?. Paris: Acanthe; 2001. [15] Pabis DJ, Stanislav SW. Pharmacotherapy of aggressive behavior. Ann Pharmacother 1996;30:278–87. [16] Safferman AZ, Kane JM, Aronowitz JS, et al. The use of clozapine in neurologic disorders. J Clin Psychiatry 1994;55:98–101. [17] Vanelle JM, Loˆo H. Chimioprophylaxie des conduites agressives. In: Albernhe T, editor. Criminologie et psychiatrie. Ellipses; 1997. p. 633–7. [18] Young C, Longhurst J, Bowers M, et al. The expanding indications for clozapine. Exp Clin Psychopharmacol 1997;5:216–34. [19] Zuddas A, Ledda MG, Fratta A, et al. Clinical effects of clozapine on autistic disorder. Am J Psychiatry 1996;153:738.
Discussion
Dr P. Le´cuyer – Dans le cadre de l’ame´lioration de la sociabilite´, quel est le retentissement sur la vigilance et les capacite´s de participation aux « activite´s de groupe », puisque les deux premie`res observations e´taient dans une MAS ? Re´ponse du Pr Vanelle – Une MAS est une maison d’accueil spe´cialise´e. Il s’agit d’un e´tablissement me´dicosocial qui rec¸oit des personnes adultes atteintes d’un handicap intellectuel, moteur ou somatique grave ou gravement polyhandicape´es, n’ayant pu acque´rir un minimum d’autonomie. Leur e´tat ne´cessite une aide pour les actes de la vie courante (hygie`ne, maternage, nursing), une surveillance me´dicale et des soins constants, des activite´s occupationnelles ou d’e´veil, tendant au maintien ou a` l’ame´lioration des acquis ou a` pre´venir une re´gression. La MAS psychiatrique dont il est ici question a e´te´ spe´cialement conc¸ue pour accueillir des patients « he´berge´s » dans des hoˆpitaux psychiatriques, faute de structures susceptibles de les recevoir, mais qui ne ne´cessitaient pas de soins psychiatriques a` proprement parler. Les deux premie`res observations concernaient justement deux patients qui e´taient encore hospitalise´s en structure psychiatrique. L’instauration d’un traitement par clozapine n’a pas eu d’effets de´le´te`res sur leur vigilance, mais a permis au contraire une ame´lioration des troubles du comportement (conduites agressives verbales et physiques), condition ne´cessaire a` la participation a` des activite´s de groupes, comme une simple sortie au restaurant, au marche´. . . C’est justement parce que la capacite´ de nos deux patients a` vivre en groupe s’est ame´liore´e qu’ils ont pu inte´grer la MAS de`s son ouverture. Dr P. Houillon – Dans le prolongement de ce que les auteurs viennent de de´crire, j’ai pu relever aussi des effets tre`s favorables de la clozapine sur des e´tats d’agressivite´ qui, en outre, s’ave´raient pharmacore´sistants a` d’autres mole´cules. J’ai observe´ aussi, en cas de prises prolonge´es du traitement, des modifications de l’e´tat de conscience qui compliquaient les
e´changes verbaux et donc la prise en charge. J’aimerais savoir si d’autres observations vont dans le meˆme sens. Re´ponse du rapporteur – Si, effectivement, la clozapine peut entraıˆner de la somnolence, il faut dire que nous n’avons pas observe´ cet effet inde´sirable chez nos trois patients. Pour ce qui est des e´changes verbaux, ils e´taient tre`s limite´s pour nos deux premiers patients (retard mental se´ve`re et de´mence anoxique). L’introduction de la clozapine a permis une ame´lioration de la communication non verbale (se serrer la main, travail en musicothe´rapie. . .). Pr M. Laxenaire – Je voudrais poser deux courtes questions. Quand vous avez pre´sente´ la clozapine, vous avez dit qu’elle e´tait antiproductive et antide´ficitaire. N’y a-t-il pas la` contradiction ? Ma deuxie`me question concerne les rapports entre la fonction agressivolytique de la clozapine et sa fonction thymore´gulatrice. Si la premie`re est bien connue, la deuxie`me est plus difficile a` de´montrer. Pourriez-vous donner votre opinion la`-dessus ? Re´ponse du rapporteur – La clozapine a des proprie´te´s antiproductives, re´duisant les symptoˆmes positifs (par son action antidopaminergique). Elle posse`de e´galement des proprie´te´s antide´ficitaires, ame´liorant principalement le contact social, qui apparaissent ordinairement plus tardivement (me´canismes plus discute´s : interaction avec les re´cepteurs 5HT2C et 5HT1A). Ces proprie´te´s ne sont pas antinomiques, puisque, rien que sur le plan pharmacologique, elles re´pondent a` des me´canismes diffe´rents, re´sultant de la complexite´ pharmacologique de cette mole´cule de´signe´e pour cette raison sous le nom de « dirty drug ». Bien que moins connue que son action antiagressive, l’action thymore´gulatrice de la clozapine est e´taye´e depuis fort longtemps par des descriptions cliniques : efficacite´ curative et pre´ventive de la clozapine dans les troubles de l’humeur re´sistants aux traitements classiques (surtout cycles rapides, e´tats mixtes et e´tats maniaques). Le me´canisme pharmacolo-
A. Sauvaget et al. / Annales Me´dico-Psychologiques 167 (2009) 285–289
gique reste encore discute´ (blocage des re´cepteurs 5HT2A). Dans le cas de nos observations, il n’aura e´chappe´ a` personne que chacun des trois patients pre´sentait des e´le´ments thymiques (de´pressifs, mixtes, hypomaniaque). Ces symptoˆmes peuvent participer d’une certaine agressivite´ (hostilite´ du de´prime´,
289
irritabilite´ du maniaque. . .). Nous n’e´cartons pas formellement l’hypothe`se que la re´duction des conduites agressives de nos patients soit due, en partie, a` l’ame´lioration thymique apporte´e par la clozapine et, ce inde´pendamment de toute activite´ antiagressive.
DOI of original article: 10.1016/j.amp.2009.03.002 0003-4487/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.amp.2009.03.003