Factores de riesgo cardiovascular

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Factores de riesgo cardiovascular J. Rubiés-Prat Departamento de Medicina Universidad Autónoma de Barcelona.

Introducción Para aceptar o establecer que una determinada característica biológica, factor ambiental o hábito es un factor de riesgo vascular (FRV) se requiere que tenga un método de medida estandarizado, que los estudios prospectivos sean concordantes, que haya un efecto aditivo cuando en un individuo concurran varios factores de riesgo y que la modificación del factor putativo, en el caso de los factores modificables, se siga de una disminución del riesgo. Desde hace años está bien establecida la evidencia científica de una serie de FRV tradicionales mayores (tabla 1), entre los que hay que destacar los que por la mayor categoría y fuerza de la evidencia científica se computan para la estratificación del riesgo individual1,2. Por otra parte, a lo largo de los últimos decenios muchos otros factores de riesgo fueron relegados de la práctica clínica por su escaso valor predictivo, a la par que en los últimos años han surgido con fuerza estudios que proponen la introducción de factores de riesgo nuevos, no convencionales o TABLA 1

Factores mayores tradicionales de riesgo cardiovascular Edad y sexo (hombres ≥ 45 años, mujeres ≥ 55 años) Tabaquismo Hipertensión arterial (PA ≥ 140/90 mmHg o en tratamiento antihipertensivo) Aumento colesterol LDL Disminución colesterol HDL (< 40 mg/dl)* Antecedente familiar de enfermedad cardíaca coronaria prematura Hombres familiares en primer grado < 55 años Mujeres familiares en primer grado < 65 años Diabetes mellitus** Estilo de vida (sobrepeso/obesidad, sedentarismo, dieta aterogénica)*** Adaptada del Panel III del National Cholesterol Education Program1,2. *Si el colesterol HDL es ≥ 60 mg/dl, se considera como factor de riesgo “negativo”. **La diabetes mellitus se equipara al riesgo equivalente a la situación de prevención secundaria. ***Estos factores no se computan en los algoritmos para estratificar el riesgo. PA: presión arterial; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad.

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PUNTOS CLAVE Concepto. Sólo unos pocos de los más de 250 factores de riesgo cardiovascular conocidos serán útiles en la práctica clínica para evaluar el riesgo cardiovascular individual Factores de riesgo tradicionales. La edad, el sexo, el hábito de fumar, la presión arterial, el colesterol total y colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), los antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, la diabetes mellitus, el sobrepeso/obesidad, el sedentarismo y la dieta aterogénica son los factores de riesgo cardiovascular que por su elevado poder predictivo se utilizan en la práctica clínica para evaluar el riesgo cardiovascular individual Riesgo vascular. En el diseño de las estrategias preventivas y terapéuticas es muy importante tener en cuenta que la concurrencia de varios factores de riesgo en un mismo individuo no tienen un efecto meramente aditivo sino potenciador del mismo.

“emergentes” con la pretensión de que sean incorporados en la evaluación y estratificación del riesgo cardiovascular (RCV) en los individuos y en las poblaciones, con las consiguientes implicaciones en las decisiones preventivas y terapéuticas. De acuerdo con las últimas recomendaciones del National Cholesterol Education Program1,2, que son las más seguidas y que gozan de mayor predicamento en todo el mundo, relacionamos en las tablas 2 y 3 los denominados FRV emergentes y terminaremos la presente revisión con unos breves comentarios acerca de la aterosclerosis subclínica como indicador de FRV. Llama la atención la denominación de “emergentes” de algunos de los FRV incluidos en las tablas 2 y 3, ya que son bien conocidos desde hace decenios y han sido objeto exhaustivo de discusión, controversia y reanálisis, independientemente de que finalmente se haya llegado o no a un consenso para incluirlos entre los parámetros a tener en cuenta en la evaluación del RCV individual. En esta revisión el espacio que dedicaremos a los factores de riesgo será muy desigual, ya que analizaremos con mayor extensión los que son objeto de discusión o controversia. 28

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FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR TABLA 2

Factores emergentes lipídicos de riesgo para la enfermedad cardiovascular Cociente colesterol total/colesterol HDL Apolipoproteínas Subclases de las HDL Triglicéridos Partículas de LDL “pequeñas y densas” Lipoproteínas residuales o remanentes Lipoproteína(a) Adaptada del Panel III del National Cholesterol Education Program2. HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.

TABLA 3

Factores emergentes no lipídicos de riesgo para la enfermedad cardiovascular Marcadores de inflamación Homocisteinemia Glucemia en ayunas alterada Factores trombogénicos/hemostáticos Adaptada del Panel III del National Cholesterol Education Program2.

Factores de riesgo tradicionales La evidencia científica disponible sobre el papel de los FRV tradicionales mayores1,2 (tabla 1) es abrumadora, está bien contrastada y pasó ya hace años a los libros de texto. A esta lista de “factores de riesgo mayores”, el Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure3 (JNC-VII) añade además la microalbuminuria o alternativamente una estimación del filtrado glomerular inferior a 60 ml/min. El elevado poder predictivo de los FRV mayores está bien establecido no sólo por la unanimidad de los hallazgos de los grandes estudios epidemiológicos, sino también porque disponemos de numerosos estudios de intervención sobre el estilo de vida y farmacológicos, especialmente para el caso de la hipercolesterolemia y la hipertensión arterial, que han confirmado que la reducción del factor de riesgo se acompaña de una disminución de los episodios clínicos de enfermedad cardiovascular tanto en los individuos en prevención primaria como en los pacientes que han presentado ya manifestaciones de ECV. Conviene destacar que los puntos de corte para la edad que figuran en la tabla 1 son arbitrarios, pero su utilidad a los efectos de poder evaluar el riesgo individual está bien contrastada, aun cuando el National Cholesterol Education Program1,2 en las tablas que suministra para calcular el riesgo cardiovascular individual en términos de porcentaje de riesgo en los siguientes 10 años estratifica los segmentos etarios por décadas. Estas consideraciones son también especialmente válidas en la misma tabla 1 para las cifras definitorias de hipertensión arterial que figuran en la misma y que son coincidentes con el denominado estadio 1 de hipertensión arterial de la clasificación del JNC VII3, y la misma consideración es válida cuando arbitrariamente se hacen puntos de corte para las concentraciones plasmáticas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol li29

gado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Para todos los FRV, excepción lógica del sexo como variante discontinua que es, hay una relación estrecha entre la dosis del factor y el riesgo de presentar un episodio de ECV, y esto es especialmente importante en el caso de la presión arterial y la colesterolemia, ya que no hay puntos de corte que permitan separar el riesgo de la ausencia del mismo y, además, en el caso de esta última hay que enfatizar que su relación con el RCV no es lineal, sino que a partir de unas cifras de colesterol total en el plasma del orden de los 250 mg/dl la relación adopta un carácter claramente exponencial. Otra consideración importante que se deriva de forma unánime de los hallazgos de los distintos estudios epidemiológicos es que la concurrencia de varios de los FRV mayores en un mismo individuo (tabla 1) hace que el riesgo final resultante sea muy superior al que cabría esperar de la simple adición de cada uno de ellos (figs. 1, 2, 3 y 4), hecho de gran importancia para estratificar y cuantificar el riesgo y para diseñar las medidas de intervención preventivas y terapéuticas. En el contexto de los factores de riesgo tradicionales lipídicos, el Panel III del National Cholesterol Education Program1,2 (NCEP-III) hace unas consideraciones sobre la utilización de la concentración plasmática del colesterol noHDL como parámetro a evaluar. La racionalidad de esta proposición se basa en que compendia la suma de las dos familias lipoproteicas aterogénicas: las partículas de LDL, que son en términos epidemiológicos las aterogénicas por antonomasia, y las partículas ricas en triglicéridos, que discutiremos más adelante al analizar los factores de riesgo emergentes. Sin embargo, hay que señalar que en ninguna de las fórmulas y algoritmos usuales para estratificar el RCV global se incluye el colesterol no-HDL, aunque el Panel III sí lo considera un objetivo terapéutico secundario en el caso particular de los individuos con hipertrigliceridemia1,2.

M 3 T c

M 5

B

• ✔ ✔ ✔ ✔ 1 ✔

✔ ✔ ✔ 1 ✔

• • W W

> 245 221-244 203-220 Colesterol 182-202 (mg/dl) < 182

> 142 132-141 125-131 PAS 118-124 (mmHg) < 118

Fig. 1. La concurrencia de varios factores de riesgo en un mismo individuo aumenta el riesgo de sufrir un episodio clínico de enfermedad coronaria de manera muy superior a la que cabría esperar de la simple adición de los distintos factores de riesgo. En el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial se observó que cuando en los hombres se evaluaba el riesgo asociado a la colesterolemia combinado con el riesgo asociado a la presión arterial sistólica (PAS), estratificados ambos parámetros por quintiles, el riesgo coronario se potenciaba sustancialmente.

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Edad 350

70

Probabilidad de ECV

300 60

250 200 150

50

100 50 0

40 105

120

135

150

165

180

195

PAS (mmHg) Fig. 2. La concurrencia de varios factores de riesgo en un mismo individuo aumenta el riesgo de sufrir un episodio clínico de enfermedad cardiovascular (ECV) de manera muy superior a la que cabría esperar de la simple adición de los distintos factores de riesgo. En el estudio Framingham se observó que cuando en los hombres se evaluaba el riesgo asociado a la edad combinado con el riesgo asociado a la presión arterial sistólica (PAS), el riesgo cardiovascular se potenciaba sustancialmente.

El NCEP-III2 contempla entre los factores de riesgo tradicionales los que pueden denominarse como “factores de riesgo relacionados con el estilo de vida” que incluyen el sobrepeso/obesidad, el sedentarismo y la dieta aterogénica. A pesar de que la evidencia científica para los mismos está bien establecida, el Panel III1,2 no los computa para la estratificación del riesgo ni para el cálculo del RCV global debido en parte a la dificultad para cuantificar su efecto y principalmente por su asociación con los otros FRV mayores que se incluyen en la tabla 1, que sí se computan en la estratificación del RCV individual.

Factores lipídicos emergentes de riesgo cardiovascular

60 50

Cociente colesterol total/colesterol HDL

40 30 20 10 0 Colesterolemia (mg/dl)

185

Intolerancia glucosa PA sistólica (mmHg) Tabaquismo HVI en el ECG

335 185 0 105 0 0

335 + 195 0 0

185

335

185

+ 195 + 0

335 + 195 + +

Fig. 3. La concurrencia de varios factores de riesgo en un mismo individuo aumenta el riesgo de sufrir un episodio clínico de enfermedad cardíaca coronaria de manera muy superior a la que cabría esperar de la simple adición de los distintos factores de riesgo. En el estudio Framingham se observó que cuando se evaluaba el riesgo asociado a la colesterolemia, a la intolerancia a la glucosa, a la presión arterial (PA) sistólica, al hábito de fumar y a la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la incidencia de enfermedad coronaria por 1.000 sujetos durante 8 años se potenciaba sustancialmente. ECG: electrocardiograma.

Hipertensión PAS 165 mmHg × 1,9 × 3,5

× 2,6 × 4,5

Dislipidemia CT 210 mg/dl × 1,3 × 2,3

Intolerancia glucosa × 1,8

Hipertensión PAS 195 mmHg × 3,0 × 5,2

Dislipidemia CT 235 mg/dl × 1,7

× 5,3 × 8,7

× 2,9

Tabaquismo × 1,7

Fig. 4. Simulación calculada con los datos epidemiológicos del estudio Framingham en la que se observa cómo se potencia el riesgo cardiovascular respecto a un patrón estándar en relación con la modificación de las variables hipertensión arterial (PAS: presión arterial sistólica), dislipidemia (CT: colesterol total), intolerancia a la glucosa y hábito de fumar. Comparado con un hombre con riesgo global a los 8 años del 1,5% (edad 40 años, no fumador, CT 185 mg/dl, PAS 120 mmHg, tolerancia normal a la glucosa y electrocardiograma normal).

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El NCEP-III1,2 incluye ente los FRV no convencionales o emergentes la determinación del cociente colesterol total/ colesterol HDL. Esta razón ha sido ampliamente utilizada con excelentes resultados en el análisis y evaluación de los estudios epidemiológicos y ha demostrado ser un potente predictor de la presentación de futuros episodios de ECV. Sin embargo, parece peculiar que se incluya en el listado de factores emergentes cuando mide dos parámetros muy clásicos y que cada uno de ellos independientemente figuran entre los factores de riesgo tradicionales con un alto poder predictivo. De este cociente, hay que mencionar que la sustitución del colesterol total en el numerador por el colesterol LDL podría dar más fuerza a la relación, ya que se tomaría en cuenta la partícula lipoproteica aterogénica por antonomasia, lo que explicaría por qué diversos autores habían preferido utilizar este segundo cociente colesterol LDL/colesterol HDL. De todas maneras, es preciso destacar que el 30

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NCER III2 no incluye como factor diana para diseñar las estrategias terapéuticas el cociente que da título a este apartado ni su variante alternativa.

Apolipoproteínas La cuantificación de la concentración plasmática de las apolipoproteínas (apo) A-I y B teóricamente podría ser una excelente medida para evaluar el RCV en sustitución del colesterol HDL y colesterol LDL, respectivamente. Su cuantificación no es más que otra forma de medir en el plasma las partículas de HDL y de LDL, con el valor añadido de que las apo nos informan mejor acerca del número de partículas circulantes en el plasma, especialmente en el caso de las LDL, ya que cada partícula de éstas posee una sola molécula de apo B. Diversos estudios prospectivos recientes han demostrado un mayor valor predictivo de la apo B para el riesgo coronario que la determinación de la concentración del colesterol LDL4. La cuantificación de la concentración plasmática de apo B está estandarizada y automatizada y tiene un coste económico que podría considerarse asequible5. Sin embargo, a menos que esto implicase abandonar las determinaciones tradicionales de colesterol contenido en las lipoproteínas, por razones logísticas y por el coste económico que supondría su universalización, no es deseable la introducción en la práctica clínica de la determinación de apolipoproteínas. En todo caso, hay que añadir que no disponemos de guías clínicas y algoritmos de estratificación del riesgo basados en la concentración de apo B y por tanto es razonable que el NCEP III2, aunque la considera factor de riesgo, no la incluye entre los parámetros a utilizar para la evaluación del RCV individual.

Subclases de las HDL También en este caso, poderosas razones de viabilidad práctica, entre ellas la falta de estandarización de su medida, y económicas hacen que también deba relegarse al olvido la posibilidad de introducir en la práctica clínica las subclases de las HDL, aun cuando diversos estudios hayan mostrado el valor predictivo de algunas de ellas como FRV.

Triglicéridos plasmáticos Cuando Gofman observó hace ya más de 50 años que los triglicéridos plasmáticos estaban elevados en los pacientes que habían presentado un infarto de miocardio, se inició una de las controversias más debatidas de la epidemiología cardiovascular de los últimos decenios. En las mujeres del estudio de la población de Framingham6, pero no en los hombres, se encontró una buena relación entre la concentración plasmática de triglicéridos y el riesgo para la enfermedad cardiovascular, independientemente de la concentración plasmática de colesterol HDL. Por el contrario, en el estudio con 8 años de seguimiento de los hombres del Copenhagen Male Study7 se observó que los individuos de mediana edad cuyos 31

triglicéridos se hallaban en el tercil superior presentaban un riesgo más elevado de enfermedad coronaria que los del tercil inferior y esto era independiente de los otros FRV mayores incluyendo el colesterol HDL. En un estudio prospectivo anidado del Lipid Research Clinics8, con un seguimiento de 12 años y después de ajustar para otros factores de riesgo incluyendo el colesterol LDL y el colesterol HDL, el riesgo relativo para los triglicéridos fue de 1,19 en el hombre y de 1,31 en la mujer. Y también en el metaanálisis anidado del Physicians Health Study9, después de un seguimiento de 7 años, los triglicéridos plasmáticos predecían el infarto de miocardio o la muerte coronaria independientemente de otros factores de riesgo. El Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study10, que incluyó a 4.559 hombres de 40 a 64 años de edad, ha contribuido de forma notoria a esclarecer la relación entre la concentración plasmática de triglicéridos y el riesgo de sufrir enfermedad cardíaca coronaria. La conclusión principal del estudio es que con el mismo rango de concentración de colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL, el riesgo está aumentado de manera importante en los individuos hipertrigliceridémicos respecto a los normotrigliceridémicos. Teniendo en cuenta la común y bien conocida relación inversa entre la concentración plasmática de triglicéridos y la de colesterol HDL, hay que destacar que en los individuos con colesterol HDL inferior a 35 mg/dl y triglicéridos inferiores a 200 mg/dl hubo 94 episodios coronarios/1.000 individuos en los 6 años de seguimiento, mientras que en los sujetos con igual disminución del colesterol HDL pero con triglicéridos superiores a 200 mg/dl la tasa de episodios coronarios fue de 128/1.000 individuos. Por último, la hipertrigliceridemia se reveló en el estudio PROCAM como un potente predictor de riesgo cardiovascular en los individuos con un cociente colesterol LDL/colesterol HDL superior a 5, circunstancia que presentaban el 4,3% de los individuos incluidos en el estudio, pero que representaba el 25% de los pacientes que tuvieron algún episodio de enfermedad cardíaca coronaria durante los 6 años de seguimiento. La prolongación del estudio PROCAM con un seguimiento de 8 años ha confirmado en esta cohorte el papel independiente de los triglicéridos como factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular11. Dos amplios y recientes metaanálisis que incluyeron un muy elevado número de pacientes llegan a conclusiones dispares. Uno de ellos, un análisis secundario con los datos del Multiple Risk Factor Intervention Trial, del Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial y del Lipid Research Clinics Prevalence and Mortality Follow-up Study con un total de 12.375 hombres y 3.505 mujeres, sugirió que los triglicéridos no proporcionan información útil para valorar el riesgo de enfermedad coronaria12. Por el contrario, el metaanálisis llevado a cabo por Hokanson y Austin13, que es uno de los estudios más citados en la bibliografía de los últimos años, incluyó 17 estudios prospectivos con un total de 46.413 hombres y 10.864 mujeres, y en el análisis univariado reveló que el riesgo relativo para los triglicéridos era de 1,32 (IC 95% 1,26-1,39) para los primeros y de 1,76 (IC 95% 1,502,07) para las segundas. En este metaanálisis y para los 6 estudios de los que se disponía de los datos del colesterol Medicine 2005; 9(38):2506-2513

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HDL, después de ajustar para éste y para otros factores de riesgo, el riesgo relativo pasaba a ser de 1,14 (IC 95% 1,051,28) y de 1,37 (IC 95% 1,13-1,66), respectivamente13. La epidemiología genética también ha contribuido parcialmente al estudio de la relación entre triglicéridos y ECV. En un reciente metaanálisis14, que ha incluido 29 estudios con más 20.000 individuos de etnia europea, se han analizado las sustituciones Gly188Glu, Asp9Asn, Asn291Ser y Ser 447Ter en la molécula de lipoproteinlipasa. Estas variantes tienen una notable influencia en el metabolismo de las partículas ricas en triglicéridos, en la modulación de la concentración plasmática de triglicéridos y también repercuten en relación con la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria. En este sentido, la primera variante comporta un aumento significativo del RCV (odds ratio de 4,9) y en las otras, aunque sin alcanzar significación estadística, el RCV sigue las tendencias en el mismo sentido que los cambios en los triglicéridos plasmáticos. El punto clave en el que parecen pivotar las discordancias entre los distintos estudios epidemiológicos es que en la mayoría de los mismos, cuando se hace un análisis multivariado y debido principalmente a la relación inversa entre los triglicéridos plasmáticos y la concentración de colesterol HDL, los primeros dejan de ser un predictor independiente de riesgo. Las asociaciones halladas en numerosos estudios han llevado a sugerir la existencia de un síndrome al que se ha denominado “dislipidemia familiar”, “síndrome de hipertrigliceridemia con colesterol HDL bajo” y también “dislipidemia aterogénica” que comportaría un elevado riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria15,16. En este sentido, hay que destacar que el NCEP-III2 cuando analiza los factores lipídicos tradicionales recoge esta situación a la que denomina “fenotipo lipoproteico aterogénico” o “dislipidemia aterogénica” y lo define por la tríada de aumento de triglicéridos (alternativa o complementariamente a la acumulación de partículas residuales o remanentes de las lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL] y de los quilomicrones), disminución de colesterol HDL y predominio en el plasma de partículas de LDL “pequeñas y densas” y relaciona esta situación clínica con la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico (SM) y la diabetes mellitus tipo 2. Como por otra parte el NCEP-III considera que no hay datos que permitan determinar la contribución relativa de cada uno de estos tres elementos al RCV individual, acepta la idea de que la tríada como conjunto debe ser considerada como factor de riesgo2. Teniendo en cuenta que el aumento de la concentración plasmática de triglicéridos puede ser debida a muy distintas alteraciones moleculares y que por otra parte con el denominador común de hipertrigliceridemia se agrupan diversas anormalidades del perfil lipoproteico con cambios en la concentración y composición de las lipoproteínas plasmáticas, es necesaria una aproximación al problema del RCV que contemple las distintas entidades nosológicas que cursan con hipertrigliceridemia. En primer lugar, la excepcional quilomicronemia familiar no se acompaña de aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular17,18 muy probablemente en relación con el hecho de que los quilomicrones por su elevado tamaño no son capaces de atravesar el endotelio y penetrar en la pared arterial. Por lo que respecta al RCV en los 2510

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pacientes con hipertrigliceridemia familiar y esporádica y también en general en los pacientes con formas secundarias de hipertrigliceridemia, excluyendo de éstas la asociada a la diabetes mellitus, les sería aplicable en general lo antes comentado para los grandes estudios epidemiológicos. Finalmente, la hiperlipidemia familiar combinada o hiperlipidemia familiar de tipo múltiple, incluso en los pacientes en los que se expresa fenotípicamente sólo con hipertrigliceridemia, así como la disbetalipoproteinemia o hiperlipidemia tipo III, conllevan un riesgo muy elevado para la enfermedad cardíaca coronaria y especialmente en el caso de la segunda para la localización extracoronaria de la aterosclerosis16,19-22. A pesar de las numerosas evidencias, la estrecha relación entre la trigliceridemia y otros factores lipídicos de RCV como la presencia en el plasma de lipoproteínas residuales o remanentes de las VLDL y de los quilomicrones, el predominio en el plasma de partículas de LDL “pequeñas y densas” y la disminución de la concentración plasmática de colesterol HDL, junto a factores de riesgo no lipídicos como los relacionados con la trombogénesis y el SM, hacen que la “independencia” de los triglicéridos como factor de riesgo no pueda establecerse de forma definitiva. Por estas razones, no es de extrañar que el NCEP-III2 contemple la hipertrigliceridemia más bien como un marcador de la presencia de otros factores de riesgo lipídicos y no lipídicos que como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardíaca coronaria. Para finalizar este apartado, puede concluirse que para evaluar el RCV en un individuo con hipertrigliceridemia aislada, es necesario hacer el diagnóstico diferencial entre las distintas entidades nosológicas, además de considerar si el paciente puede encuadrarse en el contexto del fenotipo lipoproteico aterogénico antes mencionado o con el SM.

Partículas de LDL pequeñas y densas y lipoproteínas residuales En 1988 Austin y Krauss acuñaron el término de fenotipo B para designar el predominio en el plasma de partículas de LDL “pequeñas y densas” con una frecuencia estimada en la población general del orden del 5% al 10%. El síndrome se completa con la asociación de hipertrigliceridemia, aumento de la concentración plasmática de apolipoproteína B, acumulación en el plasma de partículas residuales o remanentes de las VLDL y disminución de la concentración plasmática de colesterol HDL y de apo A-I. Diversos estudios prospectivos son consistentes en el sentido de señalar que el predominio en el plasma de partículas de LDL “pequeñas y densas” es un factor de riesgo para la enfermedad cardíaca coronaria23. El mecanismo de la aterogenicidad en los individuos con fenotipo B radica en que hay un mayor número de partículas circulantes, que éstas se filtran más fácilmente penetrando en la pared arterial y que su afinidad para los receptores de las LDL es menor, con lo cual se alarga su vida media plasmática y hace que sean más susceptibles a ser oxidadas. Una importante cuestión es la “independencia” de este patrón lipoproteico como FRV, ya que no puede soslayarse la concomitancia con las otras anormalidades lipopro32

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teicas asociadas y en especial el aumento de triglicéridos y con el descenso de colesterol HDL23. Sobre el papel aterogénico de las partículas residuales de las VLDL y de los quilomicrones no es necesario extenderse en más consideraciones y sólo recordar que la disbetalipoproteinemia o hiperlipidemia tipo III es un excelente modelo natural de enfermedad que cursa con acumulación de este tipo de partículas en el plasma y que una de sus principales características clínicas es la aterosclerosis acelerada21. Las situaciones que acabamos de analizar son extremadamente complejas y tenemos que retrotraernos al no resuelto problema de la hipertrigliceridemia y los síndromes de la dislipidemia aterogénica y al fenotipo lipoproteico aterogénico que ya hemos comentado. Por todas estas cuestiones no resueltas y por no disponer de una metodología estandarizada y barata para cuantificar las partículas de LDL “pequeñas y densas”, y lo mismo para las partículas residuales o remanentes de las VLDL y de los quilomicrones, es de sentido común que el NCEP-III2 no recomiende su inclusión en la práctica clínica.

Lipoproteína(a) Diversos son los mecanismos que pueden explicar la relación entre la lipoproteína (a) [Lp (a)] y la enfermedad cardiovascular. En primer lugar, y como una partícula de LDL que es, la Lp(a) desempeña un papel en la iniciación, progresión y eventual rotura de la placa de ateroma. En segundo lugar, y como es bien conocido desde hace muchos años, esta partícula compite con el plasminógeno e inhibe la actividad trombolítica. Por último, se ha observado que la Lp(a) puede inducir disfunción endotelial, activar los macrófagos y estimular el crecimiento de las células musculares lisas, por lo que en última instancia actuaría como proinflamatoria24. Los resultados de los diversos estudios prospectivos son dispares, y entre los que muestran resultados negativos cabe destacar el Physicians’ Health Study25 y el Women’s Health Study26 en los cuales la Lp(a) no predecía de manera significativa el riesgo de padecer un episodio de ECV. Por esta razón no cabe otra conclusión que recomendar que la Lp(a) no debe ser introducida en la práctica clínica rutinaria para la evaluación del riesgo de la enfermedad cardiovascular.

Factores emergentes no lipídicos de riesgo cardiovascular Marcadores de inflamación En la década de los ochenta del siglo pasado, con el advenimiento y generalización de la angiografía coronaria y posteriormente con el tratamiento trombolítico, se observó que la estenosis coronaria es inferior al 50% en aproximadamente dos tercios de los pacientes que presentan un trombo con oclusión total de la luz, y que el fenómeno trombótico no 33

tiene lugar en las zonas más estenosadas, sino la mayoría de las veces en segmentos arteriales que antes del episodio agudo se hubieran considerado como indemnes o poco afectados. Estos hechos llevaron pronto a la interpretación de que el accidente coronario agudo se desencadena por la fisura o rotura de una placa de ateroma que por su moderada protrusión a la luz vascular todavía no era capaz de provocar un compromiso hemodinámico ni hacer disminuir de forma crítica el aporte de oxígeno al miocardio27,28. A este cambio conceptual se le ha añadido que además en los últimos años se ha demostrado el importante papel que desempeñan en el desarrollo y progresión de la placa de ateroma la glucosilación y oxidación de las lipoproteínas, la respuesta inmune mediada por células T y la posible acción de agentes infecciosos incluyendo virus, clamidias y bacterias que han llevado a la “hipótesis de la respuesta al daño” que explicaría el desarrollo de la lesión aterosclerosa como un proceso de naturaleza inflamatoria. Las lipoproteínas modificadas oxidativamente contribuirían a inducir en el endotelio la expresión de moléculas de adhesión que atraerían células linfomonocitarias de la circulación con el paso de monocitos a la pared arterial donde se diferenciarán a macrófagos y expresarán genes que son responsables de la síntesis de citocinas y otras sustancias mediadoras de la inflamación que regularán la respuesta de los linfocitos T, de las células endoteliales y de otros macrófagos, a la vez que modularán la expresión fenotípica de las células musculares lisas. Por tanto, una de las características de la placa de ateroma “vulnerable” es la actividad inflamatoria, como lo revela la presencia de macrófagos y linfocitos T, y la síntesis de metaloproteasas que facilitarán la digestión de la matriz extracelular. Este componente inflamatorio es concordante con el hecho de que se haya propuesto la utilización de marcadores plasmáticos de la inflamación como predictores de riesgo de un episodio coronario agudo. En el momento presente son numerosísimos los estudios que relacionan diversos elementos que intervienen en el proceso inflamatorio como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), selectina-E, selectina-P y las citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que se han revelado como predictores del riesgo de presentar un episodio de ECV25,26,29,30. En la práctica clínica tanto las dificultades logísticas para la determinación de estos marcadores como la corta vida media de estas moléculas en la sangre circulante hacen que no quepa pensar en su introducción en la práctica clínica. De otros marcadores de inflamación que se han propuesto como el amiloide sérico A, el recuento leucocitario, el fibrinógeno, la nitrotirosina, la mieloperoxidasa y la proteína C reactiva (PCR), sólo esta última se ha afianzado como firme candidata por su estabilidad, precisión del análisis y asequibilidad30. En este sentido, la PCR reactiva de alta sensibilidad en el plasma es una firme candidata para ser utilizada en la práctica clínica por considerarse que es un predictor independiente de enfermedad coronaria para la población general de ambos sexos y también para los pacientes que han presentado ya manifestaciones clínicas de ECV22,26,30-32. Medicine 2005; 9(38):2506-2513

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Recientemente, el Centers for Disease Control and Prevention y la American Heart Association33 han propuesto que es razonable la determinación de la PCR de alta sensibilidad en el plasma para evaluar el RCV como dato adicional o complementario a los factores de riesgo tradicionales. Sin embargo, a pesar de que en el momento presente está aceptado que la PCR no sólo es un marcador, sino también es un factor causal de la enfermedad cardíaca coronaria30,34, el NCEP-III2 no recomienda que la misma sea determinada en la práctica clínica con la finalidad de modificar los objetivos de colesterol LDL en prevención primaria. A esta cautela y a otras35 se han añadido los resultados de un reciente estudio prospectivo en el cual la PCR se confirma como un factor de riesgo independiente de enfermedad cardíaca coronaria pero con un poder predictivo sólo moderado, hallazgo en concordancia con los de un metaanálisis cuyos resultados se incluyen en el mismo artículo36. En un excelente y lúcido comentario editorial que glosa este artículo37, se destaca que aunque no hay dudas acerca del papel predictor de la PCR para la enfermedad cardíaca coronaria, más cuestionable es la magnitud del efecto y recuerda que la sobreestimación del peso relativo de un nuevo factor de riesgo es un hecho frecuente en los estudios iniciales, hasta que posteriores estudios más estrictos desde el punto de vista metodológico y con menos sesgos en su diseño aquilatan su valor real. Por tanto, y por lo que respecta a los marcadores de la inflamación, está bien establecido que la PCR es un factor de riesgo independiente para la ECV, pero no hay datos suficientes como para que su determinación rutinaria sea introducida en la práctica clínica con la finalidad de evaluar y estratificar el riesgo en el contexto de la prevención primaria, ya que, por otra parte, no disponemos de guías clínicas ni recomendaciones consensuadas que nos permitan modificar las estrategias preventivas. En el caso de la prevención secundaria, hay una fuerte corriente de opinión a favor de promover la determinación de la PCR plasmática, aunque del análisis de los datos de las últimas publicaciones de los estudios PROVE IT-TIMI 2231 y REVERSAL32, que son de gran interés para comprender mejor el papel antiinflamatorio de las estatinas, no puede concluirse la necesidad de su introducción rutinaria en la práctica clínica.

Homocisteína En el último decenio se han publicado numerosos estudios que relacionan la homocisteinemia y la ECV, incluyendo sus localizaciones coronaria, vascular cerebral y vascular periférica. Los estudios prospectivos muestran que esta relación es más débil que en los estudios retrospectivos, y en algunos estudios la relación no se ha confirmado25,38. El NCEP-III2 no recomienda la medida rutinaria de la homocisteína en el plasma debido a estos resultados controvertidos y porque en los estudios de intervención con suplementos con folatos no se ha demostrado que esta medida terapéutica conlleve una disminución del RCV. Prudentemente, deja como opcional la determinación de la homocisteinemia para los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria con ausencia de los factores de riesgo tradicionales. 2512

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Alteración de la glucemia en ayunas En el estudio Framingham, la asociación entre el aumento de la glucemia en ayunas y la enfermedad cardíaca coronaria es una variable continua, y por otra parte la diabetes mellitus (DM) es un factor de riesgo bien establecido que predice de forma muy potente el riesgo de sufrir ECV. Por tanto, no debe sorprendernos que la glucemia en ayunas alterada, es decir, la glucemia en ayunas comprendida entre 100 y 125 mg/dl, se incluya entre los FRV emergentes. Por otra parte, esta idea viene reforzada por la común asociación entre la glucemia en ayunas alterada y otros FRV en el contexto de la situación de resistencia a la insulina configurando el denominado SM que se revisa ampliamente en el siguiente capítulo de esta unidad temática. El hecho de la asociación de la glucemia en ayunas alterada con estos otros factores podría plantear dudas acerca de su “independencia” como factor de riesgo per se. Hay consenso que sí se identifica claramente como un FRV, pero de menor categoría que la DM. En gran parte, éstas son las razones por las que la glucemia en ayunas alterada no se computa en las guías clínicas, ni en los algoritmos que definen los objetivos terapéuticos basados en el colesterol LDL2.

Factores trombogénicos/hemostáticos La ECV ateromatosa que puede evolucionar de forma asintomática durante muchos años se manifiesta cuando tiene lugar la complicación trombótica que desencadena el episodio clínico isquémico. Estos hechos están bien asentados, y que el ácido acetilsalicílico (AAS) y otros antiagregantes plaquetarios hayan demostrado fehacientemente su alta eficacia terapéutica previniendo la aparición de episodios clínicos de ECV es la mejor prueba de ello. Otro FRV independiente bien conocido desde hace años es el aumento de la concentración plasmática de fibrinógeno y de otros factores relacionados con la hemostasia como el factor VII activado, el inhibidor del activador del plasminógeno, el factor Von Willebrand, el factor V Leiden, la PCR y la antitrombina III2. A pesar de las numerosas evidencias, el NCEP-III2 no recomienda la medida de estos parámetros como parte de la rutina en la evaluación del RCV por una suma de distintas razones. Primero, la fuerza de la asociación no está bien definida, en segundo lugar no disponemos de métodos estandarizados para medir varios de estos parámetros en los laboratorios clínicos, y por último, y a excepción del AAS y los anticoagulantes orales, no se dispone de fármacos para intervenir sobre estos factores trombogénicos/hemostáticos.

Aterosclerosis subclínica En el momento presente hay datos suficientes para pensar que los individuos aparentemente sanos con lesiones ateroscleróticas avanzadas están en una situación de mayor riesgo de sufrir un episodio clínico de ECV que los sujetos con lesiones vasculares menos graves2. Los métodos para detectar 34

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FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

de la aterosclerosis subclínica requieren de técnicas de detección muy diversas, en algunos sencillas y asequibles en la práctica clínica como el índice de presión tobillo/brazo, pasando por los distintos métodos para el diagnóstico de la isquemia miocárdica, el estudio de las características de la pared arterial mediante ultrasonografía de las carótidas, para pasar finalmente a la detección de calcio y de otras características de las lesiones vasculares en las arterias coronarias mediante técnicas de imagen altamente sofisticadas y onerosas. Es evidente, tanto por razones económicas como logísticas, que la mayor parte de estos métodos de estudio de la aterosclerosis subclínica quedan limitados a centros cardiológicos muy especializados y que es difícil predecir cuáles de estos procedimientos pasarán a formar parte del arsenal habitual de predicción del riesgo de sufrir episodios clínicos de ECV aterosclerosa.

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