Formes anatomocliniques des glomérulonéphrites primitives

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Rev Mdd Interne (1994) 15, 390-398 © Elsevier, Paris

Mise au point

Formes anatomoeliniques des glom rulon phrites primitives D Droz Laboratoire de pathologie rdnale et Inserm U90, clinique n~phrologique, h@ital Necker, 149, rue de Skvres, 75743 Paris Cedex 15, France (Re~u te 7 fdvrier 1994; accept6 le 16 f6vrier 1994)

R6sum~ - Les principales formes anatomocliniques des glom6rulon6phrites (GN) primitives comprennent la n6phrose lipoidique (avec ses variantes histologiques), les GN extramembraneuses, les GN h d6p6ts m6sangiaux d'IgA, les GN membranoprolif6ratives et les GN extracapillaires. Chacune d'entre elles poss~de des caract6ristiques histologiques, immunologiques, cliniques et 6volutives, propres. Bien que leur 6tiologie demeure inconnue, des progr6s consid6rables ont 6t6 r6alis6s ces dernibres ann6es dans la compr6hension des m6canismes qui sont ?a l'origine des 16sions glom6rulaires et qui favorisent leur progression. On peut ainsi esp6rer pouvoir pr6venir l'6volution vers la destruction du glom6mle.

glom~rulon~phrites / syndrome n~phrotique / immunofluorescence / membrane basale glom6rulaire / m6sangium / compl6ment / complexes immuns, ANCA / anticorps anti-MBG

Summary - Different type of primary glomerulonephritis. The various clinicopathological forms of primary glomerulonephritis (GN) in humans include lipoid nephrosis with its histological variants (minimal change disease, focal segmental glomerular sclerosis, diffuse mesangial proliferation), membranous GN, lgA nephropathy, membranoproliferative GN (type 1 and type 11) and crescentic GN. Each of these entities is characterised by pathological, clinical, and immunological features. Although the precise etiology of primary GN remains unknown, important progress from experimental models has been recently obtained in the understanding of the mecanisms' of the glomerular lesions and their progression. Such investigations may afford possibility for preventing glomerular destruction. glomerulonephritis / nephrotic syndrome / immunofluorescence / glomerular basement membrane / mesangium / complement / immune complexes, ANCA / anti-GBM antibodies

Le terme de glom6rulondphrite (GN) primitive s'oppose h celui de GN secondaire oO 1'atteinte glomdrulaire s'inscrit dans le contexte d'une infection bact6rienne, virale ou parasitaire, d'une maladie systdmique comme le diabbte, l'amylose, le lupus 6ryth6mateux diss6min6, les dysprotdin6mies, les vascularites. Plusieurs 6tapes jalonnent la reconnaissance des diff6rentes formes de glomdrulondphrites primitives. Les travaux de Vollard et Fahr [1] puis de Ellis [2] et de Allen [3] apportent les premibres descriptions histologiques et distinguent les GN aigu~s des GN chroniques, mais ils sont basds sur l'6tude de reins obtenus ~ l'autopsie comportant, de ce fait, des 16sions avanc6es. L'introduction de la biopsie r6nale en 1951 permet

l'observation des 16sions h u n stade pr6coce et conduit, 10 ans plus tard, au d6membrement du syndrome n6phrotique primitif [4]. A la fin des ann6es 60, l'6tude en immunofluorescence des biopsies rdnates permet la reconnaissance de nouvelles formes comme la GN ~ d6p6ts m6sangiaux d'IgA [5]. L'expdrience tir6e de l'6tude des greffons r6naux permet d'affirmer d6finitivement, devant la r6cidive des 16sions sur le transplant, l'individualit6 de certaines formes de GN [6]. Plus r6cemment, la d6couverte et la caract6risation d'autoanticorps circulants comme les anticorps dirigds contre le cytoplasme des polynucl6aires (ANCA) ou contre la membrane basale glom6rulaire (antiMBG) entratne le d6membrement des GN extra-

Glom6rulon6phrites primitives

capillaires [7]. Enfin, le dEveloppement des modules expErimentaux de GN [8], l'dtude des cellules glomdrulaires maintenues en culture et l'utilisation des techniques de biologie molEculaire permettant l'investigation des mEcanismes complexes conduisant ~ la lesion du glomErule et sa destruction [9, 10]. Ainsi, bien que leur cause initiale demeure inconnue, la comprehension de la physiopathologie des processus ldsionnels impliquEs dans les GN a beaucoup progress6 et ouvre peut-~tre de nouvelles possibilitEs thErapeutiques. Les principales formes anatomocliniques des GN primitives comprennent : - la nEphrose lipo]'dique avec ses diffErents aspects histologiques (lEsions glomErulaires minimes, prolifdration mEsangiale, hyalinose segmentaire et focale des glomErules); - les GN extramembraneuses; - les GN ~ dEp6ts mEsangiaux d ' I g A ; - les GN membranoprolifEratives : • h dEp6ts sous-endothEliaux d'immunoglobulines et de complement (ou de type I), • ~ ddpEts denses au sein des membranes basales (ou de type II), • ~ ddpEts isol6s de C3 sans ddpEt dense, - l e s GN prolifEratives extracapillaires ou GN ~ rapidement progressives >>: • avec dEp6ts linEaires d ' I g G le long des MBG, • avec dEpEts granuleux d'immunoglobulines et de complement, • sans ddp6t glomErulaire significatif d'immunoglobulines ou de complement. cEt6 de ces formes bien individualisEes, il existe un petit groupe de GN primitives <>, soit parce qu'elles n'appartiennent ~t aucune des categories ci-dessus (GN segmentaires, GN ~t dEpEts mdsangiaux d ' I g G et de C3 pour ne citer que les plus frEquentes). Pour chacune de ses formes principales, nous prEciserons les lesions histologiques, les signes cliniques, les correlations anatomocliniques ainsi que les mdcanismes physiopathologiques. N6phrose

lipo'idique

Cette forme anatomoclinique se caractErise par l'apparition brutale d'un syndrome nEphrotique, le plus souvent put. La nEphrose lipo]'dique reprEsente 80% des syndromes ndphrotiques de l'enfant et 10 20% de ceux de l'adulte [11-13]. Chez l'enfant le pic de frEquence se situe vers l'~ge de 2 ans alors que chez l'adulte la nEphrose lipo]'dique peut survenir ~ tout ~ge et mame au-delh de 65 ans. Dans les antEcEdents immddiats on peut retrouver un Episode infectieux rhinopharyngE, une allergie ;

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chez l'adulte, la nEphrose lipo'idique peut ~tre associEe ~ la prise de certains medicaments (anti-inflammatoires non sdro]'diens) ou h u n lymphome Hodgkinien [11]. L'absence de lesions glomErulaires significatives en microscopie optique et l'absence de dEpEt significatif en immunofluorescence (en dehors de filaments endomembraneux d'IgM) dEfinissent les formes <>qui sont les plus frdquentes. Cependant, il existe d'autres variantes histologiques de la nEphrose lipoYdique. L'existence d'une proliferation cellulaire mEsangiale diffuse est retrouvde dans 10% des cas de l'enfant, mais semble rare chez l'adulte. Les lEsions glomErulaires de hyalinose segmentaire et focale (HSF) sont prEsentes dbs la premiere biopsie dans certains cas. SiEgeant prEfErentiellement dans les glomdrules juxtamddullaires les lesions de HSF se surajoutent aux lesions glomErulaires minimes ou ~t une proliferation mdsangiale diffuse. Leur aspect morphologique est caractEristique: une ou deux anses capillaires glomErulaires sont affaissees, contiennent des cellules chargdes de graisse (lipophages) et/ou des dEpEts de lipoprotEines. En regard de ces anses capillaires collabEes les podocytes sont vacuolisEs, dEtachEs de la paroi capillaire glomdrulaire dont ils sont sOpar6s l~ar un materiel membranaire nEoformd donnant aux colorations trichromiques, un effet de <> [14]. La fixation des serums anti-IgM, C4 et C l q est frdquente dans les lesions de H S E Aprbs de nombreuses anndes de discussion il est maintenant bien Etabli, grfice ~t l'dtude des biopsies itEratives et ~t celle des rEcidives apr~s greffe, que ces aspects morphologiques ne correspondent pas des entitds diffErentes mais sont bien des variantes histologiques d'une m~me entit6 [11, 15]. NEanmoins, ces variantes histologiques correspondent g des variations dans l'expression clinique et la rEponse au traitement stEro]'dien. Ainsi, une hEmaturie microscopique est plus souvent prEsente dans les formes avec proliferation mEsangiale ou lesions de HSF que dans celles 5 lesions glomErulaires minimes. La resistance aux corticostEroides est plus frEquente dans les formes avec proliferation mEsangiale et/ou celles avec HSF [11]. Tant chez l'enfant que chez l'adulte les formes avec lesions minimes sont sensibles aux cortico~'des avec obtention d'une remission complete du syndrome nEphrotique [11]. Les rechutes sont frEquentes, surtout au cours de la premiere annEe d'Evolution, et rdpondent h une reprise de la corticothdrapie. On peut observer des rechutes tardives survenant plusieurs anndes aprEs le premier Episode. Dans certains cas, la frdquence des rechutes ou la corficodEpendance du syndrome

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n6phrotique n6cessite le recours aux immunosuppresseurs : chlorambucil, cyclophosphamide et plus r6cemment cyclosporine A - pour obtenir une rdmission durable [16]. Le pronostic ~ long terme des ndphroses lipo~diques avec ldsions de HSF est plus difficile ~ prdciser. On peut supposer que plus le nombre des glomdrules atteints de HSF est grand, moins bonne est la rdponse au traitement st6roYde. De fait, de nombreux cas avec HSF rdpondent aux st6roides et chez ceux ofa la r6ponse est incomplete l'addition d'un immunosuppresseur permet l'obtention d'une r6mission. Dans certaines observations, apr~s plusieurs mois ou anndes de syndrome n6phrotique, survient une am61ioration ou une r6mission spontan6e. Mais, ~ c6t6 de ces cas au pronostic favorable, il existe chez l'enfant et l'adulte jeune, un petit nombre de n6phroses lipoYdiques <> comme base 16sionnelle commune aux variantes histologiques de la n6phrose lipo]'dique. L'hyperfiltration de l'albumine (qui porte des charges ndgatives) ~ travers la membrane basale glomdrulaire pourrait atre due ~t une altdration des charges anioniques normalement pr6sentes dans la MBG [18]. La cause des altdrations des charges 61ectrostatiques membranaires demeu~ rent hypothdtiques. L'absence de d6p6ts de complexes immuns dans les glom6rules sugg~re le r61e de cytokines produites par les lymphocytes T [19, 20]. La rdponse aux corticoides et aux immunosuppresseurs sont des arguments importants en faveur de cette hypoth~se. Plus rdcemment, il est apparu que le syndrome n6phrotique d'dvolution ddfavorable qui survient chez les sujets de race noire infect6s par le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH1), correspondait sur le plan histo-

logique ~t une HSF particulibrement sdvbre avec 16sions intenses des podocytes, collapsus du floculus glom6rulaire et 16sions tubulo-interstitielles [21]. Quelques 6tudes ont pu mettre en Evidence la pr6sence du g6nome viral VIH1 dans les cellules glomdrulaires sugg6rant la possibilit6 d'un effet cytopathog~ne direct du r6trovirus [22]. Ces travaux doivent atre confirm6s mais n'excluent pas le r61e de(s) m6diateur(s) relargu6(s) par les macrophages ou les lymphocytes infect6s par le virus dans l'hyperpermdabilit6 de la barri~re glom6rulaire.

Les glom6rulon6phrites extramembraneuses t

Les GN extramembraneuses repr6sentent 20 ~t 25% des GN chroniques primitives de l'adulte et 5 ?~ 10% de celles de l'enfant [13, 23]. Cette forme de GN est d6finie par une ldsion histologique : la prdsence de ddp6ts diffus granuleux d ' I g G (IgG4 surtout) et de C3 sur le vers'ant 6pithdlial de la membrane basale glom6rulaire. En microscopie optique la M B G apparMt 6paissie aux colorations trichromiques et les d6p6ts ne sont visibles que lorsqu'ils sont de bonne taille. Les colorations argentiques sont indispensables au diagnostic et permettent de pr6ciser le type de la GN extramembraneuse [24]. Dans les formes de type I la MBG est normale aux colorations argentiques; l'immunofluorescence met nettement en 6vidence des petits ddp6ts granuleux d ' I g G le long des parois capillaires glomdrulaires et l'6tude ultrastructurale les confirme. Dans le type II, la MBG a un aspect caract6ristique, h6riss6 sur son versant externe par des petites formations qui lui sont perpendiculaires et ont une extrdmit6 externe renflde d'ofa leur nom de massues. Les massues correspondent ~ l'61aboration d'un mat6riel membranaire qui s6pare chaque d6p6t de ses voisins. Dans le type III, la MBG est tr~s 6paissie; les d6p6ts ont un aspect h6tdrog~ne, souvent clair et ont perdu leur caract~re dense aux 61ectrons; les massues se sont rdunies par leur extr6mit6 externe donnant ?a la M B G un aspect en cha~nettes ou en torsades. Ces trois types morphologiques ne correspondent pas ?~ une gravit6 clinique croissante mais ~ une 6volution des 16sions dans le temps pouvant aboutit, dans de rares cas, ~ une gudrison histologique [24]. La symptomatologie clinique des GN extramembraneuses se rdsume ~ une prot6inurie peu sdlective, d'abondance variable, ou a un syndrome n6phrotique d'installation progressive [24, 25]. Audel~ de l'~ge de 60 ans, les GN extramembraneuses repr6sentent dans notre exp6rience, la moiti6 des

Glom6rulon6phrites primitives

causes de syndrome n6phrotique. Une hdmaturie microscopique est souvent retrouvde. Les corrdlations anatomocliniques ont montr6 que le syndrome n6phrotique est plus frdquent dans les formes de type II [24]. L'6volution clinique spontande de cette GN est globalement favorable chez l'adulte [24]; les rdmissions cliniques spontan6es surviennent dans 10 h 20% des cas environ; chez la majorit6 des malades la prot6inurie et/ou le syndrome ndphrotique persistent sans ddgradation de la fonction r6nale. Seul un petit nombre de malades, 20% darts notre exp6rience, ddveloppent une insuffisance rdnale progressive. Une telle 6volution d6favorable est plus frdquente chez les hommes et chez les patients n6phrotiques. R6cemment, certains auteurs ont propos6 de traiter les GN extramembraneuses par les cortico~des et les immunosuppresseurs [26]. Plusieurs protocoles ont 6t6 employ6s dans des 6tudes ouvertes ou randomisdes. Le bdndfice rdel de la thdrapeutique est difficile 5 6valuer en regard de l'6volution spontande de cette ndphropathie. Peut-~tre, peut-elle atre propos6e au petit nombre de patients dont le risque d'6volution vers l'insuffisance rdnale paratt plus 61ev6 (sujets de sexe masculin ayant une prot6inurie abondante et permanente et/ou une insuffisance r6nale ddbutante). La pathog6nie de la glom6rulondphrite extramembraneuse est encore incertaine. Pendant de nombreuses anndes elle a 6t6 consid6r6e comme un exemple de G N par d6p6ts de complexes immuns dans les glom6rules. Les 6tudes mendes sur le modble expdrimental de la ndphrite de Heymann chez le rat ont montr6 que les d6p6ts extramembraneux observ6s correspondaient ?~des complexes immuns formds in situ, l'anticorps 6tant dirig6 contre un antigone prdsent dans le glomdrule [8]. Toutefois, la glycoprotdine GP 330, qui constitue l'antigbne de la n6phrite de Heymann, n'est pas prdsente dans les glomdrules humains [27]. On a alors propos6 l'hypothbse de complexes form6s in situ par un antigone exogbne ou endog~ne ~plant6 ~ dans le glom6rule sur lequel viendrait se fixer l'anticorps correspondant [27, 28]. De fait, une GN extramembraneuse peut se d6velopper en association avec une infection virale (hdpatite B ou C) ou parasitaire (bilharziose), la prise de mddicaments (sels d'or, pdnicillamine, captopril), une intoxication par les sels de mercure (crbmes blanchissantes), chez des gujets ayant une tumeur maligne 6pith61iale (carcinome bronchopulmonaire, colique, mammaire, rdnal) et au cours de maladies auto-immunes (lupus 6ryth6mateux dissdmin6, thyroidites) [27]. Toutes ces associations peuvent ~tre la source d'antigbnes possibles et, de fait, dans quelques rares observations privi-

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16gi6es la prdsence de l'antigbne suspect6 a pu ~tre mise en 6vidence dans les d6p6ts extramembraneux. Enfin, la pr6disposition g6n6tique de l'h6te est un facteur important et l'association entre GN extramembraneuse et antigbnes HLA-B8 et HLADR3 a 6t6 retrouv6e dans certaines 6tudes [29]. Ainsi, les mdcanismes qui conduisent g la formation des ddp6ts extramembraneux restent controvers6s chez l ' h o m m e et des d6p6ts de complexes immuns circulants et formation in situ de complexes immuns peuvent coexister. De surcro~t il est possible qu'une fois formds, ces ddp6ts soient leur tour cibles de facteurs rhumatoYdes ou d'anticorps antiidiotypiques.

Glom6rulon6phrite ~

d6p6ts

m6sangiaux d'IgA

Ddcrite par Berger et Hinglais en 1968 [30], cette GN est la plus frdquente des GN primitives en France et dans de nombreux pays reprdsentant de 20 ~ 40% des cas [13, 31]. Sa ddfinition repose sur l'6tude immunohistochimique de la biopsie rdnale: les axes intercapillaires de t o u s l e s glom6rules contiennent des d6p6ts d ' I g A et de C3. Les d6p6ts sont plus ou moins volumineux, strictement mdsangiaux ou ddbordant le long des parois capillaires. L ' I g G (IgGl-IgG3) est prdsente dans les d6p6ts mdsangiaux dans 40% des cas; l ' I g M dans 10 5 20% des cas; le fibrinog~ne dans 20% des cas; les fractions C l q et C4 du compl6ment ne sont pas retrouv6es. Alors que l'aspect en immuno fluorescence est uniforme, les ldsions observ6es en microscopie optique sont trbs diverses. Darts certains cas, seuls un 6paississement et une hypercellularit6 m6sangiale sont pr6sents ; les d6p6ts mdsangiaux sont souvent faciles 5 rep6rer sur les colorations trichomiques ou argentiques. Dans plus de 75% des cas chez l'adulte [32], l'aspect en microscopie optique est celui d'une GN segmentaire et focale. Les 16sions segmentaires sont trbs vari6es : thrombose et/ou ndcrose d'un lobule glomdrulaire avec d6p6ts de fibrine et accumulation de polynucldaires, croissant 6pith61ial segmentaire, 16sion segmentaire fibreuse rdalisant une syn6chie entre le floculus et la capsule de Bowman, ldsion segmentaire fibrohyaline. Ces diff6rents aspects correspondent g une 6volution dans le temps de ces diffdrentes 16sions. Elles frappent un nombre variable de glom6rules et, de fa~on non surprenante, plus elles sont nombreuses, moins le pronostic est bon [32]. La glom6rulondphrite ~ ddp6ts d'IgA est plus fr6quente chez l ' h o m m e que chez la femme (deux trois hommes pour une femme). Elle frappe les adultes jeunes et les enfants mais peut atre ~d6-

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couverte>> apr~s l'fige de 50 ans. Dans la tr~s grande majorit6 des cas, l'atteinte rdnale est strictement isol6e; toutefois, on a signal6 l'association possible a une spondylarthrite ankylosante, une dermatite herp6tiforme, un cancer mucos6cr6tant [31]. Le purpura rhumatol'de ddcrit par Sch6nlein et Henoch - q u i associe 16sions cutan6es, arthralgies, douleurs abdominales avec saignement digest i f - comporte une atteinte r6nale dont les signes cliniques et histologiques sont tr~s proches de ceux de la maladie de Berger. La symptomat01ogie clinique se caract6rise dans 90% des cas de l'enfant et dans 30 ~ 40% des cas de l'adulte par la survenue d'h6maturies macroscopiques [32, 33]. Ces 6pisodes sont souvent contemporains d'une infection rhinopharyng6e. Entre eux, il existe une prot6inurie, souvent inf6rieure au g/24 h et une h6maturie microscopique. Chez les autres malades, la symptomatologie se rdsume ~ la pr6sence d'une prot6inurie et d'une h6maturie microscopique. Parfois, l'h6maturie macroscopique s'accompagne d'une insuffisance rdnale transitoire. Dans ces cas, l'obstruction tubulaire par des cylindres h6matiques semble atre la cause de la d6tdrioration passag~re de la fonction r6nale. L'6volution de la GN h ddp6ts d ' I g A est dans l'ensemble favorable bien que prbs de 40% des malades adultes d6veloppent une hypertension art6rielle [32]. N6anmoins, dans 25% des cas de l'adulte, l'6volution se fait vers l'insuffisance r6nale progressive conduisant ?a l'h6modialyse [32]. Ainsi, la GN h ddp6ts d ' I g A reprdsente actuellement en France' parmi les GN la cause la plus fr6quente d'insuffisance r6nale terminale. Chez un petit nombre de patients, l'6volution de la GN parMt rapidement d6favorable correspondant ~ une forme ~maligne~ de la maladie. A l'inverse, chez 10% des enfants et 5% des adultes, on peut observer une rdmission clinique complbte et durable de la GN [32, 33]. De nombreux auteurs ont cherch6 ?a cerner les facteurs les plus fr6quemment associ6s ~ une 6volution d6favorable [34, 35]. Ainsi, la GN ~ d6p6ts d'IgA est plus s6vbre chez l ' h o m m e et chez l'adulte. L'absence d'6pisode d'h6maturie macroscopique, une protdinurie permanente sup6rieure 1,5 g/24h, l'apparition d'une hypertension artdrielle ainsi que la s6v6rit6 et la diffusion des 16sions histologiques r6nales sont associ6es ~ une 6volution ddfavorable. On ne connatt pas actuellement de traitement sp6cifique de la maladie mais les mesures symptomatiques, comme le bon contr61e de la pression art6rielle, peuvent stabiliser l'6volution. Apr~s greffe, la glom6rulon6phrite 5 d6p6ts d ' I g A peut r6cidiver dans un tiers des cas; la r6-

cidive ne conduit pas h la perte du greffon et reste pendant longtemps asymptomatique [36]. La physiopathologie de la GN h d6p6ts d ' I g A reste obscure malgr6 la somme consid6rable de travaux publi6s depuis sa description. Le taux s6rique de l ' I g A est 61ev6 chez la moiti6 des malades environ [37]. Les d6p6ts mdsangiaux glomdrulaires contiennent des IgA1 polym6riques [38] et du compl6ment. La meilleure hypoth~se est donc celle d'une GN par d6p6ts ou formation in situ de complexes immuns contenant de l'IgA, se ddveloppant chez des sujets g6n6tiquement pr6disposds; toutefois la nature du ou des antig~nes en cause est inconnue (antigOne viral, alimentaire, autoantig~ne ?). Les m6canismes qui conduisent la formation des ddp6ts mdsangiaux glom6rulaires ne sont pas clairs : r61e d'un d6faut d e l'61imination normale des complexes immuns par les macrophages ? affinit6 particuli6re des IgA polym6riques pour le mdsangium? [38]. Enfin, la s6quence des 6v6nements qui du d6p6t m6sangial conduisent au d6veloppement de 16sions glom6rulaires progressives n'est pas 61ucidde, mais certains travaux montrent le r61e du compldment, des cellules inflammatoires et des cytokines comme l'interleukine-6 [39].

Glom6rulon6phrites membranoprolif6ratives Les GN membranoprolif6ratives repr6sentent actuellement, en France, moins de 6% des GN de l'adulte alors que 20 ans auparavant, elles en repr6sentaient 16% [13]. Cette diminution importante de leur incidence est aussi retrouv6e dans plusieurs pays europ6ens ; elle est parall~le h la diminution des glom6rulon6phrites aigu~s postinfectieuses et du rhumatisme articulaire aigu [13]. Les GN membranoprolif6rafives ont une ddfinition histologique. Les 16sions associent: 1) une prolif6ration cellulaire m6sangiale, accompagnde de fa~on variable par la pr6sence de polynucldaires et de macrophages; 2) un 6paississement du mat6riel membrano~'de m6sangial qui, glissant le long de l'anse capillaire, double la MBG p6riphdrique sur son versant interne lui donnant aux colorations argentiques un aspect ~en double contours>; 3) la pr6sence de d6p6ts. Dans les GN membranoprolif6ratives de type I, on retrouve des d6p6ts d'IgG, d'IgM, de C3, de C4 et de C l q le long des parois glom6rulaires et dans le mdsangium. Dans les formes de type II ou ~ glom6rulon6phrites membranoprolif6ratives ~t d6p6ts denses >~, il existe un aspect caract6ristique, rubann6 et chromophile, des MBG, de certaines vitr6es tubulaires et des capsules de Bowman. Cet aspect rubann6 des mem-

Glom6rulon6phrites primitives

branes basales correspond en microscopie 61ectronique h u n 6paississement important, trbs dense aux 61ectrons, de la lamina densa, d'ofi le nora de maladie de d6p6ts denses. En immunofluorescence, seul le C3 est pr6sent dans les glom6rules sous forme de d6p6ts granuleux situ6s dans le m6sangium et les parois glom6rulaires; les membranes basales glom6rulaires, tubulaires et capsulaires 6paissies, fixent elles aussi le C3 de faqon variable. Ces deux types de GN membranoprolif6ratives ont des m6canismes physiopathologiques distincts et peuvent chacune r6cidiver sur le greffon affirmant b i e n leur individualit6. ,~ c6t6 de ces deux formes de GN membranoprolif6ratives, i l existe un autre groupe de 16sions o~, en l'absence de d6p6ts denses identifiables, seul le C3 est d6tect6 en immunofluorescence. Ces formes correspondent ~t une GN membranoprolif6rative ~ d6p6ts isol6s de C3, dont la r6cidive sur le greffon apr~s transplantation atteste bien ta r6alit6. Enfin, dans certaines formes de GN membranoprolif6ratives de type I ou de type II, l'6paississement m6sangial est consid6rable, accentuant la lobulation du floculus et r6pondant ~t la d6nomination de GN membranoprolif6rative lobulaire. Quel qu'en soit le type histologique, les signes cliniques des GN membranoprolif6ratives sont superposables [40-42]. Elles frappent l'adulte jeune et l'enfant, avec une 16g~re pr6dominance f6minine. Un 6pisode infectieux pr6cbde les premiers signes r6naux dans 20% des cas environ et est plus fr6quent dans le type II. La prot6inurie permanente accompagn6e ou non d'un syndrome n6phrotique est la rbgle. L'h6maturie microscopique est habituelle. Un 6pisode n6phritique aigu avec cedbmes, h6maturie macroscopique, insuffisance r6nale et hypertension art6rielle transitoires peut inaugurer la maladie ou survenir au cours de l'6volution ; ces 6pisodes aigus sont plus fr6quents chez les patients les plus jeunes et dans les formes de type II. L'6volution globale des GN membranoprolif6ratives est en r~gle d6favorable puisque 50% des malades adultes ou enfants sont en insuffisance r6nale terminale apr6s 10 ans d'6volution [40, 43]. Les formes lobulaires ont un pronostic encore plus s6v~re. N6anmoins, la maladie peut rester stable pendant de nombreuses ann6es en d6pit d'une prot6inurie persistante. Chez un petit nombre de patients (7%), une r6mission clinique complete durable peut survenir apr~s plusieurs ann6es d'6volution s'accompagnant m~me d'une gu6rison histologique [43]. Plusieurs approches th6rapeutiques ont 6t6 propos6es comportant cortico~des, cyclophosphamide ou antiinftammatoires, mais l'efficacit6 de ces traitements n'a pu ~tre confirm6e dans des 6tudes contr616es [44]. Les GN membra-

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noprolif6ratives peuvent r6cidiver sur le greffon r6hal [45]. La r6cidive est quasi constante dans les GN ~t d6p6ts denses ou h ddp6ts isol6s de C3 mais beaucoup moins fr6quente dans les formes ?~d6p6ts d'immunoglobulines et de compl6ment (10% des cas chez l'adulte dans notre exp6rience). Toutefois, la fr6quence 61ev6e des r6cidives ne constitue pas une contre-indication h la greffe; en effet, les 16sions histologiques se d6veloppent sur plusieurs ann6es et n'entra~nent qu'exceptionnellement la destruction du greffon. La GN membranoprolif6rative de type I para~t li6e aux d6p6ts glom6rulaires de complexes immuns circulants activant le compl6ment et entrainant la prolif6ration cellulaire m6sangiale par l'interm6diaire de cytokines et de facteurs de croissance relargu6s par les cellules inflammatoires. L'association de ce type de GN au lupus 6ryth6mateux syst6mique, aux cryoglobulin6mies mixtes, aux infections bact6riennes, ?~ certains d6ficits h6r6ditaires en compl6ment constituent de bons arguments en faveur du r61e des complexes immuns et du compl6ment. De fait, on retrouve une hypocompl6ment6mie mod6r6e avec abaissement du taux du C4, du facteur B et de la properdine chez un tiers des malades atteints de GN membranoprolif6rative primitive [40], ce qui sugg~re une activation des voles classiques et alternes du compl6ment. Dans les formes ~ d6p6ts denses, l'implication du systbme compl6mentaire est encore plus 6vidente. En effet, l'hypocompl6ment6mie profonde est constante alors que le taux s6rique des composants pr6coces C4 et C l q est normal [41, 42]. Le s6rum de ces patients contient un anticorps de ctasse IgG, appel6 facteur n6phritique ou C3 NeF, qui stabilise la C3 convertase de la voie alterne en la prot6geant de la prot6olyse [46]. I1 en r6sulte une activation persistante de la vole alteme du compl6ment. L'hypocompl6ment6mie et la pr6sence de C3NeF sont aussi retrouv6es chez les sujets atteints de lipodystrophie partielle qui d6veloppent fr6quemment une GN h d6p6ts denses [42]. La nature m~me des d6p6ts denses reste une 6nigme. R6cemment, grftce aux techniques d'immuno-ultrastructure, on a montr6 que ce mat6riel contient les fragments C3d et C5-C9 du compl6ment [47]. Des travaux portant sur les cellules m6sangiales en culture et les modules exp6rimentaux (GN par anticorps anti-Thy 1 chez le rat) ont 6tudi6 les m6canismes de la prolif6ration cellulaire m6sangiale et de la production des matrices extracellulaires. Ces 6tudes ont montr6 le r61e important du facteur de croissance d6riv6 des plaquettes (PDGF-B) dans la prolif6ration des cellules m6sangiales [48] et ce-

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lui du facteur de croissance transformant (TGF ~) dans l'accumulation de collag~ne et de fibronectine dans la matrice mdsangiate [49]. L'identification de ces facteurs permet de mieux comprendre la formation et l'6volution des 16sions glomdrulaires et stimule la recherche de nouvelles possibilitds th6rapeutiques.

- a b s e n c e de ddp6t d'immunoglobulines ou de

Glom6rulon6phrites extraeapillaires ou glom6-

Cette 6ventualit6 rare correspond aux GN extracapillaires par anticorps anti-MBG. De fait, chez ces malades, on peut mettre en 6vidence la pr6sence d'anticorps anti-MBG circulants de classe IgG (IgGl-IgG4), soit par immunofluorescence indirecte, soit de faqon plus sensible par dosage radio-immunologique ou par Elisa [7]. Accompagnde ou pr6c6dde d'hdmorragie pulmonaire, cette forme de GN avec anticorps anti-MBG correspond au syndrome de Goodpasture; la GN extracapillaire primitive avec anticorps anti-MBG peut 8tl"e consisdr6e comme une forme r6nale pure de ce syndrome. Elle frappe les adultes jeunes avec une prddominance masculine. Elle peut survenir au d6cours d'une infection virale, ou aprbs une intoxication par des solvants industriels ou m6nagers. Cette forme de GN extracapillaire correspond une auto-immunisation contre un 6pitope cach6 dans le domaine non collag6nique de la chatne a3 du collagbne de type IV (ou antigSne du Goodpasture), qui est prdsente dans la MBG [52]. La fixation de l'autoanticorps sur sa cible est n6cessaire mais non suffisante pour induire la glom6rulondphrite. L'activation locale du compldment et des cellules inflammatoires est indispensable pour crder la ldsion. Le traitement des GN extracapillaires avec anticorps anti-MBG associe cortico[des et immunosuppresseurs. Certains auteurs pr6conisent aussi les 6changes plasmatiques.

rulon6phrites rapidement progressives Ce groupe repr6sente 10 ~ 15% des GN et cette proportion est depuis quelques anndes en augmentation [13]. Le terme de GN extracapillaire est histologique et ddsigne la pr6sence d'une prolif6ration cellulaire ou <~croissant >~ occupant la chambre urinaire du glom6rule (situation extracapillaire). Le croissant peut atre segmentaire n'occupant qu'une partie de la chambre urinaire ou, circonfdrentiel, occupant sa totalit6. En fair, le croissant est une 16sion r6actionnelle 5 une n6crose sous-jacente du flocus. La rupture de la continuit6 de la MBG permet l'irruption de facteurs circulants et de cellules inflammatoires dans l'espace urinaire, stimulant la prolif6ration des cellules 6pith61iales pari6tales glom6rulaires qui forment le croissant [50]. Le nombre des glom6rules atteint est variable mais, lorsque plus de 50% des glomdrules sont lds6s, le syndrome glom6rulaire (prot6inurie, hdmaturie souvent abondante) s'accompagne d'une insuffisance r6nale acc616r6e (d'oh le nom de GN ~(maligne >> ou de GN ~ rapidement progressive >~). Quand la proportion des glomdrules ldsds atteint ou ddpasse 80%, l'anurie est fr6quente. Le pronostic rdnal spontan6 des GN extracapillaires est catastrophique mais un traitement pr6coce et 6nergique peut infldchir l'6volution de la fonction rdnale et m~me conduire ~ la gu6rison. I1 est donc capital de faire le plus rapidement possible le diagnostic de cette forme de GN et d'entreprendre sans tarder le traitement. Les 6tudes immunohistologiques et s6rologiques d6velopp6es ces derni~res ann6es ont conduit au d6membrement progressif des GN extracapillaires et ~ la compr6hension des m6canismes divers qui en sont ~ l'origine. La classification actuelle des GN extracapillaires repose sur les r6sultats de l'examen en immunofluorescence de la biopsie rdhale en distinguant trois situations [51] : - pr6sence de ddp6ts lindaires d ' I g G le long des membranes basales glom6rulaires; - pr6sence de ddp6ts granuleux d'immunoglobulines et de compl6ment darts les parois et/ou le mEsangium glom6rulaires ;

compl6ment darts les glomdrules. A chacun de ces types correspondent des particularitds cliniques et immunologiques.

GN extracapillaires avec ddp6ts lindaires d'IgG le long des membranes basales glomdrulaires

GN extracapillaires avec ddp6ts granuleux d'immunoglobulines et de compldment Ce groupe caract6rise les GN extracapillaires avec complexes immuns. Tr~s h6t6rog~ne, il correspond en fait aux formes s6v~res de glom6rulon6phrites diverses ~primitives ~ (GN ~ ddp6ts d'IgA, GN membranoprolif6ratives) ou ~ secondaires ~ (GN aiguE postinfectieuse, GN lupique, cryoglobulin6mie, purpura rhumatoYde) que 1' on peut reconnZtre grfice ~ leurs caractdristiques morphologiques. La gravit6 clinique, li6e g la pr6sence des croissants glomdrulaires qui est le trait commun de ce groupe, justifie le recours au traitement par les cortico~'des.

Glomdrulon6phrites primitives

GN extracapillaires sans ddpOt d'immunoglobulines ou de compldment Dans ces formes de GN extracapillaires dites <, l'immunofluorescence de la biopsie r6nale ne montre que la prdsence de fibrine darts les croissants. Cette forme de GN extracapillaire est la plus fr6quente. Elle frappe surtout l'adulte plus particuli~rement entre 60 et 80 ans, avec une prddominance masculine et revSt un caract~re saisonnier (automne, printemps) plus ou moins net [53]. Les signes rdnaux se caract6risent par des ~ed~mes frdquents malgr6 une prot6inurie en r~gle infdrieure ~ 3 g/l, une h6maturie quasi constante, une insuffisance r6nale progressive. L'hypertension art6rielle est rare. R6cemment, on a beaucoup insist6 sur l'existence de manifestations extrar6nales qu'un examen attentif peut retrouver chez plus de la moiti6 des malades : altdration de l'6tat gdndral, fi~vre, arthralgies, signes cutands, signes neurologiques, signes pulmonaires ou ORL [53]. L'dldment le plus frappant est la prdsence d'autoanticorps circulants dirig6s contre les constituants cytoplasmiques des polynucl6aires neutrophiles (ANCA), que l'on retrouve dans prbs de 85% des cas [7]. Les ANCA sont principalement dirig6s contre la my61op6roxidase et plus rarement contre la protdinase 3 [7, 54]. L'atteinte glom6rulaire, la d6tection d ' A N C A et les signes extrardnaux suggbrent trbs vivement que ces formes de GN extracapilaires pauciimmunes repr6sentent une forme r6nale pure, ou essentiellement r6nale, de vascularite syst6mique [55] et l'utilisation d'une corticoth6rapie a fortes doses, 6ventuellement associde ~t la cyclophosphamide, permet d'obtenir de trbs bons r6sultats sur la fonction rdnale et l'6tat g6n6ral, ?~ la condition toutefois d'atre entreprise de fagon pr6coce. Parallblement a l'identification des diffdrents types de GN extracapillaire, de nombreux travaux ont permis de mieux comprendre les m6canismes impliqu6s dans la formation du croissant glom6rulaire et son 6volution. Quelle que soit la cause initiale (anticorps anti-MBG, complexes immuns), le premier 6v6nement est l'accumulation et l'activation des polynucl6aires et des macrophages dans la lumibre capillaire glomdrulaire. Le relarguage de prot6ases, de cytokines et d'agents procoagulants lbse l'endothdlium, stimule le ddp6t de fibrine et rompt la MBG permettant le passage des cellules inflammatoires, de la fibrine et des facteurs de la coagulation dans la chambre urinaire glomdrulaire [56]. A leur tour, ceux-ci stimulent la prolifdration des cellules 6pith61iales pari6tales et conduisent ?a la formation du croissant [50]. Initialement cellulaire, le croissant s'organise avec l'apparition de

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matrices extracellulaires produites par les cellules prolifdrantes [57]. Le croissant devient alors fibrocellulaire puis fibreux formant une syndchie plus ou moins large entre la capsule de Bowman et le floculus. L'analyse de cette s6quence 16sionnelle est importante ; elle souligne le r61e capital des macrophages et des polynucl6aires au stade initial. Dans le module exp6rimental de GN extracapillaire par anticorps anti-MBG, on a pu montrer que 1'injection d'anticorps dirig6s contre la moldcule d'adh6sion intercellulaire ICAM-1 ou contre la mol6cule LFA-1 qui favorisent l'adhdsion entre les cellules endoth61iales et les leucocytes, peut pr6venir la formation des croissants et donc la glom6rulondphrite, alors marne que les anticorps anti-MBG sont pr6sents dans les glomdrules [58]. Ainsi, on peut esp6rer la possibilit6 de th6rapeutiques plus 6troitement sp6cifiques. Remerciements Nous remercions vivement Mine Nadine Cornec pour la pr6paration du manuscrit.

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