Eficacia del tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Estudio de 807 pacientes

ORIGINALES Eficacia del tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Estudio de 807 pacientes María del Mar Alonso Socas, Juan Luis Gómez Sirvent, Francisco Santolaria Fernández, Fermín Rodríguez Moreno, Hiroo Essardas, Eva Rodríguez Rodríguez, Melchor Rodríguez Gaspar, Carmen Durán Castellón, Remedios Alemán Valls y Emilio González Reimers Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife.

FUNDAMENTO: La historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como el espectro de enfermedades asociadas a ésta, se han modificado a raíz de la utilización del tratamiento antirretroviral combinado. Realizamos este estudio para analizar en nuestro centro la historia natural de la infección por VIH en relación con los avances terapéuticos que se han desarrollado desde el inicio de la epidemia. PACIENTES Y MÉTODOS: Revisamos las historias clínicas de los 807 pacientes adultos con infección por el VIH atendidos en el Hospital Universitario de Canarias (HUC) entre 1985 y 1999. RESULTADOS: La incidencia de la mayoría de infecciones oportunistas, casos de sida, ingresos y fallecimientos disminuyó a partir del año 1997. Los pacientes que iniciaron tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART) desarrollaron un menor número de casos de sida, y tuvieron un menor número de ingresos y de fallecimientos que los que recibieron otras modalidades de tratamiento. La supervivencia de los pacientes que iniciaron tratamiento con HAART o llegaron a recibir HAART a lo largo de la evolución fue mejor que los que recibieron otras modalidades de tratamiento (p < 0,001), independientemente del grado de inmunodepresión y del diagnóstico de sida. En el análisis multivariado, la terapia HAART resultó ser el mejor factor de protección al disminuir el riesgo de fallecer (p < 0,001). CONCLUSIONES: El uso de la terapia combinada de alta eficacia produce un marcado beneficio en la supervivencia de los pacientes con infección por el VIH independientemente del grado de inmunodepresión. Así mismo, retrasa la progresión de la infección por el VIH, y disminuye el número de casos de sida, los ingresos y las muertes. Palabras clave: Infección por el VIH; Tratamiento antirretroviral; Eficacia.

Impact of new antiretroviral combination therapies on human immunodeficiency virus in infected patients. Study of 807 patients BACKGROUND: The natural history of HIV infection and its related diseases has changed after the introduction of new potent antiretroviral therapies (HAART). We have performed this study to analyse in our hospital the natural history of HIV infection in relation to the therapeutics avances. PATIENTS AND METHODS: We have exhaustively revised the clinic records of all the 807 adult HIVinfected patients followed at the HUC from January 1985 to December 1999. RESULTS: The incidence of most oportunistic diseases, new AIDS cases, hospital admissions and deaths decreased as from 1997. Patients who started antiretroviral therapy with HAART had lower incidence of AIDS, hospital admissions and deaths than patients with other therapy modalities. Survival of patients placed on HAART was better thant that of patients who received different therapy modalities (p < 0.001), independently on the intensity of immunosupression and AIDS diagnosis. Multivariate analysis showed that HAART therapy was the best protector factor, decreasing the risk of progression to death (p < 0.001). CONCLUSIONS: HAART therapy leads an important improvement of survival of HIV infected patients, independently an the intensity of immunosupression and slows HIV progression, decreasing the number of new AIDS cases, hospital admissions and deaths. Med Clin (Barc) 2000; 115: 481-486

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es la enfermdad que probablemente ha experimentado un avance científico más rápido de toda la historia de la medicina. El impacto que el tratamiento antirretroviral ha tenido en la incidencia de las infecciones oportunistas ha sido bien definido desde la introducción de la zidovudina como monoterapia1,2. A partir de 1995, con la introducción de la terapia combinada, la monitorización del tratamiento antirretroviral con la carga viral y el uso de los fármacos inhibidores de las proteasas ha modificado drásticamente la evolución y, por tanto, el pronóstico de la infección por VIH. Diversos estudios han demostrado que las combinaciones de alta eficacia ocasionan un descenso en la morbilidad y mortalidad asociada al sida y una prolongación en el tiempo de desarrollo de sida y muerte3-10, así como una disminución en la incidencia de infecciones oportunistas6,11-17 y neoplasias15,18-20. El impacto del uso de inhibidores de las proteasas sobre la reducción de acontecimientos definitorios de sida y sobre los casos de fallecimiento se refleja en una importante reducción del número de ingresos hospitalarios y de los gastos económicos de hospitalización21, y han ocasionado el importante descenso en la morbilidad y mortalidad observado a partir de 1996 en Europa y en los EE.UU.4,5,10,22,23. Nos hemos planteado este trabajo para estudiar la influencia que han tenido las distintas modalidades terapéuticas, especialmente la de alta eficacia, sobre la evolución de la enfermedad. Pacientes y métodos

Correspondencia: Dra. M.M. Alonso Socas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Canarias. Ofra, s/n. 38350 La Laguna. Tenerife. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 28-2-2000; aceptado para su publicación el 7-9-2000

Hemos revisado las historias clínicas de todos los pacientes con infección por el VIH que han sido atendidos en el servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Canarias desde el 1 de enero de 1985 hasta el 31 de diciembre de 1999. Este hospital es el centro de referencia de la mitad norte de la isla de Tenerife y de la isla de La Palma, y cubre a una población total de aproximadamente 365.000 individuos.

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Valoramos los siguientes datos para cada paciente: edad, sexo, actividad de riesgo, enfermedad definitoria de sida y fecha de la misma; infecciones oportunistas y neoplasias relacionadas con la infección por el VIH; poblaciones linfocitarias cada 4 meses; número de ingresos de cada paciente y muertes, si las hubo. Se estableció la situación final de los pacientes perdidos durante el seguimiento a través de los datos de las historias clínicas, llamadas telefónicas a los domicilios y con los datos del Plan Nacional y Regional de Sida. Con el fin de unificar criterios en todos los años de seguimiento, como criterio de sida se utilizó la clasificación de los centros para el Control de las Enfermedades de Atlanta de 1993, independientemente del año del diagnóstico de sida. Para el cálculo de incidencia comenzamos en 1987, ya que en los años 1985 y 1986 sólo hubo un paciente con infección por el VIH. Los regímenes de tratamiento antirretroviral se clasificaron en los siguientes 4 grupos: 1. Ningún tratamiento. 2. Monoterapia: tratamiento aislado con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos: zidovudina (AZT) didanosina (DDI) o zalcitabina (DDC). 3. Terapia combinada: el uso de forma aditiva o simultánea de dos análogos de nucleósidos o el uso de más de dos análogos o de un análogo más un inhibidor de las proteasas. 4. Tratamiento de alta eficacia o HAART: dos o más inhibidores de la transcriptasa inversa análogo de los nucleósidos con uno o dos inhibidores de las proteasas o un no análogo de nucleósidos. Para el análisis del tratamiento antirretroviral valoramos tanto la modalidad de tratamiento con la que cada paciente inició la terapia como el tratamiento de mayor eficacia que cada paciente llegó a recibir. En relación con el uso de las distintas modalidades de tratamiento en nuestro centro, definimos con carácter global 3 épocas: 1. Época 1985-1989: caracterizada por no utilizar tratamiento antirretroviral o el uso de monoterapia con zidovudina y el inicio de la profilaxis para Pneumocystis carinii en 1989. 2. Época 1990-1995: generalización del uso del tratamiento antirretroviral en monoterapia (AZT sólo o inicio con AZT y cambio posterior a DDI o DDC) y del uso de fármacos para profilaxis primaria y secundaria de la neumonía por Pneumocystis carinii y toxoplasmosis cerebral. A partir de 1994 comienza el uso de

terapia combinada administrada de forma secuencial (inicio con AZT a la que posteriormente se añade DDI o DDC). 3. Época 1996-1999: uso generalizado de tratamiento combinado como terapia de inicio y comienzo del uso de inhibidores de las proteasas (noviembre de 1996). A partir de abril de 1997, en nuestro hospital se generaliza el uso de combinaciones de alta eficacia con inhibidores de las proteasas como terapia de inicio. Para estudiar la existencia de asociaciones entre variables categóricas se utilizó la prueba de la χ2. Para analizar la existencia de significación en las diferencias entre las medias (variables cuantitativas) se utiliza la prueba de la t de Student y el análisis de la variancia cuando se trataba de más de dos grupos, seguido del test de Student-Newman-Keuls. En caso de demostrarse una distribución no normal de algunos de los parámetros se utilizó la prueba no paramétrica de la U de Mann-Whitney. Para estudiar la significación de las diferencias entre las medias en variables repetidas (con varias determinaciones a lo largo del tiempo) se utilizó el análisis de la variancia bilateral para determinaciones repetidas. La incidencia de enfermedades definitorias de sida, muerte y número de ingresos fue calculada por 100 pacientes año. Se realizó el análisis de supervivencia según el método de Kaplan-Meier. El análisis univariado de factores pronósticos se realizó con la prueba de rangos logarítmicos y el test de Breslow. Para realizar el análisis multivariado se utilizó el modelo de regresión con covariantes de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados En nuestro estudio analizamos 807 pacientes adultos con infección por el VIH controlados en nuestro hospital desde enero de 1985 hasta diciembre de 1999; 653 pacientes (80,9%) eran varones y 154 (19,1%) mujeres. Un 47,2% de los pacientes tuvo como actividad de riesgo principal el uso de drogas por vía parenteral (UDVP), un 29,6 contacto homosexual, un 16,4% contacto heterosexual y en un 6,8% no se puedo conocer la actividad de riesgo. Sólo 4 pacientes adquirieron la in-

fección a partir de transfusiones de sangre o hemoderivados, los cuales fueron excluidos para el análisis estadístico. En la tabla 1 describimos la incidencia de las enfermedades más frecuentes en nuestro centro, incluidas en la categoría C de la clasificación de los CDC de 1993, calculada como número de acontecimientos por 1.000 pacientes/año. Observamos cómo la incidencia de la mayoría de ellas ha disminuido a partir de 1996, salvo la tuberculosis (TBC) pulmonar cuya incidencia se ha mantenido más o menos estable a lo largo del tiempo. Un total de 321 pacientes (39,8%) fueron diagnosticados de sida. La enfermedad definitoria de sida más frecuente fue la tuberculosis (30,2%) seguida de la neumonía por Pneumocystis carinii (27,1%). El número de casos de sida por 100 pacientes/año y el número absoluto disminuyó a partir del año 1996 (tabla 2). Requirieron ingreso hospitalario 389 pacientes (48,2%). La incidencia de ingresos, así como el número absoluto, ha ido disminuyendo a lo largo de los años estudiados, apreciándose un claro descenso a partir de 1996 (tabla 2). Fallecieron 192 pacientes (23,8%), el 83,8% de los enfermos cumplían criterios de sida y un 16% falleció sin haber llegado a cumplir criterios de sida, grupo en el que predominaban los UDVP (25,9 frente a 10,9%; p = 0,01). Como observamos en la tabla 2, la incidencia y el número absoluto de fallecimientos disminuyó de forma importante a partir de 1996. Recibieron alguna modalidad de tratamiento antirretroviral a lo largo de la evo-

TABLA 1 Número de acontecimientos por 1.000 pacientes/año Año Enfermedad

Criptococosis CMV Infección por MAI TBC pulmonar TBC extrapulmonar PCP Neumonía recurrente Toxoplasmosis cerebral Linfoma no hodgkiniano Sarcoma de Kaposi

1987

1988

1989

1990

13 13 83 73 83

13 83 13

8

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

27 14

14 25

18 40

43

6 12 56

15 20 50

25 12 12

45 10 30

10 18 4,5 9 49 21 9 13

4 31 11,6 11 15 31 15 15 8 15

9 9 12,4 27 24 27 12 15 3 9

9 3 4,7 9 7 5 9 9 2 3

9 14 21 72 9 9

18

18

21

22

1998

2 2 5 21 11 4 2 2

1999

2 8,5 10 2 19 1 8 2 8

Dentro de la definición de tuberculosis (TBC) extrapulmonar se incluyeron los casos de tuberculosis con afectación simultánea pulmonar y extrapulmonar y los casos de tuberculosis exclusivamente extrapulmonar. CMV: citomegalovirus; MAI: Mycobacterium avium intracelullare; PCP: neumonía por Pneumocystis carinii.

TABLA 2 Incidencia: porcentaje de incidencia (número de casos por 100 pacientes/año) y número absoluto (n.o absoluto) en cada año Año

Sida Sida (n.o absoluto) Ingresos (%) Ingresos (n.o absoluto) Fallecimientos Fallecimientos (n.o absoluto)

482

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

33 4 100 1 25 3

9,7 4 56 12 4,8 2

19,4 14 31,9 23

20,7 23 26 23 3,1 8

17,2 24 28 29 10,7 14

14,5 23 24 39 13,3 20

15,6 31 23,2 38 10,6 21

17 38 14,4 46 9,4 20

14 36 11,6 32 11,2 29

13,9 45 11,4 30 9,6 31

8,6 35 8,9 37 4,2 17

4,9 21 4,5 36 2,1 9

4 19 5,1 19 2,5 12

M.M. ALONSO SOCAS ET AL.– EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA. ESTUDIO DE 807 PACIENTES

1.000

Recuento medio de CD4/µl

800

600

400

200

0 1

2 3 4 Determinaciones de linfocitos CD4 Monoterapia HAART

5

Combinada Ninguno

lución 673 (83,4%) pacientes: 317 enfermos (39,4%) iniciaron tratamiento con un solo fármaco, 132 (16,4%) con terapia combinada, 222 (22,2%) con HAART y 137 (16,6%) no tomaron tratamiento antirretroviral. La cifra inicial de CD4 fue distinta entre los distintos grupos terapéuticos (sin tratamiento, monoterapia, terapia combinada, HAART): el recuento medio inicial de CD4 de los pacientes que no recibieron tratamiento fue de 567,6 (546,5) células/µl, de los que ini-

Fig. 1. Evolución del recuento de CD4 a lo largo del tiempo en los distintos grupos terapéuticos.

ciaron tratamiento con combinaciones de alta eficacia, de 588 (387,9) células/µl; de los que tomaron terapia combinada de 413,4 (378,3) células/µl y de los que lo hicieron con monoterapia de 334,7 (311,2) células/µl (p < 0,001). Un 14,1% de los pacientes que iniciaron tratamiento con monoterapia, un 23,2% de los que lo hicieron con terapia combinada y un 43,3% de los que lo hicieron con HAART tenían un recuento de linfocitos CD4 mayor de 500 células/µl.

Probabilidad 1,0

0,8

Tratamiento inicial Ninguno

0,6 HAART 0,4 Combinado 0,2 Monoterapia 0,0 0

30

60

90

120 150 Meses

180

210

240

Fig. 2. Supervivencia según la modalidad de tratamiento inicial.

Al analizar la evolución de los CD4 entre los distintos grupos observamos que los pacientes que recibieron terapia combinada o HAART mantuvieron una cifra de CD4 estable a lo largo del tiempo, mientras que los que recibieron monoterapia tuvieron una pérdida de CD4 más intensa (p < 0,001) (fig. 1). Los pacientes que iniciaron el tratamiento con HAART o terapia combinada presentaron una menor incidencia de sida (el 20,3 y el 27,3%, respectivamente) que los que lo hicieron con monoterapia o no llegaron a recibir tratamiento (el 54,3 y el 49,3%, respectivamente) (p < 0,001), independientemente del recuento de CD4 con el que iniciaron el seguimiento: entre los pacientes que iniciaron el seguimiento con menos de 200 CD4, un 56,7% de los que iniciaron el tratamiento con HAART, un 61,9% de los que lo hicieron con terapia combinada, un 86% de los que lo hicieron con monoterapia y un 91,4% de los que no recibieron tratamiento, desarrollaron sida (p < 0,001). Observamos un descenso importante en el porcentaje de fallecimientos en los pacientes que iniciaron el tratamiento con terapia combinada y HAART: de los enfermos que no recibieron tratamiento, fallecieron un 36,6%, de los que lo iniciaron con monoterapia un 38,9%, de los que lo hicieron con terapia combinada un 9,1%, y de los que lo hicieron con HAART un 2,7% (p < 0,001). Los pacientes que llegaron a recibir a lo largo de la evolución o iniciaron tratamiento antirretroviral con HAART o terapia combinada ingresaron en menos ocasiones que los que recibieron otras modalidades de tratamiento (el 30,6% de los que iniciaron tratamiento con HAART y un 30,3% de los que lo hicieron con terapia combinada, frente a un 60,9% de los que iniciaron tratamiento con un solo fármaco) (p < 0,001). Al comparar la supervivencia según la modalidad terapéutica de inicio observamos que los pacientes que recibieron terapia combinada o HAART presentaron una mayor supervivencia: más del 75% de los que iniciaron el tratamiento con una terapia combinada y de alta eficacia seguían vivos cuando se cerró el estudio (p < 0,001) (fig. 2). Asimismo, al valorar el subgrupo de pacientes con infección avanzada, encontramos que entre aquellos que iniciaron el seguimiento con un recuento de CD4 menor de 200 células la supervivencia fue mayor en los que lo comenzaron con HAART o terapia combinada: en los que iniciaron tratamiento con monoterapia el 75% sobrevivieron 781 días (26 meses) y 36 días los que no recibieron tratamiento; mientras que sobrevivieron 2.290 días (76 meses) el 75% de los que recibieron terapia combinada, y todos los pacientes

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Probabilidad 1,0

0,8

Tratamiento inicial Ninguno

0,6 HAART 0,4 Biterapia 0,2 Monoterapia 0,0 0

20 40 60 80 100 120 140 160 180 Tiempo tras el diagnóstico de sida (meses)

que iniciaron el tratamiento con combinaciones de alta eficacia estaban vivos en el momento de cerrar el estudio (p < 0,001). En los enfermos que iniciaron el seguimiento con un recuento de CD4 mayor de 200 células, entre los que comenzaron el tratamiento con monoterapia el 75% sobrevivieron 3.130 días (104,3 meses) y los que no recibieron tratamiento 2.759 días (92 meses), mientras que más del 75% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con terapia combinada y HAART estaban vivos en el momento de cerrar el estudio (p < 0,001). También encontramos una mayor supervivencia tras el diagnóstico de sida entre los enfermos que iniciaron el tratamiento antirretroviral con HAART: en los que iniciaron tratamiento con monoterapia el 75% sobrevivieron 354 días (11,8 meses) y 13 días los que no tomaron ningún tratamiento, mientras que el 75% de los que recibieron terapia combinada sobrevivieron 640 días (21,3 meses) y más del 95% de los que iniciaron tratamiento con HAART y desarrollaron sida seguían vivos en el momento de cerrar el estudio (p = 0,001) (fig. 3). Al analizar la supervivencia de las distintas épocas definidas en este estudio, encontramos una mejor supervivencia de los pacientes que iniciaron el seguimiento en la época 1996-1999: la supervivencia mediana de los pacientes que iniciaron el seguimiento en la época 1985-1989 fue de 3.248 días (108,2 meses), en la época 1990-1995 de 4.009 (133,6 meses) días y en la época 19961999 más del 75% de los pacientes permanecen vivos (p < 0,001). No encontramos diferencias estadísticamente signi-

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Fig. 3. Supervivencia tras el diagnóstico de sida según la modalidad de tratamiento inicial.

ficativas entre la supervivencia de los enfermos que iniciaron el seguimiento en las épocas 1985-1989 y 1990-1995. Para realizar el análisis multivariado agrupamos en un mismo estudio el tratamiento inicial (según las cuatro modalidades comentadas), la cifra inicial de CD4 y la existencia de criterios de sida. En la tabla 3 describimos las variables con valor pronóstico independiente: de cada variable se indica el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) y el nivel de significación (p). Se observa cómo el tratamiento de alta eficacia es un factor pronóstico favorable que disminuye en 10 veces el riesgo de fallecer, mientras que el descenso de los linfocitos CD4 o haber sido diagnosticado de sida aumenta el riesgo de mortalidad, todo ello con carácter independiente. Discusión Entre 1987 y 1992 los pacientes tratados con antirretrovirales de nuestro centro comenzaron el tratamiento con un solo fármaco, principalmente con zidovudina; a partir del año 1993 se produce un incremento en el número de pacientes que reciben tratamiento con 2 análogos de nucleósidos, generalmente de forma seTABLA 3 Análisis multivariante Variable

RR

IC del 95%

p

Monoterapia HAART CD4 < 200/µl Sida

1,8 0,1 2,4 2,7

1,3-2,5 1,3-1,9 1,7-3,5 1,6-4,2

< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Variable dependiente: fallecimiento.

cuencial (se inicia tratamiento con un fármaco y con posterioridad se añade un segundo al aparecer deterioro clínico y/o inmunológico). En 1996 comienza a utilizarse de forma generalizada la terapia combinada con 2 análogos de nucleósidos administrados simultáneamente. A finales de 1996 se empiezan a utilizar combinaciones de fármacos de alta eficacia con inhibidores de las proteasas y, así, el 67,8% de los pacientes que iniciaron tratamiento en el año 1997 lo hicieron con combinaciones de alta eficacia. A partir del año 1997 comenzamos a tratar a los pacientes con criterios virológicos, no sólo inmunológicos o clínicos, y se inició el tratamiento con un menor grado de inmunodepresión. Estos cambios en las modalidades de tratamiento reflejan la gran evolución en las estrategias de tratamiento de la infección por el VIH. En nuestra población con infección por el VIH predominan los UDVP, al igual que ocurre en el sur de Europa y en la mayoría de las provincias de España. La mortalidad presida fue mayor entre los UDVP, como se describe en la bibliografía. La sobredosis de drogas, las infecciones bacterianas, las muertes violentas y los suicidios son las causas más frecuentes de mortalidad en este grupo24-27. El 39,8% (321) de nuestros pacientes reunía criterios de sida utilizando, en todos los años de estudio, los criterios de los CDC de 1993. El principal acontecimiento definitorio de sida en nuestro centro fue la tuberculosis, seguida de la neumonía por Pneumocystis carinii. La supervivencia tras el diagnóstico de sida de los pacientes que iniciaron tratamiento con HAART o que recibieron HAART a lo largo de la evolución fue mayor que la de los que recibieron otras modalidades de tratamiento, ya que permanecen vivos el 95% de los pacientes. En la era pre-HAART, la supervivencia tras el diagnóstico de sida no solía superar el 1530% a los 3 años28; actualmente, en la era del HAART no está bien establecida cuál es la supervivencia, pero es mucho mayor29-31. El tipo de tratamiento influyó sobre la velocidad con que se produjo el deterioro inmunológico y, así, observamos que los pacientes que recibieron terapia combinada y de alta eficacia comenzaron el seguimiento con una cifra de CD4 más alta que los que recibieron monoterapia, pero el recuento se mantuvo estable a lo largo del seguimiento, lo que indica la eficacia del tratamiento combinado. Sólo un 20,3% de los enfermos que iniciaron el tratamiento con terapia de alta eficacia desarrollaron criterios de sida, cifra significativamente inferior a la de los que iniciaron el tratamiento con otras modalidades. Existen diferencias en el

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grado de inmunodepresión con el que inician el seguimiento el grupo de pacientes que reciben tratamiento antiretroviral de alta eficacia; de hecho el 43,3% de los enfermos que iniciaron el tratamiento con HAART tenía más de 500 CD4, porcentaje significativamente superior al de las otras modalidades de tratamiento, que refleja el cambio de criterios para el inicio del tratamiento en la era HAART basado sobre todo en criterios virológicos, lo que podría influir en una menor evolución a sida y un menor número de fallecimientos y, por tanto, en una reducción de ingresos de los pacientes que reciben terapia de alta eficacia. Por tanto, los grupos de enfermos que iniciaban cada modalidad de tratamiento no eran comparables, ya que aquellos que inician tratamiento con HAART están menos inmunodeprimidos que los que reciben otras modalidades de tratamiento y desarrollan sida en un menor porcentaje. Para intentar obviar este sesgo hemos analizado la supervivencia según el recuento inicial de CD4 (< 200 y > 200 células) y tras el diagnóstico de sida. Tanto los que iniciaron el seguimiento con un recuento de CD4 mayor de 200 células como los que lo hicieron con un recuento 200 células y recibieron terapia combinada o de alta eficacia tuvieron una mayor supervivencia que los que lo hicieron con monoterapia o no recibieron tratamiento. Los pacientes que llegaron a recibir terapia de alta eficacia tuvieron una mejor supervivencia tras el diagnóstico de sida que los que tomaron otras modalidades de tratamiento. Estos resultados podrían deberse a que los enfermos que comenzaron el seguimiento en las épocas anteriores y llegaron a sobrevivir hasta la época 1996-1999 y recibieron terapia combinada y/o HAART, quizás formaban parte de los denominados progresadores lentos (LTNP). Sin embargo, si analizamos la supervivencia según la modalidad con la que inician el tratamiento antirretroviral, observamos que los pacientes que iniciaron el tratamiento con HAART tuvieron una mejor supervivencia global, tras el diagnóstico de sida e independientemente del grado de inmunodepresión inicial; además, en el análisis multivariante se refleja el papel protector que ejerce el HAART al disminuir en 10 veces el riesgo de morir. Estos resultados confirman la buena evolución de los pacientes que reciben terapia de alta eficacia. Los enfermos que presentaron peor supervivencia fueron los que sólo llegaron a recibir monoterapia (incluso peor que los que no recibieron tratamiento antirretroviral); esto podría deberse no sólo al hecho de recibir un tratamiento menos activo, sino que, además, este grupo comenzó el seguimiento con un mayor grado de inmunodepresión que el que recibió trata-

mientos combinados; por otra parte, en la primera época, cuando se usaba monoterapia, no se empleaban fármacos para la prevención de infecciones oportunistas, con lo cual era más probable el desarrollo de infecciones que limitaban la supervivencia. Es probable que la mayor supervivencia que observamos entre los pacientes que iniciaron el seguimiento en la época 1996-1999 esté relacionada con el uso de la terapia combinada, sobre todo con el HAART, de forma paralela al descenso observado en el número de casos de sida, en el número de infecciones oportunistas y en la mortalidad, hecho puesto de manifiesto ya por otros autores a raíz del uso generalizado de combinaciones de alta eficacia3,5,6,11,15. Todos estos resultados apoyan los datos ya reflejados en los ensayos clínicos sobre la eficacia de la terapia combinada para disminuir la progresión de la infección por el VIH, la incidencia de enfermedades relacionadas y, por tanto, el número de casos de sida, ingresos y muertes asociadas a la infección por el VIH en la asistencia clínica habitual de estos enfermos. Hasta la actualidad el único registro del que disponemos de la evolución de la epidemia procede de los casos declarados de sida, pero la efectividad de las nuevas pautas terapéuticas que utilizan combinaciones de fármacos ha motivado, por el momento, un retraso en la aparición de los criterios de sida en los enfermos infectados32; además, la información sobre la epidemia proveniente de los casos de sida es el reflejo de infecciones que ocurrieron al menos 5 años antes y proporciona una imagen poco actualizada de la dinámica de la epidemia. Esto indica la necesidad de realizar un registro de la infección por VIH que permita estimar con mayor exactitud el número de afectados existentes, así como la identificación de posibles variaciones en la prevalencia de la infección, lo que ya se está realizando en algunas comunidades. Aunque en los últimos años se han producido importantes avances en la lucha contra la infección por el VIH, todavía queda un largo camino por recorrer. El enfoque futuro del tratamiento de la infección por VIH irá dirigido hacia la utilización de combinaciones de fármacos más potentes que permitan una posología más cómoda, sean capaces de inducir una mayor inhibición de la replicación viral en todos los compartimentos corporales y presenten menos efectos secundarios que los actuales, ya que hoy día no es posible erradicar el VIH. Por otro lado, probablemente sea necesaria la administración de fármacos para la reconstitución del sistema inmunitario, aunque en el momento actual no se conoce con claridad el grado de recuperación inmu-

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