Enfermedad o linfoma de Hodgkin



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Enfermedad o linfoma de Hodgkin P. Brice El linfoma de Hodgkin es una entidad anatomoclínica claramente diferenciada, con una frecuencia estable; en Francia, por ejemplo, se diagnostican unos 1.200 nuevos casos al a˜ no. Forma parte de los tipos de cáncer con mayores probabilidades de curación y afecta generalmente a pacientes jóvenes (edad media de 33 a˜ nos), que presentan adenopatías supradiafragmáticas (mediastínicas y cervicales). Hay que pensar en su diagnóstico a partir de síntomas no específicos (sudoración, prurito, fiebre, pérdida de peso, tos, adenopatías, etc.), que justifican la realización de pruebas simples como una radiografía de tórax, un hemograma completo (HC) y la velocidad de sedimentación globular. El tratamiento siempre incluye quimioterapia; la radioterapia sólo se utiliza actualmente en los estadios localizados y a dosis más bajas, con el fin de reducir la toxicidad tardía. El buen pronóstico global no debe hacer olvidar que todavía se producen muertes por causa de esta enfermedad, generalmente en pacientes refractarios a la quimioterapia o que presentan una recaída temprana. La investigación de nuevos fármacos es esencial para mejorar el pronóstico de estas formas graves. © 2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Linfoma de Hodgkin; Quimioterapia; Radioterapia; Tomografía por emisión de positrones

Plan ■

Introducción

1

■

Epidemiología

1

■

Orientación clínica y pruebas complementarias

1

■

Factores pronósticos

2

■

Indicaciones terapéuticas de primera línea Quimioterapia Radioterapia

3 3 3

■

Evaluación terapéutica

4

■

Indicaciones terapéuticas en caso de recaída

4

■

Tratamiento del linfoma nodular de predominio linfocítico CD20+ (paragranuloma de Poppema)

4

■

Seguimiento posterapéutico Seguimiento del riesgo de recidiva Seguimiento de los riesgos terapéuticos

4 4 4

■

Conclusión

5

 Introducción La enfermedad de Hodgkin se identificó en 1832 a partir de una descripción anatomoclínica de pacientes jóvenes que presentaban adenopatías principalmente supradiafragmáticas, con una evolución mortal al cabo de algunos a˜ nos. Actualmente, es uno de los tipos de cáncer con mayores probabilidades de curación, con tasas de curación a largo plazo que oscilan entre el 70% y el 95% [1] . En la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud, se denomina linfoma de HodgEMC - Tratado de medicina Volume E – 4-0170 2012 doi:10.1016/S1636-5410(12)61138-6

kin (LH) y se considera generalmente un linfoma B específico debido a la escasez de células tumorales y la importante reacción celular alrededor de ellas [2] .

 Epidemiología Se trata de una enfermedad infrecuente, con una incidencia de dos a tres casos nuevos al a˜ no por 100.000 habitantes; en el caso de Francia representa el 0,24% de la mortalidad por cáncer. Se caracteriza por un predominio en pacientes jóvenes; todos los estudios europeos y norteamericanos encuentran una edad media de alrededor de 30 a˜ nos. Esta enfermedad es excepcional antes de los diez a˜ nos, pero puede observarse entre los 10 y los 18 a˜ nos. En cambio, es poco frecuente en personas mayores de 60 a˜ nos. Muchos trabajos han puesto de relieve la implicación del virus de Epstein-Barr en el LH. Inicialmente, se trataba de hallazgos seroepidemiológicos; posteriormente, los métodos de hibridación in situ han confirmado la relación entre el LH y el virus de EpsteinBarr en alrededor del 40% de las biopsias ganglionares, sobre todo en ni˜ nos peque˜ nos, personas de edad avanzada y pacientes con seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A pesar de estos resultados, no existe relación causal directa entre este virus y el desarrollo de LH [2] .

 Orientación clínica y pruebas complementarias El diagnóstico se basa en una biopsia ganglionar y puede orientarse por signos clínicos de progresión o signos B (fiebre superior a 38 ◦ C, sudoración nocturna que moje la cama, pérdida de peso

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E – 4-0170  Enfermedad o linfoma de Hodgkin

Cuadro 1. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias linfoides (según [2 ] ). Clasificación histológica

Frecuencia

LH nodular de predominio linfocítico

3-5%

LH clásico

>95%

- esclerosis nodular (grados 1 y 2)

70%

- LH clásico rico en linfocitos

<2%

- celularidad mixta

25%

- depleción linfocítica

<2%

Cuadro 2. Clasificación en estadios del linfoma de Hodgkin: clasificación de Ann Arbor (modificaciones de Cotswolds). Estadio I

Afectación de un solo grupo ganglionar o de una sola estructura linfoide (mediastino = 1, cervical izquierda = 1, bazo = 1, anillo de Waldeyer = 1)

Estadio II

Afectación de dos o más grupos ganglionares en un solo lado del diafragma (el mediastino constituye un solo territorio)

Estadio III

Afectación ganglionar a ambos lados del diafragma

III1

Afectación subdiafragmática limitada al bazo, los ganglios del hilio esplénico, los ganglios celíacos o del tronco porta

III2

Afectación de los ganglios lateroaórticos, ilíacos, mesentéricos, con posible asociación a la afectación detallada en el estadio III1

Estadio IV

Afectación extraganglionar diferente de una localización visceral contigua o afectación del hígado o la médula ósea

IVA

Ausencia de signos generales

IVB

Presencia de uno o más signos generales: - fiebre superior a 38 ◦ C durante más de una semana sin infección documentada - pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los últimos 6 meses - sudoración nocturna que obliga al paciente a cambiarse de ropa

LH: linfoma de Hodgkin.

superior al 10% del peso corporal o prurito persistente). En el 70% de los casos, el LH se pone de manifiesto a través de ganglios supradiafragmáticos (supraclaviculares, cervicales, mediastínicos o, en raras ocasiones, axilares); la afectación mediastínica es muy frecuente, a veces voluminosa y sintomática. La biopsia ganglionar con análisis inmunohistoquímico permite establecer el diagnóstico de LH y clasificarlo (Cuadro 1) [2] ; es indispensable, pero no requiere cirugía invasiva, ya que ésta nunca mejora el pronóstico [3] . Cabe destacar la forma nodular, anteriormente conocida como paragranuloma de Poppema, que es una entidad específica y se trata a parte. Una vez establecido el diagnóstico, debe efectuarse un estudio de extensión. Se basa en un estudio biológico completo con, al menos, los siguientes marcadores: • velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C reactiva (CRP); • albúmina; • hemoglobina; • concentración de leucocitos y linfocitos; • lactato deshidrogenasa (LDH). También se realiza un estudio hepático y renal y una serología del VIH. El diagnóstico por imagen requiere al menos una radiografía de tórax anteroposterior y una tomografía computarizada toracoabdominopélvica. La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha vuelto obligatoria, ya que permite una mejor clasificación de los pacientes en el momento del diagnóstico y, sobre todo, disponer de una exploración inicial para evaluar la respuesta al tratamiento [4] . La biopsia de médula ósea es indispensable en las formas diseminadas o con síndrome inflamatorio (VSG superior a 50) o en presencia de signos B, pero su utilidad ha disminuido con el uso de la PET [5] . Otras exploraciones permiten evaluar la posible toxicidad de los tratamientos: determinaciones hormonales y tiroideas, estudios cardíaco y pulmonar (pruebas funcionales respiratorias y medición de la transferencia de monóxido de carbono [CO]). Del mismo modo, debe ofrecerse a los varones la posibilidad de congelar los espermatozoides.

“ Punto importante Cómo evitar que el diagnóstico pase desapercibido • Signos inespecíficos: fiebre, fatiga, sudoración nocturna, prurito, pérdida de peso, disnea, dolor torácico. • Signos más sugestivos: adenopatía, sobre todo si es unilateral (supraclavicular). No dudar, en un paciente joven, en realizar una radiografía de tórax y un HC/VSG.

 Factores pronósticos Después de más de 20 a˜ nos, muchos estudios clínicos han permitido identificar factores pronósticos para individualizar grupos, cuya supervivencia puede variar del 60% hasta casi el 100% y la

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supervivencia libre de recaída, del 45% al 90%. Pero actualmente no existen estudios que permitan identificar un grupo de muy mal pronóstico en el momento del diagnóstico; sólo la respuesta a la quimioterapia inicial permite identificar a un 5-10% de pacientes que serán refractarios al tratamiento. Estos pacientes, llamados «quimiorrefractarios», presentan el peor pronóstico, con tasas de supervivencia que no pasan del 30% [6] . Los factores pronósticos se dividen en dos categorías: • factores relacionados con la enfermedad: histología, tama˜ no de la masa tumoral, número de ganglios afectados, afectación extraganglionar, signos B, VSG, niveles de LDH, albuminemia [7, 8] ; • factores relacionados con el huésped: edad, sexo, linfopenia, pacientes seropositivos para VIH, antecedentes médicos (tratamiento inmunosupresor), comorbilidad. Se han propuesto numerosas estratificaciones del pronóstico, que se utilizan de forma prospectiva en protocolos de tratamiento. La mayoría de ellos distinguen los estadios I/II de los estadios III/IV (Cuadro 2); por eso, los factores pronósticos se han definido por estadios. Para simplificar, hemos seleccionado dos tipos de clasificación (Cuadro 3). Los estadios I/II supradiafragmáticos, que incluyen a la mayoría de pacientes con LH, se clasifican en dos grupos, de acuerdo con los factores de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [8] : • formas favorables sin factores de mal pronóstico, cuya supervivencia es cercana al 100%; • formas desfavorables con al menos un factor de mal pronóstico, cuya supervivencia se sitúa entre el 85% y el 90%. Respecto a los estadios diseminados, un estudio internacional retrospectivo con 4.000 pacientes ha permitido descubrir siete factores pronósticos (Cuadro 2). La supervivencia sin recaída y la supervivencia global disminuyen con el número de factores presentes, siendo posible individualizar dos grupos [7] : • favorable con un máximo de dos factores de mal pronóstico, cuya supervivencia es de alrededor del 85%; • desfavorable con al menos tres factores de mal pronóstico, cuya supervivencia disminuye al 70%. Los equipos alemanes proponen una estratificación diferente (Cuadro 2), ya que el estadio sólo es un factor entre otros; ahora bien, se sabe que algunos estadios III/IV evolucionan mejor que estadios II muy desfavorables. Los estadios IIB con gran masa mediastínica o afectación extraganglionar se tratan cada vez más a menudo como los estadios IV. EMC - Tratado de medicina

Enfermedad o linfoma de Hodgkin  E – 4-0170

Cuadro 3. Factores pronósticos.

Cuadro 4. Protocolos de quimioterapia.

Según el estadio de extensión clínica

ABVD cada 28 días

Estadios I/II supradiafragmáticos

Doxorubicina

25 mg/m2

D1D15

Signos B y VSG >30

Bleomicina

10 mg/m2

D1D15

>3 áreas ganglionares

Vinblastina

10 mg/m2

D1D15

Relación tumorotorácica >0,35

Dacarbazina

375 mg/m2

D1D15

Edad >49 a˜ nos

BEACOPP escalonada cada 21 días

VSG >50

Doxorubicina

35 mg/m2

D1

Estadios III/IV

Ciclofosfamida

1.200 mg/m2

D1

Albúmina <40 g/l

Etopósido

200 mg/m2

D1D2D3

Hemoglobina <10,5 g/dl

Procarbazina

100 mg/m2 × 7

Linfocitos <600/mm3

Bleomicina

10 mg/m2

D8

Edad >44 a˜ nos

Vincristina

1,4 mg/m2

D8

Sexo masculino Leucocitos >15.000 Estadios IV Factores pronósticos para todos los estadios Estadios precoces Estadios I/II sin los siguientes factores: - >2 áreas ganglionares - VSG >50 - afectación extranodal - mediastino grande Estadios intermedios Estadios I/IIA con uno de los siguientes factores: - >2 áreas ganglionares - VSG >50 - afectación extranodal - mediastino grande Estadios IIB con uno de los siguientes factores: - >2 áreas ganglionares - VSG >50 Estadios avanzados Estadios III/IIV Estadios IIB con: - afectación extranodal - o mediastino grande VSG: velocidad de sedimentación globular.

 Indicaciones terapéuticas de primera línea Todos los pacientes con LH deben recibir quimioterapia, ya que todos los estudios han mostrado que, incluso en formas favorables, el tratamiento exclusivo con radioterapia comporta demasiadas recaídas [9] .

Quimioterapia (Cuadro 4) El tratamiento debe hacerse de acuerdo con protocolos específicos adaptados a los factores pronósticos iniciales y a la quimiosensibilidad, con el fin de curar a tantos pacientes como sea posible al tiempo que se limita la toxicidad tardía asociada a estos mismos tratamientos. La quimioterapia de referencia está formada por la combinación de doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD), que se utiliza desde la década de 1980 [10] . En un estudio aleatorizado, la combinación ABVD ha demostrado ser más eficaz que la combinación de metilcloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) y equivalente a la quimioterapia híbrida (MOPP/ABV), con menor toxicidad [11] . En particular, el número de tumores secundarios (debidos a la cariolisina) es inferior. Por tanto, todos los pacientes deben recibir quimioterapia de tipo EMC - Tratado de medicina

ABVD, cuyo número de ciclos (de tres a ocho) depende de los factores pronósticos iniciales y de la respuesta inicial a la quimioterapia. La modalidad ABVD (D1D15) se administra cada 14 días en el hospital de día; se trata de una quimioterapia bien tolerada en términos hematológicos, con escaso riesgo de neutropenia febril y sin indicación de factores de crecimiento como profilaxis. La toxicidad es principalmente digestiva y requiere prevención con antieméticos. A pesar de los buenos resultados con ABVD, hay un 2-10% de pacientes refractarios primarios al finalizar el tratamiento, que son los que tienen un mayor riesgo de morir por su enfermedad. Además, a largo plazo, en los estadios diseminados, hay un 25-30% de recaídas; aunque algunos pueden curar con un tratamiento intensivo, los pacientes se encuentran más expuestos a los riesgos secundarios. En algunas formas de alto riesgo (estadios IIB con gran masa mediastínica y estadios IIIB y IV), combinaciones más parecidas a las de los linfomas no Hodgkin (bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona [BEACOPP] escalonada) proporcionan interesantes resultados; disminuye el número de pacientes quimiorrefractarios y, en una actualización más reciente, aumenta la supervivencia [12] . Estos mejores resultados se acompa˜ nan, como sucede a menudo, de una mayor toxicidad tanto inmediata (neutropenia febril, transfusiones, etc.) como tardía (infertilidad y 2% de leucemias secundarias). Actualmente se está realizando un estudio que compara ocho ciclos de ABVD con cuatro ciclos de BEACOPP escalonada seguidos de otros cuatro ciclos de BEACOPP. La tendencia actual será la de proponer la combinación BEACOPP escalonada en los pacientes con mayor riesgo y menores de 60 a˜ nos, pero con menos ciclos para limitar la toxicidad tardía.

Radioterapia (Cuadro 5) A pesar de que logró curar a los primeros pacientes con LH, la radioterapia sólo se utiliza actualmente como adyuvante de una quimioterapia eficaz. La utilización de la radioterapia después de la respuesta a la quimioterapia permite reducir tanto los campos de irradiación (sitios inicialmente afectados, sitios voluminosos o sitios residuales) como la dosis total (20 a 36 Gy) y limitar, así, la toxicidad tardía observada en la década de 1980 tras irradiaciones extensas con 40/45 Gy [13] . Esta irradiación se administra generalmente después de la respuesta a ABVD, tres ciclos en los estadios favorables y cuatro en los demás [9] . En las formas extensas de los estadios III/IV, el tratamiento se basa a menudo en la quimioterapia exclusiva (de seis a ocho ciclos), a condición de una buena quimiosensibilidad, para evitar la toxicidad de una radioterapia extensa [14] . Ya no existe indicación alguna para la radioterapia extensa en el tratamiento de primera línea del LH, especialmente en las formas subdiafragmáticas. Los pacientes con seropositividad para VIH se tratan de forma idéntica en asociación con una terapia antivírica.

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E – 4-0170  Enfermedad o linfoma de Hodgkin

Cuadro 5. Indicaciones terapéuticas en función del estudio de extensión. Estadios I/II supradiafragmáticos

Favorables: 3 ABVD y RT focal

Estadios I/II subdiafragmáticos y estadios IIIA sin factores de mal pronóstico

Estadios IIB con mediastino grande, III con factores de mal pronóstico y IV

6 ABVD

8 ABVD o 6 BEACOPP escalonada

Desfavorables: 4 ABVD y RT focal ABVD: doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina; BEACOPP: bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; RT: radioterapia.

 Evaluación terapéutica La remisión se confirma mediante un estudio clínico y de diagnóstico por imagen de las localizaciones iniciales. El objetivo del tratamiento consiste en obtener una remisión completa (RC), es decir, la desaparición de todas las lesiones iniciales (o de las adenopatías de menos de 15 mm); no obstante, un cierto número de pacientes con LH presentan lesiones residuales fibróticas (especialmente en el mediastino) que no predisponen a la recaída. En la década de 1990, se introdujo el concepto de RC incierta, que correspondía a una remisión parcial superior al 75% y estable en dos exploraciones consecutivas y con el mismo valor que una RC [15] . Estas masas residuales se han mostrado negativas en la PET en caso de RC verdadera. La PET acoplada al escáner se ha vuelto esencial para evaluar las lesiones residuales posterapéuticas y, posteriormente, se ha utilizado de forma cada vez más precoz tras cuatro o dos ciclos de ABVD [4] . La respuesta precoz en la PET se ha convertido en un importante factor pronóstico de quimiosensibilidad de los LH y parece anular la mayor parte de los factores pronósticos iniciales. La mayoría de los protocolos actuales utilizan la PET a los dos ciclos para estratificar la consolidación de los pacientes. Aparte de los protocolos, es importante realizar un estudio después de cuatro ciclos de ABVD y, si la PET es positiva con una masa residual en el escáner, es mejor considerar la modificación de la estrategia terapéutica (generalmente posible confirmando la ausencia de RC mediante una biopsia guiada).

 Indicaciones terapéuticas en caso de recaída Como el LH es muy quimiosensible, muchos estudios han evaluado la quimioterapia intensiva seguida de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas. Las intensificaciones terapéuticas son principalmente útiles en las formas refractarias a la quimioterapia inicial o en las recaídas, si son diseminadas o precoces (menos de un a˜ no tras el final del tratamiento) [6] . Los pacientes reciben una quimioterapia de segunda línea con diferentes fármacos, generalmente asociaciones de etopósido-ifosfamidacarboplatino (ICE) o con cisplatino y citarabina (DHAP) [16] , de dos a cuatro ciclos, y una infusión de células madre hematopoyéticas (CMH) tratadas con factor de crecimiento granulocítico. En un segundo tiempo, tras haber verificado la respuesta al tratamiento de segunda línea, los pacientes son sometidos a una intensificación terapéutica de consolidación, por lo general con la combinación BEAM (carmustina, etopósido, citarabina y melfalán) y reinyección de CMH [6] . En algunos casos, puede proponerse una doble intensificación en «tándem» para los pacientes más graves [17] . Los trasplantes alogénicos tienen escaso utilidad en el LH dado el buen pronóstico habitual; sin embargo, en recaídas postrasplante y con acondicionamientos denominados reducidos, alrededor del 30-40% de los pacientes presentan supervivencias prolongadas sin recaída [18] . Las infrecuentes recaídas ganglionares en zonas no irradiadas y ˜ o tras el final del tratamiento) pueden recibir tardías (más de un an

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quimioterapia de segunda línea (evitando utilizar los mismos productos si existe toxicidad acumulativa) e irradiación ganglionar a 30/36 Gy.

 Tratamiento del linfoma nodular de predominio linfocítico CD20+ (paragranuloma de Poppema) No hay que incluir a estos pacientes en los protocolos de LH; deben tratarse con menor intensidad. Su evolución es indolente con un pronóstico muy bueno (supervivencia del 91% a los diez a˜ nos), con riesgo de recaída a veces muy tardía [19] . Este tipo de LH suele afectar más a varones, con un 83% de estadios I/II, pero sólo un 63% con presentación supradiafragmática. El tratamiento de las formas localizadas (estadio I), las más frecuentes, se basa en la resección quirúrgica y/o la radioterapia local a 30/36 Gy. Las formas poco frecuentes tipo recaída o diseminadas se tratan con quimioterapia de tipo ABVD o COP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) en los ni˜ nos; también se han publicado resultados interesantes con la utilización de un anticuerpo anti-CD20 o rituximab [20] .

 Seguimiento posterapéutico Seguimiento del riesgo de recidiva Al finalizar el tratamiento, se efectúa un estudio del paciente mediante escáner para comprobar las localizaciones iniciales. Después de esta evaluación, el seguimiento del paciente es ambulatorio; tras la RC, el riesgo de recaída es inferior al 20% y no justifica exploraciones repetidas y costosas; en particular, el seguimiento mediante PET no está validado debido al alto porcentaje de falsos positivos. El seguimiento se basa en la anamnesis, la exploración física, pruebas de laboratorio (HC y VSG), radiografía de tórax (anteroposterior y lateral), con o sin ecografía abdominopélvica cada cuatro meses durante el primer a˜ no y cada seis meses después. Pueden realizarse tomografías computarizadas los tres primeros a˜ nos, con un intervalo de seis meses o un a˜ no según los factores pronósticos iniciales. Tras cinco a˜ nos de remisión, es posible hablar de curación [21] .

Seguimiento de los riesgos terapéuticos Los pacientes curados de un LH presentan supervivencias prolongadas que explican la aparición de toxicidad tardía: • riesgo de segundos cánceres: existe riesgo de leucemia mielocítica aguda, que es precoz (tiempo medio de aparición de 60 meses) pero infrecuente desde que se ha abandonado la combinación MOPP y las irradiaciones extensas; es inferior al 1% con la combinación ABVD. Más problemático, actualmente, es el riesgo de tumores sólidos secundarios asociado al tratamiento (radioterapia, agentes alquilantes), al riesgo individual (factores genéticos) o a factores externos (tabaquismo, exposición al sol, etc.). Los tumores sólidos que se observan con mayor frecuencia son el cáncer de pulmón y de mama y tumores digestivos [22] . El aumento del riesgo de cáncer de mama parece ser especialmente importante en las jóvenes tratadas antes de los 20 a˜ nos con irradiación axilar; • riesgo cardiopulmonar asociado a las técnicas de radioterapia y a la utilización de ABVD; • riesgo de infertilidad: no existe con la combinación ABVD con menos de seis ciclos de tratamiento, pero sí con la combinación BEACOPP, especialmente en pacientes de más de 30 a˜ nos en el momento del diagnóstico. Debe proponerse la congelación de esperma a los varones. En el caso de las mujeres mayores de 30 a˜ nos en el momento del diagnóstico, hay que evitar al máximo la utilización de agentes alquilantes en el protocolo de quimioterapia; EMC - Tratado de medicina

Enfermedad o linfoma de Hodgkin  E – 4-0170

• toxicidad tiroidea: es frecuente (del 15% al 30%) y está principalmente relacionada con la radioterapia cervical. Se recomienda el seguimiento de la TSH por lo menos cada dos a˜ nos en los pacientes irradiados en la glándula tiroides.

[9] [10] [11]

 Conclusión El LH es infrecuente, pero hay que saber reconocerlo a partir de síntomas a veces de evolución lenta y no específicos. Un estudio diagnóstico adecuado permite definir la mejor estrategia terapéutica para curar a los pacientes, evitando al mismo tiempo secuelas terapéuticas a largo plazo. Desafortunadamente, todavía hay pacientes refractarios a la quimioterapia o que recaen precozmente cuyo pronóstico es desfavorable.

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P. Brice ([email protected]). Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefeaux, 75475 Paris cedex 10, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Brice P. Enfermedad o linfoma de Hodgkin. EMC Tratado de medicina 2012;16(1):1-5 [Artículo E – 4-0170].

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Informaciones complementarias

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Caso clinico

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