Empleo de esteroides inhalados en el tratamiento de la EPOC

Empleo de esteroides inhalados en el tratamiento de la EPOC

COMENTARIOS CLÍNICOS Empleo de esteroides inhalados en el tratamiento de la EPOC B. G. Cosío y A. Agustí Servicio de Neumología. Hospital Universitar...

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COMENTARIOS CLÍNICOS

Empleo de esteroides inhalados en el tratamiento de la EPOC B. G. Cosío y A. Agustí Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.

Introducción La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco 1. De acuerdo con las normativas internacionales actuales 1, los objetivos del tratamiento de la EPOC son: a) prevenir la progresión de la enfermedad; b) aliviar los síntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) mejorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mínimos efectos adversos farmacológicos posibles 1. Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesión de las vías aéreas y del parénquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoesteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamación bronquial en el asma 2, diversos estudios han tratado de evaluar el papel de los ICS en el tratamiento crónico de la EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides en el tratamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido 3,4. Este comentario revisa el nivel de evidencia clínica disponible hoy día para sostener el empleo de ICS en el tratamiento crónico de la EPOC, discute su posible mecanismo molecular de acción en estos pacientes, evalúa nuevas alternativas terapéuticas (terapia combinada) y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar su utilización en la práctica diaria. Estudios clínicos con corticoesteroides inhalados en enfermedad pulmonar obstructiva crónica Cuatro megaestudios han investigado si el tratamiento con ICS puede detener la pérdida progresiva de volumen espiratorio máximo en 1 segundo (FEV1) que caracteriza la EPOC 5-8. Todos ellos engloban un número elevado de pacientes y tienen un mínimo de tres Correspondencia: A. Agustí. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. C./ Andrea Doria, 55. 07014 Palma de Mallorca. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 23 de julio de 2004.

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años de duración, pero existen algunas diferencias en su metodología, criterios de inclusión y dosis de ICS que son mostradas en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos ha demostrado que el empleo crónico de ICS reduzca el ritmo de pérdida de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE 5, que fue el que incluyó pacientes más severos y dosis más altas de ICS, encontró una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study 8 también mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción en síntomas, visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparación de los objetivos primarios y secundarios de estos cuatro estudios, así como los efectos secundarios indeseables observados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carácter observacional en una cohorte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 años observó que el tratamiento con ICS reducía los reingresos por agudización en un 24% y la mortalidad durante el primer año en un 29% 9. En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crónico con ICS no parece modificar la pérdida de función pulmonar acelerada que caracteriza la enfermedad, pero sí parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el número de agudizaciones y, quizás, la mortalidad asociada. Estos últimos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC grave. Mecanismo molecular de acción de los glucocorticoides en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica El principal efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides (GC) se basa en la inhibición de la trascripción genética de numerosos genes que codifican proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], factor estimulador de colonias granulocíticas-monocíticas [GM-CSF]), chemoquinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, proteína quimiotáctica de monocitos-1 [MCP-1], MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, molécula de adhesión celular vascular [VCAM-1], E-selectina), y enzimas reguladores de la síntesis de mediadores proinflamatorios (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmática) 10,11. A nivel molecular estos efectos parecen estar mediados por su capacidad de inhibir los factores nucleares con actividad ace-

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COSÍO BG, ET AL. EMPLEO DE ESTEROIDES INHALADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA EPOC

TABLA 1 Detalles de los cuatro estudios más importantes que estudian el efecto de los corticoesteroides inhalados sobre la pérdida de función pulmonar en enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Estudio

Número de pacientes, abandonos, edad media, duración del estudio (años)

Burgue et al6

751; 48%; 64; 3

Pauwels et al8

1.277; 29%; 52; 3

Vestbo et al7

290; 30%; 59; 3

Lung Health Study9

1.116; 6%; 56; 3,3

VEMS Reversibilidad medio post-BD en ml (% pred) (% sobre basal) post-BD

Dosis de ICS (μg/día) y mecanismo

Fluticasona 1.000 μg MDI + cámara Budesonida 800 μg turbohaler Budesonida 1.200 μg 0,5 año, 800 μg 2 años turbohaler Triamcinolona 1.200 μg MDI

Caída de VEMS (ml/año) Activo

Placebo

Diferencia (95% IC)

p

50

130 (10%)

50

59

–9 (–20 a –3)

0,16

80

92 (3,6%)

57

69

–12 (no 95% IC)

0,39

86

182 (7,7%)

46

49

–3 (–19 a –13)

0,7

68

120 (6,65%)

44

47

–3 (–11 a 5)

0,5

BD: broncodilatador; IC: intervalo de confianza; ICS: corticosteroides inhalados.

tiltransferasa (HAT) y reclutar complejos proteicos con actividad histona deacetilasa (HDAC) 11. A través de este mecanismo los GC pueden modular el grado de acetilación de las histonas nucleares y con ello el nivel de trascripción inflamatoria. La aparente falta de efectividad de los ICS sobre el proceso inflamatorio que subyace a la EPOC 12-14 ha sido explicada por el efecto inactivador de las HDAC, que produciría el estrés oxidativo que caracteriza estos pacientes 15. Actualmente se está investigando si el empleo de fármacos que restauren la función de HDAC (como la teofilina a dosis bajas 16,17) pudieran revertir la aparente corticorresistencia de la EPOC. Combinación glucocorticoide y agonista-β de larga acción inhalados Los agonista-β de larga acción (LABA) inhalados mejoran la función pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomáticos 18,19, y se han descrito varios efectos potencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras 20.

Recientes estudios han demostrado que la combinación de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC 21,22. Así, el estudio TRISTAN 21 objetivó una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras un año de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol) o ICS (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los síntomas diarios con mejoría del estado de salud. Los pacientes con obstrucción grave (FEV1 < 50%) experimentaron una reducción del índice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía especulativas, pero se han propuesto que la sobrerregulación de receptores-β producida por ICS y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados 21. Recomendaciones clínicas Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, las normativas internacionales sobre EPOC 1 recomiendan el uso de ICS en el tratamiento crónico

TABLA 2 Efecto de los corticosteroides inhalados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Resultados de cuatro estudios controlados Variables

Primarias Pérdida de FEV1 Secundarias Síntomas

Burgue et al 6

Pauwels et al 8

Vestbo et al

7

Lung Health Study 9

No efecto

No efecto

No efecto

No efecto

ND

ND

No efecto

Exacerbaciones Calidad de vida Visitas a Urgencias o no programadas

Reducción 25% Menor pérdida con ICS ND

ND ND ND

No efecto ND ND

Hiperreactividad bronquial Efectos adversos Cortisol matutino Densidad ósea Fragilidad capilar

ND

ND

ND

Menos síntomas nuevos, disnea ligeramente menor ND No efecto No diferencia en visitas a Urgencias, pero sí hubo una reducción de visitas médicas no programadas Reducida

Reducido ND Aumentada

ND No efecto Aumentada

ND ND ND

ND Reducida Aumentada

ND: no descrito; FEV1: volumen espiratorio máximo en 1 segundo; ICS: corticoesteroides inhalados.

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de pacientes con EPOC que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asma-like); b) tengan un grado grave de obstrucción crónica al flujo aéreo (FEV1 < 50%), y/o c) presenten más de dos episodios de agudización cada año que precisen tratamiento con antibióticos o corticoides sistémicos. Sin embargo, el documento de consenso entre la Sociedad Europea de Respiratorio (ERS) y su homóloga norteamericana (ATS) 23 va más allá y recomienda el tratamiento combinado con LABA e ICS en el tratamiento de mantenimiento de estos mismos enfermos. BIBLIOGRAFÍA 1. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163(5):1256-76. 2. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995; 332(13):868-75. 3. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med 1999;340(25):1941-7. 4. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354(9177):456-60. 5. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-303. 6. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353(9167):1819-23. 7. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340(25):1948-53. 8. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26):1902-9.

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9. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(4):580-4. 10. Pelaia G, Vatrella A, Cuda G, Maselli R, Marsico SA. Molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway diseases. Life Sci 2003;72(14):1549-61. 11. Adcock IM, Ito K. Molecular mechanisms of corticosteroid actions. Monaldi Arch. Chest Dis 2000;55(3):256-66. 12. Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(2):542-8. 13. Culpitt SV, Maziak W, Loukidis S, Nightingale JA, Matthews JL, Barnes PJ. Effect of high dose inhaled steroid on cells, cytokines, and proteases in induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 999;160(5 Pt 1):1635-9. 14. Culpitt SV, Rogers DF, Shah P, de Matos C, Russell RE, Donnelly LE, et al. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(1):24-31. 15. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004;363(9410):731-3. 16. Barnes PJ. Theophylline: new perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(6):813-8. 17. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(13):8921-6. 18. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J 1997;10(4):815-21. 19. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M, et al. Use of a long-acting inhaled beta2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(5):1087-92. 20. Li X, Ward C, Thien F, Bish R, Bamford T, Bao X, et al. An antiinflammatory effect of salmeterol, a long-acting beta(2) agonist, assessed in airway biopsies and bronchoalveolar lavage in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1493-9. 21. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361(9356): 449-56. 22. Szafranski W, Cukier A, Ramírez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 23. Celli BR, MacNee W and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-46.

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