Genética de la muerte súbita inexplicada

Genética de la muerte súbita inexplicada

Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269 www.elsevier.es/medicinaclinica Revisio´n Gene´tica de la muerte su´bita inexplicada Oscar Campuzano, Catarina...

310KB Sizes 1 Downloads 52 Views

Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revisio´n

Gene´tica de la muerte su´bita inexplicada Oscar Campuzano, Catarina Allegue y Ramon Brugada * Centro de Gene´tica Cardiovascular, IdIBGi-Universitat de Girona, Girona, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 6 de mayo de 2013 Aceptado el 20 de junio de 2013 On-line el 7 de septiembre de 2013

La muerte su´bita inexplicada, sin un diagno´stico concluyente tras la autopsia, es responsable de un gran porcentaje de muertes repentinas. La progresiva interaccio´n entre la gene´tica y el campo forense ha permitido identificar alteraciones hereditarias causantes de trastornos arrı´tmicos asociados a muerte su´bita en estudios post mo´rtem. Esta traslacio´n permite un diagno´stico gene´tico de la vı´ctima y una labor de prevencio´n en los familiares, muchos de ellos asintoma´ticos, pero en riesgo de padecer una muerte su´bita. Las implicaciones de esta medicina traslacional y multidisciplinaria son complejas, requiriendo la dedicacio´n de un equipo especializado. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Muerte su´bita inexplicada Canalopatı´as Gene´tica

Genetics of sudden unexplained death A B S T R A C T

Keywords: Sudden unexplained death Channelopathies Genetics

Sudden unexplained death is defined by death without a conclusive diagnosis after autopsy and it is responsible for a large percentage of sudden deaths. The progressive interaction between genetics and forensics in post-mortem studies has identified inheritable alterations responsible for pathologies associated with arrhythmic sudden death. The genetic diagnosis of the deceased enables the undertaking of preventive measures in family members, many of them asymptomatic but at risk. The implications of this multidisciplinary translational medical approach are complex, requiring the dedication of a specialized team. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan

Muerte su´bita inexplicada Una muerte repentina puede ocurrir en cualquier etapa de la vida y en ambos sexos, aunque se ha descrito que hay una mayor ˜ o o bien durante una actividad incidencia durante el suen deportiva1. Entre adultos jo´venes, la causa de la muerte esta´ relacionada generalmente con el abuso de drogas, mientras que ˜ os estas muertes son debidas entre la poblacio´n mayor de 50 an principalmente a infartos cardı´acos2,3. Ma´s de la mitad de estas muertes repentinas provienen de causas naturales indeterminadas4 y se diagnostican como muerte su´bita inexplicada (MSI). La MSI define el fallecimiento repentino, sin sı´ntomas previos y sin causa aparente, de un individuo5. La autopsia medicolegal realizada en este individuo no identifica indicios concluyentes de la causa de la muerte, dando lugar a la «autopsia blanca»6. En el caso de menores de edad y jo´venes, el

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (R. Brugada).

episodio de sı´ncope con muerte asociada suele ocurrir mientras practican deporte7,8. Por esta razo´n se aconseja una revisio´n cardiolo´gica en deportistas jo´venes9. En el caso de los lactantes ˜ o, la muerte suele ocurrir mientras duermen. menores de un an Estos u´ltimos casos se engloban en el llamado sudden infant death syndrome (SIDS, «sı´ndrome de muerte su´bita del lactante»), ˜ o10,11. Un que es la principal causa de muerte en menores de un an tipo especial de MSI es aquella que se produce en un paciente diagnosticado previamente de epilepsia y en cuya autopsia no se descubre ninguna causa de muerte anato´mica ni toxicolo´gica, y se excluye un estatus epile´ptico y una muerte trauma´tica secundaria a un ataque epile´ptico12. Esto da lugar al llamado sudden unexpected death in epilepsy («muerte su´bita e inesperada en pacientes con epilepsia»), que es la causa ma´s importante de mortalidad en pacientes epile´pticos jo´venes13,14. En estos casos de autopsia blanca se sospecha de una posible arritmia cardı´aca como responsable de la muerte, que puede ser causada por un problema hereditario. Por esta razo´n, en los u´ltimos ˜ os se han identificado mu´ltiples defectos gene´ticos, principalan mente en los genes codificantes para canales io´nicos, como

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.06.015

O. Campuzano et al / Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269

266

responsables de inducir estas enfermedades, las llamadas canalopatı´as. Debido a la utilidad del ana´lisis gene´tico, se esta´ evidenciando la necesidad de realizar «autopsia molecular» en estos casos de MSI, el estudio gene´tico post mo´rtem de las autopsias blancas. Recientemente se han publicado algunos estudios focalizados en este concepto, reportando que hasta un 25% de las autopsias blancas se explicarı´an por mutaciones patoge´nicas en genes asociados a canalopatı´as responsables de muerte su´bita cardı´aca (MSC)15,16.

disfuncio´n io´nica que puede dar lugar a arritmias cardı´acas en un corazo´n sin alteracio´n estructural20. Entre las canalopatı´as ma´s importantes asociadas a MSC destacan el sı´ndrome de Brugada (SBr), el sı´ndrome de QT largo (SQTL), el sı´ndrome de QT corto (SQTC) y la taquicardia ventricular polimo´rfica catecolamine´rgica (TVPC)21 (tabla 1). Se ha identificado que el mismo sı´ndrome puede ser provocado por mutaciones en varios genes y que un mismo gen puede dar lugar a diferentes canalopatı´as. Sı´ndrome de Brugada

Gene´tica En las u´ltimas de´cadas se ha producido un enorme avance en la identificacio´n y estudio gene´tico de enfermedades asociadas a MSI17. En una gran mayorı´a de estos casos se ha identificado una mutacio´n patoge´nica como responsable de la muerte. Estas alteraciones gene´ticas se producen en genes que codifican principalmente para canales de sodio, potasio y calcio, encargadas de la generacio´n de la actividad ele´ctrica del corazo´n18. Los canales io´nicos son proteı´nas transmembrana que permiten el paso de iones a trave´s de la membrana del miocito cardı´aco. Este proceso se rige a trave´s de una sincronizacio´n entre la apertura y el cierre de los canales, siguiendo un gradiente ele´ctrico que origina el potencial de accio´n cardı´aco19. La pe´rdida de equilibrio entre las corrientes internas y externas debido a una canalopatı´a induce una

˜ os de la primera descripcio´n del En 2012 se cumplieron 20 an SBr, caracterizado por una elevacio´n del segmento ST en las derivaciones V1-V3 del electrocardiograma (ECG), con bloqueo de rama derecha y sin alteracio´n estructural22. El SBr esta´ asociado a taquicardia ventricular y, en algunos casos, a MSC. Los sı´ntomas ˜ os, suelen manifestarse por primera vez alrededor de los 40 an mayoritariamente en varones23, y la MSC puede ser el primer sı´ntoma del trastorno. Su incidencia general es de 30/100.000, pero en territorios asia´ticos la incidencia en la poblacio´n es mucho mayor, dando lugar a un sı´ndrome llamado sudden unexpected nocturnal death syndrome («sı´ndrome de la muerte su´bita inesperada nocturna»)24. El SBr es un trastorno familiar que sigue un patro´n de herencia autoso´mica dominante, que se caracteriza por una penetrancia

Tabla 1 Genes asociados a canalopatı´as Canal

Enfermedad

Herencia

Locus

Gen

Proteı´na

Sodio

SQTL 3 SQTL 10 SBr 1 SBr 2 SBr 5 SBr 7 SBr 16 SQTL 9 SQTL 12 SBr 10 SBr 14 SQTL 1 SQTL 2 SQTL 5 SQTL 6 SQTL 7 SQTL 13 SQTL 1 SQTL 5 SQTC 1 SQTC 2 SQTC 3 SBr 6 SBr 8 TVPC 3 SBr 9 SBr 11 SBr 12 SQTL 11 SBr 3 y SQTC 4 SBr 4 y SQTC 5 SQTC 6 SBr 13 SQTL 8 SQTL 14 TVPC 1 TVPC 2 SBr 15 SQTL 4 TVPC 4 TVPC 5

AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AR AR AD AD AD AD AD AD AD Ligado-sexo AD AD AD AD AD AD AD AD AD AR AD AD AR AD

3p21-p24 11q23.3 3p21-p24 3p22.3 19q13.1 11q24.1 11q23.3 3p25 20q11.2 17p13.1 3p14.3 11p15.5 7q35-q36 21p22.1-p22.2 21p22.1-p22.2 17q23.1-q24.2 11q24.3 11p15.5 21q22.1 7q35 11p15.5 17q23 11q13-q14 12p12.1 17q23 15q24.1 Xq22.3 1p13.2 7q21-q22 2p13.3 10p12.33 7q21-q22 7q21-q22 12p13.3 1q42.1-q43 1q42.1-q43 1p13.3 19q13.33 4q25-q27 6q22.31 14q32.11

SCN5A SCN4B SCN5A GPD1-L SCN1B SCN3B SCN2B CAV3 SNTA1 RANGRF SLMAP KCNQ1 KCNH2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 KCNJ5 KCNQ1 KCNE1 KCNH2 KCNQ1 KCNJ2 KCNE3 KCNJ8 KCNJ2 HCN4 KCNE5 KCND3 AKAP9 CACNA1C CACNB2B CACNA2D1 CACNA2D1 CACNA1C RYR2 RYR2 CASQ2 TRPM4 ANK2 TRDN CALM1

Nav1.5 Navb4 Nav1.5 Glicerol-3-P-DH-1 Navb1 Navb3 Navb2 M-caveolina Alfa-sintrofina Factor liberador RAN-G Proteı´na asociada sarcolema Kv7.1 hERG Kv11.1 MinK MiRP1 Kv2.1 Kir2.1 Kv3.1 Kir3.4 Kv7.1 MinK hERG Kv11.1 Kv7.1 Kv2.1 Kir2.1 MiRP2 Kv6.1 Kir6.1 Kv2.1 Kir2.1 Nucleo´tido cı´clico hiperpolarizado 4 Canal de potasio dependiente de voltaje subfamilia E miembro1 de Kv4.3 Kir4.3 Yotiao Cav1.2 Dependiente de voltaje b-2 Dependiente de voltaje a2/d1 Dependiente de voltaje a2/d1 Cav1.2 Receptor rianodina 2 Receptor rianodina 2 Calsequestrina 2 Receptor potencial transiente M4 Ankirina-B Triadina Calmodulina 1

Asociado a sodio

Potasio

Asociado a potasio Calcio

Asociado a calcio

AD: autoso´mico dominante; AR: autoso´mico recesivo; SBr: sı´ndrome de Brugada; SQTC: sı´ndrome de QT corto; SQTL: sı´ndrome de QT largo; TVPC: taquicardia ventricular polimo´rfica catecolamine´rgica.

O. Campuzano et al / Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269

KCND3 RANGRF HCN4 KCNE5 SLMAP TRPM4

267

GPD1L KCNE3 SCN1B SCN2B SCN3B KCNJ8

CACNB2 CACNA2D1

SCN5A

SCN4B CAV3 SNTA1

KCNQ1 KCNH2

KCNE1 KCNE2

Síndrome QT largo

Síndrome brugada

CACNA1C

KCNJ5 AKAP9

KCNJ2

ANK2

Síndrome QT corto

RYR2 CASQ2 TRDN CALM1

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica Figura 1. Genes asociados a canalopatı´as.

incompleta y expresividad variable25. Se han descrito ma´s de 200 mutaciones patoge´nicas distribuidas en 15 genes (SCN5A, GPD1-L, SCN1B, SCN3B, KCNE3, KCNE5, KCNJ8, KCND3, CACNA1C, CACNB2b, CACNA2D1, RANGRF, HCN4, SLMAP y TRPM4) (fig. 1)18. Recientemente, nuestro grupo ha identificado un nuevo defecto gene´tico asociado a la enfermedad en el gen SCN2B26. Pese al elevado nu´mero de genes descritos hasta la fecha, actualmente solo se identifica alteracio´n gene´tica causante de la enfermedad en el 30-35% de los casos clı´nicamente diagnosticados. De este porcentaje con mutacio´n, el 20-25% son debidos a mutaciones patoge´nicas en el canal de sodio cardı´aco Nav1.5, codificado por el gen SCN5A27. Esto da lugar a que el resto de los 15 genes sean responsables, todos juntos, solo del 5% de los casos clı´nicamente diagnosticados. Pese a que un 65-70% de los pacientes afectados clı´nicamente por el SBr no tienen una causa gene´tica identificada, estudios gene´ticos post mo´rtem revelan un elevado porcentaje de mutaciones en el gen SCN5A.

torsades de pointes, sı´ncopes y muerte su´bita (MS)29. La prevalencia es de 1/2.500, siendo una de las principales causas de MS entre jo´venes y adultos. La mayorı´a de las veces el SQTL presenta una herencia autoso´mica dominante (Romano-Ward), pero en algunos casos se ha descrito tambie´n un patro´n recesivo (Jervell and LangeNielsen)30. Alrededor de un 80-85% de los pacientes diagnosticados con SQTL tienen al menos una alteracio´n gene´tica en alguno de los 14 genes descritos hasta hoy (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, KCNJ5, AKAP9, SCN5A, SCN4B, SNTA1, CAV3, CACNA1C, RYR2 y ANK2) (fig. 1). El 70-75% de los casos presenta mutacio´n patoge´nica en alguno de los 3 genes mayoritarios (KCNQ1, KCNH2 y SCN5A)31. En los estudios gene´ticos post mo´rtem, la mayorı´a de los casos con gene´tica positiva identifica mutacio´n en alguno de los 3 genes mayoritarios para el SQTL16.

Sı´ndrome de QT largo

El SQTC es una de las arritmias cardı´acas ma´s letales. Fue ˜ o 200032 y se caracteriza por un intervalo QT corto descrita en el an (< 330 ms), provocando arritmias ventriculares y MS durante ˜ os de vida33. Esta elevada incidencia en los los primeros an ˜ os de vida da lugar a que sea considerada una primeros meses y an de las principales causas de SIDS. Su elevada letalidad provoca,

El SQTL, como su nombre indica, se caracteriza por un intervalo QT ma´s largo de lo normal (QTc > 480 ms)28. Este sı´ndrome puede ser conge´nito o adquirido, y los pacientes pueden presentar diferente manifestacio´n clı´nica, desde asintoma´ticos a la tı´pica

Sı´ndrome de QT corto

268

O. Campuzano et al / Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269

asimismo, su baja incidencia, elevada penetrancia y herencia autoso´mica dominante34,35. Las mutaciones patoge´nicas que inducen el SQTC se localizan, a dı´a de hoy, en 6 genes, de los cuales 3 (KCNQ1, KCNJ2 y KCNH2) (fig. 1) codifican para canales de potasio. Los otros 3 genes codifican para canales de calcio (CACNA1C, CACNB2B y CACNA2D1)18. Al ser uno de los trastornos cardı´acos ma´s letales, la identificacio´n gene´tica post mo´rtem es clave para la identificacio´n de familiares portadores del defecto patoge´nico y prevenir episodios de MSC. Taquicardia ventricular polimo´rfica catecolamine´rgica La TVPC es un sı´ndrome arritmoge´nico familiar que se caracteriza por la presencia de un ECG normal en estado de reposo, pero ante un estı´mulo adrene´rgico se desencadena una taquicardia ventricular bidireccional y polimo´rfica, dando lugar a un registro muy caracterı´stico en el ECG. La tasa de mortalidad es ˜ os) y suele afectar a nin ˜ os y elevada (hasta un 30% a los 30 an adolescentes, principalmente varones36. Se han identificado mutaciones patoge´nicas en 5 genes, siendo el gen RyR2 el responsable de casi un 60% de los casos37. Esta proteı´na, que codifica para el receptor cardı´aco de la rianodina, esta´ implicada en la regulacio´n del calcio intracelular y aumenta la salida de calcio del retı´culo sarcopla´smico. Los otros 4 genes (CASQ2, KCNJ2, TRDN y CALM1) (fig. 1) son responsables de < 10% de los casos18. El hecho de ser un trastorno de los ma´s letales, junto con el SQTC, supone que la identificacio´n gene´tica post mo´rtem de la vı´ctima sea de suma importancia, especialmente para los familiares portadores del mismo defecto patoge´nico. Secuenciacio´n de nueva generacio´n (next generation sequencing) Los estudios gene´ticos que se realizan actualmente se basan en una secuenciacio´n por me´todo Sanger. Este me´todo de ana´lisis gene´tico recibe el nombre de su creador, Frederick Sanger, quien en 1975 desarrollo´ el proceso de secuenciacio´n por dideoxinucleo´tidos,y que ma´s tarde tomo´ su nombre. Esta te´cnica se basa en el proceso biolo´gico de la replicacio´n del a´cido desoxirribonucleico (ADN). Concretamente se emplean dideoxinucleo´tidos que carecen del grupo hidroxilo del carbono 3’, de manera que cuando uno de estos nucleo´tidos se incorpora a una cadena de ADN en crecimiento, esta cadena no puede continuar elonga´ndose. Esta te´cnica gene´tica es fiable, pero lenta y de alto ˜ os se coste, ya que se secuencia gen a gen. En los u´ltimos 10 an han ido desarrollado nuevas tecnologı´as que permiten secuenciar multitud de genes a la vez (incluso todo un exoma o genoma), en pocas horas y a un coste reducido38. A esta revolucio´n en tecnologı´a gene´tica se la conoce como next generation sequencing (NGS, «secuenciacio´n de nueva generacio´n»). Pese a las grandes ventajas que muestra la tecnologı´a NGS respecto al me´todo Sanger, tambie´n hay algunas limitaciones, como es la elevada especificidad en el proceso de preparacio´n de las muestras; estas deben cumplir unos requisitos muy especı´ficos de pureza e integridad para poder ser analizadas. Pese a esto, el principal problema es la cantidad de informacio´n que nos proporcionan los ana´lisis por NGS. Cada dı´a surgen nuevas herramientas que nos ayudan a gestionar las bases de datos que se generan tras un estudio NGS, pero todavı´a es un punto limitante, ası´ como darles una interpretacio´n clı´nica fiable39. En el a´mbito forense, pese a utilizarse la gene´tica desde hace ˜ os, las autopsias blancas quedaban sin estudio gene´tico40. varios an Poco a poco se ha ido incorporando el me´todo Sanger, y estudios recientes muestran que hasta el 25% de las autopsias blancas tienen una causa gene´tica que explica la MS del individuo15,16. Estos estudios analizan solo entre 5 y 10 genes asociados a MSC,

por lo que se supone que un estudio gene´tico ma´s exhaustivo puede incluso aumentar el porcentaje de autopsias blancas con estudio gene´tico positivo. Conclusiones La progresiva incorporacio´n de la autopsia molecular a los casos de autopsias blancas esta´ permitiendo identificar la causa responsable de la MSI en un elevado porcentaje de casos que quedaban sin resolver. Las nuevas herramientas gene´ticas de NGS permitira´n poder aumentar este porcentaje de causas gene´ticas responsables de MSI. La identificacio´n positiva de la causa gene´tica no solo da una respuesta a la familia sobre la causa de la muerte del familiar fallecido repentinamente, sino que ayuda a identificar a los miembros de la familia del fallecido que son portadores de la alteracio´n gene´tica. Esto supone que se pueda realizar un estudio clı´nico exhaustivo en el familiar portador, incluso aplicando algu´n tipo de tratamiento para prevenir ma´s muertes en esa familia, ya que los individuos portadores del defecto gene´tico esta´n en riesgo de MSI. Por esta razo´n, recomendamos el estudio gene´tico post mo´rtem de todas las autopsias blancas, ası´ como la introduccio´n de este proceso como una parte ma´s del protocolo rutinario de autopsia en caso de un diagno´stico post mo´rtem no concluyente. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Sen-Chowdhry S, McKenna WJ. Sudden death from genetic and acquired cardiomyopathies. Circulation. 2012;125:1563–76. 2. Myerburg RJ, Junttila MJ. Sudden cardiac death caused by coronary heart disease. Circulation. 2012;125:1043–52. 3. Arzamendi D, Benito B, Tizon-Marcos H, Flores J, Tanguay JF, Ly H, et al. Increase in sudden death from coronary artery disease in young adults. Am Heart J. 2011;161:574–80. 4. Koudstaal J, van den Berg C, Cremers H, Koehler P. Unexpected sudden death in young adults. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:801–4. 5. Takatsu A. Sudden unexpected natural death from a viewpoint of forensic pathology. Nihon Hoigaku Zasshi. 1995;49:432–46. 6. Ackerman MJ, Tester DJ, Driscoll DJ. Molecular autopsy of sudden unexplained death in the young. Am J Forensic Med Pathol. 2001;22:105–11. 7. Montagnana M, Lippi G, Franchini M, Banfi G, Guidi GC. Sudden cardiac death in young athletes. Intern Med. 2008;47:1373–8. 8. Winkel BG. Sudden cardiac death in young danes. Dan Med J. 2012;59:B4403. 9. Gonza´lez-Armengol JJ, Bustamante J, Gonza´lez-del Castillo J, Martı´n-Sa´nchez FJ. Reconocimientos me´dicos cardiolo´gicos en el deporte. Med Clin (Barc). 2011;136:601. 10. Tfelt-Hansen J, Winkel BG, Grunnet M, Jespersen T. Cardiac channelopathies and sudden infant death syndrome. Cardiology. 2011;119:21–33. 11. Berkowitz CD. Sudden infant death syndrome, sudden unexpected infant death, and apparent life-threatening events. Adv Pediatr. 2012;59:183–208. 12. Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2012;53:227–33. 13. Devinsky O. Sudden, unexpected death in epilepsy. N Engl J Med. 2011;365: 1801–11. 14. Pollanen MS, Kodikara S. Sudden unexpected death in epilepsy: A retrospective analysis of 24 adult cases. Forensic Sci Med Pathol. 2012;8:13–8. 15. Tester DJ, Medeiros-Domingo A, Will ML, Haglund CM, Ackerman MJ. Cardiac channel molecular autopsy: Insights from 173 consecutive cases of autopsynegative sudden unexplained death referred for postmortem genetic testing. May Clin Proc. 2012;87:524–39. 16. Winkel BG, Larsen MK, Berge KE, Leren TP, Nissen PH, Olesen MS, et al. The prevalence of mutations in kcnq1, kcnh2, and scn5a in an unselected national cohort of young sudden unexplained death cases. J Cardiovasc Electrophysiol. 2012;23:1092–8. 17. Nunn LM, Lambiase PD. Genetics and cardiovascular disease–Causes and prevention of unexpected sudden adult death: The role of the SADS clinic. Heart. 2011;97:1122–7. 18. Napolitano C, Bloise R, Monteforte N, Priori SG. Sudden cardiac death and genetic ion channelopathies: Long QT, Brugada, short QT, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, and idiopathic ventricular fibrillation. Circulation. 2012;125:2027–34. 19. Ackerman MJ. Cardiac channelopathies: It’s in the genes. Nat Med. 2004;10: 463–4. 20. Roberts R. Genomics and cardiac arrhythmias. J Am Coll Cardiol. 2006;47:9–21.

O. Campuzano et al / Med Clin (Barc). 2014;142(6):265–269 21. Martin CA, Matthews GD, Huang CL. Sudden cardiac death and inherited channelopathy: The basic electrophysiology of the myocyte and myocardium in ion channel disease. Heart. 2012;98:536–43. 22. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;20:1391–6. 23. Veerakul G, Nademanee K. Brugada syndrome: Two decades of progress. Circ J. 2012;76:2713–22. 24. Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu W, Aihara N, et al. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2002;11:337–45. 25. Berne P, Brugada J. Brugada syndrome 2012. Circ J. 2012;76:1563–71. 26. Riuro´ H, Beltran-Alvarez P, Tarradas A, Selga E, Campuzano O, Verge´s M, et al. A missense mutation in the sodium channel b2 subunit reveals SCN2B as a new candidate gene for Brugada syndrome. Hum Mutat. 2013;34:961–6. 27. Kapplinger JD, Tester DJ, Alders M, Benito B, Berthet M, Brugada J, et al. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing. Heart Rhythm. 2010;7:33–46. 28. Roden DM. Clinical practice. Long-QT syndrome. N Engl J Med. 2008;358:169–76. 29. Schwartz PJ, Crotti L, Insolia R. Long-QT syndrome: From genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012;5:868–77. 30. Goldenberg I, Moss AJ. Long QT syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;51: 2291–300.

269

31. Zumhagen S, Stallmeyer B, Friedrich C, Eckardt L, Seebohm G, Schulze-Bahr E. Inherited long QT syndrome: Clinical manifestation, genetic diagnostics, and therapy. Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2012;23:211–9. 32. Gussak I, Brugada P, Brugada J, Wright RS, Kopecky SL, Chaitman BR, et al. Idiopathic short QT interval: A new clinical syndrome? Cardiology. 2000;94: 99–102. 33. Patel C, Yan GX, Antzelevitch C. Short QT syndrome: From bench to bedside. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010;3:401–8. 34. Wolpert C, Veltmann C, Schimpf R, Borggrefe M, Herrera-Siklody C, Parade U, et al. Short QT syndrome. Herzschrittmacherther Elektrophysiol. 2012;23: 220–4. 35. Moller DV, Hedley PL, Olesen M, Kanters J, Svendsen JH, Christiansen M. Short QT syndrome as an inherited condition. Ugeskr Laeger. 2011;173:420–4. 36. Ylanen K, Poutanen T, Hiippala A, Swan H, Korppi M. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Eur J Pediatr. 2010;169:535–42. 37. Beery TA, Shah MJ, Benson DW. Genetic characterization of familial CPVT after 30 years. Biol Res Nurs. 2009;11:66–72. 38. Metzker ML. Sequencing technologies - the next generation. Nat Rev Genet. 2010;11:31–46. 39. Raffan E, Semple RK. Next generation sequencing–Implications for clinical practice. Brit Med Bull. 2011;99:53–71. 40. Oliva A, Flores J, Merigioli S, LeDuc L, Benito B, Partemi S, et al. Autopsy investigation and Bayesian approach to coronary artery disease in victims of motor-vehicle accidents. Atherosclerosis. 2011;218:28–32.