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Impact des facteurs génétiques influençant la toxicité ovarienne de la chimiothérapie chez les patientes atteintes de cancer du sein
SFE Nancy 2018 / Annales d’Endocrinologie 79 (2018) 236–238 CO-63
L’hypogonadisme peut être un facteur de risque de torsade de pointes chez l’homme Dr J.E. Salem a , Dr X. Weintraub a , Dr C. Courtillot a , Dr C. Schaffer b , Dr E. Gandjbakhch a , Dr C. Maupain a , Dr D. Moslehi b , Dr P. Gougis a , Dr V. Fressard a , Dr A. Glaser b , Dr F. Hidden-Lucet a , Pr P. Touraine a , Dr B. Lebrun Vignes a , Dr D. Roden b , Pr A. Bachelot a,∗ , Pr C. Funck Brentano a a Hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris, France b Vanderbilt University Medical Center, Nashville, États-Unis ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Bachelot) Objectifs La repolarisation ventriculaire, mesurée par l’intervalle QT (QTc), est influencée par les hormones sexuelles. La testostérone est connue pour raccourcir l’intervalle QT. Un QTc allongé prédispose au risque de torsades de pointes (TdP), pouvant conduire à la mort subite. Nous avons étudié l’effet de l’hypogonadisme et des traitements antiandrogènes sur le QTc et le risque de TdP chez l’homme. Patients et méthodes Description de plusieurs cas de TdP chez des patients avec hypogonadisme, analyse des bases de données de pharmacovigilance franc¸aises et européennes et analyse d’une cohorte de dossiers électroniques (EHR) des États-Unis. Résultats Un hypogonadisme a été identifié chez 7 hommes présentant des intervalles QT anormalement longs (LQT) et un épisode de TdP. Après mise en place d’un traitement par androgènes chez 3 patients, l’intervalle QT s’est raccourci et il n’y a pas eu de récidive de TdP. Dans la base de données de pharmacovigilance franc¸aise, nous avons retrouvé 5 cas de LQT, 6 de TdP et 12 de mort subite induits par des traitements antiandrogènes chez l’homme. Dans la base de données européenne, il y a 43 rapports de LQT et 15 de TdP associés à des traitements antiandrogènes, versus aucun avec les androgènes (p < 0,05). Le Degarelix et l’abiratérone présentaient le plus haut taux de déclaration. Dans la cohorte EHR, le LQT et TdP étaient fortement associés à l’hypogonadisme (odds/ratio = 3,8[3–4,7], p < 0,0001). Conclusion L’hypogonadisme chez l’homme est un facteur de risque de TdP. La prudence s’impose lors de la prescription de médicaments antiandrogènes chez des hommes à haut risque de TdP. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.122 CO-64
Contribution des compartiments sertoliens et leydigiens à la tumorigenèse testiculaire dépendante de la signalisation PKA C. Djari a,∗ , Dr I. Sahut-Barnola a , A. Septier b , Dr F. Guillou c , Dr A. Swain d , Pr H. Lefebvre e , Pr C. Stratakis f , Dr I. Plotton g , Dr P. Val a , Dr A. Martinez a , Pr A.M. Lefranc¸ois-Martinez a a GReD CNRS UMR 6293 Inserm U1103 UCA, Clermont-Ferrand, France b Institut Cochin Inserm U1016 CNRS UMR8104, Paris, France c INRA UMR85, Nouzilly, France d Institute of Cancer Research, London, Royaume-Uni e Inserm U1239, Rouen, France f National Institutes of Health, Bethesda, États-Unis g Centre de biologie et pathologie Est, CHU de Lyon, Bron, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Djari) Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multi-néoplasique héréditaire caractérisé par des tumeurs endocrines et associé à une mutation inactivatrice de PRKAR1A codant la sous-unité régulatrice R1␣ de la PKA entraînant une activité PKA constitutive. Plus de 75 % des patients CNC présentent des tumeurs sertoliennes à grandes cellules calcifiées (LCCSCT) possiblement associées à des tumeurs des restes surrénaliens testiculaires. Pour comprendre l’étiologie des tumeurs testiculaires du CNC, un modèle murin d’invalidation précoce de Prkar1a dans les cellules somatiques testiculaires a été généré. À l’image des patients, les souris mutantes présentent une dysplasie gonadique sévère. Au
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stade prépubère, la maturation précoce accrue des cellules de Sertoli conduit à la perte de la lignée germinale, et la surproduction d’inhibine-␣. L’interstitium est le siège de proliférations entraînant des tumeurs mixtes de cellules progénitrices et de cellules stéroïdogènes associées à une hypertestostéronémie. L’activation de la PKA soutient l’expansion post-natale continue de cellules de Leydig fœtales produisant de la corticostérone. Le transcriptome des testicules mutants révèlent une perturbation marquée des activités paracrines. Pour évaluer l’effet de la mutation sur les interactions paracrines, des invalidations de Prkar1a restreintes au compartiment sertolien ou leydigien ont été réalisées. Contrairement à l’invalidation leydigienne qui a peu d’impact, l’invalidation sertolienne est suffisante pour reproduire les altérations séminifères et pour modifier la plasticité interstitielle en promouvant des hyperplasies leydigiennes et le maintien de caractéristiques fœtales. Ces résultats mettent en lumière des fonctions clés de la PKA sertolienne dans le contrôle de l’expansion et de la plasticité des cellules progénitrices stéroïdogènes. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.123 CO-65
Impact des facteurs génétiques influenc¸ant la toxicité ovarienne de la chimiothérapie chez les patientes atteintes de cancer du sein F. Krief a,∗ , Dr C. Sonigo a , Pr M. Grynberg b , Dr I. Beau a , Dr N. Binart a Inserm U1185, Le Kremlin Bicêtre, France b AP–HP – Hôpital Bicêtre, Clamart, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Krief)
a
Contexte La fertilité après cancer du sein est altérée par la chimiothérapie de manière variable. Notre objectif est d’évaluer si des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) associés à l’âge de la ménopause sont corrélés à la toxicité ovarienne de ces traitements. Patientes et méthodes Une cohorte de 80 patientes atteintes de cancer du sein a été constituée. Ces patientes âgées de 25 à 35 ans ont toutes rec¸u le même traitement. Elles ont été évaluées sur le plan de leur réserve ovarienne par un dosage d’AMH et un compte folliculaire (CFA) avant l’initiation du traitement, puis 1 et 2 ans après la chimiothérapie. Les patientes ayant des troubles ovariens avant le traitement ont été exclues. Nous avons alors recherché une corrélation entre ces polymorphismes et l’intensité du déclin ovarien. Résultats Douze polymorphismes nucléotidiques sélectionnés concernent des gènes ayant un rôle dans le transport des chimiothérapies, la réparation de l’ADN ou la méiose. Le séquenc¸age de ces SNPs a été réalisé. Les premiers résultats concernent MCM8 (rs236114), impliqué dans la méiose et EXO1 (rs1635501) impliqué dans la réparation de l’ADN ne montrent pas pour le moment de corrélation avec les variations de CFA et d’AMH individuelles. La suite de ce travail est en cours. Discussion À ce jour, aucun lien entre ces premières analyses de variants génétiques associés à l’âge naturel de la ménopause et la gonadotoxicité des traitements n’a pu être mis en évidence. Cette cohorte de patientes bénéficiera d’un suivi à plus long terme (5 ans) pour évaluer leur fertilité. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.124 CO-66
Fertilité et grossesse chez les femmes présentant un déficit en 21-hydroxylase de forme non classique
C. Carrière ∗ , Dr V. Grouthier , Dr H. Gronier , Dr C. Courtillot , Dr M. Leban , Pr P. Touraine , Pr A. Bachelot Hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Carrière)
L’hypogonadisme peut être un facteur de risque de torsade de pointes chez l’homme Dr J.E. Salem a , Dr X. Weintraub a , Dr C. Courtillot a , Dr C. Schaffer b , Dr E. Gandjbakhch a , Dr C. Maupain a , Dr D. Moslehi b , Dr P. Gougis a , Dr V. Fressard a , Dr A. Glaser b , Dr F. Hidden-Lucet a , Pr P. Touraine a , Dr B. Lebrun Vignes a , Dr D. Roden b , Pr A. Bachelot a,∗ , Pr C. Funck Brentano a a Hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris, France b Vanderbilt University Medical Center, Nashville, États-Unis ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Bachelot) Objectifs La repolarisation ventriculaire, mesurée par l’intervalle QT (QTc), est influencée par les hormones sexuelles. La testostérone est connue pour raccourcir l’intervalle QT. Un QTc allongé prédispose au risque de torsades de pointes (TdP), pouvant conduire à la mort subite. Nous avons étudié l’effet de l’hypogonadisme et des traitements antiandrogènes sur le QTc et le risque de TdP chez l’homme. Patients et méthodes Description de plusieurs cas de TdP chez des patients avec hypogonadisme, analyse des bases de données de pharmacovigilance franc¸aises et européennes et analyse d’une cohorte de dossiers électroniques (EHR) des États-Unis. Résultats Un hypogonadisme a été identifié chez 7 hommes présentant des intervalles QT anormalement longs (LQT) et un épisode de TdP. Après mise en place d’un traitement par androgènes chez 3 patients, l’intervalle QT s’est raccourci et il n’y a pas eu de récidive de TdP. Dans la base de données de pharmacovigilance franc¸aise, nous avons retrouvé 5 cas de LQT, 6 de TdP et 12 de mort subite induits par des traitements antiandrogènes chez l’homme. Dans la base de données européenne, il y a 43 rapports de LQT et 15 de TdP associés à des traitements antiandrogènes, versus aucun avec les androgènes (p < 0,05). Le Degarelix et l’abiratérone présentaient le plus haut taux de déclaration. Dans la cohorte EHR, le LQT et TdP étaient fortement associés à l’hypogonadisme (odds/ratio = 3,8[3–4,7], p < 0,0001). Conclusion L’hypogonadisme chez l’homme est un facteur de risque de TdP. La prudence s’impose lors de la prescription de médicaments antiandrogènes chez des hommes à haut risque de TdP. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.122 CO-64
Contribution des compartiments sertoliens et leydigiens à la tumorigenèse testiculaire dépendante de la signalisation PKA C. Djari a,∗ , Dr I. Sahut-Barnola a , A. Septier b , Dr F. Guillou c , Dr A. Swain d , Pr H. Lefebvre e , Pr C. Stratakis f , Dr I. Plotton g , Dr P. Val a , Dr A. Martinez a , Pr A.M. Lefranc¸ois-Martinez a a GReD CNRS UMR 6293 Inserm U1103 UCA, Clermont-Ferrand, France b Institut Cochin Inserm U1016 CNRS UMR8104, Paris, France c INRA UMR85, Nouzilly, France d Institute of Cancer Research, London, Royaume-Uni e Inserm U1239, Rouen, France f National Institutes of Health, Bethesda, États-Unis g Centre de biologie et pathologie Est, CHU de Lyon, Bron, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Djari) Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multi-néoplasique héréditaire caractérisé par des tumeurs endocrines et associé à une mutation inactivatrice de PRKAR1A codant la sous-unité régulatrice R1␣ de la PKA entraînant une activité PKA constitutive. Plus de 75 % des patients CNC présentent des tumeurs sertoliennes à grandes cellules calcifiées (LCCSCT) possiblement associées à des tumeurs des restes surrénaliens testiculaires. Pour comprendre l’étiologie des tumeurs testiculaires du CNC, un modèle murin d’invalidation précoce de Prkar1a dans les cellules somatiques testiculaires a été généré. À l’image des patients, les souris mutantes présentent une dysplasie gonadique sévère. Au
237
stade prépubère, la maturation précoce accrue des cellules de Sertoli conduit à la perte de la lignée germinale, et la surproduction d’inhibine-␣. L’interstitium est le siège de proliférations entraînant des tumeurs mixtes de cellules progénitrices et de cellules stéroïdogènes associées à une hypertestostéronémie. L’activation de la PKA soutient l’expansion post-natale continue de cellules de Leydig fœtales produisant de la corticostérone. Le transcriptome des testicules mutants révèlent une perturbation marquée des activités paracrines. Pour évaluer l’effet de la mutation sur les interactions paracrines, des invalidations de Prkar1a restreintes au compartiment sertolien ou leydigien ont été réalisées. Contrairement à l’invalidation leydigienne qui a peu d’impact, l’invalidation sertolienne est suffisante pour reproduire les altérations séminifères et pour modifier la plasticité interstitielle en promouvant des hyperplasies leydigiennes et le maintien de caractéristiques fœtales. Ces résultats mettent en lumière des fonctions clés de la PKA sertolienne dans le contrôle de l’expansion et de la plasticité des cellules progénitrices stéroïdogènes. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.123 CO-65
Impact des facteurs génétiques influenc¸ant la toxicité ovarienne de la chimiothérapie chez les patientes atteintes de cancer du sein F. Krief a,∗ , Dr C. Sonigo a , Pr M. Grynberg b , Dr I. Beau a , Dr N. Binart a Inserm U1185, Le Kremlin Bicêtre, France b AP–HP – Hôpital Bicêtre, Clamart, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Krief)
a
Contexte La fertilité après cancer du sein est altérée par la chimiothérapie de manière variable. Notre objectif est d’évaluer si des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) associés à l’âge de la ménopause sont corrélés à la toxicité ovarienne de ces traitements. Patientes et méthodes Une cohorte de 80 patientes atteintes de cancer du sein a été constituée. Ces patientes âgées de 25 à 35 ans ont toutes rec¸u le même traitement. Elles ont été évaluées sur le plan de leur réserve ovarienne par un dosage d’AMH et un compte folliculaire (CFA) avant l’initiation du traitement, puis 1 et 2 ans après la chimiothérapie. Les patientes ayant des troubles ovariens avant le traitement ont été exclues. Nous avons alors recherché une corrélation entre ces polymorphismes et l’intensité du déclin ovarien. Résultats Douze polymorphismes nucléotidiques sélectionnés concernent des gènes ayant un rôle dans le transport des chimiothérapies, la réparation de l’ADN ou la méiose. Le séquenc¸age de ces SNPs a été réalisé. Les premiers résultats concernent MCM8 (rs236114), impliqué dans la méiose et EXO1 (rs1635501) impliqué dans la réparation de l’ADN ne montrent pas pour le moment de corrélation avec les variations de CFA et d’AMH individuelles. La suite de ce travail est en cours. Discussion À ce jour, aucun lien entre ces premières analyses de variants génétiques associés à l’âge naturel de la ménopause et la gonadotoxicité des traitements n’a pu être mis en évidence. Cette cohorte de patientes bénéficiera d’un suivi à plus long terme (5 ans) pour évaluer leur fertilité. Déclaration de liens d’intérêts liens d’intérêts.
Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels
https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.06.124 CO-66
Fertilité et grossesse chez les femmes présentant un déficit en 21-hydroxylase de forme non classique
C. Carrière ∗ , Dr V. Grouthier , Dr H. Gronier , Dr C. Courtillot , Dr M. Leban , Pr P. Touraine , Pr A. Bachelot Hôpitaux universitaires Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris, France ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Carrière)