Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales

Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales F. Navarro Expósito, B. Prieto Ríos, M. Martín Angul...

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PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales F. Navarro Expósito, B. Prieto Ríos, M. Martín Angulo y M. Álvarez-Mon Soto Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro Nacional de Biotecnología). Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid. España.

Introducción.......................................................................................................................................................... Los marcadores tumorales son sustancias producidas o inducidas por el propio tumor o por los tejidos de los órganos sobre los que este asienta, y suelen reflejar la actividad de la neoplasia. Aunque desempeñan un papel importante en el diagnóstico, en general son poco específicos, ya que pueden aumentar en diferentes tumores y en procesos benignos, y son poco sensibles en los estadios

iniciales de la enfermedad. Su principal aplicación en la clínica radica fundamentalmente en el seguimiento de los pacientes, tanto para detectar una recidiva temprana, como para evaluar la efectividad del tratamiento instaurado. A continuación, se describen los marcadores más utilizados y los tumores en los que son más útiles (tabla 1).

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TABLA 1

Indicación principal de los marcadores tumorales más frecuentes Marcador

Neoplasia

CEA

Cáncer de colon, pulmón, mama, gástrico, medular de tiroides

CA. 19.9

Cáncer de páncreas, colon, gástrico, mucinosos de ovario

CA 125

Cáncer de ovario, pulmón no microcítico

CA 15.3

Cáncer de mama

PSA

Cáncer de próstata

AFP

Tumores germinales, hepatocarcinoma

β-HCG

Tumores germinales, enfermedad trofoblástica, coriocarcinoma

AFP: α-fetoproteína; β-HCG: hormona gonadotropina coriónica humana; CEA: antígeno carcinoembrionario; PSA: antígeno prostático específico.

Tumores germinales En los tumores germinales destacan tres marcadores séricos: la α-fetoproteína (AFP), la fracción β de la hormona gonadotropina coriónica humana (β-HCG) y la lactato deshidrogenasa (LDH). Estos marcadores se utilizan en el diagnóstico, estadificación, valoración y en el seguimiento de esta patología.

α-fetoproteína La AFP es una glucoproteína oncofetal que en condiciones normales se sintetiza en el saco vitelino, hígado fetal y líquido amniótico. Se encuentra elevada en el 80% de los tumores germinales no seminomatosos y se relaciona con la diferen1854    Medicine. 2009;10(27):1854-8

ciación a tejido de seno endodérmico o carcinoma embrionario. La elevación de este marcador excluye siempre el diagnóstico de tumor germinal seminoma puro, salvo que exista componente mixto. También podemos encontrar valores elevados de AFP en situaciones no tumorales como el embarazo, enfermedades hepáticas (hepatitis, cirrosis, abscesos, etc.), así como en otras neoplasias como las metástasis hepáticas, adenocarcinoma de pulmón, estómago, páncreas, riñón e hígado.

Gonadotropina coriónica humana La HCG es una glucoproteína compuesta por dos subunidades, α y β, que se produce en condiciones normales en el sincitotrofoblasto de la placenta durante el embarazo. La especificidad de la β-HCG como marcador sérico es muy elevada, aunque existen falsos positivos en ulcus gastroduodenal, consumo de marihuana, cirrosis hepática y enfermedades inflamatorias del intestino. Se encuentra elevada en la enfermedad trofoblástica, en el coriocarcinoma (100% de los casos) y en el resto de los tumores germinales (seminomas puros en un 10-25% de los casos y en los no seminomatosos en un 80%).

Lactato deshidrogenasa La LDH es una enzima que se expresa en el músculo cardiaco, esquelético y en otros órganos. Es muy inespecífica, ya

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que se encuentra elevada en muchos procesos benignos y neoplasias. A diferencia de los dos marcadores previos no tiene valor diagnóstico, pero sí pronóstico, especialmente en los tumores germinales no seminomatosos.

Seguimiento Se recomienda la determinación de AFP y β-HCG en los pacientes en los que se sospecha un tumor germinal. Así, en un paciente joven con una lesión gonadal o extragonadal, asociada con elevación de estos marcadores, permite hacer un diagnóstico de tumor germinal, y a su vez, posibilita diferenciar entre tumores germinales seminoma y no seminomatosos. La estadificación de los tumores germinales ha incorporado al sistema TNM los marcadores tumorales, con lo que se reducen los errores de estadificación. También aportan información pronóstica, ya que se relacionan con el volumen tumoral y la composición histológica del tumor, lo que repercute en la elección del tratamiento más correcto. En los pacientes con elevación de los marcadores séricos al inicio de la enfermedad es imprescindible su monitorización durante el tratamiento para valorar la respuesta al mismo. Así, un descenso de los marcadores es un índice de reducción tumoral y una elevación, generalmente, de progresión de la enfermedad. Una vez que con el tratamiento se ha conseguido su normalización, AFP y β-HCG son muy útiles para la valoración de masas residuales, así como para el seguimiento y detección de una recurrencia. En los tumores germinales no seminomatosos con masa residual asociada con marcadores normales no excluye la presencia de tumor activo, y está indicada la realización de cirugía diagnóstica y terapéutica de rescate. En muchos casos se objetiva una elevación de los marcadores séricos antes de que pueda detectarse por técnicas de imagen. Por tanto, se debe iniciar tratamiento cuando existan dos o más determinaciones semanales seguidas con elevación. Las determinaciones de AFP y β-HCG deben realizarse cada 15 días durante el primer mes, cada mes durante el primer año, cada dos a tres meses durante los tres primeros años, semestrales hasta completar los 5 años y posteriormente anualmente hasta los 10 años de seguimiento.

Cáncer de próstata Antígeno prostático específico Es el marcador tumoral más ampliamente utilizado en el cáncer de próstata (fig. 1). Se trata de una glucoproteína que se sintetiza en el epitelio de la glándula prostática y de las glándulas periuretrales. Puede elevarse tras la realización de manipulaciones prostáticas, cistoscopia, cateterismo uretral, biopsia prostática o en patologías prostáticas benignas como prostatitis, retención urinaria o hipertrofia prostática. El tiempo necesario para el retorno de la concentra-

ción del antígeno prostático específico (PSA) al nivel basal depende de la naturaleza y la duración de la situación. Así, después de una prostatitis aguda resuelta o una biopsia prostática los niveles de PSA se normalizan entre las 6 y 8 semanas. La utilización rutinaria del PSA como método de diagnóstico precoz permite diagnosticar el cáncer de próstata en estadios más precoces. Se recomienda como despistaje realizar PSA y tacto rectal anual en varones a partir de los 50 años. El problema del PSA es su baja especificidad en el rango intermedio (entre 4 y 10 ng/ml), donde se solapan pacientes con hipertrofia de próstata y cánceres clínicamente localizados. En estos casos, para evitar la realización de biopsias innecesarias, se determina el PSA libre (cuando el porcentaje de PSA libre es inferior al 25% debería realizarse biopsia). En la enfermedad localizada el PSA es muy útil en el seguimiento después de un tratamiento. En los pacientes tratados con radioterapia o cirugía incrementos del PSA tras el tratamiento tienen elevado riesgo de presentar enfermedad, y si además esta elevación se produce dentro del primer año de finalizar el tratamiento tienen mayor probabilidad de desarrollar metástasis a distancia de forma temprana. Tras la prostatectomía radical se considera fracaso bioquímico un valor de PSA distinto de cero. En la enfermedad metastásica, en los pacientes con tratamiento hormonal, el grado y la tasa de disminución sérica del PSA tiene un valor predictivo de la evolución. Así se ha demostrado que una normalización del PSA en los 6 primeros meses de tratamiento se correlaciona con una supervivencia más larga. En los pacientes hormonorrefractarios se considera como respuesta al tratamiento una disminución ≥ 50% del PSA, y debe confirmarse ésta en una segunda determinación al menos 4 semanas y sin la presencia de signos clínicos o radiológicos de progresión.

Carcinoma colorrectal Antígeno carcinoembrionario Es el primer marcador sérico identificado para el cáncer colorrectal (CCR). El antígeno carcinoembrionario (CEA) es una glucoproteína oncofetal que se expresa en las células normales de la mucosa y se sobreexpresa en los adenocarcinomas, especialmente en el de colon. Se consideran valores normales por debajo de 2,5 ng/ml en no fumadores y menos de 5 ng/ml en fumadores. Se encuentra elevado, además de en el CCR (en más del 90%), en un gran número de neoplasias como los tumores de mama, pulmón, páncreas, vejiga, medular de tiroides, cabeza y cuello, hígado, melanoma y linfoma y en patologías no malignas (patologías hepáticas y renales). Por otro lado, hay factores que afectan los niveles de CEA. Así, los tumores poco diferenciados producen menos cantidad de CEA. Los pacientes con tumores aneuploides, en los localizados en el lado izquierdo, y con obstrucción intestinal suelen tener niveles más elevados de CEA. Medicine. 2009;10(27):1854-8    1855

enfermedades oncológicas (IV)

Diagnóstico precoz del CP Varón > 50 años Tacto rectal y PSA

Normal

Sospechoso

PSA < 2,5

PSA 2,6-4

PSA 4-10

PSA > 10

Revisión anual

PSA 2 veces al año

Determinar PSA libre

Biopsia

> 25%

< 25%

Control semestral

Biopsia

Biopsia

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Fig. 1.

  Utilización del antígeno prostático específico en el diagnóstico de cáncer de próstata.

CP: cáncer de próstata; PSA: antígeno prostático específico.

Seguimiento

Cáncer de páncreas

Los niveles preoperatorios de CEA deben normalizarse en 4-6 semanas tras la cirugía; si esto no ocurre, generalmente se asocia con una recurrencia precoz. En la enfermedad localmente avanzada (estadio II y III) se recomienda realizar, tras la cirugía, determinaciones de CEA únicamente en aquellos pacientes que puedan beneficiarse de una posible resección precoz así detectada. El CEA se debe determinar cada dos o tres meses durante al menos dos años. Ante un CEA elevado debe realizarse una segunda determinación (fig. 2). Si se confirma la elevación, en primer lugar hay que evaluar la función hepática y renal, ya que la alteración de estos órganos puede producir elevación de CEA. Si estas son normales debe realizarse un estudio de reevaluación para descartar recurrencia. En la enfermedad metastásica la elevación de CEA en dos determinaciones sucesivas por encima del valor basal sería suficiente para establecer progresión de la enfermedad, incluso sin la determinación de pruebas radiológicas. No se recomienda el uso rutinario únicamente de CEA sérico para monitorizar la respuesta al tratamiento, ya que la quimioterapia puede elevar los niveles de CEA, sobre todo al comienzo del tratamiento, sin que signifique progresión. Por otro lado, no se recomienda la determinación sérica de CEA como prueba de despistaje para el CCR.

CA 19.9

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Es una molécula de adhesión que se eleva en tumores de origen pancreático y biliar, aunque también se puede encontrar elevada en tumores de colon, esófago e hígado, así como en otras patologías como pancreatitis, cirrosis y bi­ liares. En un paciente con síntomas sugestivos de cáncer de páncreas la elevación del marcador orienta hacia el diagnóstico, pero no excluye la realización de una punción aspiración con aguja fina o biopsia de la lesión sospechosa. Tiene poco valor en el diagnóstico precoz, pero se considera un factor adverso, ya que parece que sus niveles séricos aumentan a medida que empeora el estadio de la enfermedad, y por tanto peor es el pronóstico.

Cáncer de mama En el cáncer de mama los marcadores séricos más utilizados son el CEA y el CA 15.3.

Indicaciones de solicitud y valor de los marcadores tumorales

Cáncer de colon resecado Estadio II/III ¿Posibilidad de resección de la recaída?



No

CEA cada 2-3 meses durante 2 años

CEA normal

CEA elevado

Continuar seguimiento

Realizar segunda determinación

Normal

Elevado

Valoración de función renal y hepática

Alterada

Normal

Descartar recidiva -Radiografía de tórax, eco abdominal -Colonoscopia -TAC toracoabdominal y pélvica

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Fig. 2.

  Utilización del antígeno carcinoembrionario en el seguimiento del cáncer de colon localmente avanzado.

CEA: antígeno carcinoembrionario; TAC: tomografía axial computarizada.

CA 15.3 No suele elevarse en los estadios iniciales de la enfermedad, por lo que no se recomienda utilizarlo en el despistaje, diagnóstico ni estadiaje del cáncer de mama. Respecto del papel del CA 15.3 en el seguimiento tras el tratamiento inicial del cáncer de mama para detectar una recidiva no está recomendado utilizarlo, aunque varios estudios han demostrado que niveles elevados de este marcador pueden predecir una recidiva de 5 a 6 meses antes de la aparición de síntomas o del diagnóstico radiológico. Sin embargo, el detectar y tratar metástasis ocultas o asintomáticas utilizando únicamente el CA 15.3 no se traduce en un aumento

de la supervivencia global ni del intervalo libre de enfermedad. En la enfermedad metastásica el CA 15.3 es útil en la monitorización de la respuesta al tratamiento sistémico, lo que puede ser importante a la hora de mantener o cambiar el tratamiento. En general, la monitorización de la respuesta al tratamiento en este tipo de pacientes debe realizarse con el marcador junto con las pruebas diagnósticas necesarias, no únicamente con el CA 15.3, salvo en los casos en los que la enfermedad no sea medible. Hay que tener precaución en la interpretación de la elevación del marcador durante las primeras 4 a 6 semanas del inicio del tratamiento, porque pueden producirse elevaciones paradójicas, lo que implica una buena respuesta. Medicine. 2009;10(27):1854-8    1857

enfermedades oncológicas (IV)

Cáncer de ovario CA 125 El CA 125 es el marcador tumoral más importante en los tumores epiteliales de ovario, sobre todo en los no mucinosos. Es una glucoproteína de membrana que se localiza en el adulto en las estructuras derivadas del epitelio celómico (células mesoteliales) y epitelio mulleriano. El intervalo de referencia normal es de 0 a 35 UI/ml. Se encuentra elevado en el 90% de los cánceres de ovario en estadio avanzado y en el 50% de los estadios iniciales, especialmente de tipo seroso. Los niveles séricos de CA 125 al diagnóstico se correlacionan con el riesgo de malignidad, estadio de la enfermedad y tipo histológico. También podemos encontrar CA 125 elevado, aunque con menos frecuencia, en otras situaciones como en la menstruación, en el primer mes del embarazo y en el posparto, en procesos ginecológicos benignos, hepatopatías, pancreatitis, insuficiencia renal, derrame pericárdico o pleural, sarcoidosis, tuberculosis, colagenosis, procesos quirúrgicos que provocan alteración del peritoneo y en otras neoplasias, como cáncer de mama, endometrio, vejiga, pulmón, páncreas, hígado, melanoma y linfomas.

Seguimiento No se recomienda realizar la determinación de CA 125 como método de despistaje en mujeres asintomáticas, ya que puede estar elevado en otras situaciones o patologías. Sin embargo, en mujeres postmenopáusicas, los valores prequirúrgicos de CA 125 pueden ayudar en el diagnóstico de masas pélvicas benignas y malignas. Es de gran utilidad para valorar la respuesta al tratamiento y en el seguimiento de la enfermedad. Los niveles de CA 125 descienden aproximadamente a las tres semanas de la cirugía. Se recomienda realizar una determinación “basal” dos semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento quimioterápico cada 2-4 semanas

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y con intervalos de 2-3 meses en el seguimiento. Se define como respuesta al tratamiento una reducción igual o mayor al 50% del valor basal, y debe confirmarse y mantenerse al menos 28 días. Aunque no es suficiente modificar el manejo de estas pacientes, parece que la velocidad de descenso en los primeros ciclos de quimioterapia nos puede dar una idea sobre el pronóstico de la enfermedad. Tras el tratamiento el CA 125 es claramente un predictor de recaída. Así, una elevación del CA 125 en una paciente previamente tratada y con aparente respuesta completa se relaciona en un 90% de los casos con una recidiva clínica. Esta elevación puede, incluso, preceder en 3 ó 4 meses una detección clínica. Sin embargo, no hay datos que demuestren que en pacientes con cáncer de ovario iniciar el tratamiento quimioterápico inmediatamente por elevación de CA 125, como único signo de recidiva, aumente la supervivencia o la calidad de vida con respecto a esperar a iniciar el tratamiento tras confirmar la recidiva por otros métodos.

Bibliografía recomendada •  Importante ••  Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología   2000 Update of Recommendations for the use of tumors mark­ ✔ •• ers in breast cancer and colorectal cancer: Clinical Practice Guide­

lines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2001;19(6):1865-78.   Haris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, et al. American Society of Clinical Oncology 2007. Update of recom­ mendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5287-312.   Marcadores tumorales en Oncología. En: Díaz Rubio E, director; Jiménez Lacave A, editor. Monografías de Oncología médica. Ma­ drid: You and Us, S.A.; 2007.   Marcadores tumorales: desarrollo y utilidad en Oncología Clí­ nica. En: Sem Oncol. 2003;II(5) edic. español.

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