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Formes cliniques des cancers thoraciques
Cours du GOLF 2006
Formes cliniques des cancers thoraciques Tumeurs du médiastin
E. Lemarié
Résumé Les tumeurs germinales du médiastin (tératomes, séminomes et tumeurs germinales malignes non séminomateuses) constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes et bénignes. Le traitement standard des tumeurs germinales malignes non séminomateuses localisées au médiastin repose sur quatre cycles de chimiothérapie suivis de la résection de la masse résiduelle. Les séminomes médiastinaux localisés et de petite taille sont traités par chirurgie suivie d’une radiothérapie. Dans les formes avancées, le traitement débute par une chimiothérapie suivie de la résection de la masse résiduelle. Les thymomes peuvent être localement invasifs et associés à des manifestations auto-immunes. Une résection chirugicale complète est possible dans bon nombre de cas. La radiothérapie est recommandée pour les formes invasives ou incomplètement réséquées. Les thymomes invasifs sont chimiosensibles. Mots-clés : Tumeur germinale • Médiastin • Thymome.
Service de Pneumologie, INSERM U618, IFR 135. CHU Bretonneau, Tours, France. Correspondance : E. Lemarié CHU Bretonneau, Service de Penuemologie, 2, boulevard Tonnelé, 37044 Tours Cedex. [email protected]
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Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S170-16S176 Doi : 10.1019/20064148
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Formes cliniques des cancers thoraciques • Tumeurs du médiastin
Clinical types of thoracic cancer Mediastinal tumours
E. Lemarié
Summary Mediastinal germ cell tumours (teratomas, seminomas, and nonseminomatous malignant germ cell tumours) are a heterogeneous group of benign and malignant neoplasms. The standard treatment of mediastinal non-seminomatous malignant germ cell tumours is four cycles of chemotherapy followed by surgical resection of the residual mass. Small localized mediastinal seminomas may be treated with primary resection followed by radiotherapy. In patients with locally advanced disease, the preferred treatment is systemic chemotherapy followed by surgical resection of any residual disease. Thymomas can be locally invasive and associated with parathymic syndromes. Complete surgical excision is attempted in most cases of thymoma. Radiation therapy is usually recommended for invasive or incompletely excised tumours. Invasive thymoma is chemosensitive. Key-words: Germ cell tumour • Mediastinal • Thymoma.
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S170-16S176 [email protected]
Le séminome est une tumeur germinale maligne invasive formée d’une population uniforme de grandes cellules claires. Le carcinome embryonnaire constitue la forme la plus indifférenciée de TGNS. Il est formé de cellules d’aspect épithélial très primitif. La tumeur vitelline est une tumeur germinale différenciée suivant l’axe extra-embryonnaire. La sécrétion d’AFP est spécifique de ce type de tumeur. Microscopiquement, cette tumeur présente une grande hétérogénéité architecturale avec un aspect en mailles, des zones solides, tubulaires ou papillaires. Le choriocarcinome est constitué de cellules cytotrophoblastiques intriquées avec des cellules syncytio-trophoblastiques. Les cellules syncytio-trophoblastiques sécrétent la βHCG. Le tératome mature est composé de tissus matures dérivés des trois feuillets embryonnaires. C’est une tumeur hétérogène, souvent volumineuse, avec des zones kystiques à contenu clair ou mucineux, renfermant parfois des poils, des cheveux, des dents, du sébum et des zones solides. L’essentiel est de pouvoir affirmer qu’il est entièrement bénin. Le tératome immature est composé de tissus issus des trois feuillets embryonnaires, mais qui contiennent des structures immatures. Le tératome cancérisé est la transformation maligne d’un des éléments tératomateux en un tissu cancéreux de nature non germinale. Les tumeurs à plusieurs composantes sont fréquentes. Toutes les associations sont possibles. C’est dire l’obligation pour le pathologiste d’analyser largement la tumeur. Cette hétérogénéité explique que les métastases peuvent être d’un type histologique différent de la tumeur primitive.
Le tératome mature
Nous aborderons deux types de tumeurs qui sont spécifiquement du domaine de l’oncologie thoracique : les tumeurs germinales du médiastin et les thymomes.
Tumeurs germinales Les tumeurs germinales sont constituées de tissus ressemblant à ceux qui se succèdent au cours du développement embryonnaire, par différenciation des feuillets primordiaux et des feuillets extraembryonnaires. Ces tumeurs sont histologiquement identiques à leurs équivalents testiculaires ou ovariens et pour lesquelles on applique la même classification OMS (Organisation Mondiale de la Santé) [1]. En pratique, il est nécessaire de bien séparer les tératomes matures, les séminomes et les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) que l’on appelle également dysembryomes malins. Les tumeurs germinales sont remarquables par la présence de marqueurs tumoraux très fiables, alphafœtoprotéine (AFP) et βHCG, représentatifs de deux contingents tumoraux : la tumeur du sac vitellin et le choriocarcinome.
Le tératome mature est souvent reconnu sur un cliché radiographique systématique, au moment de l’adolescence, garçon ou fille selon la même fréquence. Ailleurs, il s’agit d’une douleur thoracique, d’une toux, d’une hémoptysie, voire d’un syndrome cave supérieur. L’examen physique est peu contributif. Les marqueurs, HCG et AFP, sont normaux. La radiographie standard montre une tumeur de grande taille, arrondie ou ovoïde, bien limitée, souvent polylobée, siégeant presque toujours dans le médiastin antérieur et moyen. En tomodensitométrie, le tératome mature est bien limité, avec un contenu hétérogène. Ces tumeurs sont parfois susceptibles d’augmenter rapidement de volume en cas d’hémorragie intrakystique ou, au contraire, de diminuer de volume en cas de rupture dans un organe voisin, notamment la plèvre et le péricarde [2]. Les tératomes matures sont des tumeurs bénignes. La résection chirurgicale est impérative. Elle ne doit jamais être différée du fait des complications locales possibles et surtout du fait du possible développement d’un contingent malin. Après résection complète et affirmation de la bénignité, les récidives sont exceptionnelles. © 2006 SPLF, tous droits réservés
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Tumeurs germinales malignes du médiastin : séminomes et tumeurs germinales non séminomateuses Les tumeurs germinales malignes de siège médiastinal sont rares par rapport aux atteintes gonadiques : 1 à 3 % des cas. La proportion respective des séminomes et des TGNS est de 1/2. Elles surviennent chez l’homme jeune dans 90 % des cas [3]. Leur pronostic a été transformé par les sels de platine. Toutefois, elles constituent toujours des tumeurs germinales considérées comme de mauvais pronostic, selon la New International Germ Cell Consensus Classification [4]. Une prise en charge rapide et bien adaptée permet aujourd’hui de guérir 45 % des patients [5]. Les tumeurs germinales médiastinales sont primitives sur la base de deux arguments. Exceptionnellement, il a été décrit des tumeurs testiculaires avec une métastase uniquement localisée au médiastin. À l’inverse, des séries ont montré que l’examen biopsique des testicules ne révélait aucune tumeur latente, en l’absence de signes cliniques ou échographiques de tumeur testiculaire [6]. Il n’existe pas de facteur étiologique bien défini, mais des anomalies cytogénétiques sont connues. Il existe une relation entre tumeur germinale du médiastin et syndrome de Klinefelter [7]. La raison de cette relation n’est pas élucidée. Il a également été observé une association entre tumeurs germinales du médiastin et hémopathies malignes : leucémies aiguës, leucémies à mégacaryocytes et syndromes lymphoprolifératifs. Dans une série rétrospective internationale de 635 tumeurs germinales, 17 hémopathies ont été recensées [8]. Ces 17 hémopathies sont toutes survenues dans le groupe des 287 tumeurs germinales non séminomateuses médiastinales, particulièrement lorsqu’il existe un contingent vitellin. Elles sont soit concomittantes, soit différées. Ces hémopathies sont de mauvais pronostic : aucun malade n’a survécu au-delà de 2 ans. Des tumeurs solides telles que des rhabdomyosarcomes embryonnaires, des carcinomes à petites cellules, des neuroblastomes et des adénocarcinomes ont également été décrites au décours de tumeurs embryonnaires médiastinales. Les tumeurs germinales malignes, testiculaires ou médiastinales, ont un marqueur chromosomique spécifique : l’isochromosome du bras court du chromosome 12 [9]. Les mêmes anomalies chromosomiques sont constatées dans les leucémies aiguës survenues après tumeur germinale du médiastin.
rieure révèle la maladie chez 10 à 20 % des malades. Les signes généraux avec fièvre, altération de l’état général et perte de poids sont signalés dans 3 à 40 % des cas. Dans un cas sur deux, l’examen clinique est normal [3]. Les testicules sont normaux. Les métastases précoces existent dans près de la moitié des TGNS, plus rarement dans les séminomes. La radiographie standard montre une volumineuse tumeur du médiastin antérieur et moyen, de 8 à 12 cm de diamètre. Les limites sont irrégulières, bosselées. En tomodensitométrie, ces tumeurs ont une densité tissulaire, avec des plages de nécrose. Des adénopathies médiastinales existent dans 10 % des cas. Deux marqueurs tumoraux sont essentiels pour le diagnostic : l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et la sous-unité bêta de l’hormone gonadotrophine chorionique (β.HCG). AFP et β.HCG doivent être dosées en urgence devant toute tumeur du médiastin antérieur chez un homme jeune. L’AFP est une glycoprotéine dont la demi-vie est de 2 à 8 jours. Elle est produite par le sac vitellin embryonnaire et le foie fœtal. Des taux très élevés, en l’absence d’hépatome, traduisent la présence d’une tumeur vitelline. La spécificité de ce marqueur est telle que, lorsqu’il est retrouvé à des taux supérieurs à 1 000 kUI/l chez un malade avec une tumeur médiastinale antérieure, on est autorisé à affirmer l’existence d’une tumeur à composante vitelline avant même la confirmation histologique. L’HCG est une glycoprotéine sécrétée par les cellules syncytiotrophoblastiques. Sa demi-vie sérique est de 6 heures. Les taux sériques de β.HCG sont toujours très élevés dans les tumeurs d’origine trophoblastique. Un taux inférieur à 5 000 kUI/l n’a pas de valeur particulière. Le diagnostic de TGNS peut être porté sur la seule élévation franche des marqueurs, AFP supérieures à 1 000 kUI/l et/ou β.HCG supérieures à 5 000 kUI/l, sans qu’il soit nécessaire d’obtenir un prélèvement histologique. La fibroscopie bronchique est sans intérêt. La ponction transpariétale permet seulement d’orienter le diagnostic. Selon le siège et l’extension, il est possible de faire le diagnostic par médiastinoscopie ou mieux par médiastinotomie antérieure au moyen d’une incision dans le deuxième espace intercostal. La chirurgie à visée diagnostique et en même temps d’exérèse est envisageable si elle est complète et peu mutilante.
Traitement des tumeurs germinales non séminomateuses Diagnostic La clinique est non spécifique quelle que soit la tumeur germinale. Il s’agit d’hommes jeunes, de la trentaine. L’atteinte féminine représente 4 à 10 % des cas. Une douleur thoracique constitue le signe le plus constant. Les malades se plaignent parfois d’une toux, d’une dyspnée. Une compression cave supé16S172
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Le traitement est basé sur la chimiothérapie et la chirurgie. Contrairement aux séminomes, la radiothérapie n’a pas sa place : l’association chirurgie-radiothérapie n’a jamais modifié la durée de survie par rapport à la chirurgie seule. Le pronostic dépend étroitement de la rapidité du traitement et de l’extension initiale.
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Sur la base des traitements utilisés dans les tumeurs germinales testiculaires, quatre médicaments sont employés en priorité : le cisplatine, l’étoposide, la bléomycine et la vinblastine. La combinaison de référence actuelle est le BEP : bléomycine, étoposide, cisplatine. Ont été testés, en deuxième ligne, l’ifosfamide, le paclitaxel et la gemcitabine [10]. Dans la série rétrospective française [3], le taux de réponses objectives était de 80 %, dont 22 % de réponses complètes après chimiothérapie première, chez 45 patients. La chirurgie seconde a permis d’augmenter le taux de réponse complète de 22 à 42 %. La survie à 2 ans était de 52 %. L’analyse de la pièce opératoire a montré des résidus de tumeur floride dans un cas sur deux et cela parfois malgré la normalisation des marqueurs tumoraux. Ce fait confirme que le dosage des marqueurs n’est pas suffisant pour affirmer une réponse complète et qu’une exérèse du résidu tumoral s’impose. La chirurgie première ne se justifie pas, à moins de constituer une étape diagnostique et que la tumeur soit petite et parfaitement limitée. Deux séries récentes aboutissent aux mêmes résultats. Vuky et coll. [11] ont obtenu 84 % de réponses complètes après chimiothérapie et chirurgie. L’analyse de la pièce opératoire a montré de la tumeur floride dans 66 % des cas, du tératome mature dans 22 % des cas et de la nécrose dans 12 % des cas. Aucune différence significative n’est apparue entre les malades dont les marqueurs étaient normalisés ou non en préopératoire. Par contre, la survie était significativement moindre si les marqueurs n’étaient pas normalisés en postopératoire. Dans la série de 141 patients de Bokemeyer [5], 45 % sont vivants à 5 ans. Ce chiffre fait aujourd’hui référence. L’analyse multivariée de 524 TGNS de siège extragonadique et traitées entre 1975 et 1996 a fait ressortir les facteurs défavorables suivants pour la survie et la réponse à la chimiothérapie : métastases hépatiques, pulmonaires ou neurologiques, siège médiastinal de la tumeur primitive, élévation initiale des β.HCG [12]. En pratique, devant toute tumeur du médiastin antérieur, un taux sérique d’AFP et de β.HCG doit être obtenu dans les 24 heures. Il est possible de distinguer deux situations. Les marqueurs sont franchement élevés: AFP > 1 000 kU.I/l et/ou β.HCG>5 000 kUI/l. Au contraire, les marqueurs sont normaux ou modérément augmentés : AFP < 1 000 kU.I/l et/ou β.HCG<5 000 kUI/l. Un taux sérique d’AFP supérieur à 1 000 kU.I/l permet d’affirmer la présence d’une tumeur à composante vitelline. Une chimiothérapie première s’impose en urgence, sans prélèvement histologique. De la même façon, un taux de β.HCG > 5 000 kUI/l permet d’affirmer la présence d’une tumeur à composante trophoblastique et une chimiothérapie première s’impose. Une évaluation de la réponse se fera après 4 cycles de chimiothérapie BEP. Une chirurgie d’exérèse des lésions résiduelles s’impose 3 à 4 semaines après les 4 cycles de chimiothérapie, même si les marqueurs sont normalisés. Il est habituel qu’il persiste une masse entièrement nécrosée ou contenant des éléments tumoraux florides. L’essentiel est d’aboutir à une résection complète
de la masse tumorale, que les marqueurs (AFP et/ou β.HCG) aient été normalisés ou non après les 4 cycles de chimiothérapie. Les marqueurs doivent, au plus tard, être normalisés en postopératoire immédiat. En cas de résection complète avec marqueurs normaux, aucun traitement complémentaire postopératoire n’est nécessaire. Il n’existe pas de traitement standard pour les patients réfractaires à un traitement de première ligne et pour les patients en rechute. Il existe deux options : soit chimiothérapie à doses conventionnelles, soit intensification. Chez 135 patients avec TGNS en rechute, mais sensibles initialement au cisplatine, un traitement standard de seconde ligne comportant vinblastine, ifosfamide et cisplatine (VeIP) a permis d’obtenir un taux de 49 % de réponses complètes avec ou sans chirurgie complémentaire et 32 % de longues survies sans récidive [13]. Mais aucune survie significative n’a été obtenue dans les tumeurs extragonadiques. Sur une série de 28 patients dont 3 TGNS médiastinales, réfractaires à une combinaison comportant du cisplatine en première ligne ou en rechute, l’association paclitaxel et gemcitabine a permis d’obtenir 6 réponses (21,4 %) dont 3 complètes [10]. L’association gemcitabine et oxaliplatine a permis d’obtenir 16 réponses dont 3 complètes chez 35 patients réfractaires au cisplatine en première ligne ou en rechute [14]. Sur une série rétrospective de 142 patients dont 79 avec TGNS médiastinales, en réponse partielle après traitement de première ligne ou en rechute après réponse complète, deux tiers d’entre eux ont reçu une chimiothérapie à doses conventionnelles en deuxième ligne et un tiers d’entre eux une intensification avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques [15]. À 45 mois de suivi médian, seulement 11 % des TGNS du médiastin sont en vie. Il n’y avait pas de différence de survie entre chimiothérapie à doses conventionnelles et intensification. Les traitements de deuxième ligne étant peu efficaces dans les TGNS médiastinales, une intensification en première ligne pourrait être envisagée. Aucune étude randomisée n’a été publiée à ce jour. Une étude européenne de phase I-II [16] a montré l’intérêt de l’association VIP (étoposide, ifosfamide, cisplatine) à haute dose avec support de cellules souches. Une étude randomisée de l’EORTC est en cours pour comparer 4 cycles de chimiothérapie BEP à doses standard au VIP à hautes doses, avec support de cellules souches.
Traitement des séminomes Le pronostic des séminomes médiastinaux est réputé moins bon que celui des séminomes testiculaires, car la masse tumorale est plus importante au moment du diagnostic. Toutefois, la survie à 5 ans est de 90 % chez les patients traités par chimiothérapie. L’analyse univariée de 104 séminomes extragonadiques traités entre 1975 et 1996 a fait ressortir les facteurs suivants comme défavorables pour la survie et la réponse à la chimiothérapie : présence de métastases hépatiques, présence d’au moins deux localisations métastatiques [12]. © 2006 SPLF, tous droits réservés
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L’attitude traditionnelle était une exérèse chirurgicale la plus complète possible, suivie d’une radiothérapie. Cette chirurgie d’exérèse complète est possible sans problème dans les séminomes non invasifs, encapsulés, c’est-à-dire dans 25 % des cas. La chirurgie dite de réduction tumorale est abandonnée au profit des traitements médicaux, car elle n’a pas montré de bénéfice en matière de contrôle local et de survie. La radiothérapie postopératoire est discutable en postopératoire après une exérèse complète. Elle ne se discute pas en cas de tumeur invasive ou si la résection a été incomplète. Comme pour les TGNS, l’expérience a démontré la grande chimiosensibilité des séminomes testiculaires. Les séminomes purs sont classés dans la catégorie « risques intermédiaires » de la New International Staging System for Germ Cell Tumors [4]. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une chimiothérapie première. En monochimiothérapie avec le cisplatine ou le carboplatine, le taux de réponse complète avoisine les 90 %, dans une série rétrospective européenne, traitée entre 1975 et 1996 [5]. Les réponses partielles ont bénéficié d’une exérèse des masses résiduelles. Il s’agissait d’une simple nécrose dans 92 % des cas. Le taux de survie à 5 ans a été de 88 % à 5 ans. Après 4 cycles de chimiothérapie, en l’absence de masse résiduelle, aucun traitement complémentaire n’est nécessaire. Par contre, en cas de masse résiduelle, une exploration chirurgicale s’impose. S’il s’agit d’une simple nécrose ou d’une fibrose, une surveillance comme précédemment est prévue. Si du séminome actif est retrouvé, une radiothérapie se discute. En cas de récidive, une chimiothérapie associant vinblastine, ifosfamide, platine est recommandée [17].
momes invasifs. Un thymome bien encapsulé est une masse homogène, parfois calcifiée, de couleur rosâtre. Un thymome invasif est caractérisé par des adhérences et parfois l’envahissement des structures adjacentes. Masaoka a proposé une classification prenant en compte le degré d’extension de la tumeur sans tenir compte des caractéristiques histologiques (tableau II) [19]. Le GETT (Groupe d’étude des tumeurs thymiques) a proposé une nouvelle classification (tableau III). Elle a introduit la notion de résection complète ou non, la notion d’adhérences et de greffes pleurales [20].
Tableau I.
Classification histologique des tumeurs épithéliales du thymus. OMS 1999. 1.
Thymome 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5
2.
Type A : médullaire Type AB : mixte Type B1 : organoïde Type B2 : cortical Type B3 : carcinome thymique bien différencié
Carcinome thymique (type C) 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9
Carcinome épidermoïde kératinisant Carcinome épidermoïde non kératinisant Carcinome à différenciation lymphoépithéliale Carcinome sarcomatoïde Carcinome à cellules claires Carcinome basaloïde Carcinome mucoépidermoïde Carcinome papillaire Carcinome indifférencié
Tableau II.
Tumeurs du thymus Les tumeurs du thymus représentent 20 % de l’ensemble des tumeurs médiastinales et plus de la moitié des tumeurs du médiastin antérieur. Les tumeurs épithéliales regroupent les thymomes et les carcinomes thymiques. Les thymomes sont associés dans près de 50 % des cas à des syndromes paranéoplasiques ou à des maladies auto-immunes dont la plus fréquente est la myasthénie. Les autres tumeurs qui peuvent se développer dans la loge thymique sont les lymphomes, les tumeurs à cellules germinales et les tumeurs neuroendocrines. Le traitement de référence des thymomes est chirurgical. Leur pronostic est lié aux possibilités d’exérèse complète.
Stadification des tumeurs épithéliales du thymus selon Masaoka. Stade I : tumeur encapsulée sans envahissement de la graisse Stade IIA : atteinte de la graisse médiastinale et/ou de la plèvre Stade IIB : atteinte de la capsule Stade III : atteinte des organes de voisinage (péricarde, gros vaisseaux) Stade IVA : dissémination pleurale et/ou péricardique Stade IVB : métastases
Tableau III.
Stadification des tumeurs épithéliales du thymus selon le GETT (Groupe d’étude des tumeurs thymiques). Stade I :
Anatomie pathologique et stadification Les thymomes sont constitués d’un double contingent cellulaire, lymphocytaire et épithélial. Seul le contingent épithélial est tumoral. La classification de l’OMS reconnaît six différents types de tumeurs épithéliales du thymus : A, AB, B1, B2, B3 et C (tableau I) [18]. Du point de vue pronostique et thérapeutique, on différencie les thymomes non invasifs, bien encapsulés et les thy16S174
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IA : IB :
tumeur encapsulée complètement réséquée sans adhérence avec adhérences
Stade II :
tumeur invasive complètement réséquée
Stade III :
Tumeur invasive
IIIA : IIIB :
résection complète simple biopsie
Stade IV IVA : adénopathie sus-claviculaire, greffe pleurale IVB : métastases
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Clinique Un thymome est habituellement découvert, chez un adulte, homme ou femme, de 40 à 50 ans, devant une masse du médiastin antérosupérieur dans un contexte non spécifique : douleurs thoraciques, toux, dyspnée, parfois un syndrome cave supérieur. Parfois, il s’agit de symptômes d’une maladie autoimmune. La plus fréquente est la myasthénie, retrouvée chez 50 % des patients. À l’inverse, 15 % des patients avec une myasthénie ont un thymome. À l’électromyogramme, il existe un bloc neuromusculaire, réversible après administration d’un anticholinestérasique. Le dosage des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine est positif. Les autres manifestations autoimmunes associées sont l’érythroblastopénie, l’hypogammaglobulinémie, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la polymyosite, la dermatomyosite, la maladie de Crohn, la kératoconjonctivite, la myocardite, la polyarthrite rhumatoïde, la rectocolite hémorragique, la thyroïdite d’Hashimoto, le pemphigus, le syndrome de Raynaud, la maladie d’Addison et le méga-œsophage. Les manifestations immuno-hématologiques sont l’hypogammaglobulinémie (5 %), l’anémie érythroblastopénique (5 %), l’anémie de Biermer, l’anémie hémolytique et la pancytopénie [21]. La radiographie thoracique montre une masse bien limitée du médiastin antérosupérieur avec parfois des calcifications. La tomodensitométrie thoracique avec coupes abdominales hautes, montre une masse solide, située dans la loge thymique, souvent polylobée. Elle permet de préciser un éventuel envahissement des organes de voisinage (plèvre, péricarde, gros vaisseaux) ou une diffusion métastatique (plèvre, péricarde). Le reste du bilan comporte une numération formule sanguine, une immunoélectrophorèse et la recherche d’anticorps (antirécepteurs à l’acétylcholine, anti-thymus, anti-muscle strié).
Traitement Le traitement de base du thymome est chirurgical. Une résection complète est l’objectif recherché. En cas de thymome bien encapsulé, celle-ci est possible. En cas de thymome invasif, l’acte chirurgical doit aboutir à réséquer le maximum de tissu tumoral, éventuellement après traitement néoadjuvant. Il faut parfois réséquer les structures adjacentes envahies : poumon, greffes pleurales ou péricardiques, veine cave supérieure. Une description précise des structures réséquées est nécessaire. La radiothérapie intéresse le médiastin supérieur et moyen jusqu’aux creux sus-claviculaires, comprenant aussi la partie supérieure du péricarde et la partie supérieure du médiastin inférieur. La dose optimum ne doit pas être inférieure à 50 Gy [22, 23]. En chimiothérapie, les deux principaux médicaments utilisés sont le cisplatine et la prednisone. Les associations de référence sont le protocole CAP (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine) et le protocole ADOC (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine, vincristine). La chimiothérapie
néoadjuvante a montré son efficacité dans plusieurs essais de phase II. Les taux de réponse s’étalent de 24 % à 100 % [21]. Aucune étude randomisée n’a été publiée. La stratégie thérapeutique a été établie dans les Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints de tumeurs épitheliales du thymus de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer [21]. Elle est fonction du stade de la maladie et du caractère complet ou non de la résection, l’objectif étant une exérèse complète emportant la tumeur avec tout le thymus et la graisse périthymique. – Stade IA Tumeur encapsulée, sans envahissement de la capsule, réséquée complètement : pas de traitement complémentaire. – Stade IB Tumeur encapsulée, mais avec adhérences et/ou suspicion d’envahissement macroscopique de la capsule, réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose de l’ordre de 50 Gy. – Stade II Tumeur peu invasive, réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose de 50 à 55 Gy. – Stade III Tumeur très invasive (poumon, veine cave supérieure, péricarde), réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose d’au moins 55 Gy. Si la résection est incomplète : radiothérapie postopératoire 55 à 60 Gy, avec surdosage sur le reliquat tumoral clipé en peropératoire. Si la tumeur est jugée marginalement résécable (biopsie seule, stade IIIB GETT) : chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une résection ou de radiothérapie. – Stade IV Tumeur avec greffes pleurales réséquées complètement (stade IVA) : radiothérapie postopératoire médiastinale et pleurale, centrée sur les clips peropératoires à la dose de 55 Gy. Thymome avec greffes pleurales de résection d’emblée impossible (stade IVA) : chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie et de radiothérapie. Tumeur avec greffes pleurales incomplètement réséquées (IVA GETT, Masaoka) ou métastases à distance : chimiothérapie, puis réévaluation chirurgicale et/ou radiothérapie ultérieure. Tumeur métastatique : chimiothérapie, puis réévaluation chirurgicale et/ou radiothérapie ultérieure.
Surveillance Les récidives surviennent souvent après un long délai, six ans en moyenne. Des récidives tardives à plus de quinze ans ne sont pas rares. Le risque de récidive dépend du stade, de la qualité de la résection et de la radiothérapie complémentaire. Ces récidives se développent à la fois dans la loge thymique, mais © 2006 SPLF, tous droits réservés
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également sur le péricarde adjacent et sur la plèvre homolatérale. Elles surviennent chez 10 à 30 % des patients, même après résection complète.
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Carcinomes thymiques Les carcinomes thymiques (type C) sont des tumeurs le plus souvent invasives et de pronostic comparable aux carcinomes bronchiques. Les cellules épithéliales apparaissent histologiquement malignes. Ils sont souvent symptomatiques : douleurs thoraciques, syndrome cave supérieur. Au moment du diagnostic, environ 70 % des carcinomes thymiques ont envahi des organes adjacents et 30 % sont métastatiques. En revanche, ils sont rarement associés à une maladie auto-immune. En tomodensitométrie thoracique, ils ont la forme d’une large masse hétérogène, à contours irréguliers, située dans le médiastin antérosupérieur. Il s’y associe fréquemment un épanchement pleural ou péricardique. Les récidives sont fréquentes, le plus souvent locales, mais aussi à distance : poumon, os, foie [24]. Le traitement associe la chirurgie à la radiochimiothérapie, mais la résection complète est souvent difficilement possible. La médiane de survie est d’environ 24 mois avec des taux de survie à 2 ans et 5 ans inférieurs à 60 et 30 % [24, 25].
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Formes cliniques des cancers thoraciques Tumeurs du médiastin
E. Lemarié
Résumé Les tumeurs germinales du médiastin (tératomes, séminomes et tumeurs germinales malignes non séminomateuses) constituent un groupe hétérogène de tumeurs malignes et bénignes. Le traitement standard des tumeurs germinales malignes non séminomateuses localisées au médiastin repose sur quatre cycles de chimiothérapie suivis de la résection de la masse résiduelle. Les séminomes médiastinaux localisés et de petite taille sont traités par chirurgie suivie d’une radiothérapie. Dans les formes avancées, le traitement débute par une chimiothérapie suivie de la résection de la masse résiduelle. Les thymomes peuvent être localement invasifs et associés à des manifestations auto-immunes. Une résection chirugicale complète est possible dans bon nombre de cas. La radiothérapie est recommandée pour les formes invasives ou incomplètement réséquées. Les thymomes invasifs sont chimiosensibles. Mots-clés : Tumeur germinale • Médiastin • Thymome.
Service de Pneumologie, INSERM U618, IFR 135. CHU Bretonneau, Tours, France. Correspondance : E. Lemarié CHU Bretonneau, Service de Penuemologie, 2, boulevard Tonnelé, 37044 Tours Cedex. [email protected]
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Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S170-16S176 Doi : 10.1019/20064148
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Formes cliniques des cancers thoraciques • Tumeurs du médiastin
Clinical types of thoracic cancer Mediastinal tumours
E. Lemarié
Summary Mediastinal germ cell tumours (teratomas, seminomas, and nonseminomatous malignant germ cell tumours) are a heterogeneous group of benign and malignant neoplasms. The standard treatment of mediastinal non-seminomatous malignant germ cell tumours is four cycles of chemotherapy followed by surgical resection of the residual mass. Small localized mediastinal seminomas may be treated with primary resection followed by radiotherapy. In patients with locally advanced disease, the preferred treatment is systemic chemotherapy followed by surgical resection of any residual disease. Thymomas can be locally invasive and associated with parathymic syndromes. Complete surgical excision is attempted in most cases of thymoma. Radiation therapy is usually recommended for invasive or incompletely excised tumours. Invasive thymoma is chemosensitive. Key-words: Germ cell tumour • Mediastinal • Thymoma.
Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 16S170-16S176 [email protected]
Le séminome est une tumeur germinale maligne invasive formée d’une population uniforme de grandes cellules claires. Le carcinome embryonnaire constitue la forme la plus indifférenciée de TGNS. Il est formé de cellules d’aspect épithélial très primitif. La tumeur vitelline est une tumeur germinale différenciée suivant l’axe extra-embryonnaire. La sécrétion d’AFP est spécifique de ce type de tumeur. Microscopiquement, cette tumeur présente une grande hétérogénéité architecturale avec un aspect en mailles, des zones solides, tubulaires ou papillaires. Le choriocarcinome est constitué de cellules cytotrophoblastiques intriquées avec des cellules syncytio-trophoblastiques. Les cellules syncytio-trophoblastiques sécrétent la βHCG. Le tératome mature est composé de tissus matures dérivés des trois feuillets embryonnaires. C’est une tumeur hétérogène, souvent volumineuse, avec des zones kystiques à contenu clair ou mucineux, renfermant parfois des poils, des cheveux, des dents, du sébum et des zones solides. L’essentiel est de pouvoir affirmer qu’il est entièrement bénin. Le tératome immature est composé de tissus issus des trois feuillets embryonnaires, mais qui contiennent des structures immatures. Le tératome cancérisé est la transformation maligne d’un des éléments tératomateux en un tissu cancéreux de nature non germinale. Les tumeurs à plusieurs composantes sont fréquentes. Toutes les associations sont possibles. C’est dire l’obligation pour le pathologiste d’analyser largement la tumeur. Cette hétérogénéité explique que les métastases peuvent être d’un type histologique différent de la tumeur primitive.
Le tératome mature
Nous aborderons deux types de tumeurs qui sont spécifiquement du domaine de l’oncologie thoracique : les tumeurs germinales du médiastin et les thymomes.
Tumeurs germinales Les tumeurs germinales sont constituées de tissus ressemblant à ceux qui se succèdent au cours du développement embryonnaire, par différenciation des feuillets primordiaux et des feuillets extraembryonnaires. Ces tumeurs sont histologiquement identiques à leurs équivalents testiculaires ou ovariens et pour lesquelles on applique la même classification OMS (Organisation Mondiale de la Santé) [1]. En pratique, il est nécessaire de bien séparer les tératomes matures, les séminomes et les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) que l’on appelle également dysembryomes malins. Les tumeurs germinales sont remarquables par la présence de marqueurs tumoraux très fiables, alphafœtoprotéine (AFP) et βHCG, représentatifs de deux contingents tumoraux : la tumeur du sac vitellin et le choriocarcinome.
Le tératome mature est souvent reconnu sur un cliché radiographique systématique, au moment de l’adolescence, garçon ou fille selon la même fréquence. Ailleurs, il s’agit d’une douleur thoracique, d’une toux, d’une hémoptysie, voire d’un syndrome cave supérieur. L’examen physique est peu contributif. Les marqueurs, HCG et AFP, sont normaux. La radiographie standard montre une tumeur de grande taille, arrondie ou ovoïde, bien limitée, souvent polylobée, siégeant presque toujours dans le médiastin antérieur et moyen. En tomodensitométrie, le tératome mature est bien limité, avec un contenu hétérogène. Ces tumeurs sont parfois susceptibles d’augmenter rapidement de volume en cas d’hémorragie intrakystique ou, au contraire, de diminuer de volume en cas de rupture dans un organe voisin, notamment la plèvre et le péricarde [2]. Les tératomes matures sont des tumeurs bénignes. La résection chirurgicale est impérative. Elle ne doit jamais être différée du fait des complications locales possibles et surtout du fait du possible développement d’un contingent malin. Après résection complète et affirmation de la bénignité, les récidives sont exceptionnelles. © 2006 SPLF, tous droits réservés
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E. Lemarié
Tumeurs germinales malignes du médiastin : séminomes et tumeurs germinales non séminomateuses Les tumeurs germinales malignes de siège médiastinal sont rares par rapport aux atteintes gonadiques : 1 à 3 % des cas. La proportion respective des séminomes et des TGNS est de 1/2. Elles surviennent chez l’homme jeune dans 90 % des cas [3]. Leur pronostic a été transformé par les sels de platine. Toutefois, elles constituent toujours des tumeurs germinales considérées comme de mauvais pronostic, selon la New International Germ Cell Consensus Classification [4]. Une prise en charge rapide et bien adaptée permet aujourd’hui de guérir 45 % des patients [5]. Les tumeurs germinales médiastinales sont primitives sur la base de deux arguments. Exceptionnellement, il a été décrit des tumeurs testiculaires avec une métastase uniquement localisée au médiastin. À l’inverse, des séries ont montré que l’examen biopsique des testicules ne révélait aucune tumeur latente, en l’absence de signes cliniques ou échographiques de tumeur testiculaire [6]. Il n’existe pas de facteur étiologique bien défini, mais des anomalies cytogénétiques sont connues. Il existe une relation entre tumeur germinale du médiastin et syndrome de Klinefelter [7]. La raison de cette relation n’est pas élucidée. Il a également été observé une association entre tumeurs germinales du médiastin et hémopathies malignes : leucémies aiguës, leucémies à mégacaryocytes et syndromes lymphoprolifératifs. Dans une série rétrospective internationale de 635 tumeurs germinales, 17 hémopathies ont été recensées [8]. Ces 17 hémopathies sont toutes survenues dans le groupe des 287 tumeurs germinales non séminomateuses médiastinales, particulièrement lorsqu’il existe un contingent vitellin. Elles sont soit concomittantes, soit différées. Ces hémopathies sont de mauvais pronostic : aucun malade n’a survécu au-delà de 2 ans. Des tumeurs solides telles que des rhabdomyosarcomes embryonnaires, des carcinomes à petites cellules, des neuroblastomes et des adénocarcinomes ont également été décrites au décours de tumeurs embryonnaires médiastinales. Les tumeurs germinales malignes, testiculaires ou médiastinales, ont un marqueur chromosomique spécifique : l’isochromosome du bras court du chromosome 12 [9]. Les mêmes anomalies chromosomiques sont constatées dans les leucémies aiguës survenues après tumeur germinale du médiastin.
rieure révèle la maladie chez 10 à 20 % des malades. Les signes généraux avec fièvre, altération de l’état général et perte de poids sont signalés dans 3 à 40 % des cas. Dans un cas sur deux, l’examen clinique est normal [3]. Les testicules sont normaux. Les métastases précoces existent dans près de la moitié des TGNS, plus rarement dans les séminomes. La radiographie standard montre une volumineuse tumeur du médiastin antérieur et moyen, de 8 à 12 cm de diamètre. Les limites sont irrégulières, bosselées. En tomodensitométrie, ces tumeurs ont une densité tissulaire, avec des plages de nécrose. Des adénopathies médiastinales existent dans 10 % des cas. Deux marqueurs tumoraux sont essentiels pour le diagnostic : l’alpha-fœtoprotéine (AFP) et la sous-unité bêta de l’hormone gonadotrophine chorionique (β.HCG). AFP et β.HCG doivent être dosées en urgence devant toute tumeur du médiastin antérieur chez un homme jeune. L’AFP est une glycoprotéine dont la demi-vie est de 2 à 8 jours. Elle est produite par le sac vitellin embryonnaire et le foie fœtal. Des taux très élevés, en l’absence d’hépatome, traduisent la présence d’une tumeur vitelline. La spécificité de ce marqueur est telle que, lorsqu’il est retrouvé à des taux supérieurs à 1 000 kUI/l chez un malade avec une tumeur médiastinale antérieure, on est autorisé à affirmer l’existence d’une tumeur à composante vitelline avant même la confirmation histologique. L’HCG est une glycoprotéine sécrétée par les cellules syncytiotrophoblastiques. Sa demi-vie sérique est de 6 heures. Les taux sériques de β.HCG sont toujours très élevés dans les tumeurs d’origine trophoblastique. Un taux inférieur à 5 000 kUI/l n’a pas de valeur particulière. Le diagnostic de TGNS peut être porté sur la seule élévation franche des marqueurs, AFP supérieures à 1 000 kUI/l et/ou β.HCG supérieures à 5 000 kUI/l, sans qu’il soit nécessaire d’obtenir un prélèvement histologique. La fibroscopie bronchique est sans intérêt. La ponction transpariétale permet seulement d’orienter le diagnostic. Selon le siège et l’extension, il est possible de faire le diagnostic par médiastinoscopie ou mieux par médiastinotomie antérieure au moyen d’une incision dans le deuxième espace intercostal. La chirurgie à visée diagnostique et en même temps d’exérèse est envisageable si elle est complète et peu mutilante.
Traitement des tumeurs germinales non séminomateuses Diagnostic La clinique est non spécifique quelle que soit la tumeur germinale. Il s’agit d’hommes jeunes, de la trentaine. L’atteinte féminine représente 4 à 10 % des cas. Une douleur thoracique constitue le signe le plus constant. Les malades se plaignent parfois d’une toux, d’une dyspnée. Une compression cave supé16S172
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Le traitement est basé sur la chimiothérapie et la chirurgie. Contrairement aux séminomes, la radiothérapie n’a pas sa place : l’association chirurgie-radiothérapie n’a jamais modifié la durée de survie par rapport à la chirurgie seule. Le pronostic dépend étroitement de la rapidité du traitement et de l’extension initiale.
Formes cliniques des cancers thoraciques • Tumeurs du médiastin
Sur la base des traitements utilisés dans les tumeurs germinales testiculaires, quatre médicaments sont employés en priorité : le cisplatine, l’étoposide, la bléomycine et la vinblastine. La combinaison de référence actuelle est le BEP : bléomycine, étoposide, cisplatine. Ont été testés, en deuxième ligne, l’ifosfamide, le paclitaxel et la gemcitabine [10]. Dans la série rétrospective française [3], le taux de réponses objectives était de 80 %, dont 22 % de réponses complètes après chimiothérapie première, chez 45 patients. La chirurgie seconde a permis d’augmenter le taux de réponse complète de 22 à 42 %. La survie à 2 ans était de 52 %. L’analyse de la pièce opératoire a montré des résidus de tumeur floride dans un cas sur deux et cela parfois malgré la normalisation des marqueurs tumoraux. Ce fait confirme que le dosage des marqueurs n’est pas suffisant pour affirmer une réponse complète et qu’une exérèse du résidu tumoral s’impose. La chirurgie première ne se justifie pas, à moins de constituer une étape diagnostique et que la tumeur soit petite et parfaitement limitée. Deux séries récentes aboutissent aux mêmes résultats. Vuky et coll. [11] ont obtenu 84 % de réponses complètes après chimiothérapie et chirurgie. L’analyse de la pièce opératoire a montré de la tumeur floride dans 66 % des cas, du tératome mature dans 22 % des cas et de la nécrose dans 12 % des cas. Aucune différence significative n’est apparue entre les malades dont les marqueurs étaient normalisés ou non en préopératoire. Par contre, la survie était significativement moindre si les marqueurs n’étaient pas normalisés en postopératoire. Dans la série de 141 patients de Bokemeyer [5], 45 % sont vivants à 5 ans. Ce chiffre fait aujourd’hui référence. L’analyse multivariée de 524 TGNS de siège extragonadique et traitées entre 1975 et 1996 a fait ressortir les facteurs défavorables suivants pour la survie et la réponse à la chimiothérapie : métastases hépatiques, pulmonaires ou neurologiques, siège médiastinal de la tumeur primitive, élévation initiale des β.HCG [12]. En pratique, devant toute tumeur du médiastin antérieur, un taux sérique d’AFP et de β.HCG doit être obtenu dans les 24 heures. Il est possible de distinguer deux situations. Les marqueurs sont franchement élevés: AFP > 1 000 kU.I/l et/ou β.HCG>5 000 kUI/l. Au contraire, les marqueurs sont normaux ou modérément augmentés : AFP < 1 000 kU.I/l et/ou β.HCG<5 000 kUI/l. Un taux sérique d’AFP supérieur à 1 000 kU.I/l permet d’affirmer la présence d’une tumeur à composante vitelline. Une chimiothérapie première s’impose en urgence, sans prélèvement histologique. De la même façon, un taux de β.HCG > 5 000 kUI/l permet d’affirmer la présence d’une tumeur à composante trophoblastique et une chimiothérapie première s’impose. Une évaluation de la réponse se fera après 4 cycles de chimiothérapie BEP. Une chirurgie d’exérèse des lésions résiduelles s’impose 3 à 4 semaines après les 4 cycles de chimiothérapie, même si les marqueurs sont normalisés. Il est habituel qu’il persiste une masse entièrement nécrosée ou contenant des éléments tumoraux florides. L’essentiel est d’aboutir à une résection complète
de la masse tumorale, que les marqueurs (AFP et/ou β.HCG) aient été normalisés ou non après les 4 cycles de chimiothérapie. Les marqueurs doivent, au plus tard, être normalisés en postopératoire immédiat. En cas de résection complète avec marqueurs normaux, aucun traitement complémentaire postopératoire n’est nécessaire. Il n’existe pas de traitement standard pour les patients réfractaires à un traitement de première ligne et pour les patients en rechute. Il existe deux options : soit chimiothérapie à doses conventionnelles, soit intensification. Chez 135 patients avec TGNS en rechute, mais sensibles initialement au cisplatine, un traitement standard de seconde ligne comportant vinblastine, ifosfamide et cisplatine (VeIP) a permis d’obtenir un taux de 49 % de réponses complètes avec ou sans chirurgie complémentaire et 32 % de longues survies sans récidive [13]. Mais aucune survie significative n’a été obtenue dans les tumeurs extragonadiques. Sur une série de 28 patients dont 3 TGNS médiastinales, réfractaires à une combinaison comportant du cisplatine en première ligne ou en rechute, l’association paclitaxel et gemcitabine a permis d’obtenir 6 réponses (21,4 %) dont 3 complètes [10]. L’association gemcitabine et oxaliplatine a permis d’obtenir 16 réponses dont 3 complètes chez 35 patients réfractaires au cisplatine en première ligne ou en rechute [14]. Sur une série rétrospective de 142 patients dont 79 avec TGNS médiastinales, en réponse partielle après traitement de première ligne ou en rechute après réponse complète, deux tiers d’entre eux ont reçu une chimiothérapie à doses conventionnelles en deuxième ligne et un tiers d’entre eux une intensification avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques [15]. À 45 mois de suivi médian, seulement 11 % des TGNS du médiastin sont en vie. Il n’y avait pas de différence de survie entre chimiothérapie à doses conventionnelles et intensification. Les traitements de deuxième ligne étant peu efficaces dans les TGNS médiastinales, une intensification en première ligne pourrait être envisagée. Aucune étude randomisée n’a été publiée à ce jour. Une étude européenne de phase I-II [16] a montré l’intérêt de l’association VIP (étoposide, ifosfamide, cisplatine) à haute dose avec support de cellules souches. Une étude randomisée de l’EORTC est en cours pour comparer 4 cycles de chimiothérapie BEP à doses standard au VIP à hautes doses, avec support de cellules souches.
Traitement des séminomes Le pronostic des séminomes médiastinaux est réputé moins bon que celui des séminomes testiculaires, car la masse tumorale est plus importante au moment du diagnostic. Toutefois, la survie à 5 ans est de 90 % chez les patients traités par chimiothérapie. L’analyse univariée de 104 séminomes extragonadiques traités entre 1975 et 1996 a fait ressortir les facteurs suivants comme défavorables pour la survie et la réponse à la chimiothérapie : présence de métastases hépatiques, présence d’au moins deux localisations métastatiques [12]. © 2006 SPLF, tous droits réservés
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E. Lemarié
L’attitude traditionnelle était une exérèse chirurgicale la plus complète possible, suivie d’une radiothérapie. Cette chirurgie d’exérèse complète est possible sans problème dans les séminomes non invasifs, encapsulés, c’est-à-dire dans 25 % des cas. La chirurgie dite de réduction tumorale est abandonnée au profit des traitements médicaux, car elle n’a pas montré de bénéfice en matière de contrôle local et de survie. La radiothérapie postopératoire est discutable en postopératoire après une exérèse complète. Elle ne se discute pas en cas de tumeur invasive ou si la résection a été incomplète. Comme pour les TGNS, l’expérience a démontré la grande chimiosensibilité des séminomes testiculaires. Les séminomes purs sont classés dans la catégorie « risques intermédiaires » de la New International Staging System for Germ Cell Tumors [4]. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une chimiothérapie première. En monochimiothérapie avec le cisplatine ou le carboplatine, le taux de réponse complète avoisine les 90 %, dans une série rétrospective européenne, traitée entre 1975 et 1996 [5]. Les réponses partielles ont bénéficié d’une exérèse des masses résiduelles. Il s’agissait d’une simple nécrose dans 92 % des cas. Le taux de survie à 5 ans a été de 88 % à 5 ans. Après 4 cycles de chimiothérapie, en l’absence de masse résiduelle, aucun traitement complémentaire n’est nécessaire. Par contre, en cas de masse résiduelle, une exploration chirurgicale s’impose. S’il s’agit d’une simple nécrose ou d’une fibrose, une surveillance comme précédemment est prévue. Si du séminome actif est retrouvé, une radiothérapie se discute. En cas de récidive, une chimiothérapie associant vinblastine, ifosfamide, platine est recommandée [17].
momes invasifs. Un thymome bien encapsulé est une masse homogène, parfois calcifiée, de couleur rosâtre. Un thymome invasif est caractérisé par des adhérences et parfois l’envahissement des structures adjacentes. Masaoka a proposé une classification prenant en compte le degré d’extension de la tumeur sans tenir compte des caractéristiques histologiques (tableau II) [19]. Le GETT (Groupe d’étude des tumeurs thymiques) a proposé une nouvelle classification (tableau III). Elle a introduit la notion de résection complète ou non, la notion d’adhérences et de greffes pleurales [20].
Tableau I.
Classification histologique des tumeurs épithéliales du thymus. OMS 1999. 1.
Thymome 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5
2.
Type A : médullaire Type AB : mixte Type B1 : organoïde Type B2 : cortical Type B3 : carcinome thymique bien différencié
Carcinome thymique (type C) 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9
Carcinome épidermoïde kératinisant Carcinome épidermoïde non kératinisant Carcinome à différenciation lymphoépithéliale Carcinome sarcomatoïde Carcinome à cellules claires Carcinome basaloïde Carcinome mucoépidermoïde Carcinome papillaire Carcinome indifférencié
Tableau II.
Tumeurs du thymus Les tumeurs du thymus représentent 20 % de l’ensemble des tumeurs médiastinales et plus de la moitié des tumeurs du médiastin antérieur. Les tumeurs épithéliales regroupent les thymomes et les carcinomes thymiques. Les thymomes sont associés dans près de 50 % des cas à des syndromes paranéoplasiques ou à des maladies auto-immunes dont la plus fréquente est la myasthénie. Les autres tumeurs qui peuvent se développer dans la loge thymique sont les lymphomes, les tumeurs à cellules germinales et les tumeurs neuroendocrines. Le traitement de référence des thymomes est chirurgical. Leur pronostic est lié aux possibilités d’exérèse complète.
Stadification des tumeurs épithéliales du thymus selon Masaoka. Stade I : tumeur encapsulée sans envahissement de la graisse Stade IIA : atteinte de la graisse médiastinale et/ou de la plèvre Stade IIB : atteinte de la capsule Stade III : atteinte des organes de voisinage (péricarde, gros vaisseaux) Stade IVA : dissémination pleurale et/ou péricardique Stade IVB : métastases
Tableau III.
Stadification des tumeurs épithéliales du thymus selon le GETT (Groupe d’étude des tumeurs thymiques). Stade I :
Anatomie pathologique et stadification Les thymomes sont constitués d’un double contingent cellulaire, lymphocytaire et épithélial. Seul le contingent épithélial est tumoral. La classification de l’OMS reconnaît six différents types de tumeurs épithéliales du thymus : A, AB, B1, B2, B3 et C (tableau I) [18]. Du point de vue pronostique et thérapeutique, on différencie les thymomes non invasifs, bien encapsulés et les thy16S174
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IA : IB :
tumeur encapsulée complètement réséquée sans adhérence avec adhérences
Stade II :
tumeur invasive complètement réséquée
Stade III :
Tumeur invasive
IIIA : IIIB :
résection complète simple biopsie
Stade IV IVA : adénopathie sus-claviculaire, greffe pleurale IVB : métastases
Formes cliniques des cancers thoraciques • Tumeurs du médiastin
Clinique Un thymome est habituellement découvert, chez un adulte, homme ou femme, de 40 à 50 ans, devant une masse du médiastin antérosupérieur dans un contexte non spécifique : douleurs thoraciques, toux, dyspnée, parfois un syndrome cave supérieur. Parfois, il s’agit de symptômes d’une maladie autoimmune. La plus fréquente est la myasthénie, retrouvée chez 50 % des patients. À l’inverse, 15 % des patients avec une myasthénie ont un thymome. À l’électromyogramme, il existe un bloc neuromusculaire, réversible après administration d’un anticholinestérasique. Le dosage des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine est positif. Les autres manifestations autoimmunes associées sont l’érythroblastopénie, l’hypogammaglobulinémie, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la polymyosite, la dermatomyosite, la maladie de Crohn, la kératoconjonctivite, la myocardite, la polyarthrite rhumatoïde, la rectocolite hémorragique, la thyroïdite d’Hashimoto, le pemphigus, le syndrome de Raynaud, la maladie d’Addison et le méga-œsophage. Les manifestations immuno-hématologiques sont l’hypogammaglobulinémie (5 %), l’anémie érythroblastopénique (5 %), l’anémie de Biermer, l’anémie hémolytique et la pancytopénie [21]. La radiographie thoracique montre une masse bien limitée du médiastin antérosupérieur avec parfois des calcifications. La tomodensitométrie thoracique avec coupes abdominales hautes, montre une masse solide, située dans la loge thymique, souvent polylobée. Elle permet de préciser un éventuel envahissement des organes de voisinage (plèvre, péricarde, gros vaisseaux) ou une diffusion métastatique (plèvre, péricarde). Le reste du bilan comporte une numération formule sanguine, une immunoélectrophorèse et la recherche d’anticorps (antirécepteurs à l’acétylcholine, anti-thymus, anti-muscle strié).
Traitement Le traitement de base du thymome est chirurgical. Une résection complète est l’objectif recherché. En cas de thymome bien encapsulé, celle-ci est possible. En cas de thymome invasif, l’acte chirurgical doit aboutir à réséquer le maximum de tissu tumoral, éventuellement après traitement néoadjuvant. Il faut parfois réséquer les structures adjacentes envahies : poumon, greffes pleurales ou péricardiques, veine cave supérieure. Une description précise des structures réséquées est nécessaire. La radiothérapie intéresse le médiastin supérieur et moyen jusqu’aux creux sus-claviculaires, comprenant aussi la partie supérieure du péricarde et la partie supérieure du médiastin inférieur. La dose optimum ne doit pas être inférieure à 50 Gy [22, 23]. En chimiothérapie, les deux principaux médicaments utilisés sont le cisplatine et la prednisone. Les associations de référence sont le protocole CAP (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine) et le protocole ADOC (cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine, vincristine). La chimiothérapie
néoadjuvante a montré son efficacité dans plusieurs essais de phase II. Les taux de réponse s’étalent de 24 % à 100 % [21]. Aucune étude randomisée n’a été publiée. La stratégie thérapeutique a été établie dans les Standards, Options et Recommandations pour la prise en charge des patients atteints de tumeurs épitheliales du thymus de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre Le Cancer [21]. Elle est fonction du stade de la maladie et du caractère complet ou non de la résection, l’objectif étant une exérèse complète emportant la tumeur avec tout le thymus et la graisse périthymique. – Stade IA Tumeur encapsulée, sans envahissement de la capsule, réséquée complètement : pas de traitement complémentaire. – Stade IB Tumeur encapsulée, mais avec adhérences et/ou suspicion d’envahissement macroscopique de la capsule, réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose de l’ordre de 50 Gy. – Stade II Tumeur peu invasive, réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose de 50 à 55 Gy. – Stade III Tumeur très invasive (poumon, veine cave supérieure, péricarde), réséquée complètement : radiothérapie postopératoire recommandée à une dose d’au moins 55 Gy. Si la résection est incomplète : radiothérapie postopératoire 55 à 60 Gy, avec surdosage sur le reliquat tumoral clipé en peropératoire. Si la tumeur est jugée marginalement résécable (biopsie seule, stade IIIB GETT) : chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une résection ou de radiothérapie. – Stade IV Tumeur avec greffes pleurales réséquées complètement (stade IVA) : radiothérapie postopératoire médiastinale et pleurale, centrée sur les clips peropératoires à la dose de 55 Gy. Thymome avec greffes pleurales de résection d’emblée impossible (stade IVA) : chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie et de radiothérapie. Tumeur avec greffes pleurales incomplètement réséquées (IVA GETT, Masaoka) ou métastases à distance : chimiothérapie, puis réévaluation chirurgicale et/ou radiothérapie ultérieure. Tumeur métastatique : chimiothérapie, puis réévaluation chirurgicale et/ou radiothérapie ultérieure.
Surveillance Les récidives surviennent souvent après un long délai, six ans en moyenne. Des récidives tardives à plus de quinze ans ne sont pas rares. Le risque de récidive dépend du stade, de la qualité de la résection et de la radiothérapie complémentaire. Ces récidives se développent à la fois dans la loge thymique, mais © 2006 SPLF, tous droits réservés
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également sur le péricarde adjacent et sur la plèvre homolatérale. Elles surviennent chez 10 à 30 % des patients, même après résection complète.
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Carcinomes thymiques Les carcinomes thymiques (type C) sont des tumeurs le plus souvent invasives et de pronostic comparable aux carcinomes bronchiques. Les cellules épithéliales apparaissent histologiquement malignes. Ils sont souvent symptomatiques : douleurs thoraciques, syndrome cave supérieur. Au moment du diagnostic, environ 70 % des carcinomes thymiques ont envahi des organes adjacents et 30 % sont métastatiques. En revanche, ils sont rarement associés à une maladie auto-immune. En tomodensitométrie thoracique, ils ont la forme d’une large masse hétérogène, à contours irréguliers, située dans le médiastin antérosupérieur. Il s’y associe fréquemment un épanchement pleural ou péricardique. Les récidives sont fréquentes, le plus souvent locales, mais aussi à distance : poumon, os, foie [24]. Le traitement associe la chirurgie à la radiochimiothérapie, mais la résection complète est souvent difficilement possible. La médiane de survie est d’environ 24 mois avec des taux de survie à 2 ans et 5 ans inférieurs à 60 et 30 % [24, 25].
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