Hiperuricemia como factor de riesgo cardiovascular

Hiperuricemia como factor de riesgo cardiovascular

EDITORIALES Hiperuricemia como factor de riesgo cardiovascular Juan García Puiga y Luis Miguel Ruilopeb a Servicio de Medicina Interna. Hospital La ...

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EDITORIALES

Hiperuricemia como factor de riesgo cardiovascular Juan García Puiga y Luis Miguel Ruilopeb a

Servicio de Medicina Interna. Hospital La Paz. Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid.

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Hace casi 50 años se reconoció que los pacientes con cardiopatía isquémica (p. ej., infarto de miocardio antes de los 40 años) presentaban un aumento de la concentración sérica de uratos (hiperuricemia)1. Desde mucho tiempo antes se sabía que la hiperuricemia era frecuente en pacientes con obesidad, enfermedad renal, aterosclerosis o hipertensión arterial (HTA), condiciones todas ellas vinculadas a la cardiopatía isquémica. En comparación con individuos normouricémicos, los pacientes con hiperuricemia tenían un riesgo medio de padecer cardiopatía isquémica o HTA esencial 10 veces mayor2. Los sujetos hipertensos también presentan un riesgo mayor de padecer gota y, de hecho, la incidencia de gota es tres veces superior en la población hipertensa que en los sujetos normotensos3. Sin embargo, en dos estudios epidemiológicos de gran relevancia (Framingham4 y condado de Evans5) no pudo demostrarse que la hiperuricemia fuese un factor de riesgo cardiovascular independiente de la cardiopatía isquémica. Por tanto, disponemos de informaciones contradictorias acerca de si el ácido úrico es o no un factor de riesgo cardiovascular independiente. Parecería como si la relación entre cardiopatía isquémica e hiperuricemia fuese semejante a la de «llevar cerillas en el bolsillo y cáncer de pulmón». En los últimos años, varios estudios han añadido información novedosa para saber si la uricemia es o no un factor de riesgo cardiovascular independiente. Así, el análisis de la base de datos US National Health and Nutrition Survey (NHANES III) en pacientes hipertensos con uricemias entre 5,0 y 6,9 mg/dl evidenció que éstos tenían un riesgo relativo (RR) de padecer episodios coronarios de 1,32 y cerebrovasculares de 1,15, ambos significativamente incrementados6. Los enfermos con uricemias mayores de 7,0 mg/dl evidenciaron un RR de enfermedad coronaria y cerebrovascular de 2,2 y de 1,5, respectivamente6. Estos resultados apoyan que el ácido úrico es un factor de riesgo cardiovascular independiente. En esta misma línea, Alderman et al7 examinaron la experiencia acumulada durante 20 años en 7.978 pacientes con HTA esencial. La uricemia se determinó al comienzo del estudio y cada año. En el análisis multivariante, la uricemia se asoció de forma significativa con la aparición de episodios cardiovasculares en los pacientes hipertensos (odds ratio [OR]: 1,22; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,111,35)7. Por contra, en otro estudio publicado de forma casi simultánea, Culleton et al8 evaluaron en la población general de Framingham (n = 6.763) la incidencia de episodios cardiovasculares en función de su uricemia. Tras un análisis exhaustivo, estos autores concluyeron que el ácido úrico no posee un papel patogénico en el desarrollo de la enfermedad coronaria, ni en las muertes de causa cardiovascular o de otras causas diversas en una población general8. ¿Por qué estas conclusiones tan dispares? Para contestar a esta Correspondencia: Dr. J. García Puig. Marbella, 62, 2.º B. 28034 Madrid. Recibido el 26-4-2001; aceptado para su publicación el 30-5-2001 Med Clin (Barc) 2001; 117: 93-95

pregunta tal vez debamos revisar el concepto de que el ácido úrico tan sólo es un marcador de otros factores de riesgo cardiovascular como la obesidad, hiperlipemia, enfermedad renal o aterosclerosis («como si las cerillas en el bolsillo identificasen a los fumadores, y fuese la acción de fumar el verdadero factor de riesgo de padecer cáncer de pulmón»). Para profundizar en la respuesta de si el ácido úrico es o no un factor de riesgo cardiovascular independiente debemos analizar tres aspectos esenciales: a) ¿qué significado tiene el hallazgo de una concentración sérica de uratos elevada (hiperuricemia)? b) ¿cuál es el mecanismo fisiopatológico de la hiperuricemia?, y c) ¿es perniciosa la hiperuricemia? El hallazgo de hiperuricemia asociada a HTA esencial sugiere afección vascular incipiente9. Diversas evidencias apoyan este concepto: a) los pacientes con hiperuricemia, pero no los normouricémicos, presentan un aumento de las resistencias vasculares renales9; la hiperuricemia se ha relacionado de forma directa con las resistencias vasculares renales y de forma inversa con el flujo sanguíneo renal9; b) la microalbuminuria en la HTA esencial produce daño vascular10 y se ha documentado una relación directa y significativa entre la excreción de microalbuminuria y las concentraciones de uratos en suero11; c) los pacientes con uricemias más elevadas son los que presentan una afección vascular renal y sistémica más evidente12, y d) la alteración hemodinámica renal precede a la alteración del metabolismo del ácido úrico en los pacientes con nefropatía familiar asociada a hiperuricemia13. Por tanto, es muy probable que un aumento de la concentración sérica de uratos refleje un compromiso vascular renal. Dos de nuestras investigaciones apoyan este concepto: Campo et al (Med Clin [Barc] 2001; 117: 85-89) han observado que en los pacientes hipertensos con hiperuricemia (≥ 7,0 mg/dl) se observa una prevalencia de afección vascular retiniana, hipertrofia ventricular y proteinuria significativamente mayor que en los hipertensos con uricemias normales. Por otra parte, en pacientes hipertensos recién diagnosticados, el grupo MAPA-MADRID ha comunicado una prevalencia de microalbuminuria del 7,2% (IC del 95%: 3,8-10,5%)14. La uricemia media en los enfermos con microalbuminuria (n = 16; media [DE]: 6,9 [1,1] mg/dl) fue mayor que en los enfermos con una excreción de albúmina normal (n = 207; 6,2 [1,2] mg/dl; p < 0,03)14. En la mayoría de los pacientes con HTA esencial, el aumento de la uricemia se debe a una tubulopatía que condiciona una infraexcreción relativa de ácido úrico. Aunque la nefrosclerosis es una causa conocida de infraexcreción de ácido úrico9 el mecanismo íntimo capaz de explicar esta asociación no ha sido desvelado. El funcionamiento renal del ácido úrico es complejo: el urato es filtrado libremente por el glomérulo renal; la cuantía excretada por el riñón depende, esencialmente, del balance entre la reabsorción y la secreción tubular15. El urato filtrado se reabsorbe en el túbulo renal gracias a la existencia de un transportador de membrana de aniones (A–) que las intercambia con la secreción de radicales hidroxilo (OH–). Este transportador está influenciado por múltiples factores, como la presencia de otros aniones orgánicos e inorgánicos, o el intercambiador de sodio (Na+) por hidrogeniones (H+)16. En los pacientes con HTA esencial se ha propuesto que la infraexcreción de ácido úrico debe estar vinculada a un aumento de la reabsorción tubular de sodio mediado por la insulina17. En un estudio transversal de 586 trabajadores italianos, la uricemia se relacionó de forma inversa, independiente y significativa con la reabsorción tubular de sodio17. La obesidad troncular, la HTA esencial, la hiperlipemia, la intolerancia hidrocarbonada, y la hiperuricemia por infraexcreción renal de ácido úrico son características comunes a la gota y al síndrome X o

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plurimetabólico18. Además, en la HTA esencial se ha descrito una resistencia selectiva a la acción de la insulina con hiperinsulinemia19. El concepto de resistencia selectiva a la acción de la insulina supone una incapacidad de la insulina para ejercer su función primordial (facilitar la captación celular de glucosa), pero no significa una discapacidad para otras acciones de la insulina como la retención renal de sodio20. La insulina reduce de forma llamativa la excreción renal de sodio21 y este efecto antinatriurético de la insulina se ha documentado en ausencia de alteraciones importantes de la glucemia, filtrado glomerular, flujo sanguíneo renal o niveles de aldosterona22. El aumento de la reabsorción tubular de sodio que promueve la insulina se ha relacionado con su capacidad para elevar el pH intracelular (pHi). Este aumento del pHi estimula la actividad del intercambiador Na+H+ (reabsorción de sodio y secreción tubular de H+), lo que facilita la reabsorción de ciertos aniones, como el bicarbonato, el cloro o aniones orgánicos (urato). Por tanto, la hiperactividad del transportador Na+-H+, mediado por la hiperinsulinemia, puede explicar la asociación tan frecuente de hiperuricemia a la HTA esencial. La hiperuricemia prolongada (≥ 7,0 mg/dl) puede dar lugar a una afección articular y/o renal inherentes a la escasa solubilidad del urato. Pero, además, la síntesis de ácido úrico se acompaña de una importante formación de radicales libres de oxígeno como consecuencia de la transformación de hipoxantina en xantina, y de xantina en ácido úrico23. En condiciones de hipoxia y cuando existe isquemia tisular se produce un aumento de la degradación de nucleótidos de adenina, lo que determina una mayor síntesis de hipoxantina y de xantina. Esto sucede, probablemente, porque la deficiencia de oxígeno limita la síntesis mitocondrial de adenosín trifosfato (ATP) a partir de adenosín difosfato (ADP). El ADP y el adenosín monofostato (AMP) no utilizados en la síntesis mitocondrial de ATP pueden ser catabolizados por la vía degradativa de los nucleótidos purínicos hacia la síntesis de ácido úrico24. Por tanto, las situaciones de isquemia tisular determinan dos circunstancias patológicas bien definidas: a) mayor degradación de nucleótidos de adenina con el consiguiente aumento de la síntesis de ácido úrico25, y b) formación de radicales libres de oxígeno (iones superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo), que pueden contribuir al daño tisular24. El conocimiento de estos hechos ha promovido la hipótesis de que en situaciones de isquemia-reperfusión la inhibición de la enzima xantina oxidasa con alopurinol podría ser beneficiosa. Diversos ensayos clínicos han demostrado la superioridad del alopurinol frente al placebo en cirugía cardíaca26,27. La solución de la Universidad de Wisconsin para la preservación de órganos contiene alopurinol y ha demostrado una mayor capacidad para preservar órganos ex vivo que la clásica solución de EuroCollins28. La enzima xantina oxidasa se encuentra en casi todos los tejidos y puede generar radicales superóxido bajo circunstancias muy diversas, no todas conocidas. De hecho, la inhibición de la xantina oxidasa se acompaña de un marcado descenso del tono microvascular y de la presión arterial en la rata espontáneamente hipertensa29. Los valores de radicales libres de oxígeno circulantes se encuentra incrementados en los enfermos con HTA esencial y en los normotensos con predisposición a padecer HTA30. Sería interesante definir en qué medida contribuye la síntesis de ácido úrico al aumento de los radicales libres de oxígeno en los pacientes con HTA esencial. Si esta contribución fuese relevante, y con el fin de prevenir el daño tisular mediado por la isquemia, podría plantearse la utilización de alopurinol en pacientes con HTA esencial e hiperuricemia asintomática31. Es posible que el tratamiento antihipertensivo, hoy

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por hoy eficaz pero manifiestamente mejorable, pueda complementarse con otros tratamientos farmacológicos tendentes a reducir la síntesis de ácido úrico y de otros metabolitos perniciosos generados de forma concomitante, con el fin de obtener el máximo beneficio del tratamiento antihipertensivo sobre el sistema cardiovascular. El análisis de los estudios4-8 que han examinado con rigor la relación entre la uricemia y los eventos cardiovasculares ofrece discrepancias evidentes. Las diferencias podrían explicarse por al menos una de estas razones: a) diferencias en el diseño y en el análisis por sexos; b) en la mayoría de los estudios no se excluyó a los pacientes con enfermedad cardiovascular basal, y c) algunos estudios no tuvieron en consideración ciertos factores de confusión, como diabetes, insuficiencia renal o tratamiento diurético. Estos hechos pueden explicar las discrepancias de los dos estudios más recientes7,8: el estudio de Framingham7 se realizó en la población general y el de Alderman et al8 en pacientes con HTA esencial. Por tanto, ambos estudios diferían en la población objeto de análisis para contabilizar episodios cardiovasculares. En la práctica clínica habitual es muy infrecuente asistir a un paciente con hiperuricemia que además no presente uno o más factores de riesgo cardiovascular asociados (p. ej., obesidad, hipertensión arterial, hiperlipemia, enfermedad renal). El mecanismo patogénico cardiovascular de estos factores «clásicos» está bien establecido, pero ignoramos por qué el ácido úrico puede dañar al sistema cardiovascular. Por contra, varios argumentos apoyan el concepto de que la hiperuricemia de los pacientes con hipertensión arterial es el resultado –no la causa– de una afección vascular. Si es así, entonces cabría esperar un aumento de los episodios cardiovasculares en los pacientes hipertensos con hiperuricemia. Y cuando se releen los estudios más recientes7,8 con esta mentalidad, el contenido de sus mensajes puede ser muy importante: en la población general, la uricemia no estaba relacionada causalmente con los episodios cardiovasculares (Framingham)7 y, por tanto, no existe una base científica para tratar la hiperuricemia asintomática moderada. En cambio, los enfermos hipertensos tratados con hiperuricemia pueden tener un mayor riesgo cardiovascular, y tal vez se deba extremar los cuidados cardiovasculares en los hipertensos hiperuricémicos. Así, Campo et al, al examinar la serie de hipertensos atendidos en el Hospital 12 de Octubre de Madrid (edad, 35-60 años; n = 1.274), observaron que la uricemia se relacionaba de forma directa y significativa con la gravedad de la HTA esencial. Los pacientes con un aumento de la concentración sérica de uratos (uricemia media: 8,1 mg/dl) tenían un incremento de la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda (7,9%) y fondo de ojo hipertensivo (23,2%), y proteinuria (8,9%), significativamente superiores a las de los hipertensos normouricémicos (uricemia media: 5,3 mg/dl). El beneficio conseguido por el alopurinol en la preservación de órganos obliga a buscar nuevas estrategias para mejorar la protección cardiovascular que estamos ofreciendo con el tratamiento antihipertensivo. Agradecimientos Financiado parcialmente con las ayudas del FIS, 00/350 y FIS 99/0056-01. Agradecemos la ayuda de Astra/Zeneca al Grupo MAPA-MADRID. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gertler MM, Garn SM, Levine SA. Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease. Ann Intern Med 1951; 34: 1421-1431. 2. Fessel WJ. High uric acid as an indicator of cardiovascular disease. Independence from obesity. Am J Med 1980; 68: 401-404.

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