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Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
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© 2005, Masson, Paris
Presse Med 2005; 34: 1166-75
Immunologie/Médecine interne
Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
Université Paris-Descartes, Groupe hospitalier Cochin-Saint Vincentde-Paul, Service de médecine interne, Centre de référence vascularites et sclérodermies, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris (75)
Correspondance: Luc Mouthon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14 Tél.: 0158411443 Fax: 0158411450 luc.mouthon@ cch.aphp.fr
L. Mouthon, A. Berezné V. Le Guern, L. Guillevin
Key points
Points essentiels
Intravenous immunoglobulins: therapeutic indications
• Disponibles depuis 1980, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations thérapeutiques constituées d’IgG humaines normales obtenues à partir d’un pool de plasmas de sujets sains. • Elles sont indiquées en traitement substitutif (à faible dose) chez des patients ayant un déficit primitif ou secondaire de l’immunité humorale ou à visée immunomodulatrice (à forte dose) dans de nombreuses maladies auto-immunes ou inflammatoires systémiques, en particulier hématologiques ou neurologiques. Leurs mécanismes d’action sont multiples, intriqués et encore incomplètement compris. • Elles ont peu d’effets secondaires, sont très bien tolérées et le risque de transmission d’un agent infectieux n’est aujourd’hui que théorique.
• Intravenous immunoglobulins (IVIg) are preparations of normal human IgG obtained from large pools of healthy blood donors. • IVIg can be used at low doses to treat patients with primary or secondary immune deficiencies and at high doses as an immunomodulatory agent in many autoimmune and systemic inflammatory diseases, especially hematologic and neurologic diseases. Its mechanisms of action are multiple, complex, and not yet well elucidated. • Adverse effects are only rarely associated with IVIg. They are well tolerated, and the risk of transmission of infectious agents appears only theoretical. L. Mouthon, A. Berezné, V. Le-Guern, L. Guillevin Presse Med 2005; 34: 1166-75 © 2005, Masson, Paris
est en 1980 que l’équipe d’Imbach découvre par hasard l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique chez des enfants ayant une thrombopénie associée à un déficit immuni1 taire humoral . Elles viennent alors d’être mises sur le marché pour remplacer les gammaglobulines administrées par voie intramusculaire dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs ou secondaires. Depuis, leur efficacité a été démontrée ou évaluée dans un grand nombre de pathologies auto2 immunes et/ou inflammatoires systémiques . Dans cet article, nous passerons en revue la plupart des indications reconnues ou en cours d’évaluation (encadré 1).
C’
vie de 3 à 4 semaines dont la répartition en sous-classes est semblable à celle observée dans le sérum humain normal: moins de 5 % d’IgG agrégées, de 0 à 7 % de fragments F(ab’)2 d’IgG et, selon les préparations commerciales, de 0,044 à 40 mg d’IgA par gramme de protéines totales (tableau 1). Le spectre de réactivités des IgG composant les préparations d’IgIV est large. Ces anticorps sont en effet dirigés contre des antigènes extérieurs, notamment viraux et bactériens (tableau 2), des auto-antigènes (auto-anticorps naturels) et des anti4 corps (anticorps anti-idiotypiques) . Plusieurs mécanismes d’action des IgIV dans les maladies auto-immunes ont été décrits au cours des 20 dernières années. Ces mécanismes sont plus ou moins intriqués en fonction de 5,6 la pathologie considérée (encadré 2).
Caractéristiques des préparations d’IgIV Les IgIV sont des préparations thérapeutiques d’IgG humaines normales, obtenues à partir d’un pool de plasmas provenant de plus de 1000 individus sains, 3 selon les normes européennes . Elles sont composées presque exclusivement d’IgG intactes, avec une demi-
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Classification des indications thérapeutiques Plusieurs préparations d’IgIV sont actuellement disponibles sur le marché français (tableau 3). Il est important de mentionner qu’en termes d’efficacité,
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Encadré 1
Maladies au cours desquelles l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est prouvée (groupe 1), possible (groupe 2), ou non démontrée (groupe 3)
❚ Indications reconnues (groupe 1) - Déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d’anticorps* - Déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d’anticorps, en particulier leucémie lymphoïde chronique et myélome associés à des infections à répétition* - Infection de l’enfant par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) associée à des infections à répétition - Dermatomyosites cortico-résistantes* - Erythroblastopénie auto-immune - Infections aiguës sévères à parvovirus B19, chez un patient atteint d’immunodéficience acquise ou constitutionnelle - Maladie de Kawasaki* - Myasthénie aiguë* - Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction permanent* - Neutropénies auto-immunes - Polyradiculonévrites chroniques idiopathiques* - Purpura thrombopénique immunologique (auto-immun) de l’enfant et de l’adulte* - Purpura thrombopénique auto-immun associé à l’infection par le VIH - Rétinochroroïdopathie de Birdshot - Substitution à l’emploi d’immunoglobulines spécifiques anti-varicelle-zona - Syndrome d’anti-coagulation acquise par auto-anticorps - Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte* - Syndrome de la personne raide (Stiff man syndrome)* - Syndrome de Lewis et Sumner
❚ Indications en cours d’évaluation ou devant être évaluées (groupe 2) - Anémies hémolytiques auto-immunes - Avortements précoces récidivants - Formes résistantes de l’épilepsie de l’enfant - Maladie de Still de l’adulte - Myosites à inclusions* - Polymyosite cortico-résistante
- Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale IgM anti-MAG (myelin-associated-glycoprotein) - Prévention des infections chez le grand prématuré - Prophylaxie du rejet de greffe de rein chez des patients immunisés ou l’ayant été - Syndrome d’activation macrophagique secondaire à une pathologie infectieuse - Syndrome de Guillain-Barré de l’enfant - Syndrome des antiphospholipides, en l’absence d’efficacité des anticoagulants - Vascularites systémiques associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA)* - Choc toxique streptococcique*
❚ Indications non reconnues (groupe 3) - Adrénoleucodystrophie - Allogreffe de moelle osseuse: prévention des complications infectieuses et de la maladie du greffon contre l’hôte chez des patients receveurs d’allogreffes de cellules souches hématopoïétiques HLA géno-identiques - Autogreffes de moelle osseuse - Dermatites atopiques sévères de l’adulte - Formes systémiques d’arthrite chronique juvénile (maladie de Still de l’enfant) - Infections à cytomégalovirus compliquant des greffes d’organes - Leucémie de l’enfant en phase aplasique - Lymphomes - Neuropathies optiques immunes sévères de l’adulte - Neuropathies optiques immunes sévères de l’enfant - Paraparésies spastiques associées au HTLV1 - Prévention des infections bactériennes dans le sida de l’adulte - Sclérose en plaques - Syndrome de Lyell - Autres indications
* Étude prospective randomisée Source: Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (Cedit). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, France, 2004.
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Immunologie/Médecine interne toutes les préparations d’IgIV sont équivalentes et, de ce fait, en dehors de rares situations comme un déficit complet en IgA ou une insuffisance rénale, il n’y a pas lieu de privilégier une préparation. Pour aborder les indications thérapeutiques des IgIV, nous utiliserons les recommandations du Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (Cedit) de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. Ce comité, constitué d’experts de différentes spécialités, évalue l’efficacité des IgIV dans les différentes indications, tant en substitution qu’en immunomodulation, et les classe par type d’indication en 3 groupes.Ainsi, le groupe 1 correspond aux indications reconnues, sur la base d’essais thérapeutiques prospectifs randomisés, s’ils sont disponibles, ou d’études non contrôlées dans des pathologies très rares. Le groupe 2 comprend les indications en cours d’évaluation et les pathologies pour lesquelles un certain nombre d’études, le plus souvent non contrôlées, sont disponibles. Pour la plupart d’entre elles, des essais thérapeutiques sont en cours ou encouragés. Enfin, les pathologies pour lesquelles les données disponibles dans la littérature ne sont pas en faveur d’une efficacité des IgIV, sont classées dans le groupe 3 (encadré 1).
Les IgIV en traitement préventif des infections Dans les déficits immunitaires humoraux primitifs ou secondaires, les IgIV ont permis de réduire significativement l’incidence et la sévérité des infections bactériennes, comparativement à celle observée après admi7 nistration d’immunoglobulines par voie intramusculaire . La prévention de la survenue d’infections chez les patients traités relève de l’apport passif d’IgG.
TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DÉFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS AVEC DÉFAUT DE PRODUCTION D’ANTICORPS Les déficits primitifs de l’immunité humorale justifiant d’un traitement par IgIV sont listés dans l’encadré 3. Une étude prospective multicentrique randomisée menée en cross over a comparé des doses fortes et faibles d’IgIV (0,8 g/kg vs. 0,4 g/kg chez les enfants et 8 0,6 vs. 0,3 g/kg chez les adultes) . Elle a mis en évidence qu’une forte dose d’IgIV, qui permettait d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques supérieur à 8 g/L, entraînait une diminution de la fréquence des épisodes infectieux. Ainsi, il est recommandé, chez les malades ayant une hypogammaglobulinémie primitive substitués, d’augmenter les doses d’IgIV administrées jusqu’à ce que le taux résiduel des IgG sériques soit supérieur à 8 g/L.
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TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DÉFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES AVEC DÉFAUT DE PRODUCTION D’ANTICORPS Des études prospectives randomisées contre placebo, 9 menées chez des patients ayant une maladie de Kahler ou une leucémie lymphoïde chronique avec hypogam10 maglobulinémie profonde et infections récurrentes , ont montré que l’administration d’IgIV à dose substitutive réduisait la fréquence des infections bactériennes. À notre connaissance, aucune étude comparant l’efficacité des IgIV et d’une antibiothérapie prophylactique dans cette indication n’a été menée jusqu’à présent, et l’intérêt éventuel d’une prophylaxie antibiotique reste à définir. Aucune étude n’a évalué l’intérêt d’augmenter les doses d’IgIV perfusées de façon à obtenir un taux résiduel d’IgG sériques supérieur à 8 g/L dans le traitement substitutif des hypogammaglobulinémie secondaires. Les IgIV se sont aussi avérées efficaces pour préTableau 1
Contenu en IgA et en agrégats des préparations d’IgIV pour usage intraveineux disponibles sur le marché français IgA (mg/g de protéines totales)
agrégats (%)
Sandoglobuline® (Novartis)
40
<3
Tégéline® (LFB)*
17
0,8
Octagam® (Octapharma)
2
<1
Endobuline® (Baxter)
<1
<1
Gammagard® (Baxter)
< 0,044
<2
* LFB: Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies
Tableau 2
Principales spécificités des anticorps neutralisants, anti-toxines et opsonisants contenus dans les préparations d’IgIV disponibles sur le marché Virus Hépatite A, B
Bactéries Staphylocoque doré
Virus d’Epstein-Barr
Streptocoque du groupe B
Cytomégalovirus
Streptococcus pneumoniae
Poliomyélite
Haemophilus influenzae
Rougeole
Pseudomonas aeruginosa
Oreillons
Salmonelle
Myxovirus influenzae Adénovirus Herpes simplex
Shigelle Klebsiella pneumoniae Escherichia coli
Herpes varicellae
Bordetella pertussis
Coxsackie
Toxine diphtérique
Rubéole
Toxine tétanique
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venir les infections bactériennes récidivantes chez les enfants (mais pas chez les adultes) infectés par le 11 virus de l’immunodéficience humaine (VIH) . L’avènement de la trithérapie anti-rétrovirale et de la prophylaxie par cotrimoxazole rend cette indication désormais controversée.
Encadré 2
Mécanismes d’action des IgIV Les différents mécanismes d’action décrits, souvent intriqués, comprennent: - la sélection des répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T, - l’interaction avec d’autres molécules de surface des lymphocytes T et B, - la neutralisation des auto-anticorps circulants, - le blocage et la modulation de l’expression des récepteurs du fragment Fc des IgG à la surface des macrophages, - la modulation du système du complément, - la modulation de la synthèse et de la libération des cytokines, - la modulation de la prolifération cellulaire, de l’apoptose et la remyélinisation.
INFECTIONS DU NOUVEAU-NÉ ET DU PRÉMATURÉ Le bénéfice des IgIV dans la prévention des infections précoces et tardives des prématurés est très controver sé, malgré les nombreuses études 12-16 . menées
CAS DE L’ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE En 1990, Sullivan et al. observaient que des perfusions hebdomadaires d’IgIV pendant 3 mois après une allogreffe de moelle osseuse prévenaient la survenue de la réaction du greffon contre l’hôte et de certaines complications infectieuses, notamment des pneumo17,18 . Mais les importants pathies à cytomégalovirus progrès réalisés depuis, dans les modalités des allogreffes avec une détermination des compatibilités HLA désormais effectuée par la biologie moléculaire et dans la prophylaxie des infections en particulier à cytomégalovirus, ont conduit à des résultats différents 10 ans plus tard. Ainsi, dans 2 études prospectives randomisées, l’une comparant 3 doses d’IgIV (100 mg/kg, 250 mg/kg, 500 mg/kg) administrées toutes les semaines dans les 90 jours suivant la 19 greffe , et l’autre chacune de ces 3 doses à un pla20 cebo , aucune différence n’a été mise en évidence entre les différents groupes en termes d’incidence des réactions du greffon contre l’hôte et du nombre ou de la sévérité des épisodes infectieux. La prescription d’IgIV au cours de l’allogreffe de
Sources: Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2001; 345: 747-55. Guilpain P, Chanseaud Y, Tamby MC, Larroche C, Guillevin L, Kaveri SV et al. Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses. Presse Med 2004; 33: 1183-94.
Encadré 3
Déficits primitifs de l’immunité humorale justifiant d’un traitement par IgIV Déficit immunitaire combiné sévère Syndrome de Wiskott-Aldrich Ataxie-télangiectasie Syndrome hyper-IgM (lié à l’X ou non) Agammaglobulinémie liée au chromosome X Déficit immunitaire commun variable Déficits symptomatiques en sous-classes d’IgG (principalement les déficits en IgG2)
Tableau 3
Préparations d’IgIV et d’immunoglobulines sous cutanées bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché en France Préparation
Laboratoire
Voie d’administration
AMM
ZLB
IV
Substitution; immunomodulation
Tégéline®
LFB
IV
Substitution; immunomodulation
Octagam®
Octapharma
IV
Substitution; immunomodulation
Endobuline
Baxter
IV
Substitution; immunomodulation
Gammagard®
Baxter
IV
Substitution; immunomodulation *
Gammanorm®
Octapharma
SC
Substitution
Baxter
SC
Substitution
ZLB
SC
Substitution
Sandoglobuline®
®
Subcuvia® Vivaglobine®
AMM: autorisation de mise sur le marché; IV: intraveineuse; LFB: Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies; SC: sous-cutanée; ZLB: Zentral und Landesbibliothek Berlin, Behring. * uniquement chez les malades déficitaires en IgA ayant des anticorps anti-IgA.
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moelle osseuse n’est donc désormais plus justifiée, sauf dans 2 situations particulières. Elles peuvent ainsi être utilisées après allogreffe de moelle osseuse pour prévenir les infections chez les malades ayant un déficit immunitaire constitutionnel préexistant à la greffe et dans un contexte d’hypogammaglobulinémie secondaire compliquée d’infections sévères et/ou à répétition survenant dans les suites d’une allogreffe. Chez les patients à risque élevé de réaction du greffon contre l’hôte, le recours aux IgIV à visée prophylactique fait actuellement l’objet d’investigations.Au cours de l’allogreffe de moelle osseuse, les IgIV ont été utilisées en association avec le ganciclovir ou le foscarnet dans le traitement curatif des infections aiguës à cytomégalovirus. Cependant, cette pratique repose sur des études ouvertes portant sur un nombre limité de patients et cette indication ne peut pas être considérée comme validée. Enfin, les IgIV n’ont pas d’indication dans les auto21 greffes de moelle osseuse .
Les IgIV en sérothérapie: cas de la varicelle Les IgIV sont indiquées en une injection chez les patients immunodéprimés ou chez les femmes enceintes n’ayant jamais eu la varicelle et ayant été en contact dans les jours précédents avec un malade ayant une varicelle ou un zona, respectivement aux doses de 0,15 et 0,30 g/kg. Les gammaglobulines spécifiques anti-varicelle ne sont en effet plus disponibles.
Les IgIV en traitement curatif des infections graves PARVOVIRUS B19 La moitié de la population adulte des pays économiquement développés a eu une infection par le parvovirus B19, le plus souvent asymptomatique. Les préparations d’IgIV contiennent ainsi une quantité importante d’anticorps dirigés contre ce virus,à l’origine de leur efficacité dans le traitement des érythroblastopénies associées à une infection chronique par le parvovirus B19 chez des 22 malades immunodéprimés .Elles peuvent ainsi être proposées en première intention chez les malades ayant reçu une transplantation d’organe solide,notamment de 23 rein . Chez les patients séropositifs pour le VIH, plusieurs injections sont le plus souvent nécessaires quand le taux de lymphocytes T CD4+ est inférieur à 80/mm3, mais une seule perfusion d’IgIV peut s’avérer suffisante 24 pour un taux supérieur .
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SEPSIS GRAVE DE L’ADULTE IMMUNODÉPRIMÉ L’utilisation des IgIV en traitement préventif ou curatif des sepsis graves, chez les patients polytraumatisés avec ou sans ventilation mécanique, les patients en post-opératoire, les grands brûlés ou les malades hospitalisés en unités de soins intensifs, reste controversée et non validée. La plupart des nombreuses études effectuées n’ont en effet pas mis en évidence de bénéfice franc chez les 25 malades traités par IgIV .
AUTRES Une étude prospective randomisée menée dans le choc toxique streptococcique vient de mettre en évidence l’intérêt d’ajouter des IgIV au traitement 26 conventionnel . Le bénéfice des IgIV utilisées dans le traitement des infections graves à Clostridium difficile a aussi été observé, mais au cours d’études sur un faible effectif et ne comportant pas de groupe contrôle, ne permettant pas de recommander leur utilisation dans cette indication. Les IgIV ont été proposées dans le traitement du syndrome d’activation macrophagique secondaire à un sepsis grave, avec des résultats 27 variables .
Les IgIV dans les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques Dans un certain nombre d’affections,l’efficacité des IgIV est prouvée sur la base d’essais prospectifs randomisés contre placebo.
PURPURA THROMBOPÉNIQUE AUTO-IMMUN La première publication concernant l’efficacité des IgIV à dose immunomodulatrice dans le traitement du purpura thrombopénique auto-immun date de 1981, 1,28 par Imbach et al. . Les connaissances acquises ensuite ont permis de mettre en évidence une efficacité équivalente des IgIV relayées par de la prednisone per os et des corticoïdes seuls (méthylprednisolone en bolus puis prednisone par voie orale) chez des malades avec un taux de plaquettes inférieur à 29 20000/mm3 . La remontée du chiffre des plaquettes était cependant plus rapide avec les IgIV. Une seule perfusion d’1 g/kg est le plus souvent suffisante. Une seconde perfusion est néanmoins indiquée (1 g/kg) si les plaquettes sont toujours inférieures à 20000/mm3 4 jours après la première30.
AUTRES CYTOPÉNIES AUTO-IMMUNES Lymphomes, thymome ou maladies auto-immunes peuvent s’accompagner d’une érythroblastopénie auto-immune. L’utilisation d’IgIV pour son traitement,
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proposée depuis déjà plus de 20 ans, permet une 22 réponse clinique dans 50 % des cas environ . Chez les malades ayant une anémie hémolytique autoimmune ne répondant pas à la corticothérapie, les IgIV peuvent être proposées. Leur efficacité, moindre que dans le purpura thrombopénique auto-immun, justifie une dose minimale de 2 g/kg. Enfin,elles sont également bénéfiques dans le traitement des neutropénies auto-immunes.
MALADIE DE KAWASAKI Dans la maladie de Kawasaki, l’efficacité des IgIV a été démontrée pour prévenir l’apparition d’anévrismes coronaires, à condition d’être administrées au plus 31 tard 12 jours après le début de la symptomatologie . Elles doivent être associées à l’acide acétylsalicylique (100 mg/kg/j jusqu’au 14e jour puis 3 à 5 mg/kg/j) et prescrites à la dose de 400 mg/kg/j pendant 5 jours 32 ou 2 g/kg/j un seul jour . À la phase aiguë de la maladie, les IgIV entraînent une décroissance thermique dans les heures qui suivent la perfusion, ainsi qu’une normalisation rapide de la protéine C-réactive.
SYNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ L’efficacité des IgIV a été comparée à celle des échanges plasmatiques dans 2 études prospectives 33,34 . D’une part, les 2 multicentriques randomisées traitements se sont avérés équivalents, d’autre part aucun bénéfice de l’association des 2 traitements n’a été observé. Une étude plus récente de 2004 n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique de l’ajout de corti35 coïdes aux IgIV .
POLYRADICULONÉVRITES CHRONIQUES Six essais randomisés contrôlés ont évalué l’efficacité des IgIV dans les polyradiculonévrites chroniques, 36-39 , 1 contre échanges plasmadont 4 contre placebo 40 41 tiques (EP) et 1 contre prednisolone par voie orale . Les IgIV se sont avérées plus efficaces qu’un placebo et l’efficacité des 3 traitements était équivalente, avec 2 patients sur 3 répondeurs en première intention. Une méta-analyse de ces 6 essais a montré que les IgIV améliorent le déficit neurologique pendant 2 à 6 semaines. Dans cette indication, leur efficacité est équivalente à 42 celles des 2 autres thérapeutiques . Aucun critère n’est à ce jour identifié pour prédire la réponse thérapeutique d’un patient à un traitement plutôt qu’un autre. Des études coût-bénéfice seraient nécessaires pour affiner la stratégie thérapeutique au cours de cette maladie.
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MYASTHÉNIE AIGUË Gajdos et al. ont mis en évidence une efficacité équivalente des IgIV (dose totale de 2 g/kg) et des échanges plasmatiques dans le traitement de la pous43 sée aiguë myasthénique . Dans cette étude prospective multicentrique randomisée, une dose de 1,2 g/kg apparaît moins efficace que la dose de 2 g/kg. Des résultats encourageants ont été récemment obtenus par la même équipe dans un nouvel essai randomisé, non encore publié, comparant 2 doses d’IgIV, allant dans le sens d’une efficacité équivalente des doses de 1 et 2 g/kg d’IgIV.
MYOSITES Chez 15 sujets adultes avec une dermatomyosite résistante aux corticoïdes inclus dans un essai prospectif randomisé versus placebo en cross-over (substitution proposée après 90 jours de traitement), les scores musculaires des patients du groupe traité par IgIV étaient significativement améliorés par rapport 44 à ceux du groupe placebo . Chez les malades répondant aux IgIV, des biopsies neuro-musculaires répétées ont mis en évidence une amélioration des lésions avec une diminution du nombre et de la densité des fibres musculaires, une augmentation du nombre des capillaires et une diminution de leur diamètre, une diminution des dépôts de complément et de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules 44 endothéliales . En revanche, aucune étude prospective randomisée contre placebo n’a été effectuée au cours des polymyosites. Seules des études ouvertes ont été rapportées, montrant une amélioration du testing musculaire et une diminution des taux sanguins des enzymes musculaires chez les patients traités. Une récente étude rétrospective a mis en évidence que 2/3 des malades qui avaient une polymyosite résistante aux corticoïdes étaient améliorés par un traitement par 45 IgIV . Cette efficacité se maintient après l’arrêt du traitement chez la moitié des patients, pour un suivi de plus de 3 ans. Jusqu’à présent, l’efficacité des IgIV n’a pas été démontrée dans le traitement des myosites à inclusions: dans une étude prospective randomisée contre placebo menée en 2001, il n’a pas été mis en 46 évidence de bénéfice des IgIV .
NEUROPATHIES MOTRICES MULTIFOCALES AVEC BLOC DE CONDUCTION
Dans un essai prospectif randomisé, les IgIV étaient plus efficaces qu’un placebo dans le traitement de ces neuropathies, caractérisées par un déficit moteur à prédomi47 nance distale associé à des crampes et des fasciculations .
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Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
SYNDROME DE LA PERSONNE RAIDE Cette maladie du système nerveux central s’exprime par une rigidité et des spasmes musculaires très invalidants associés à des taux élevés d’anticorps dirigés contre la glutamate décarboxylase.Une étude randomisée en cross over, comparant l’effet des IgIV à celui d’un placebo chez des patients atteints, a mis en évidence un score de rigidité significativement diminué chez ceux traités par les 48 IgIV . L’efficacité clinique des IgIV était associée à une diminution significative des anticorps anti-glutamate décarboxylase.
rénale dans de bonnes conditions, avec d’excellents 53 résultats à 1 an .
MALADIE DE STILL DE L’ADULTE L’efficacité des IgIV dans le traitement de la maladie 54,55 . Il semble qu’elle soit de Still est controversée meilleure chez les adultes que dans les formes pédia54,56 . À ce jour, contrairement a triques de la maladie ce qui était pressenti depuis quelques années, les biothérapies n’ont pas d’effet bénéfique démontré, ce qui explique que les IgIV sont actuellement en cours d’évaluation dans cette indication.
RÉTINOPATHIE DE BIRDSHOT L’uvéite de Birdshot est une affection inflammatoire rare atteignant le segment postérieur de l’œil,chronique,progressive et bilatérale. Le traitement par corticothérapie per os, associé ou non à un immunosuppresseur tel la ciclosporine, induit à long terme des effets secondaires importants. L’utilisation d’IgIV permet une amélioration de l’acuité visuelle et une diminution des doses de 47 corticoïdes .
VASCULARITES ANCA-POSITIVES
PEMPHIGOÏDE BULLEUSE CICATRICIELLE Dans une étude rétrospective, il a été mis en évidence une diminution du nombre de récidives de la pemphigoïde oculaire cicatricielle chez les patients traités par IgIV comparativement à ceux recevant un immunosup57 presseur . Ces résultats ont été obtenus par une équipe nord-américaine alors que le choix entre IgIV et traitement immunosuppresseur était fondé sur le coût, les IgIV étant prescrites chez les patients qui avaient les meilleures assurances. Bien entendu, ils devront être confirmés dans une étude contrôlée.
L’efficacité des IgIV dans le traitement des vascularites avec ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) a 50 été évaluée dès 1991 en ouvert sur 6 patients . En Modalités d’administration 2002, dans un essai prospectif randomisé IgIV versus placebo incluant 34 patients, une amélioration clinique VOIE INTRAVEINEUSE significative était observée chez 14 des 17 malades rece- L’administration des IgIV se fait encore à ce jour, en vant une injection d’IgIV à dose immunomodulatrice France, exclusivement par voie intraveineuse. 51 versus 6/17 dans le groupe placebo . Dans une étude Les doses utilisées dans le traitement substitutif des ouverte prospective récente, nous avons mis en évi- déficits immunitaires sont de l’ordre de 0,6 g/kg dence que 6 mois de traitement par IgIV à dose immu- toutes les 3 à 4 semaines chez l’adulte et 0,8 g/kg chez nomodulatrice peuvent induire une rémission com- l’enfant, afin d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques plète dans un contexte de rechute d’une vascularite d’au moins 8 g/L (encadré 4). Dans le traitement des ANCA-positive. Cependant, après l’arrêt des IgIV, une rémission de 3 Encadré 4 mois n’était maintenue que chez 52 Modalités d’administration des IgIV moins d’un patient sur 2 .
PROPHYLAXIE DU REJET DE GREFFE DE REIN
Les patients dialysés chroniques ne peuvent bénéficier d’une transplantation rénale s’ils sont ou ont été hyperimmunisés. Sur un effectif de 13 malades préalablement hyperimmunisés, l’administration d’IgIV à dose immunomodulatrice pendant 90 jours a permis d’obtenir une disparition de l’allo-immunisation et d’effectuer une transplantation
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I. Traitement substitutif des déficits immunitaires: 0,6 g/kg chez l’adulte et 0,8 g/kg chez l’enfant toutes les 3 à 4 semaines, après une période d’équilibration qui nécessite souvent des doses plus élevées ou plus rapprochées. II. Traitement prophylactique de la varicelle chez les malades immunodéprimés exposés au risque: 0,15 g/kg en une injection en l’absence de grossesse, 0,3 g/kg en une injection chez la femme enceinte. III. Allogreffe de moelle osseuse: 0,5 g/kg par perfusion. Le rythme des perfusions est hebdomadaire de J7 à J90. La poursuite des perfusions au-delà de 3 mois est justifiée en cas de défaut persistant de la production d’anticorps. IV. Immunomodulation: 0,8 à 1 g/kg/jour pendant 2 jours ou 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours en cas de risque d’insuffisance rénale.
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maladies auto-immunes, elles sont de 0,8 à 1 g/kg/j pendant 2 jours. À ce jour, Il n’y a pas de démonstration que l’administration d’une dose d’1 g/kg soit suffisante pour obtenir un effet thérapeutique, sauf dans 30 le cas du purpura thrombopénique auto-immun et, dans une étude non encore publiée, dans la crise aiguë myasthénique. Une dose plus faible, de 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours, peut être proposée chez l’insuffisant rénal pour prévenir la survenue d’une aggravation de l’atteinte rénale. D’une manière générale, les préparations d’IgIV ne contenant pas de saccharose sont mieux tolérées sur le plan rénal.
VOIE SOUS-CUTANÉE Dans les pays scandinaves, chez la majorité des patients ayant un déficit immunitaire humoral primitif, la voie IV est substituée par la voie sous-cutanée à domicile, après une période d’éducation en hôpital de 59,60 . Dans ce cas, après une dose de charge d’au jour moins 0,2 à 0,5 g/kg par semaine (fractionnée en plusieurs doses journalières de 0,1 à 0,15 g/kg et répartie sur plusieurs jours de la semaine), la dose d’entretien est administrée à intervalles réguliers pour atteindre une dose cumulative mensuelle de l’ordre de 0,4 à 59 0,8 g/kg . L’administration s’effectue à l’aide d’une pompe, plusieurs pompes pouvant être utilisées simultanément. Cette voie d’administration est aussi efficace que la voie intraveineuse et, le patient n’ayant plus à se rendre à l’hôpital toutes les 3 à 4 semaines, elle amé60 liore significativement sa qualité de vie . Plusieurs préparations d’IgIV pour administration sous-cutanée viennent d’obtenir une autorisation de mise sur le marché français (tableau 1) et seront disponibles à la fin de l’année 2005.
Prévention du risque infectieux lié aux IgIV Comme tout produit stable dérivé du sang, les IgIV peuvent être à l’origine de la transmission d’agents infectieux. Mais leur sécurité virale est assurée à différentes étapes de leur préparation. Elle repose sur la sélection des donneurs, le fractionnement du plasma et des méthodes d’inactivation virale (pH acide, traitement par solvant et détergent, pasteurisation). Aucun cas de transmission des virus de l’immunodéficience humaine et des hépatites A et B par les IgIV n’a été rapporté. En revanche, avant 1995, alors que les procédés d’inactivation virale n’étaient pas systématiquement exigés dans la préparation des IgIV, plusieurs centaines de cas de transmission du virus 61 de l’hépatite C ont été décrits . Chez les patients
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infectés par le virus de l’hépatite C sans déficit en anticorps, l’évolution était moins grave que chez les malades ayant un déficit immunitaire commun 62 variable . Dans ce dernier cas, l’infection par le virus de l’hépatite C ne peut être cherchée que par PCR (polymerase chain reaction). Il est donc recommandé de surveiller les transaminases chez les personnes recevant des IgIV. Un cas douteux d’infection acquise à parvovirus B19 après perfusion d’IgIV a été rapporté. Pour en diminuer le risque, un procédé de nanofiltration à 35 nm a été adjoint dans le processus de fabrication de certaines préparations d’IgIV. Enfin, le risque de transmission d’un prion par un produit dérivé du sang n’est pas nul, même si aucun cas n’a été rapporté à ce jour.
Tolérance CLINIQUE La tolérance des IgIV est le plus souvent excellente. En cas de perfusion trop rapide,des céphalées,un flush,des douleurs dorsales basses,des nausées ou encore un bronchospasme peuvent être observés. Ces symptômes disparaissent habituellement avec la diminution du débit de 63 perfusion . Un choc “anaphylactique” peut exceptionnellement survenir chez des patients déficitaires en IgA ayant des anticorps anti-IgA d’isotypes IgE ou IgG qui réagissent 64 avec les préparations d’IgIV . La fréquence de ce déficit est faible dans la population générale (1/700 environ); seulement 30 % de ces sujets déficitaires ont des anticorps anti-IgA. Ce type de réaction est rare et survient surtout chez des patients ayant un déficit immunitaire commun variable. L’utilisation de Gammagard® (Baxter Healthcare), dont le taux d’IgA est faible, est recommandée chez les patients ayant des taux d’IgA très faibles. D’autres effets secondaires sévères peuvent survenir, tels une méningite aseptique – de mécanisme inconnu, qui impose le changement de lot ou de type de préparation d’IgIV –,des accidents thrombo-emboliques (pulmonaires ou cérébraux) particulièrement chez les 65 malades chez qui une hyperviscosité préexiste , une insuffisance rénale aiguë par néphrose tubulaire osmotique – surtout en cas de néphropathie préexistante et/ou d’hypovolémie (sujets diabétiques,âgés ou déshydratés notamment), justifiant de privilégier les préparations d’IgIV ne contenant pas de saccharose –, de rares cas d’anémie hémolytique dus au transfert passif d’anticorps anti-ABO ou Rhésus et enfin une crise migrai66 neuse chez les patients migraineux .
Conflits d’intérêt : Loïc Guillevin est président du groupe d’experts sur les immunoglobulines intraveineuses du CEDIT de l’AP-HP, Luc Mouthon est membre du groupe d’experts sur les immunoglobulines intraveineuses du CEDIT de l’AP-HP. A. Berezné et V. Le-Guern: aucun conflit.
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Immunologie/Médecine interne
Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
MODIFICATIONS DES TESTS BIOLOGIQUES
Conclusion
Pendant la perfusion, ou dans les jours suivants, une fausse hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie peut être 67 mise en évidence . La vitesse de sédimentation peut aug67 menter durablement du fait de la formation de rouleaux . La présence d’anticorps dans les IgIV dirigés contre différents agents pathogènes explique que certaines sérologies se positivent dans les 20 à 30 jours suivant la perfusion. Dans ce contexte,il est impératif de privilégier la recherche d’IgM spécifiques de l’agent infectieux ou l’identification directe de l’agent infectieux.
Le nombre des indications des IgIV, à visée substitutive dans les déficits immunitaires et à visée curative dans les maladies auto-immunes ou inflammatoires systémiques, n’a cessé d’augmenter ces 25 dernières années. Cependant, seule une faible proportion des études cliniques publiées sont contrôlées, et un effort important devra être fourni dans les années à venir pour mettre en place des études prospectives randomisées contre placebo. ■
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Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
Université Paris-Descartes, Groupe hospitalier Cochin-Saint Vincentde-Paul, Service de médecine interne, Centre de référence vascularites et sclérodermies, Hôpital Cochin, AP-HP, Paris (75)
Correspondance: Luc Mouthon, Service de médecine interne, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14 Tél.: 0158411443 Fax: 0158411450 luc.mouthon@ cch.aphp.fr
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Key points
Points essentiels
Intravenous immunoglobulins: therapeutic indications
• Disponibles depuis 1980, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations thérapeutiques constituées d’IgG humaines normales obtenues à partir d’un pool de plasmas de sujets sains. • Elles sont indiquées en traitement substitutif (à faible dose) chez des patients ayant un déficit primitif ou secondaire de l’immunité humorale ou à visée immunomodulatrice (à forte dose) dans de nombreuses maladies auto-immunes ou inflammatoires systémiques, en particulier hématologiques ou neurologiques. Leurs mécanismes d’action sont multiples, intriqués et encore incomplètement compris. • Elles ont peu d’effets secondaires, sont très bien tolérées et le risque de transmission d’un agent infectieux n’est aujourd’hui que théorique.
• Intravenous immunoglobulins (IVIg) are preparations of normal human IgG obtained from large pools of healthy blood donors. • IVIg can be used at low doses to treat patients with primary or secondary immune deficiencies and at high doses as an immunomodulatory agent in many autoimmune and systemic inflammatory diseases, especially hematologic and neurologic diseases. Its mechanisms of action are multiple, complex, and not yet well elucidated. • Adverse effects are only rarely associated with IVIg. They are well tolerated, and the risk of transmission of infectious agents appears only theoretical. L. Mouthon, A. Berezné, V. Le-Guern, L. Guillevin Presse Med 2005; 34: 1166-75 © 2005, Masson, Paris
est en 1980 que l’équipe d’Imbach découvre par hasard l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique chez des enfants ayant une thrombopénie associée à un déficit immuni1 taire humoral . Elles viennent alors d’être mises sur le marché pour remplacer les gammaglobulines administrées par voie intramusculaire dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs ou secondaires. Depuis, leur efficacité a été démontrée ou évaluée dans un grand nombre de pathologies auto2 immunes et/ou inflammatoires systémiques . Dans cet article, nous passerons en revue la plupart des indications reconnues ou en cours d’évaluation (encadré 1).
C’
vie de 3 à 4 semaines dont la répartition en sous-classes est semblable à celle observée dans le sérum humain normal: moins de 5 % d’IgG agrégées, de 0 à 7 % de fragments F(ab’)2 d’IgG et, selon les préparations commerciales, de 0,044 à 40 mg d’IgA par gramme de protéines totales (tableau 1). Le spectre de réactivités des IgG composant les préparations d’IgIV est large. Ces anticorps sont en effet dirigés contre des antigènes extérieurs, notamment viraux et bactériens (tableau 2), des auto-antigènes (auto-anticorps naturels) et des anti4 corps (anticorps anti-idiotypiques) . Plusieurs mécanismes d’action des IgIV dans les maladies auto-immunes ont été décrits au cours des 20 dernières années. Ces mécanismes sont plus ou moins intriqués en fonction de 5,6 la pathologie considérée (encadré 2).
Caractéristiques des préparations d’IgIV Les IgIV sont des préparations thérapeutiques d’IgG humaines normales, obtenues à partir d’un pool de plasmas provenant de plus de 1000 individus sains, 3 selon les normes européennes . Elles sont composées presque exclusivement d’IgG intactes, avec une demi-
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Classification des indications thérapeutiques Plusieurs préparations d’IgIV sont actuellement disponibles sur le marché français (tableau 3). Il est important de mentionner qu’en termes d’efficacité,
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Encadré 1
Maladies au cours desquelles l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est prouvée (groupe 1), possible (groupe 2), ou non démontrée (groupe 3)
❚ Indications reconnues (groupe 1) - Déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d’anticorps* - Déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d’anticorps, en particulier leucémie lymphoïde chronique et myélome associés à des infections à répétition* - Infection de l’enfant par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) associée à des infections à répétition - Dermatomyosites cortico-résistantes* - Erythroblastopénie auto-immune - Infections aiguës sévères à parvovirus B19, chez un patient atteint d’immunodéficience acquise ou constitutionnelle - Maladie de Kawasaki* - Myasthénie aiguë* - Neuropathies motrices multifocales avec blocs de conduction permanent* - Neutropénies auto-immunes - Polyradiculonévrites chroniques idiopathiques* - Purpura thrombopénique immunologique (auto-immun) de l’enfant et de l’adulte* - Purpura thrombopénique auto-immun associé à l’infection par le VIH - Rétinochroroïdopathie de Birdshot - Substitution à l’emploi d’immunoglobulines spécifiques anti-varicelle-zona - Syndrome d’anti-coagulation acquise par auto-anticorps - Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte* - Syndrome de la personne raide (Stiff man syndrome)* - Syndrome de Lewis et Sumner
❚ Indications en cours d’évaluation ou devant être évaluées (groupe 2) - Anémies hémolytiques auto-immunes - Avortements précoces récidivants - Formes résistantes de l’épilepsie de l’enfant - Maladie de Still de l’adulte - Myosites à inclusions* - Polymyosite cortico-résistante
- Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale IgM anti-MAG (myelin-associated-glycoprotein) - Prévention des infections chez le grand prématuré - Prophylaxie du rejet de greffe de rein chez des patients immunisés ou l’ayant été - Syndrome d’activation macrophagique secondaire à une pathologie infectieuse - Syndrome de Guillain-Barré de l’enfant - Syndrome des antiphospholipides, en l’absence d’efficacité des anticoagulants - Vascularites systémiques associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA)* - Choc toxique streptococcique*
❚ Indications non reconnues (groupe 3) - Adrénoleucodystrophie - Allogreffe de moelle osseuse: prévention des complications infectieuses et de la maladie du greffon contre l’hôte chez des patients receveurs d’allogreffes de cellules souches hématopoïétiques HLA géno-identiques - Autogreffes de moelle osseuse - Dermatites atopiques sévères de l’adulte - Formes systémiques d’arthrite chronique juvénile (maladie de Still de l’enfant) - Infections à cytomégalovirus compliquant des greffes d’organes - Leucémie de l’enfant en phase aplasique - Lymphomes - Neuropathies optiques immunes sévères de l’adulte - Neuropathies optiques immunes sévères de l’enfant - Paraparésies spastiques associées au HTLV1 - Prévention des infections bactériennes dans le sida de l’adulte - Sclérose en plaques - Syndrome de Lyell - Autres indications
* Étude prospective randomisée Source: Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (Cedit). Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, France, 2004.
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Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
Immunologie/Médecine interne toutes les préparations d’IgIV sont équivalentes et, de ce fait, en dehors de rares situations comme un déficit complet en IgA ou une insuffisance rénale, il n’y a pas lieu de privilégier une préparation. Pour aborder les indications thérapeutiques des IgIV, nous utiliserons les recommandations du Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (Cedit) de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. Ce comité, constitué d’experts de différentes spécialités, évalue l’efficacité des IgIV dans les différentes indications, tant en substitution qu’en immunomodulation, et les classe par type d’indication en 3 groupes.Ainsi, le groupe 1 correspond aux indications reconnues, sur la base d’essais thérapeutiques prospectifs randomisés, s’ils sont disponibles, ou d’études non contrôlées dans des pathologies très rares. Le groupe 2 comprend les indications en cours d’évaluation et les pathologies pour lesquelles un certain nombre d’études, le plus souvent non contrôlées, sont disponibles. Pour la plupart d’entre elles, des essais thérapeutiques sont en cours ou encouragés. Enfin, les pathologies pour lesquelles les données disponibles dans la littérature ne sont pas en faveur d’une efficacité des IgIV, sont classées dans le groupe 3 (encadré 1).
Les IgIV en traitement préventif des infections Dans les déficits immunitaires humoraux primitifs ou secondaires, les IgIV ont permis de réduire significativement l’incidence et la sévérité des infections bactériennes, comparativement à celle observée après admi7 nistration d’immunoglobulines par voie intramusculaire . La prévention de la survenue d’infections chez les patients traités relève de l’apport passif d’IgG.
TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DÉFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS AVEC DÉFAUT DE PRODUCTION D’ANTICORPS Les déficits primitifs de l’immunité humorale justifiant d’un traitement par IgIV sont listés dans l’encadré 3. Une étude prospective multicentrique randomisée menée en cross over a comparé des doses fortes et faibles d’IgIV (0,8 g/kg vs. 0,4 g/kg chez les enfants et 8 0,6 vs. 0,3 g/kg chez les adultes) . Elle a mis en évidence qu’une forte dose d’IgIV, qui permettait d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques supérieur à 8 g/L, entraînait une diminution de la fréquence des épisodes infectieux. Ainsi, il est recommandé, chez les malades ayant une hypogammaglobulinémie primitive substitués, d’augmenter les doses d’IgIV administrées jusqu’à ce que le taux résiduel des IgG sériques soit supérieur à 8 g/L.
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TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DÉFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES AVEC DÉFAUT DE PRODUCTION D’ANTICORPS Des études prospectives randomisées contre placebo, 9 menées chez des patients ayant une maladie de Kahler ou une leucémie lymphoïde chronique avec hypogam10 maglobulinémie profonde et infections récurrentes , ont montré que l’administration d’IgIV à dose substitutive réduisait la fréquence des infections bactériennes. À notre connaissance, aucune étude comparant l’efficacité des IgIV et d’une antibiothérapie prophylactique dans cette indication n’a été menée jusqu’à présent, et l’intérêt éventuel d’une prophylaxie antibiotique reste à définir. Aucune étude n’a évalué l’intérêt d’augmenter les doses d’IgIV perfusées de façon à obtenir un taux résiduel d’IgG sériques supérieur à 8 g/L dans le traitement substitutif des hypogammaglobulinémie secondaires. Les IgIV se sont aussi avérées efficaces pour préTableau 1
Contenu en IgA et en agrégats des préparations d’IgIV pour usage intraveineux disponibles sur le marché français IgA (mg/g de protéines totales)
agrégats (%)
Sandoglobuline® (Novartis)
40
<3
Tégéline® (LFB)*
17
0,8
Octagam® (Octapharma)
2
<1
Endobuline® (Baxter)
<1
<1
Gammagard® (Baxter)
< 0,044
<2
* LFB: Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies
Tableau 2
Principales spécificités des anticorps neutralisants, anti-toxines et opsonisants contenus dans les préparations d’IgIV disponibles sur le marché Virus Hépatite A, B
Bactéries Staphylocoque doré
Virus d’Epstein-Barr
Streptocoque du groupe B
Cytomégalovirus
Streptococcus pneumoniae
Poliomyélite
Haemophilus influenzae
Rougeole
Pseudomonas aeruginosa
Oreillons
Salmonelle
Myxovirus influenzae Adénovirus Herpes simplex
Shigelle Klebsiella pneumoniae Escherichia coli
Herpes varicellae
Bordetella pertussis
Coxsackie
Toxine diphtérique
Rubéole
Toxine tétanique
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venir les infections bactériennes récidivantes chez les enfants (mais pas chez les adultes) infectés par le 11 virus de l’immunodéficience humaine (VIH) . L’avènement de la trithérapie anti-rétrovirale et de la prophylaxie par cotrimoxazole rend cette indication désormais controversée.
Encadré 2
Mécanismes d’action des IgIV Les différents mécanismes d’action décrits, souvent intriqués, comprennent: - la sélection des répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T, - l’interaction avec d’autres molécules de surface des lymphocytes T et B, - la neutralisation des auto-anticorps circulants, - le blocage et la modulation de l’expression des récepteurs du fragment Fc des IgG à la surface des macrophages, - la modulation du système du complément, - la modulation de la synthèse et de la libération des cytokines, - la modulation de la prolifération cellulaire, de l’apoptose et la remyélinisation.
INFECTIONS DU NOUVEAU-NÉ ET DU PRÉMATURÉ Le bénéfice des IgIV dans la prévention des infections précoces et tardives des prématurés est très controver sé, malgré les nombreuses études 12-16 . menées
CAS DE L’ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE En 1990, Sullivan et al. observaient que des perfusions hebdomadaires d’IgIV pendant 3 mois après une allogreffe de moelle osseuse prévenaient la survenue de la réaction du greffon contre l’hôte et de certaines complications infectieuses, notamment des pneumo17,18 . Mais les importants pathies à cytomégalovirus progrès réalisés depuis, dans les modalités des allogreffes avec une détermination des compatibilités HLA désormais effectuée par la biologie moléculaire et dans la prophylaxie des infections en particulier à cytomégalovirus, ont conduit à des résultats différents 10 ans plus tard. Ainsi, dans 2 études prospectives randomisées, l’une comparant 3 doses d’IgIV (100 mg/kg, 250 mg/kg, 500 mg/kg) administrées toutes les semaines dans les 90 jours suivant la 19 greffe , et l’autre chacune de ces 3 doses à un pla20 cebo , aucune différence n’a été mise en évidence entre les différents groupes en termes d’incidence des réactions du greffon contre l’hôte et du nombre ou de la sévérité des épisodes infectieux. La prescription d’IgIV au cours de l’allogreffe de
Sources: Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2001; 345: 747-55. Guilpain P, Chanseaud Y, Tamby MC, Larroche C, Guillevin L, Kaveri SV et al. Effets immunomodulateurs des immunoglobulines intraveineuses. Presse Med 2004; 33: 1183-94.
Encadré 3
Déficits primitifs de l’immunité humorale justifiant d’un traitement par IgIV Déficit immunitaire combiné sévère Syndrome de Wiskott-Aldrich Ataxie-télangiectasie Syndrome hyper-IgM (lié à l’X ou non) Agammaglobulinémie liée au chromosome X Déficit immunitaire commun variable Déficits symptomatiques en sous-classes d’IgG (principalement les déficits en IgG2)
Tableau 3
Préparations d’IgIV et d’immunoglobulines sous cutanées bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché en France Préparation
Laboratoire
Voie d’administration
AMM
ZLB
IV
Substitution; immunomodulation
Tégéline®
LFB
IV
Substitution; immunomodulation
Octagam®
Octapharma
IV
Substitution; immunomodulation
Endobuline
Baxter
IV
Substitution; immunomodulation
Gammagard®
Baxter
IV
Substitution; immunomodulation *
Gammanorm®
Octapharma
SC
Substitution
Baxter
SC
Substitution
ZLB
SC
Substitution
Sandoglobuline®
®
Subcuvia® Vivaglobine®
AMM: autorisation de mise sur le marché; IV: intraveineuse; LFB: Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies; SC: sous-cutanée; ZLB: Zentral und Landesbibliothek Berlin, Behring. * uniquement chez les malades déficitaires en IgA ayant des anticorps anti-IgA.
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Immunologie/Médecine interne
Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
moelle osseuse n’est donc désormais plus justifiée, sauf dans 2 situations particulières. Elles peuvent ainsi être utilisées après allogreffe de moelle osseuse pour prévenir les infections chez les malades ayant un déficit immunitaire constitutionnel préexistant à la greffe et dans un contexte d’hypogammaglobulinémie secondaire compliquée d’infections sévères et/ou à répétition survenant dans les suites d’une allogreffe. Chez les patients à risque élevé de réaction du greffon contre l’hôte, le recours aux IgIV à visée prophylactique fait actuellement l’objet d’investigations.Au cours de l’allogreffe de moelle osseuse, les IgIV ont été utilisées en association avec le ganciclovir ou le foscarnet dans le traitement curatif des infections aiguës à cytomégalovirus. Cependant, cette pratique repose sur des études ouvertes portant sur un nombre limité de patients et cette indication ne peut pas être considérée comme validée. Enfin, les IgIV n’ont pas d’indication dans les auto21 greffes de moelle osseuse .
Les IgIV en sérothérapie: cas de la varicelle Les IgIV sont indiquées en une injection chez les patients immunodéprimés ou chez les femmes enceintes n’ayant jamais eu la varicelle et ayant été en contact dans les jours précédents avec un malade ayant une varicelle ou un zona, respectivement aux doses de 0,15 et 0,30 g/kg. Les gammaglobulines spécifiques anti-varicelle ne sont en effet plus disponibles.
Les IgIV en traitement curatif des infections graves PARVOVIRUS B19 La moitié de la population adulte des pays économiquement développés a eu une infection par le parvovirus B19, le plus souvent asymptomatique. Les préparations d’IgIV contiennent ainsi une quantité importante d’anticorps dirigés contre ce virus,à l’origine de leur efficacité dans le traitement des érythroblastopénies associées à une infection chronique par le parvovirus B19 chez des 22 malades immunodéprimés .Elles peuvent ainsi être proposées en première intention chez les malades ayant reçu une transplantation d’organe solide,notamment de 23 rein . Chez les patients séropositifs pour le VIH, plusieurs injections sont le plus souvent nécessaires quand le taux de lymphocytes T CD4+ est inférieur à 80/mm3, mais une seule perfusion d’IgIV peut s’avérer suffisante 24 pour un taux supérieur .
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SEPSIS GRAVE DE L’ADULTE IMMUNODÉPRIMÉ L’utilisation des IgIV en traitement préventif ou curatif des sepsis graves, chez les patients polytraumatisés avec ou sans ventilation mécanique, les patients en post-opératoire, les grands brûlés ou les malades hospitalisés en unités de soins intensifs, reste controversée et non validée. La plupart des nombreuses études effectuées n’ont en effet pas mis en évidence de bénéfice franc chez les 25 malades traités par IgIV .
AUTRES Une étude prospective randomisée menée dans le choc toxique streptococcique vient de mettre en évidence l’intérêt d’ajouter des IgIV au traitement 26 conventionnel . Le bénéfice des IgIV utilisées dans le traitement des infections graves à Clostridium difficile a aussi été observé, mais au cours d’études sur un faible effectif et ne comportant pas de groupe contrôle, ne permettant pas de recommander leur utilisation dans cette indication. Les IgIV ont été proposées dans le traitement du syndrome d’activation macrophagique secondaire à un sepsis grave, avec des résultats 27 variables .
Les IgIV dans les maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques Dans un certain nombre d’affections,l’efficacité des IgIV est prouvée sur la base d’essais prospectifs randomisés contre placebo.
PURPURA THROMBOPÉNIQUE AUTO-IMMUN La première publication concernant l’efficacité des IgIV à dose immunomodulatrice dans le traitement du purpura thrombopénique auto-immun date de 1981, 1,28 par Imbach et al. . Les connaissances acquises ensuite ont permis de mettre en évidence une efficacité équivalente des IgIV relayées par de la prednisone per os et des corticoïdes seuls (méthylprednisolone en bolus puis prednisone par voie orale) chez des malades avec un taux de plaquettes inférieur à 29 20000/mm3 . La remontée du chiffre des plaquettes était cependant plus rapide avec les IgIV. Une seule perfusion d’1 g/kg est le plus souvent suffisante. Une seconde perfusion est néanmoins indiquée (1 g/kg) si les plaquettes sont toujours inférieures à 20000/mm3 4 jours après la première30.
AUTRES CYTOPÉNIES AUTO-IMMUNES Lymphomes, thymome ou maladies auto-immunes peuvent s’accompagner d’une érythroblastopénie auto-immune. L’utilisation d’IgIV pour son traitement,
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proposée depuis déjà plus de 20 ans, permet une 22 réponse clinique dans 50 % des cas environ . Chez les malades ayant une anémie hémolytique autoimmune ne répondant pas à la corticothérapie, les IgIV peuvent être proposées. Leur efficacité, moindre que dans le purpura thrombopénique auto-immun, justifie une dose minimale de 2 g/kg. Enfin,elles sont également bénéfiques dans le traitement des neutropénies auto-immunes.
MALADIE DE KAWASAKI Dans la maladie de Kawasaki, l’efficacité des IgIV a été démontrée pour prévenir l’apparition d’anévrismes coronaires, à condition d’être administrées au plus 31 tard 12 jours après le début de la symptomatologie . Elles doivent être associées à l’acide acétylsalicylique (100 mg/kg/j jusqu’au 14e jour puis 3 à 5 mg/kg/j) et prescrites à la dose de 400 mg/kg/j pendant 5 jours 32 ou 2 g/kg/j un seul jour . À la phase aiguë de la maladie, les IgIV entraînent une décroissance thermique dans les heures qui suivent la perfusion, ainsi qu’une normalisation rapide de la protéine C-réactive.
SYNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ L’efficacité des IgIV a été comparée à celle des échanges plasmatiques dans 2 études prospectives 33,34 . D’une part, les 2 multicentriques randomisées traitements se sont avérés équivalents, d’autre part aucun bénéfice de l’association des 2 traitements n’a été observé. Une étude plus récente de 2004 n’a pas mis en évidence d’effet bénéfique de l’ajout de corti35 coïdes aux IgIV .
POLYRADICULONÉVRITES CHRONIQUES Six essais randomisés contrôlés ont évalué l’efficacité des IgIV dans les polyradiculonévrites chroniques, 36-39 , 1 contre échanges plasmadont 4 contre placebo 40 41 tiques (EP) et 1 contre prednisolone par voie orale . Les IgIV se sont avérées plus efficaces qu’un placebo et l’efficacité des 3 traitements était équivalente, avec 2 patients sur 3 répondeurs en première intention. Une méta-analyse de ces 6 essais a montré que les IgIV améliorent le déficit neurologique pendant 2 à 6 semaines. Dans cette indication, leur efficacité est équivalente à 42 celles des 2 autres thérapeutiques . Aucun critère n’est à ce jour identifié pour prédire la réponse thérapeutique d’un patient à un traitement plutôt qu’un autre. Des études coût-bénéfice seraient nécessaires pour affiner la stratégie thérapeutique au cours de cette maladie.
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MYASTHÉNIE AIGUË Gajdos et al. ont mis en évidence une efficacité équivalente des IgIV (dose totale de 2 g/kg) et des échanges plasmatiques dans le traitement de la pous43 sée aiguë myasthénique . Dans cette étude prospective multicentrique randomisée, une dose de 1,2 g/kg apparaît moins efficace que la dose de 2 g/kg. Des résultats encourageants ont été récemment obtenus par la même équipe dans un nouvel essai randomisé, non encore publié, comparant 2 doses d’IgIV, allant dans le sens d’une efficacité équivalente des doses de 1 et 2 g/kg d’IgIV.
MYOSITES Chez 15 sujets adultes avec une dermatomyosite résistante aux corticoïdes inclus dans un essai prospectif randomisé versus placebo en cross-over (substitution proposée après 90 jours de traitement), les scores musculaires des patients du groupe traité par IgIV étaient significativement améliorés par rapport 44 à ceux du groupe placebo . Chez les malades répondant aux IgIV, des biopsies neuro-musculaires répétées ont mis en évidence une amélioration des lésions avec une diminution du nombre et de la densité des fibres musculaires, une augmentation du nombre des capillaires et une diminution de leur diamètre, une diminution des dépôts de complément et de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules 44 endothéliales . En revanche, aucune étude prospective randomisée contre placebo n’a été effectuée au cours des polymyosites. Seules des études ouvertes ont été rapportées, montrant une amélioration du testing musculaire et une diminution des taux sanguins des enzymes musculaires chez les patients traités. Une récente étude rétrospective a mis en évidence que 2/3 des malades qui avaient une polymyosite résistante aux corticoïdes étaient améliorés par un traitement par 45 IgIV . Cette efficacité se maintient après l’arrêt du traitement chez la moitié des patients, pour un suivi de plus de 3 ans. Jusqu’à présent, l’efficacité des IgIV n’a pas été démontrée dans le traitement des myosites à inclusions: dans une étude prospective randomisée contre placebo menée en 2001, il n’a pas été mis en 46 évidence de bénéfice des IgIV .
NEUROPATHIES MOTRICES MULTIFOCALES AVEC BLOC DE CONDUCTION
Dans un essai prospectif randomisé, les IgIV étaient plus efficaces qu’un placebo dans le traitement de ces neuropathies, caractérisées par un déficit moteur à prédomi47 nance distale associé à des crampes et des fasciculations .
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Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
SYNDROME DE LA PERSONNE RAIDE Cette maladie du système nerveux central s’exprime par une rigidité et des spasmes musculaires très invalidants associés à des taux élevés d’anticorps dirigés contre la glutamate décarboxylase.Une étude randomisée en cross over, comparant l’effet des IgIV à celui d’un placebo chez des patients atteints, a mis en évidence un score de rigidité significativement diminué chez ceux traités par les 48 IgIV . L’efficacité clinique des IgIV était associée à une diminution significative des anticorps anti-glutamate décarboxylase.
rénale dans de bonnes conditions, avec d’excellents 53 résultats à 1 an .
MALADIE DE STILL DE L’ADULTE L’efficacité des IgIV dans le traitement de la maladie 54,55 . Il semble qu’elle soit de Still est controversée meilleure chez les adultes que dans les formes pédia54,56 . À ce jour, contrairement a triques de la maladie ce qui était pressenti depuis quelques années, les biothérapies n’ont pas d’effet bénéfique démontré, ce qui explique que les IgIV sont actuellement en cours d’évaluation dans cette indication.
RÉTINOPATHIE DE BIRDSHOT L’uvéite de Birdshot est une affection inflammatoire rare atteignant le segment postérieur de l’œil,chronique,progressive et bilatérale. Le traitement par corticothérapie per os, associé ou non à un immunosuppresseur tel la ciclosporine, induit à long terme des effets secondaires importants. L’utilisation d’IgIV permet une amélioration de l’acuité visuelle et une diminution des doses de 47 corticoïdes .
VASCULARITES ANCA-POSITIVES
PEMPHIGOÏDE BULLEUSE CICATRICIELLE Dans une étude rétrospective, il a été mis en évidence une diminution du nombre de récidives de la pemphigoïde oculaire cicatricielle chez les patients traités par IgIV comparativement à ceux recevant un immunosup57 presseur . Ces résultats ont été obtenus par une équipe nord-américaine alors que le choix entre IgIV et traitement immunosuppresseur était fondé sur le coût, les IgIV étant prescrites chez les patients qui avaient les meilleures assurances. Bien entendu, ils devront être confirmés dans une étude contrôlée.
L’efficacité des IgIV dans le traitement des vascularites avec ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies) a 50 été évaluée dès 1991 en ouvert sur 6 patients . En Modalités d’administration 2002, dans un essai prospectif randomisé IgIV versus placebo incluant 34 patients, une amélioration clinique VOIE INTRAVEINEUSE significative était observée chez 14 des 17 malades rece- L’administration des IgIV se fait encore à ce jour, en vant une injection d’IgIV à dose immunomodulatrice France, exclusivement par voie intraveineuse. 51 versus 6/17 dans le groupe placebo . Dans une étude Les doses utilisées dans le traitement substitutif des ouverte prospective récente, nous avons mis en évi- déficits immunitaires sont de l’ordre de 0,6 g/kg dence que 6 mois de traitement par IgIV à dose immu- toutes les 3 à 4 semaines chez l’adulte et 0,8 g/kg chez nomodulatrice peuvent induire une rémission com- l’enfant, afin d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques plète dans un contexte de rechute d’une vascularite d’au moins 8 g/L (encadré 4). Dans le traitement des ANCA-positive. Cependant, après l’arrêt des IgIV, une rémission de 3 Encadré 4 mois n’était maintenue que chez 52 Modalités d’administration des IgIV moins d’un patient sur 2 .
PROPHYLAXIE DU REJET DE GREFFE DE REIN
Les patients dialysés chroniques ne peuvent bénéficier d’une transplantation rénale s’ils sont ou ont été hyperimmunisés. Sur un effectif de 13 malades préalablement hyperimmunisés, l’administration d’IgIV à dose immunomodulatrice pendant 90 jours a permis d’obtenir une disparition de l’allo-immunisation et d’effectuer une transplantation
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I. Traitement substitutif des déficits immunitaires: 0,6 g/kg chez l’adulte et 0,8 g/kg chez l’enfant toutes les 3 à 4 semaines, après une période d’équilibration qui nécessite souvent des doses plus élevées ou plus rapprochées. II. Traitement prophylactique de la varicelle chez les malades immunodéprimés exposés au risque: 0,15 g/kg en une injection en l’absence de grossesse, 0,3 g/kg en une injection chez la femme enceinte. III. Allogreffe de moelle osseuse: 0,5 g/kg par perfusion. Le rythme des perfusions est hebdomadaire de J7 à J90. La poursuite des perfusions au-delà de 3 mois est justifiée en cas de défaut persistant de la production d’anticorps. IV. Immunomodulation: 0,8 à 1 g/kg/jour pendant 2 jours ou 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours en cas de risque d’insuffisance rénale.
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maladies auto-immunes, elles sont de 0,8 à 1 g/kg/j pendant 2 jours. À ce jour, Il n’y a pas de démonstration que l’administration d’une dose d’1 g/kg soit suffisante pour obtenir un effet thérapeutique, sauf dans 30 le cas du purpura thrombopénique auto-immun et, dans une étude non encore publiée, dans la crise aiguë myasthénique. Une dose plus faible, de 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours, peut être proposée chez l’insuffisant rénal pour prévenir la survenue d’une aggravation de l’atteinte rénale. D’une manière générale, les préparations d’IgIV ne contenant pas de saccharose sont mieux tolérées sur le plan rénal.
VOIE SOUS-CUTANÉE Dans les pays scandinaves, chez la majorité des patients ayant un déficit immunitaire humoral primitif, la voie IV est substituée par la voie sous-cutanée à domicile, après une période d’éducation en hôpital de 59,60 . Dans ce cas, après une dose de charge d’au jour moins 0,2 à 0,5 g/kg par semaine (fractionnée en plusieurs doses journalières de 0,1 à 0,15 g/kg et répartie sur plusieurs jours de la semaine), la dose d’entretien est administrée à intervalles réguliers pour atteindre une dose cumulative mensuelle de l’ordre de 0,4 à 59 0,8 g/kg . L’administration s’effectue à l’aide d’une pompe, plusieurs pompes pouvant être utilisées simultanément. Cette voie d’administration est aussi efficace que la voie intraveineuse et, le patient n’ayant plus à se rendre à l’hôpital toutes les 3 à 4 semaines, elle amé60 liore significativement sa qualité de vie . Plusieurs préparations d’IgIV pour administration sous-cutanée viennent d’obtenir une autorisation de mise sur le marché français (tableau 1) et seront disponibles à la fin de l’année 2005.
Prévention du risque infectieux lié aux IgIV Comme tout produit stable dérivé du sang, les IgIV peuvent être à l’origine de la transmission d’agents infectieux. Mais leur sécurité virale est assurée à différentes étapes de leur préparation. Elle repose sur la sélection des donneurs, le fractionnement du plasma et des méthodes d’inactivation virale (pH acide, traitement par solvant et détergent, pasteurisation). Aucun cas de transmission des virus de l’immunodéficience humaine et des hépatites A et B par les IgIV n’a été rapporté. En revanche, avant 1995, alors que les procédés d’inactivation virale n’étaient pas systématiquement exigés dans la préparation des IgIV, plusieurs centaines de cas de transmission du virus 61 de l’hépatite C ont été décrits . Chez les patients
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infectés par le virus de l’hépatite C sans déficit en anticorps, l’évolution était moins grave que chez les malades ayant un déficit immunitaire commun 62 variable . Dans ce dernier cas, l’infection par le virus de l’hépatite C ne peut être cherchée que par PCR (polymerase chain reaction). Il est donc recommandé de surveiller les transaminases chez les personnes recevant des IgIV. Un cas douteux d’infection acquise à parvovirus B19 après perfusion d’IgIV a été rapporté. Pour en diminuer le risque, un procédé de nanofiltration à 35 nm a été adjoint dans le processus de fabrication de certaines préparations d’IgIV. Enfin, le risque de transmission d’un prion par un produit dérivé du sang n’est pas nul, même si aucun cas n’a été rapporté à ce jour.
Tolérance CLINIQUE La tolérance des IgIV est le plus souvent excellente. En cas de perfusion trop rapide,des céphalées,un flush,des douleurs dorsales basses,des nausées ou encore un bronchospasme peuvent être observés. Ces symptômes disparaissent habituellement avec la diminution du débit de 63 perfusion . Un choc “anaphylactique” peut exceptionnellement survenir chez des patients déficitaires en IgA ayant des anticorps anti-IgA d’isotypes IgE ou IgG qui réagissent 64 avec les préparations d’IgIV . La fréquence de ce déficit est faible dans la population générale (1/700 environ); seulement 30 % de ces sujets déficitaires ont des anticorps anti-IgA. Ce type de réaction est rare et survient surtout chez des patients ayant un déficit immunitaire commun variable. L’utilisation de Gammagard® (Baxter Healthcare), dont le taux d’IgA est faible, est recommandée chez les patients ayant des taux d’IgA très faibles. D’autres effets secondaires sévères peuvent survenir, tels une méningite aseptique – de mécanisme inconnu, qui impose le changement de lot ou de type de préparation d’IgIV –,des accidents thrombo-emboliques (pulmonaires ou cérébraux) particulièrement chez les 65 malades chez qui une hyperviscosité préexiste , une insuffisance rénale aiguë par néphrose tubulaire osmotique – surtout en cas de néphropathie préexistante et/ou d’hypovolémie (sujets diabétiques,âgés ou déshydratés notamment), justifiant de privilégier les préparations d’IgIV ne contenant pas de saccharose –, de rares cas d’anémie hémolytique dus au transfert passif d’anticorps anti-ABO ou Rhésus et enfin une crise migrai66 neuse chez les patients migraineux .
Conflits d’intérêt : Loïc Guillevin est président du groupe d’experts sur les immunoglobulines intraveineuses du CEDIT de l’AP-HP, Luc Mouthon est membre du groupe d’experts sur les immunoglobulines intraveineuses du CEDIT de l’AP-HP. A. Berezné et V. Le-Guern: aucun conflit.
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M
I S E
A U
P O I N T
Immunologie/Médecine interne
Indications thérapeutiques des immunoglobulines intraveineuses
MODIFICATIONS DES TESTS BIOLOGIQUES
Conclusion
Pendant la perfusion, ou dans les jours suivants, une fausse hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie peut être 67 mise en évidence . La vitesse de sédimentation peut aug67 menter durablement du fait de la formation de rouleaux . La présence d’anticorps dans les IgIV dirigés contre différents agents pathogènes explique que certaines sérologies se positivent dans les 20 à 30 jours suivant la perfusion. Dans ce contexte,il est impératif de privilégier la recherche d’IgM spécifiques de l’agent infectieux ou l’identification directe de l’agent infectieux.
Le nombre des indications des IgIV, à visée substitutive dans les déficits immunitaires et à visée curative dans les maladies auto-immunes ou inflammatoires systémiques, n’a cessé d’augmenter ces 25 dernières années. Cependant, seule une faible proportion des études cliniques publiées sont contrôlées, et un effort important devra être fourni dans les années à venir pour mettre en place des études prospectives randomisées contre placebo. ■
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