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Enfermedad de Lyme y otras borreliosis
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS J.A. Oteo Revuelta, J.R. Blanco Ramos y V. Ibarra Cucalón Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas. Hospital de La Rioja. Logroño.
Las borreliosis son un grupo de enfermedades transmitidas por artrópodos vectores (garrapatas y piojos) producidas por bacterias del genero Borrelia. Su mejor exponente en la actualidad es la enfermedad de Lyme (EL). Otras borreliosis son la fiebre recurrente (FR) endémica transmitida por garrapatas blandas y la FR epidémica transmitida por piojos. Ambas tienen distribución universal si bien la epidémica está asociada con la pobreza y se da en países en vías de desarrollo.
Consideraciones generales Las borreliosis son un grupo de enfermedades transmitidas por artrópodos vectores producidas por bacterias del genero Borrelia. Sus reservorios fundamentales son el hombre (fiebre recurrente) o pequeños mamíferos y aves como sucede en la enfermedad de Lyme (EL). Junto con los géneros Treponema y Leptospira, el género Borrelia constituye la familia de las Spirochaetaceae. Las borrelias al igual que el resto de las espiroquetas presentan una forma característica en espiral o muelle, son prácticamente invisibles al microscopio óptico ordinario, y se pueden poner de manifiesto mediante el microscopio de campo oscuro o mediante tinciones especiales como la impregnación en sales de plata. Con la tinción de Gram se comportan como gramnegativos. Las borrelias son más grandes y tienen las espirales de forma más irregular que el resto de las espiroquetas. Se encuentran incluidas dentro de las bacterias de difícil cultivo “fastidious microorganism”, ya que presentan gran dificultad para su crecimiento en los medios de cultivo habituales, haciéndolo con menor dificultad en un
Medicine 2002; 8(69): 3693-3700
complejo medio líquido denominado Barbour-Stonner-Kelly (BSK)1. Se distinguen al menos tres grupos de enfermedades producidas por estas bacterias la EL producida por B. burgdorferi “sensu lato” (sl.), el grupo de la fiebre recurrente epidémica transmitida por piojos, y el grupo de la fiebre recurrente endémica que es transmitida por garrapatas (tabla 1).
Enfermedad de Lyme La EL es una enfermedad multisistémica causada por la B. burgdorferi sl. y que es transmitida por la picadura de las garrapatas del complejo Ixodes ricinus2. Aunque la EL emerge como una nueva entidad clínica a finales de los años 70 en los EE.UU. de Norteamérica, algunos aspectos de esta enfermedad ya habían sido descritos a finales del siglo XIX y principios del XX en Europa (achrodermatitis chronica atroficans, Erythema migrans, Banwarth`s syndrome). Tras el descubrimiento de B. burgdorferi como el agente causal de la EL en 19823 esta enfermedad se ha convertido en la infección transmitida por artrópodos más prevalente en zonas de clima templado4.
El microorganismo y su vector B. burgdorferi es una bacteria microaerófila gramnegativa, que como se ha comentado en la introducción pertenece a la familia de las Spirochaetaceae. La estructura es similar a la de todas las espiro-
quetas: un protoplasma cilíndrico rodeado por un periplasma que contiene los flagelos, que a su vez están envueltos por una membrana de superficie externa1. Recientemente se ha secuenciado el genoma completo de una cepa de B. burgdorferi5. El genoma contiene 910.725 pares de bases, 9 plásmidos circulares y 12 lineales con un tamaño combinado de más de 533.000 pares de bases. B. burgdorferi contiene numerosas lipoproteínas de membrana, incluyendo las proteínas de superficie externa: OspA (30-32 kD), OspB (34-36 kD), OspC (22-25 kD), OspD (2830 kD), OspE (19 kD), y OspF (26 kD). Así mismo, existen otros polipéptidos adicionales que incluyen el flagelar (41 kD), proteínas de 60, 66, 73 kD, y un antígeno que es parte del protoplasma cilíndrico (93 kD), entre otros1,5. Hasta la fecha, los únicos factores de virulencia de B. burgdorferi conocidos son las proteínas de superficie, que permiten a la espiroqueta unirse a las células de los mamíferos. Para crecer B. burgdorferi necesita un complejo medio líquido denominado Barbour-Stonner-Kelly (BSK)1 y una temperatura óptima de 3335°C. Hasta la fecha, se han descrito al menos 10 genoespecies de B. burgdorferi (tabla 2). De éstas, al menos 3 son patógenas y están presentes en Europa (B. burgdorferi s.s, B. afzelii y B. garinii), mientras que en Norteamérica la única especie implicada en la EL es B. burgdorferi “sensu estricto”. Una cuarta especie, B. valaisiana también ha sido implicada en patología humana en Europa, sin que esté totalmente establecido el poder patógeno de esta genoespecie6. Más recientemente, se ha aislado una nueva genoespecie de B. burgdorferi (A14S) de la piel de un paciente con eritema migrans en Holanda. La diferente distribución de las genoespecies puede explicar las diferencias del espectro clínico que se observan entre unas regiones y otras. En la epidemiología de la infección por B. burgdorferi, se han implicado diferentes especies de garrapatas; sin embargo, la
TABLA 1 Grupos de enfermedades provocadas por borrelias y sus vectores Vector implicado
Borrelia
Manifestación clínica
Ixodes ricinus complex
B. burgdorferi s.l.
Enfermedad de Lyme
Pediculus humanus
B. recurrentis
Fiebre recurrente epidémica
Ornithodoros sp.
Borrelia sp.
Fiebre recurrente endémica
3693
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX) TABLA 2 Genospecies de B. burgdorferi sl. Denominación
Antigua denominación
B. burgdorferi ss B. garinii
Grupo 20047
B. afzelii
Grupo VS461
B. japonica
Grupo F63B
B. andersonii
Grupo 21123, Grupo 21038
B. valaisiana
Grupos VS116 y M19
B. lusitaniae
Grupo PotiB2
B. bissettii
Grupo DN127
B. turdae
necesarios para que exista una gran población de las garrapatas del complejo I. ricinus. En Europa los principales reservorios de la infección son pequeños roedores y aves. Según los datos de que disponemos las situaciones de riesgo para contraer la EL suceden en zonas recreativas de bosques de tipo decidual (robles, hayas y pastos) en donde la fauna es variada7.
Aspectos patogénicos y manifestaciones clínicas
B. tanukii
presencia de espiroquetas en estas garrapatas no implica necesariamente que éstas sean vectores eficaces de la infección. En Europa el principal vector es la garrapata I. ricinus (fig. 1). En la tabla 3 se muestran otras especies de garrapatas que actúan como vector en otras zonas del planeta. Estas garrapatas duras (Acarina:Ixodoidea) pasan por los estadios de larva, ninfa y adulto, siendo el estadio de ninfa el que habitualmente ataca al hombre y transmite la infección. El pequeño tamaño de estos artrópodos y su picadura indolora hacen que en un alto porcentaje de los casos la picadura de los mismos pase desapercibida. En cuanto a los reservorios de la infección, debe quedar claro que los grandes mamíferos (vacas, ciervos, etc.) no son reservorios competentes de B. burgdorferi, aunque sí son
La EL es un proceso que afecta a múltiples órganos y sistemas y como tal su espectro clínico es muy variado. Se observan manifestaciones típicas y patognomónicas como el eritema migratorio (Erythema Chronicum Migrans) (EM) y manifestaciones totalmente inespecíficas (radiculitis, artritis, etc.), de ahí que en la literatura se conozca a la EL como “el último gran imitador”. En esta revisión hemos optado por ordenar las manifestaciones clínicas siguiendo un esquema cronológico-patogénico, que no siempre se observa, pero que nos parece el más didáctico (tabla 4). Por otro lado, se debe tener en consideración que las diferentes genoespecies de B. burgdorferi sl. causantes de EL presentan distintos tropismos y distribución geográfica, habiéndose publicado diferencias entre el espectro clínico europeo y el americano (tabla 5)2.
Fig. 1. Diferentes estadios de la garrapata Ixodes ricinus.
TABLA 3 Especies de garrapatas que transmiten la infección por B. burgdorferi Ixodes sp.
Zona geográfica
I. persucaltus
Asia
I. ricinus
Europa, norte de África
I. pacificus
Costa oeste de EE.UU. de América
I. scapularis (dammini)
Resto de los EE.UU. de América
3694
Fase precoz localizada (estadio I) En la mayoría de los pacientes, tanto en el Continente Americano como en Europa, la EL comienza con una lesión cutánea denominada EM (fig. 2)2,8,9. Esta lesión se caracteriza por la aparición en el punto de la picadura de la garrapata de una mácula eritematosa, habitualmente indolora (algunos pacientes refieren escozor o picor) que se va expandiendo lentamente por los bordes y adopta un aspecto típico anular. Puede adquirir diferentes tonalidades (del rojo al púrpura) y a medida que la lesión va creciendo en su diámetro el centro se va aclarando. En ocasiones su aspecto no es tan típico, y adopta un aspecto más inflamatorio y polimorfo. Aunque el EM puede asentar en cualquier parte del cuerpo suele observarse con más frecuencia en las extremidades inferiores. En un porcentaje variable de los casos este EM se acompaña de manifestaciones seudogripales (sensación de fatiga, malestar general, artralgias, cefalea,…). El período de incubación es variable, apareciendo la lesión entre 1 y 30 días tras haberse producido la picadura de la garrapata. Se han descrito períodos de incubación más largos, y en Europa tiende a ser más corto que en Norteamérica. Sin tratamiento esta lesión puede alcanzar gran tamaño y persistir durante meses. En un pequeño porcentaje de los pacientes se observan lesiones eritematosas satélites de menor tamaño (EM-múltiple) producidas por la diseminación cutánea de la espiroqueta (fase precoz diseminada). El antecedente de picadura de garrapata o las actividades de riesgo para haber sido picado por garrapatas están presentes en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los casos se diagnostican desde la primavera hasta el principio del otoño, con un declive en los meses de máximo calor coincidiendo con los períodos de actividad de los artrópodos vectores 7. El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros eritemas anulares y picaduras de insectos. En Europa (fundamentalmente Centroeuropa), y a diferencia de lo observado en Norteamérica, en la fase precoz localizada se observa otra manifestación cutánea denominada linfadenosis benigna cutis o linfocitoma por Borrelia. Esta rara manifestación se da fundamentalmente en niños y se localiza en el lóbulo de la oreja, en el pezón o en el escroto. Se manifiesta como una placa bien localizada o como
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS TABLA 4 Clasificación clínica de la borreliosis de Lyme Fase precoz localizada
Presencia de EM o linfadenosis benigna cutis con o sin linfadenopatía u otros signos o síntomas
Estadio I
Fase precoz diseminada
Presencia de EM múltiple y/o manifestaciones neurológicas, cardíacas o articulares agudas
Estadio II
Fase crónica
Presencia de ACA, neuroborreliosis terciaria o artritis persistente o recidivante de al menos seis meses de duración
Estadio III
EM: eritema migratorio; ACA: acrodermatitis crónica atrófica.
TABLA 5 Características clínicas de la enfermedad de Lyme en EE.UU. de América y en Europa y Asia Cuadro clínico Dermatológico Fase aguda Fase crónica Sistema nervioso Fase aguda Fase crónica
Cardíaco Fase aguda Fase crónica Articular Fase aguda Fase crónica
EE.UU. de América (B. burgdorferi)
Europa y Asia (B. afzelii; B. garinii)
Rápido desarrollo y resolución del EM, con intensa inflamación, debido a diseminación hematógena Rara vez acrodermatitis
Presentación y resolución lenta del EM, con poca inflamación, debido a diseminación local o de áreas contiguas Acrodermatitis atrófica (B. afzelii)
Meningitis, cefalea intensa, rigidez de nuca, baja incidencia de radiculoneuritis Polineuropatía sensorial sin acrodermatitis. Encefalopatía, deterioro cognitivo, escasa producción de anticuerpos intratecales
Dolor radicular intenso, pleocitosis, escasos signos meníngeos acompañantes (B. garinii) Polineuropatía sensorial con acrodermatitis. Encefalomielitis severa, espasticidad, deterioro cognitivo, intensa producción de anticuerpos intratecales (B. garinii).
Bloqueo A-V, miocarditis Ausente
Bloqueo A-V, miocarditis Miocardiopatía dilatada
Artritis oligoarticular, intensa inflamación articular Artritis resistente al tratamiento en > 10% de los pacientes, mecanismo autoinmune
Menor frecuencia de artritis oligoarticular, escasa inflamación articular. Artritis rara vez persistente, mecanismo no autoinmune
Infección asintomática En el 10% de los pacientes
En > 10% de los pacientes
Respuesta a anticuerpos Expansión de la respuesta a múltiples proteínas de las espiroquetas
Expansión de la respuesta a pocas proteínas de las espiroquetas
Basada en Steere AC2. EM: eritema migratorio.
un nódulo rojo azulado, no doloroso en el punto de picadura de la garrapata o a distancia10. Microscópicamente, la arquitectura está constituida por un infiltrado linfocitario denso similar a lo observado en los linfomas cutáneos. Fase precoz diseminada (estadio II) Tras un corto período de tiempo (semanas a meses), un porcentaje variable de los pacientes, que no han recibido tratamiento en la fase precoz localizada o pacientes en los que el EM ha pasado desapercibido, desarrollan signos y síntomas de diseminación de la espiroqueta. En esta fase podemos observar la existencia de lesiones cutáneas satélites al EM (ha-
Fig. 2. Eritema migratorio.
bitualmente más pequeñas y polimorfas), si bien lo más frecuente en nuestro medio es la afectación neurológica (tropismo por el sistema nervioso central [SNC] de B. garinii). Así, en Europa la manifestación más habitual es el denominado Síndrome de Bannwarth (Garin-Boujadox-Banwarth) 11. Esta neuroborreliosis consiste en el desarrollo de radiculitis dolorosas que se acompañan de contracturas musculares y afectan tanto a las extremidades superiores e inferiores. Son fluctuantes en intensidad y habitualmente cambiantes en el tiempo (semanas). También es frecuente la afectación de los pares craneales, siendo el que con más frecuencia se afecta el facial, que en ocasiones lo hace de forma bilateral. El paciente suele referir también cefalea. Los signos meníngeos son poco prominentes y en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) se observa un líquido inflamatorio de predominio mononuclear (linfocitos) con presencia típica de alguna célula plasmática. A diferencia de otras meningitis linfocitarias el recuento de células no es muy numeroso (pleocitosis moderada que nunca llega a producir turbidez del líquido), los niveles de glucosa son normales, y existe una ligera elevación de las
proteínas pudiéndose detectar la presencia de bandas oligoclonales. Existen numerosos mecanismos implicados en la diseminación de las borrelias durante esta fase 12. Además, se ha demostrado que sólo algunas cepas (agrupadas según las secuencias genéticas de OspC) son capaces de diseminarse por vía hemática y provocar enfermedad. Una vez realizada la diseminación hematógena, la fijación y penetración en los tejidos podría estar facilitada por la capacidad de la espiroqueta para unirse a la superficie del plasminógeno humano y de un activador del plasminógeno del tipo de la uroquinasa. La plasmina (forma activa del plasminógeno) es una potente proteasa que puede facilitar la invasión tisular13. Otras manifestaciones neurológicas descritas durante esta fase precoz diseminada son la presencia de parálisis facial aislada, encefalitis, y encefalomielitis, entre otras2. Tanto a nivel clínico como experimental se ha demostrado que se puede producir una invasión precoz del SNC. Así, en algunos pacientes se ha conseguido demostrar la presencia de B. burgdorferi en el LCR a las 2-4 semanas de la infección. No obstante, el escaso número de microorganismos encontrados en 3695
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el LCR hace sospechar que en la neuroborreliosis, como en otras manifestaciones de la enfermedad, la lesión se produce por dos tipos de mecanismos: directos (efecto tóxico de la espiroqueta sobre las células) e indirectos (inducción de citoquinas y fenómenos de autoinmunidad)12. En esta fase precoz diseminada también se afectan otros órganos y sistemas, y así está bien descrito el desarrollo de bloqueos aurículo-ventriculares de diferentes grados, que no suelen precisar de la implantación de marcapasos. Se han descrito casos de pericarditis, miocarditis e incluso pancarditis de evolución fatal2. También se ha descrito el desarrollo de miocardiopatía dilatada con presencia de espiroquetas en la biopsia endomiocárdica, por lo que no está de más la investigación de una posible infección por B. burgdorferi antes de decir que una miocardiopatía es idiopática14. Durante la fase precoz diseminada, las espiroquetas alcanzan el sistema músculo-esquelético y pueden producir artritis. Éstas se dan con más frecuencia en Norteamérica que en Europa y se caracterizan por la afectación monoarticular de grandes articulaciones (sobre toda la rodilla) con presencia de dolor y derrame. El líquido articular obtenido por artrocentesis es de características inflamatorias con predominio de polimorfonucleares y aumento de proteínas2. Durante esta fase se han descrito un sinfín de manifestaciones clínicas (paniculitis, miositis, afectación ocular que va desde la conjuntivitis a las uveítis, hepatitis, nefritis intersticial, etc.) que no son típicas de la enfermedad pero que en ocasiones acompañan, complican, o bien son la única expresión de la infección por B. burgdorferi2. Fase tardía o persistente (estadio III) A pesar de la respuesta inmune específica provocada contra B. burgdorferi, la espiroqueta sobrevive en ciertos órganos y sistemas en contadas ocasiones, y provoca manifestaciones de carácter crónico de difícil diagnóstico. En Europa, desde finales del siglo XIX se conoce una afección denominada acrodermatitis crónica atrófica que afecta fundamentalmente a pacientes añosos en Centroeuropa (tropismo cutáneo de B. afzelii). Se caracteriza por cambios tróficos en las zonas distales de 3696
las extremidades, que en un principio presentan un aspecto que recuerda a una livedo reticularis, volviéndose posteriormente la piel fina y atrófica (apergaminada). Se pueden observar asimismo nódulos en los tendones musculares de la zona afecta. Se han aislado espiroquetas viables de estas lesiones a pesar de los años de evolución15. Aproximadamente un 10% de los pacientes con EL en EE.UU. desarrollan un cuadro de artritis crónica y recidivante que asienta en grandes articulaciones y que suele ser resistente al tratamiento antibiótico (sobre todo en aquellos que expresan el alelo DR-4 de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad). Aunque es posible que algunos casos sean debidos a la persistencia de la infección, parece que en su patogenia están implicados fundamentalmente fenómenos de autoinmunidad, algunos de ellos explicados por el mimetismo existente entre un determinante antigénico de Osp A y un epítope de antígeno asociado a la función leucocitaria (hLFA-1α)2,16. También el 5% de los pacientes con EL que no han recibido tratamiento antibiótico, pueden presentar manifestaciones clínicas de neuroborreliosis crónica. El cuadro más típico es el de una polineuropatía periférica con parestesias distales y/o dolores radiculares. Con una frecuencia mucho menor se han descrito casos de encefalomielitis crónica en Europa y de encefalopatía en EE.UU. La encefalomielitis se caracteriza por la aparición de paraparesia espástica, neuropatía craneal y disfunción cognitiva de evolución lentamente progresiva. En la encefalopatía aparecen grados variables de trastornos cognitivos y de la memoria de forma subaguda o crónica. En ambos casos existe producción intratecal de anticuerpos. A pesar de que hasta el momento no se ha conseguido el aislamiento de B. burgdorferi en medios de cultivo, en algunas ocasiones se ha detectado el ADN de la borrelia mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La patogenia de la neuroborreliosis crónica no es bien conocida y aunque se ha comunicado la resolución de algunos casos de encefalopatía tras tratamiento antibiótico, los mecanismos inmunológicos parecen desempeñar un papel importante en su patogenia17.
Valoración diagnóstica El diagnóstico de la EL se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible, apoyado en el antecedente epidemiológico de exposición al vector y su posterior confirmación mediante técnicas de laboratorio (cuando éstas son necesarias). En la primera fase de la enfermedad (precoz localizada) la presencia de un EM se considera por sí sola diagnóstica de EL, sin que se precisen técnicas microbiológicas. En ausencia de esta manifestación, todas las demás manifestaciones clínicas del amplio espectro de la EL precisan confirmación microbiológica. Debe quedar claro que el diagnóstico clínico puede resultar difícil en ocasiones, ya que el EM y el antecedente de picadura de garrapata pueden estar ausentes hasta en la mitad de los pacientes, y en las fases diseminadas las manifestaciones clínicas pueden ser totalmente inespecíficas o atípicas. Por todos estos motivos, desde el descubrimiento de B. burgdorferi como agente causal de la enfermedad, se han realizado grandes esfuerzos para conseguir métodos de laboratorio que permitan confirmar el diagnóstico de la infección. El diagnóstico microbiológico, como en el caso de la mayoría de las infecciones, puede ser directo o indirecto. La visualización de espiroquetas se puede realizar mediante el estudio en fresco por observación con microscopio de fondo oscuro, y tras tinciones: impregnación argéntica, tinción de Giemsa, tinciones fluorescentes (naranja de acridina, anticuerpos monoclonales). En general se obtienen mejores resultados en biopsias que en fluidos orgánicos. Estas técnicas requieren un considerable entrenamiento y experiencia por parte del observador, ya que en muestras de biopsia las espiroquetas se pueden confundir con estructuras normales de la piel. Son técnicas que no se realizan habitualmente y cuya rentabilidad es muy variable según los diferentes autores. El aislamiento de B. burgdorferi en medios de cultivo permite confirmar el diagnóstico de infección activa. El medio más utilizado en la actualidad es el medio semisólido de Barbour-Stoenner-Kelly (BSK II)1,2. Se trata de un medio enriquecido, ya que B. burgdorferi es un microorganismo exigente. Las condiciones de incubación requieren una atmósfera microaerófila y una temperatura entre 30° y 37°. El cre-
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cimiento es lento (B. burgdorferi se divide cada 12 horas) de forma que tarda en desarrollarse en la mayoría de los casos unas 3-4 semanas, pero puede llegar a necesitar meses (casos documentados de cultivos que han resultado positivos tras 10 meses de incubación)18. La sensibilidad es diferente en función de la procedencia de la muestra. Así, para las biopsias de piel (EM) es del 50%-70%, del 10%-30% para LCR en enfermedad precoz diseminada (no se ha aislado en LCR de pacientes con neuroborreliosis crónica) y raramente se obtiene un cultivo positivo en la artritis de Lyme2,8,18. La complejidad y lentitud de estos procedimientos junto con los bajos índices de recuperación del microorganismo (excepto en la fase precoz localizada) hacen que la rentabilidad sea muy baja. A pesar de que en la actualidad no existe una estandarización metodológica de las técnicas de PCR en la EL, estas técnicas van abriéndose camino en la práctica diagnóstica de esta enfermedad como prueba de confirmación. Se han empleado diferentes dianas de amplificación (la más adecuada parece ser Osp A). Existen además distintos métodos de preparación de la muestra, extracción del material genético y detección del producto amplificado. A pesar de que por todos estos motivos los resultados de los estudios realizados no son comparables, en general la sensibilidad es elevada en muestras de biopsia de EM y mucho más baja en muestras de sangre, orina, LCR o líquido sinovial19. Se ha descrito una técnica de detección de antígeno urinario mediante anticuerpos monoclonales y policlonales, pero su validez es controvertida y su uso no es recomendado2. La respuesta humoral frente a B. burgdorferi se desarrolla lentamente. Así, la respuesta específica de tipo IgM alcanza su pico máximo entre la tercera y sexta semana después de producida la infección. Algunos pacientes mantienen un título persistentemente alto de IgM a lo largo de la enfermedad y en otros este título puede desaparecer y ser reemplazado por anticuerpos de clase Ig G. Estos aparecen entre la cuarta y la octava semana del inicio de la enfermedad. Los métodos serológicos habitualmente empleados para el diagnóstico de la EL son la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y las técnicas de enzimoinmunoensayo (ELISA). Las dos tienen una sensibilidad similar, si
bien se prefieren las técnicas de ELISA ya que evitan la subjetividad de la lectura. Ambas permiten la detección de IgM e IgG por separado. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas serológicas depende fundamentalmente de la naturaleza de los antígenos empleados. La composición antigénica de las pruebas varía según la cepa de origen, método de preparación y adición o no de antígenos parcialmente purificados o recombinantes a los sonicados bacterianos20,21. Un problema importante que plantean estos métodos serológicos es la existencia de reacciones cruzadas o falsos positivos (especificidad). Así se han comunicado reacciones cruzadas con otras enfermedades producidas por espiroquetas como la sífilis, pinta, leptospirosis y fiebre recurrente y también se han descrito falsos positivos durante la fase aguda del lupus eritematoso sistémico (LES), mononucleosis infecciosa, artritis reumatoide, rickettsiosis agudas, meningitis tuberculosa e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)22. Otro problema es la existencia de falsos negativos (sensibilidad). La respuesta inmunitaria de tipo humoral suele estar ausente en las fases precoces de la enfermedad, y también en estas fases los anticuerpos pueden estar secuestrados en inmunocomplejos y no son detectados por la mayoría de las pruebas serológicas. Hasta ahora las técnicas de WesternBlot/Inmuno-Blot se han considerado técnicas de confirmación de los resultados obtenidos en las técnicas de cribado (IFI y ELISA), ya que permiten el análisis individualizado de los diferentes anticuerpos frente a cada antígeno definido2. Su principal inconveniente es que carecen de estandarización y por tanto presentan sensibilidades y especificidades muy dispares. Además, su interpretación es problemática, ya que los criterios de positividad recomendados por los Center for Disease Control (CDC) están desarrollados con equipos en cuya composición sólo se incluye B. burgdorferi “sensu stricto” y por tanto no son aplicables a Europa en donde están presentes las tres genoespecies patógenas para el hombre. En la actualidad se recomienda que en cada país se establezcan unos patrones de referencia propios sin que estén definidos los patrones de bandas específicos de las distintas fases de la enfermedad23.
Profilaxis La mejor forma de prevenir la EL es evitar la exposición a las garrapatas y evitar su picadura. Desgraciadamente esto no es posible en muchos casos y debemos recomendar una serie de actuaciones. Dentro de las recomendaciones que pueden ayudar a disminuir las enfermedades transmitidas por picadura de garrapatas y la EL existen unas medidas preexposición a la picadura y unas medidas postexposición. Medidas para evitar la picadura de garrapatas (preexposición) 1. Llevar ropa adecuada que cubra la mayor parte del cuerpo (pantalones dentro de los calcetines y camisa de manga larga dentro de los pantalones, gorro). 2. Ropas claras que nos permitan identificar visualmente las garrapatas en el cuerpo antes de que se produzca la picadura. 3. Utilizar repelentes tópicos (N,N dietilm-toluamida) sobre la piel expuesta e impregnación de las ropas con repelentes a base de permetrinas24. 4. Desparasitación de animales domésticos para evitar la introducción de garrapatas en los hogares. 5. Inspección de las ropas, piel y cuero cabelludo tras las salidas al campo y en caso de que se haya producido picadura, retirada rápida de la garrapata dado que el grado de transmisión de B. burgdorferi tras la picadura de garrapata depende del tiempo que ésta ha estado alimentándose25. No obstante se ha demostrado que el tiempo mínimo de alimentación necesario para transmitir la infección es menor en I. ricinus (Europa) que en I. scapularis o I. pacificus (Norteamérica). Medidas para prevenir la EL (postexposición) Una vez que se ha producido la picadura de la garrapata habrá que proceder a su extracción. Se ha demostrado que el mejor método para la retirada del artrópodo es la utilización de pinzas finas que se introduzcan entre la piel del paciente y el capítulo (cabeza) de la garrapata, ejerciendo una tracción suave pero continua hacia fuera. Se deben evitar otros métodos como impregnación con 3697
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gasolina, manipulación con las manos, etc.26. En cuanto a la profilaxis con antibióticos, en Europa no existe ningún estudio que demuestre la efectividad de la profilaxis antibiótica por vía oral. Solamente en un estudio realizado en Norteamérica sobre coste-efectividad en una cohorte ficticia se demostró el beneficio de la profilaxis postexposición cuando el riesgo de desarrollar infección en un área determinada era superior al 3,6%. También recientemente se ha publicado otro estudio en el que se demuestra que una sola dosis de 200 mg de doxiciclina por vía oral administrada en las primeras 72 horas de la picadura en un área hiperendémica de EE.UU. puede prevenir el desarrollo de la infección y de EL. En nuestra opinión podría considerarse la administración profiláctica de antibióticos en 3 situaciones: a) cuando se ha manipulado la garrapata por métodos diferentes a las pinzas, b) cuando la garrapata está repleta de sangre (días de alimentación) y c) en el caso de que la picadura produzca un gran estado de ansiedad en el paciente. En EE.UU. existe una vacuna comercializada (vacuna recombinante basada en la Osp A), cuya eficacia no ha sido demostrada en Europa y que además podría asociarse con el desarrollo de casos de artritis de Lyme resistentes al tratamiento.
Fiebre recurrente por Borrelia sp.
Tratamiento Recientemente el IDSA (Infectious Disease Society of America)27 ha publicado las guías de tratamiento de la EL en EE.UU. En Europa no existe consenso en este tema, si bien en la práctica utilizamos estas pautas. El tratamiento de la EL depende del estadio, el órgano o sistema afectado y de la gravedad de la enfermedad. El objetivo en la fase precoz localizada (EM) es acortar el curso de los signos y síntomas y evitar la evolución a estadios más evolucionados. En la tabla 6 se muestran los tratamientos recomendados en las distintas fases de la enfermedad. Respecto al uso de corticosteroides, no existen evidencias de su beneficio y en modelos animales se han observado efectos adversos. El pronóstico de la EL con el tratamiento antibiótico adecuado es excelente. No obstante, algunos pacientes a pesar de haber recibido este tratamiento, presentan hasta una década después de haber sufrido una EL un síndrome denominado post-EL, que cursa con clínica inespecífica (artralgias, fatiga) y dificultad neurocognitiva para realizar las actividades habituales. A este respecto se han publicado estudios sobre el uso de tratamientos prolongados en pacientes con esta sintomatología y no se ha demostrado la mejoría de los síntomas tras 90 días de tratamiento por vía oral o intravenosa.
Las fiebres recurrentes (FR) son procesos febriles agudos causados por espiroquetas del género Borrelia28. Existen dos formas clínicas de fiebre recurrente: la epidémica transmitida por piojos y la endémica transmitida por garrapatas blandas.
Epidemiología La forma epidémica es transmitida de persona a persona por el piojo corporal (Pediculus humanus), siendo B. recurrentis el agente causal de esta enfermedad, sin que hasta la fecha se hayan identificado reservorios animales. Esta forma incide de forma especial en las zonas con pobres condiciones socioeconómicas como son Centro África (Etiopía, Sudán, Somalia) y las zonas andinas de Sudamérica (Perú, Bolivia). La FR endémica tiene una distribución universal, y es transmitida por garrapatas blandas del género Ornithodoros. En España el vector es O. erraticus, y los roedores su reservorio. En la etiología de la FR endémica se han implicado al menos 15 especies diferentes de Borrelia (tabla 7). En el sur de España, y en Extremadura, se producen todos los años formas endémicas de la fiebre recurrente. Ésta se presenta de forma esporádica o en pe-
TABLA 6 Regímenes terapéuticos para la enfermedad de Lyme Situación Infección precoz (local o diseminada) Adultos Si alergia o intolerancia a doxiciclina o amoxicilina Niños Si alergia o intolerancia a amoxicilina Patología neurológica Adultos
Si alergia o intolerancia a ceftriaxona o penicilina Parálisis facial aislada Niños
Régimen Doxiciclina, 100 mg vo cada 12 horas × 14-21 días Amoxicilina, 500 mg vo cada 8 horas × 14-21 días Cefuroxina, 500 mg vo cada 12 horas × 14-21 días Eritromicina, 250 mg vo cada 6 horas × 14-21 días Amoxicilina, 250 mg vo cada 8 horas o 50 mg/kg/d dividido en 3 dosis × 14-21 días Cefuroxima, 125 mg vo cada 12 horas o 30 mg/kg/d dividido en 2 dosis × 14-21 días Eritromicina, 250 mg vo cada 8 horas o 30 mg/kg/d dividido en 3 dosis × 14-21 días Ceftriaxona, 2 g iv cada 24 horas × 14-28 días Cefotaxima, 2 g iv cada 8 horas × 14-28 días Penicilina G sódica, 3,3 MU iv cada 4 horas (20 MU/día) × 14-28 días Doxiciclina, 100 mg vo cada 8 horas × 30 días Régimen vo puede ser eficaz Ceftriaxona, 75-100 mg/kg/d (máximo, 2 g) iv cada 24 horas × 14-28 días Cefotaxima, 150 mg/kg/d dividido en 3-4 dosis (máximo, 6 g) × 14-28 días Penicilina G sódica, 200.000-400.000 U/kg/d iv dividido en 6 dosis × 14-28 días
Artritis (intermitente o crónica)
Régimen vo × 30-60 días o iv × 14-28 días
Patología cardíaca BAV 1er grado BAV 2°-3° grado
Tratamiento vo × 14-21 días Tratamiento iv y monitorización cardíaca. Tras su estabilización, pasar a vo
Mujeres embarazadas
Evitar la doxiciclina 27
Basada y modificada de Wormser GP, et al . BAV: bloqueo auriculoventricular; vo: vía oral; iv: vía intravenosa.
3698
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS TABLA 7 Vectores y especies de Borrelia implicadas en las fiebres recurrentes Vector implicado
Borrelia
Piojo corporal (P. humanus)
Manifestación clínica
B. recurrentis
Ornithodoros sp. Europa y África
Fiebre recurrente epidémica
B. crocidurae B. hispanica B. duttoni B. hermsii B. parkeri B. turicatae
EE.UU. de América
Fiebre recurrente endémica
Tratamiento
TABLA 8 Características clínicas de las fiebres recurrentes Manifestaciones
transaminasas y la bilirrubina pueden estar elevadas. En los casos en los que hay afectación del SNC, en el LCR se observa pleocitosis de predominio mononuclear y aumento de las proteínas, siendo la glucosa normal (LCR similar al de la EL).
Epidémica
Endémica
Período de incubación
8 días (4-18)
7 días (4-18)
Duración del primer episodio febril
5,5 días
3 días
Duración del intervalo afebril
9 días
7 días
Duración de la recurrencia
2 días
2-3 días
Número de recurrencias
1-2
3
Esplenomegalia
77%
41%
Hepatomegalia
66%
17%
Ictericia
36%
7%
Rash
8%
28%
Afectación SNC
30%
9%
El tratamiento de elección de la fiebre recurrente epidémica consiste en la administración de una dosis única de doxiciclina (500 mg), excepto en mujeres embarazadas y niños, en los que emplearemos eritromicina. En la fiebre recurrente endémica el tratamiento es doxiciclina (100 mg cada 12 horas) o eritromicina 500 mg cada 6 horas durante 5-10 días. La mortalidad en los pacientes que reciben tratamiento es del 5% frente al 40% en aquellos que no lo reciben. La principal complicación asociada al inicio de la antibioterapia es la reacción de JarischHerxheimer, debido a la elevación de citoquinas secundaria a la muerte de las borrelias30.
SNC: sistema nervioso central.
BIBLIOGRAFÍA
queños brotes, en especial durante el verano (período de máxima actividad de la garrapata), y afecta en especial a la población rural. En un principio todos los casos de FR producidos en España se relacionaban con B. hispanica, si bien esta especie rara vez había sido aislada. Recientemente se ha comunicado la existencia de una nueva especie de Borrelia, como agente responsable de cuadros febriles con afectación neurológica en estas áreas29.
rante los períodos febriles se detectan las espiroquetas en sangre, desaparecen durante los períodos afebriles y reaparecen en los posteriores episodios febriles. Durante las fases afebriles, las borrelias están presentes en diferentes órganos, habiéndose descrito lesiones hepáticas (hepatitis), abscesos esplénicos, afectación del SNC (hemorragias), miocarditis, lesiones digestivas y renales28.
Diagnóstico Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la forma epidémica y endémica de la FR son similares, si bien la primera suele ser más grave2 (tabla 8). Los síntomas suelen aparecer tras una media de 7-8 días después de la picadura del vector (rango 4 a 18 días). Los principales síntomas de la enferme-dad son fiebre elevada, escalofríos, intenso dolor en extremidades inferiores, intensa cefalea, anorexia, pérdida de peso, etc. La exploración física puede ser normal o mostrar taquicardia, taquipnea, púrpura, exantema, petequias, ictericia, hepatoesplenomegalia o meningismo. Du-
El diagnóstico de la FR exige la demostración de las Borrelias en sangre periférica durante la fase febril; la tinción de la extensión de sangre periférica con Giemsa o Wright presenta una sensibilidad del 70%. Los métodos serológicos (aglutinación, fijación del complemento) tienen una escasa rentabilidad. Además, en los pacientes con fiebre recurrente endémica, la serología frente a B. burgdorferi puede ser positiva por lo que se ha de realizar un correcto diagnóstico diferencial en las formas neurológicas29. A nivel analítico es frecuente la presencia de leucocitosis y el aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Las
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Las borreliosis son un grupo de enfermedades transmitidas por artrópodos vectores (garrapatas y piojos) producidas por bacterias del genero Borrelia. Su mejor exponente en la actualidad es la enfermedad de Lyme (EL). Otras borreliosis son la fiebre recurrente (FR) endémica transmitida por garrapatas blandas y la FR epidémica transmitida por piojos. Ambas tienen distribución universal si bien la epidémica está asociada con la pobreza y se da en países en vías de desarrollo.
Consideraciones generales Las borreliosis son un grupo de enfermedades transmitidas por artrópodos vectores producidas por bacterias del genero Borrelia. Sus reservorios fundamentales son el hombre (fiebre recurrente) o pequeños mamíferos y aves como sucede en la enfermedad de Lyme (EL). Junto con los géneros Treponema y Leptospira, el género Borrelia constituye la familia de las Spirochaetaceae. Las borrelias al igual que el resto de las espiroquetas presentan una forma característica en espiral o muelle, son prácticamente invisibles al microscopio óptico ordinario, y se pueden poner de manifiesto mediante el microscopio de campo oscuro o mediante tinciones especiales como la impregnación en sales de plata. Con la tinción de Gram se comportan como gramnegativos. Las borrelias son más grandes y tienen las espirales de forma más irregular que el resto de las espiroquetas. Se encuentran incluidas dentro de las bacterias de difícil cultivo “fastidious microorganism”, ya que presentan gran dificultad para su crecimiento en los medios de cultivo habituales, haciéndolo con menor dificultad en un
Medicine 2002; 8(69): 3693-3700
complejo medio líquido denominado Barbour-Stonner-Kelly (BSK)1. Se distinguen al menos tres grupos de enfermedades producidas por estas bacterias la EL producida por B. burgdorferi “sensu lato” (sl.), el grupo de la fiebre recurrente epidémica transmitida por piojos, y el grupo de la fiebre recurrente endémica que es transmitida por garrapatas (tabla 1).
Enfermedad de Lyme La EL es una enfermedad multisistémica causada por la B. burgdorferi sl. y que es transmitida por la picadura de las garrapatas del complejo Ixodes ricinus2. Aunque la EL emerge como una nueva entidad clínica a finales de los años 70 en los EE.UU. de Norteamérica, algunos aspectos de esta enfermedad ya habían sido descritos a finales del siglo XIX y principios del XX en Europa (achrodermatitis chronica atroficans, Erythema migrans, Banwarth`s syndrome). Tras el descubrimiento de B. burgdorferi como el agente causal de la EL en 19823 esta enfermedad se ha convertido en la infección transmitida por artrópodos más prevalente en zonas de clima templado4.
El microorganismo y su vector B. burgdorferi es una bacteria microaerófila gramnegativa, que como se ha comentado en la introducción pertenece a la familia de las Spirochaetaceae. La estructura es similar a la de todas las espiro-
quetas: un protoplasma cilíndrico rodeado por un periplasma que contiene los flagelos, que a su vez están envueltos por una membrana de superficie externa1. Recientemente se ha secuenciado el genoma completo de una cepa de B. burgdorferi5. El genoma contiene 910.725 pares de bases, 9 plásmidos circulares y 12 lineales con un tamaño combinado de más de 533.000 pares de bases. B. burgdorferi contiene numerosas lipoproteínas de membrana, incluyendo las proteínas de superficie externa: OspA (30-32 kD), OspB (34-36 kD), OspC (22-25 kD), OspD (2830 kD), OspE (19 kD), y OspF (26 kD). Así mismo, existen otros polipéptidos adicionales que incluyen el flagelar (41 kD), proteínas de 60, 66, 73 kD, y un antígeno que es parte del protoplasma cilíndrico (93 kD), entre otros1,5. Hasta la fecha, los únicos factores de virulencia de B. burgdorferi conocidos son las proteínas de superficie, que permiten a la espiroqueta unirse a las células de los mamíferos. Para crecer B. burgdorferi necesita un complejo medio líquido denominado Barbour-Stonner-Kelly (BSK)1 y una temperatura óptima de 3335°C. Hasta la fecha, se han descrito al menos 10 genoespecies de B. burgdorferi (tabla 2). De éstas, al menos 3 son patógenas y están presentes en Europa (B. burgdorferi s.s, B. afzelii y B. garinii), mientras que en Norteamérica la única especie implicada en la EL es B. burgdorferi “sensu estricto”. Una cuarta especie, B. valaisiana también ha sido implicada en patología humana en Europa, sin que esté totalmente establecido el poder patógeno de esta genoespecie6. Más recientemente, se ha aislado una nueva genoespecie de B. burgdorferi (A14S) de la piel de un paciente con eritema migrans en Holanda. La diferente distribución de las genoespecies puede explicar las diferencias del espectro clínico que se observan entre unas regiones y otras. En la epidemiología de la infección por B. burgdorferi, se han implicado diferentes especies de garrapatas; sin embargo, la
TABLA 1 Grupos de enfermedades provocadas por borrelias y sus vectores Vector implicado
Borrelia
Manifestación clínica
Ixodes ricinus complex
B. burgdorferi s.l.
Enfermedad de Lyme
Pediculus humanus
B. recurrentis
Fiebre recurrente epidémica
Ornithodoros sp.
Borrelia sp.
Fiebre recurrente endémica
3693
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX) TABLA 2 Genospecies de B. burgdorferi sl. Denominación
Antigua denominación
B. burgdorferi ss B. garinii
Grupo 20047
B. afzelii
Grupo VS461
B. japonica
Grupo F63B
B. andersonii
Grupo 21123, Grupo 21038
B. valaisiana
Grupos VS116 y M19
B. lusitaniae
Grupo PotiB2
B. bissettii
Grupo DN127
B. turdae
necesarios para que exista una gran población de las garrapatas del complejo I. ricinus. En Europa los principales reservorios de la infección son pequeños roedores y aves. Según los datos de que disponemos las situaciones de riesgo para contraer la EL suceden en zonas recreativas de bosques de tipo decidual (robles, hayas y pastos) en donde la fauna es variada7.
Aspectos patogénicos y manifestaciones clínicas
B. tanukii
presencia de espiroquetas en estas garrapatas no implica necesariamente que éstas sean vectores eficaces de la infección. En Europa el principal vector es la garrapata I. ricinus (fig. 1). En la tabla 3 se muestran otras especies de garrapatas que actúan como vector en otras zonas del planeta. Estas garrapatas duras (Acarina:Ixodoidea) pasan por los estadios de larva, ninfa y adulto, siendo el estadio de ninfa el que habitualmente ataca al hombre y transmite la infección. El pequeño tamaño de estos artrópodos y su picadura indolora hacen que en un alto porcentaje de los casos la picadura de los mismos pase desapercibida. En cuanto a los reservorios de la infección, debe quedar claro que los grandes mamíferos (vacas, ciervos, etc.) no son reservorios competentes de B. burgdorferi, aunque sí son
La EL es un proceso que afecta a múltiples órganos y sistemas y como tal su espectro clínico es muy variado. Se observan manifestaciones típicas y patognomónicas como el eritema migratorio (Erythema Chronicum Migrans) (EM) y manifestaciones totalmente inespecíficas (radiculitis, artritis, etc.), de ahí que en la literatura se conozca a la EL como “el último gran imitador”. En esta revisión hemos optado por ordenar las manifestaciones clínicas siguiendo un esquema cronológico-patogénico, que no siempre se observa, pero que nos parece el más didáctico (tabla 4). Por otro lado, se debe tener en consideración que las diferentes genoespecies de B. burgdorferi sl. causantes de EL presentan distintos tropismos y distribución geográfica, habiéndose publicado diferencias entre el espectro clínico europeo y el americano (tabla 5)2.
Fig. 1. Diferentes estadios de la garrapata Ixodes ricinus.
TABLA 3 Especies de garrapatas que transmiten la infección por B. burgdorferi Ixodes sp.
Zona geográfica
I. persucaltus
Asia
I. ricinus
Europa, norte de África
I. pacificus
Costa oeste de EE.UU. de América
I. scapularis (dammini)
Resto de los EE.UU. de América
3694
Fase precoz localizada (estadio I) En la mayoría de los pacientes, tanto en el Continente Americano como en Europa, la EL comienza con una lesión cutánea denominada EM (fig. 2)2,8,9. Esta lesión se caracteriza por la aparición en el punto de la picadura de la garrapata de una mácula eritematosa, habitualmente indolora (algunos pacientes refieren escozor o picor) que se va expandiendo lentamente por los bordes y adopta un aspecto típico anular. Puede adquirir diferentes tonalidades (del rojo al púrpura) y a medida que la lesión va creciendo en su diámetro el centro se va aclarando. En ocasiones su aspecto no es tan típico, y adopta un aspecto más inflamatorio y polimorfo. Aunque el EM puede asentar en cualquier parte del cuerpo suele observarse con más frecuencia en las extremidades inferiores. En un porcentaje variable de los casos este EM se acompaña de manifestaciones seudogripales (sensación de fatiga, malestar general, artralgias, cefalea,…). El período de incubación es variable, apareciendo la lesión entre 1 y 30 días tras haberse producido la picadura de la garrapata. Se han descrito períodos de incubación más largos, y en Europa tiende a ser más corto que en Norteamérica. Sin tratamiento esta lesión puede alcanzar gran tamaño y persistir durante meses. En un pequeño porcentaje de los pacientes se observan lesiones eritematosas satélites de menor tamaño (EM-múltiple) producidas por la diseminación cutánea de la espiroqueta (fase precoz diseminada). El antecedente de picadura de garrapata o las actividades de riesgo para haber sido picado por garrapatas están presentes en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los casos se diagnostican desde la primavera hasta el principio del otoño, con un declive en los meses de máximo calor coincidiendo con los períodos de actividad de los artrópodos vectores 7. El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros eritemas anulares y picaduras de insectos. En Europa (fundamentalmente Centroeuropa), y a diferencia de lo observado en Norteamérica, en la fase precoz localizada se observa otra manifestación cutánea denominada linfadenosis benigna cutis o linfocitoma por Borrelia. Esta rara manifestación se da fundamentalmente en niños y se localiza en el lóbulo de la oreja, en el pezón o en el escroto. Se manifiesta como una placa bien localizada o como
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS TABLA 4 Clasificación clínica de la borreliosis de Lyme Fase precoz localizada
Presencia de EM o linfadenosis benigna cutis con o sin linfadenopatía u otros signos o síntomas
Estadio I
Fase precoz diseminada
Presencia de EM múltiple y/o manifestaciones neurológicas, cardíacas o articulares agudas
Estadio II
Fase crónica
Presencia de ACA, neuroborreliosis terciaria o artritis persistente o recidivante de al menos seis meses de duración
Estadio III
EM: eritema migratorio; ACA: acrodermatitis crónica atrófica.
TABLA 5 Características clínicas de la enfermedad de Lyme en EE.UU. de América y en Europa y Asia Cuadro clínico Dermatológico Fase aguda Fase crónica Sistema nervioso Fase aguda Fase crónica
Cardíaco Fase aguda Fase crónica Articular Fase aguda Fase crónica
EE.UU. de América (B. burgdorferi)
Europa y Asia (B. afzelii; B. garinii)
Rápido desarrollo y resolución del EM, con intensa inflamación, debido a diseminación hematógena Rara vez acrodermatitis
Presentación y resolución lenta del EM, con poca inflamación, debido a diseminación local o de áreas contiguas Acrodermatitis atrófica (B. afzelii)
Meningitis, cefalea intensa, rigidez de nuca, baja incidencia de radiculoneuritis Polineuropatía sensorial sin acrodermatitis. Encefalopatía, deterioro cognitivo, escasa producción de anticuerpos intratecales
Dolor radicular intenso, pleocitosis, escasos signos meníngeos acompañantes (B. garinii) Polineuropatía sensorial con acrodermatitis. Encefalomielitis severa, espasticidad, deterioro cognitivo, intensa producción de anticuerpos intratecales (B. garinii).
Bloqueo A-V, miocarditis Ausente
Bloqueo A-V, miocarditis Miocardiopatía dilatada
Artritis oligoarticular, intensa inflamación articular Artritis resistente al tratamiento en > 10% de los pacientes, mecanismo autoinmune
Menor frecuencia de artritis oligoarticular, escasa inflamación articular. Artritis rara vez persistente, mecanismo no autoinmune
Infección asintomática En el 10% de los pacientes
En > 10% de los pacientes
Respuesta a anticuerpos Expansión de la respuesta a múltiples proteínas de las espiroquetas
Expansión de la respuesta a pocas proteínas de las espiroquetas
Basada en Steere AC2. EM: eritema migratorio.
un nódulo rojo azulado, no doloroso en el punto de picadura de la garrapata o a distancia10. Microscópicamente, la arquitectura está constituida por un infiltrado linfocitario denso similar a lo observado en los linfomas cutáneos. Fase precoz diseminada (estadio II) Tras un corto período de tiempo (semanas a meses), un porcentaje variable de los pacientes, que no han recibido tratamiento en la fase precoz localizada o pacientes en los que el EM ha pasado desapercibido, desarrollan signos y síntomas de diseminación de la espiroqueta. En esta fase podemos observar la existencia de lesiones cutáneas satélites al EM (ha-
Fig. 2. Eritema migratorio.
bitualmente más pequeñas y polimorfas), si bien lo más frecuente en nuestro medio es la afectación neurológica (tropismo por el sistema nervioso central [SNC] de B. garinii). Así, en Europa la manifestación más habitual es el denominado Síndrome de Bannwarth (Garin-Boujadox-Banwarth) 11. Esta neuroborreliosis consiste en el desarrollo de radiculitis dolorosas que se acompañan de contracturas musculares y afectan tanto a las extremidades superiores e inferiores. Son fluctuantes en intensidad y habitualmente cambiantes en el tiempo (semanas). También es frecuente la afectación de los pares craneales, siendo el que con más frecuencia se afecta el facial, que en ocasiones lo hace de forma bilateral. El paciente suele referir también cefalea. Los signos meníngeos son poco prominentes y en el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) se observa un líquido inflamatorio de predominio mononuclear (linfocitos) con presencia típica de alguna célula plasmática. A diferencia de otras meningitis linfocitarias el recuento de células no es muy numeroso (pleocitosis moderada que nunca llega a producir turbidez del líquido), los niveles de glucosa son normales, y existe una ligera elevación de las
proteínas pudiéndose detectar la presencia de bandas oligoclonales. Existen numerosos mecanismos implicados en la diseminación de las borrelias durante esta fase 12. Además, se ha demostrado que sólo algunas cepas (agrupadas según las secuencias genéticas de OspC) son capaces de diseminarse por vía hemática y provocar enfermedad. Una vez realizada la diseminación hematógena, la fijación y penetración en los tejidos podría estar facilitada por la capacidad de la espiroqueta para unirse a la superficie del plasminógeno humano y de un activador del plasminógeno del tipo de la uroquinasa. La plasmina (forma activa del plasminógeno) es una potente proteasa que puede facilitar la invasión tisular13. Otras manifestaciones neurológicas descritas durante esta fase precoz diseminada son la presencia de parálisis facial aislada, encefalitis, y encefalomielitis, entre otras2. Tanto a nivel clínico como experimental se ha demostrado que se puede producir una invasión precoz del SNC. Así, en algunos pacientes se ha conseguido demostrar la presencia de B. burgdorferi en el LCR a las 2-4 semanas de la infección. No obstante, el escaso número de microorganismos encontrados en 3695
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)
el LCR hace sospechar que en la neuroborreliosis, como en otras manifestaciones de la enfermedad, la lesión se produce por dos tipos de mecanismos: directos (efecto tóxico de la espiroqueta sobre las células) e indirectos (inducción de citoquinas y fenómenos de autoinmunidad)12. En esta fase precoz diseminada también se afectan otros órganos y sistemas, y así está bien descrito el desarrollo de bloqueos aurículo-ventriculares de diferentes grados, que no suelen precisar de la implantación de marcapasos. Se han descrito casos de pericarditis, miocarditis e incluso pancarditis de evolución fatal2. También se ha descrito el desarrollo de miocardiopatía dilatada con presencia de espiroquetas en la biopsia endomiocárdica, por lo que no está de más la investigación de una posible infección por B. burgdorferi antes de decir que una miocardiopatía es idiopática14. Durante la fase precoz diseminada, las espiroquetas alcanzan el sistema músculo-esquelético y pueden producir artritis. Éstas se dan con más frecuencia en Norteamérica que en Europa y se caracterizan por la afectación monoarticular de grandes articulaciones (sobre toda la rodilla) con presencia de dolor y derrame. El líquido articular obtenido por artrocentesis es de características inflamatorias con predominio de polimorfonucleares y aumento de proteínas2. Durante esta fase se han descrito un sinfín de manifestaciones clínicas (paniculitis, miositis, afectación ocular que va desde la conjuntivitis a las uveítis, hepatitis, nefritis intersticial, etc.) que no son típicas de la enfermedad pero que en ocasiones acompañan, complican, o bien son la única expresión de la infección por B. burgdorferi2. Fase tardía o persistente (estadio III) A pesar de la respuesta inmune específica provocada contra B. burgdorferi, la espiroqueta sobrevive en ciertos órganos y sistemas en contadas ocasiones, y provoca manifestaciones de carácter crónico de difícil diagnóstico. En Europa, desde finales del siglo XIX se conoce una afección denominada acrodermatitis crónica atrófica que afecta fundamentalmente a pacientes añosos en Centroeuropa (tropismo cutáneo de B. afzelii). Se caracteriza por cambios tróficos en las zonas distales de 3696
las extremidades, que en un principio presentan un aspecto que recuerda a una livedo reticularis, volviéndose posteriormente la piel fina y atrófica (apergaminada). Se pueden observar asimismo nódulos en los tendones musculares de la zona afecta. Se han aislado espiroquetas viables de estas lesiones a pesar de los años de evolución15. Aproximadamente un 10% de los pacientes con EL en EE.UU. desarrollan un cuadro de artritis crónica y recidivante que asienta en grandes articulaciones y que suele ser resistente al tratamiento antibiótico (sobre todo en aquellos que expresan el alelo DR-4 de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad). Aunque es posible que algunos casos sean debidos a la persistencia de la infección, parece que en su patogenia están implicados fundamentalmente fenómenos de autoinmunidad, algunos de ellos explicados por el mimetismo existente entre un determinante antigénico de Osp A y un epítope de antígeno asociado a la función leucocitaria (hLFA-1α)2,16. También el 5% de los pacientes con EL que no han recibido tratamiento antibiótico, pueden presentar manifestaciones clínicas de neuroborreliosis crónica. El cuadro más típico es el de una polineuropatía periférica con parestesias distales y/o dolores radiculares. Con una frecuencia mucho menor se han descrito casos de encefalomielitis crónica en Europa y de encefalopatía en EE.UU. La encefalomielitis se caracteriza por la aparición de paraparesia espástica, neuropatía craneal y disfunción cognitiva de evolución lentamente progresiva. En la encefalopatía aparecen grados variables de trastornos cognitivos y de la memoria de forma subaguda o crónica. En ambos casos existe producción intratecal de anticuerpos. A pesar de que hasta el momento no se ha conseguido el aislamiento de B. burgdorferi en medios de cultivo, en algunas ocasiones se ha detectado el ADN de la borrelia mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La patogenia de la neuroborreliosis crónica no es bien conocida y aunque se ha comunicado la resolución de algunos casos de encefalopatía tras tratamiento antibiótico, los mecanismos inmunológicos parecen desempeñar un papel importante en su patogenia17.
Valoración diagnóstica El diagnóstico de la EL se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible, apoyado en el antecedente epidemiológico de exposición al vector y su posterior confirmación mediante técnicas de laboratorio (cuando éstas son necesarias). En la primera fase de la enfermedad (precoz localizada) la presencia de un EM se considera por sí sola diagnóstica de EL, sin que se precisen técnicas microbiológicas. En ausencia de esta manifestación, todas las demás manifestaciones clínicas del amplio espectro de la EL precisan confirmación microbiológica. Debe quedar claro que el diagnóstico clínico puede resultar difícil en ocasiones, ya que el EM y el antecedente de picadura de garrapata pueden estar ausentes hasta en la mitad de los pacientes, y en las fases diseminadas las manifestaciones clínicas pueden ser totalmente inespecíficas o atípicas. Por todos estos motivos, desde el descubrimiento de B. burgdorferi como agente causal de la enfermedad, se han realizado grandes esfuerzos para conseguir métodos de laboratorio que permitan confirmar el diagnóstico de la infección. El diagnóstico microbiológico, como en el caso de la mayoría de las infecciones, puede ser directo o indirecto. La visualización de espiroquetas se puede realizar mediante el estudio en fresco por observación con microscopio de fondo oscuro, y tras tinciones: impregnación argéntica, tinción de Giemsa, tinciones fluorescentes (naranja de acridina, anticuerpos monoclonales). En general se obtienen mejores resultados en biopsias que en fluidos orgánicos. Estas técnicas requieren un considerable entrenamiento y experiencia por parte del observador, ya que en muestras de biopsia las espiroquetas se pueden confundir con estructuras normales de la piel. Son técnicas que no se realizan habitualmente y cuya rentabilidad es muy variable según los diferentes autores. El aislamiento de B. burgdorferi en medios de cultivo permite confirmar el diagnóstico de infección activa. El medio más utilizado en la actualidad es el medio semisólido de Barbour-Stoenner-Kelly (BSK II)1,2. Se trata de un medio enriquecido, ya que B. burgdorferi es un microorganismo exigente. Las condiciones de incubación requieren una atmósfera microaerófila y una temperatura entre 30° y 37°. El cre-
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS
cimiento es lento (B. burgdorferi se divide cada 12 horas) de forma que tarda en desarrollarse en la mayoría de los casos unas 3-4 semanas, pero puede llegar a necesitar meses (casos documentados de cultivos que han resultado positivos tras 10 meses de incubación)18. La sensibilidad es diferente en función de la procedencia de la muestra. Así, para las biopsias de piel (EM) es del 50%-70%, del 10%-30% para LCR en enfermedad precoz diseminada (no se ha aislado en LCR de pacientes con neuroborreliosis crónica) y raramente se obtiene un cultivo positivo en la artritis de Lyme2,8,18. La complejidad y lentitud de estos procedimientos junto con los bajos índices de recuperación del microorganismo (excepto en la fase precoz localizada) hacen que la rentabilidad sea muy baja. A pesar de que en la actualidad no existe una estandarización metodológica de las técnicas de PCR en la EL, estas técnicas van abriéndose camino en la práctica diagnóstica de esta enfermedad como prueba de confirmación. Se han empleado diferentes dianas de amplificación (la más adecuada parece ser Osp A). Existen además distintos métodos de preparación de la muestra, extracción del material genético y detección del producto amplificado. A pesar de que por todos estos motivos los resultados de los estudios realizados no son comparables, en general la sensibilidad es elevada en muestras de biopsia de EM y mucho más baja en muestras de sangre, orina, LCR o líquido sinovial19. Se ha descrito una técnica de detección de antígeno urinario mediante anticuerpos monoclonales y policlonales, pero su validez es controvertida y su uso no es recomendado2. La respuesta humoral frente a B. burgdorferi se desarrolla lentamente. Así, la respuesta específica de tipo IgM alcanza su pico máximo entre la tercera y sexta semana después de producida la infección. Algunos pacientes mantienen un título persistentemente alto de IgM a lo largo de la enfermedad y en otros este título puede desaparecer y ser reemplazado por anticuerpos de clase Ig G. Estos aparecen entre la cuarta y la octava semana del inicio de la enfermedad. Los métodos serológicos habitualmente empleados para el diagnóstico de la EL son la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y las técnicas de enzimoinmunoensayo (ELISA). Las dos tienen una sensibilidad similar, si
bien se prefieren las técnicas de ELISA ya que evitan la subjetividad de la lectura. Ambas permiten la detección de IgM e IgG por separado. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas serológicas depende fundamentalmente de la naturaleza de los antígenos empleados. La composición antigénica de las pruebas varía según la cepa de origen, método de preparación y adición o no de antígenos parcialmente purificados o recombinantes a los sonicados bacterianos20,21. Un problema importante que plantean estos métodos serológicos es la existencia de reacciones cruzadas o falsos positivos (especificidad). Así se han comunicado reacciones cruzadas con otras enfermedades producidas por espiroquetas como la sífilis, pinta, leptospirosis y fiebre recurrente y también se han descrito falsos positivos durante la fase aguda del lupus eritematoso sistémico (LES), mononucleosis infecciosa, artritis reumatoide, rickettsiosis agudas, meningitis tuberculosa e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)22. Otro problema es la existencia de falsos negativos (sensibilidad). La respuesta inmunitaria de tipo humoral suele estar ausente en las fases precoces de la enfermedad, y también en estas fases los anticuerpos pueden estar secuestrados en inmunocomplejos y no son detectados por la mayoría de las pruebas serológicas. Hasta ahora las técnicas de WesternBlot/Inmuno-Blot se han considerado técnicas de confirmación de los resultados obtenidos en las técnicas de cribado (IFI y ELISA), ya que permiten el análisis individualizado de los diferentes anticuerpos frente a cada antígeno definido2. Su principal inconveniente es que carecen de estandarización y por tanto presentan sensibilidades y especificidades muy dispares. Además, su interpretación es problemática, ya que los criterios de positividad recomendados por los Center for Disease Control (CDC) están desarrollados con equipos en cuya composición sólo se incluye B. burgdorferi “sensu stricto” y por tanto no son aplicables a Europa en donde están presentes las tres genoespecies patógenas para el hombre. En la actualidad se recomienda que en cada país se establezcan unos patrones de referencia propios sin que estén definidos los patrones de bandas específicos de las distintas fases de la enfermedad23.
Profilaxis La mejor forma de prevenir la EL es evitar la exposición a las garrapatas y evitar su picadura. Desgraciadamente esto no es posible en muchos casos y debemos recomendar una serie de actuaciones. Dentro de las recomendaciones que pueden ayudar a disminuir las enfermedades transmitidas por picadura de garrapatas y la EL existen unas medidas preexposición a la picadura y unas medidas postexposición. Medidas para evitar la picadura de garrapatas (preexposición) 1. Llevar ropa adecuada que cubra la mayor parte del cuerpo (pantalones dentro de los calcetines y camisa de manga larga dentro de los pantalones, gorro). 2. Ropas claras que nos permitan identificar visualmente las garrapatas en el cuerpo antes de que se produzca la picadura. 3. Utilizar repelentes tópicos (N,N dietilm-toluamida) sobre la piel expuesta e impregnación de las ropas con repelentes a base de permetrinas24. 4. Desparasitación de animales domésticos para evitar la introducción de garrapatas en los hogares. 5. Inspección de las ropas, piel y cuero cabelludo tras las salidas al campo y en caso de que se haya producido picadura, retirada rápida de la garrapata dado que el grado de transmisión de B. burgdorferi tras la picadura de garrapata depende del tiempo que ésta ha estado alimentándose25. No obstante se ha demostrado que el tiempo mínimo de alimentación necesario para transmitir la infección es menor en I. ricinus (Europa) que en I. scapularis o I. pacificus (Norteamérica). Medidas para prevenir la EL (postexposición) Una vez que se ha producido la picadura de la garrapata habrá que proceder a su extracción. Se ha demostrado que el mejor método para la retirada del artrópodo es la utilización de pinzas finas que se introduzcan entre la piel del paciente y el capítulo (cabeza) de la garrapata, ejerciendo una tracción suave pero continua hacia fuera. Se deben evitar otros métodos como impregnación con 3697
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (IX)
gasolina, manipulación con las manos, etc.26. En cuanto a la profilaxis con antibióticos, en Europa no existe ningún estudio que demuestre la efectividad de la profilaxis antibiótica por vía oral. Solamente en un estudio realizado en Norteamérica sobre coste-efectividad en una cohorte ficticia se demostró el beneficio de la profilaxis postexposición cuando el riesgo de desarrollar infección en un área determinada era superior al 3,6%. También recientemente se ha publicado otro estudio en el que se demuestra que una sola dosis de 200 mg de doxiciclina por vía oral administrada en las primeras 72 horas de la picadura en un área hiperendémica de EE.UU. puede prevenir el desarrollo de la infección y de EL. En nuestra opinión podría considerarse la administración profiláctica de antibióticos en 3 situaciones: a) cuando se ha manipulado la garrapata por métodos diferentes a las pinzas, b) cuando la garrapata está repleta de sangre (días de alimentación) y c) en el caso de que la picadura produzca un gran estado de ansiedad en el paciente. En EE.UU. existe una vacuna comercializada (vacuna recombinante basada en la Osp A), cuya eficacia no ha sido demostrada en Europa y que además podría asociarse con el desarrollo de casos de artritis de Lyme resistentes al tratamiento.
Fiebre recurrente por Borrelia sp.
Tratamiento Recientemente el IDSA (Infectious Disease Society of America)27 ha publicado las guías de tratamiento de la EL en EE.UU. En Europa no existe consenso en este tema, si bien en la práctica utilizamos estas pautas. El tratamiento de la EL depende del estadio, el órgano o sistema afectado y de la gravedad de la enfermedad. El objetivo en la fase precoz localizada (EM) es acortar el curso de los signos y síntomas y evitar la evolución a estadios más evolucionados. En la tabla 6 se muestran los tratamientos recomendados en las distintas fases de la enfermedad. Respecto al uso de corticosteroides, no existen evidencias de su beneficio y en modelos animales se han observado efectos adversos. El pronóstico de la EL con el tratamiento antibiótico adecuado es excelente. No obstante, algunos pacientes a pesar de haber recibido este tratamiento, presentan hasta una década después de haber sufrido una EL un síndrome denominado post-EL, que cursa con clínica inespecífica (artralgias, fatiga) y dificultad neurocognitiva para realizar las actividades habituales. A este respecto se han publicado estudios sobre el uso de tratamientos prolongados en pacientes con esta sintomatología y no se ha demostrado la mejoría de los síntomas tras 90 días de tratamiento por vía oral o intravenosa.
Las fiebres recurrentes (FR) son procesos febriles agudos causados por espiroquetas del género Borrelia28. Existen dos formas clínicas de fiebre recurrente: la epidémica transmitida por piojos y la endémica transmitida por garrapatas blandas.
Epidemiología La forma epidémica es transmitida de persona a persona por el piojo corporal (Pediculus humanus), siendo B. recurrentis el agente causal de esta enfermedad, sin que hasta la fecha se hayan identificado reservorios animales. Esta forma incide de forma especial en las zonas con pobres condiciones socioeconómicas como son Centro África (Etiopía, Sudán, Somalia) y las zonas andinas de Sudamérica (Perú, Bolivia). La FR endémica tiene una distribución universal, y es transmitida por garrapatas blandas del género Ornithodoros. En España el vector es O. erraticus, y los roedores su reservorio. En la etiología de la FR endémica se han implicado al menos 15 especies diferentes de Borrelia (tabla 7). En el sur de España, y en Extremadura, se producen todos los años formas endémicas de la fiebre recurrente. Ésta se presenta de forma esporádica o en pe-
TABLA 6 Regímenes terapéuticos para la enfermedad de Lyme Situación Infección precoz (local o diseminada) Adultos Si alergia o intolerancia a doxiciclina o amoxicilina Niños Si alergia o intolerancia a amoxicilina Patología neurológica Adultos
Si alergia o intolerancia a ceftriaxona o penicilina Parálisis facial aislada Niños
Régimen Doxiciclina, 100 mg vo cada 12 horas × 14-21 días Amoxicilina, 500 mg vo cada 8 horas × 14-21 días Cefuroxina, 500 mg vo cada 12 horas × 14-21 días Eritromicina, 250 mg vo cada 6 horas × 14-21 días Amoxicilina, 250 mg vo cada 8 horas o 50 mg/kg/d dividido en 3 dosis × 14-21 días Cefuroxima, 125 mg vo cada 12 horas o 30 mg/kg/d dividido en 2 dosis × 14-21 días Eritromicina, 250 mg vo cada 8 horas o 30 mg/kg/d dividido en 3 dosis × 14-21 días Ceftriaxona, 2 g iv cada 24 horas × 14-28 días Cefotaxima, 2 g iv cada 8 horas × 14-28 días Penicilina G sódica, 3,3 MU iv cada 4 horas (20 MU/día) × 14-28 días Doxiciclina, 100 mg vo cada 8 horas × 30 días Régimen vo puede ser eficaz Ceftriaxona, 75-100 mg/kg/d (máximo, 2 g) iv cada 24 horas × 14-28 días Cefotaxima, 150 mg/kg/d dividido en 3-4 dosis (máximo, 6 g) × 14-28 días Penicilina G sódica, 200.000-400.000 U/kg/d iv dividido en 6 dosis × 14-28 días
Artritis (intermitente o crónica)
Régimen vo × 30-60 días o iv × 14-28 días
Patología cardíaca BAV 1er grado BAV 2°-3° grado
Tratamiento vo × 14-21 días Tratamiento iv y monitorización cardíaca. Tras su estabilización, pasar a vo
Mujeres embarazadas
Evitar la doxiciclina 27
Basada y modificada de Wormser GP, et al . BAV: bloqueo auriculoventricular; vo: vía oral; iv: vía intravenosa.
3698
ENFERMEDAD DE LYME Y OTRAS BORRELIOSIS TABLA 7 Vectores y especies de Borrelia implicadas en las fiebres recurrentes Vector implicado
Borrelia
Piojo corporal (P. humanus)
Manifestación clínica
B. recurrentis
Ornithodoros sp. Europa y África
Fiebre recurrente epidémica
B. crocidurae B. hispanica B. duttoni B. hermsii B. parkeri B. turicatae
EE.UU. de América
Fiebre recurrente endémica
Tratamiento
TABLA 8 Características clínicas de las fiebres recurrentes Manifestaciones
transaminasas y la bilirrubina pueden estar elevadas. En los casos en los que hay afectación del SNC, en el LCR se observa pleocitosis de predominio mononuclear y aumento de las proteínas, siendo la glucosa normal (LCR similar al de la EL).
Epidémica
Endémica
Período de incubación
8 días (4-18)
7 días (4-18)
Duración del primer episodio febril
5,5 días
3 días
Duración del intervalo afebril
9 días
7 días
Duración de la recurrencia
2 días
2-3 días
Número de recurrencias
1-2
3
Esplenomegalia
77%
41%
Hepatomegalia
66%
17%
Ictericia
36%
7%
Rash
8%
28%
Afectación SNC
30%
9%
El tratamiento de elección de la fiebre recurrente epidémica consiste en la administración de una dosis única de doxiciclina (500 mg), excepto en mujeres embarazadas y niños, en los que emplearemos eritromicina. En la fiebre recurrente endémica el tratamiento es doxiciclina (100 mg cada 12 horas) o eritromicina 500 mg cada 6 horas durante 5-10 días. La mortalidad en los pacientes que reciben tratamiento es del 5% frente al 40% en aquellos que no lo reciben. La principal complicación asociada al inicio de la antibioterapia es la reacción de JarischHerxheimer, debido a la elevación de citoquinas secundaria a la muerte de las borrelias30.
SNC: sistema nervioso central.
BIBLIOGRAFÍA
queños brotes, en especial durante el verano (período de máxima actividad de la garrapata), y afecta en especial a la población rural. En un principio todos los casos de FR producidos en España se relacionaban con B. hispanica, si bien esta especie rara vez había sido aislada. Recientemente se ha comunicado la existencia de una nueva especie de Borrelia, como agente responsable de cuadros febriles con afectación neurológica en estas áreas29.
rante los períodos febriles se detectan las espiroquetas en sangre, desaparecen durante los períodos afebriles y reaparecen en los posteriores episodios febriles. Durante las fases afebriles, las borrelias están presentes en diferentes órganos, habiéndose descrito lesiones hepáticas (hepatitis), abscesos esplénicos, afectación del SNC (hemorragias), miocarditis, lesiones digestivas y renales28.
Diagnóstico Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la forma epidémica y endémica de la FR son similares, si bien la primera suele ser más grave2 (tabla 8). Los síntomas suelen aparecer tras una media de 7-8 días después de la picadura del vector (rango 4 a 18 días). Los principales síntomas de la enferme-dad son fiebre elevada, escalofríos, intenso dolor en extremidades inferiores, intensa cefalea, anorexia, pérdida de peso, etc. La exploración física puede ser normal o mostrar taquicardia, taquipnea, púrpura, exantema, petequias, ictericia, hepatoesplenomegalia o meningismo. Du-
El diagnóstico de la FR exige la demostración de las Borrelias en sangre periférica durante la fase febril; la tinción de la extensión de sangre periférica con Giemsa o Wright presenta una sensibilidad del 70%. Los métodos serológicos (aglutinación, fijación del complemento) tienen una escasa rentabilidad. Además, en los pacientes con fiebre recurrente endémica, la serología frente a B. burgdorferi puede ser positiva por lo que se ha de realizar un correcto diagnóstico diferencial en las formas neurológicas29. A nivel analítico es frecuente la presencia de leucocitosis y el aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Las
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