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La congélation ovarienne : quel avenir ?
Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 40 (2012) 684–686
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Quarante-troisie`me Journe´e the´matique de la Socie´te´ franc¸aise d’e´tude de la fertilite´ (Paris, 15 mars 2012)
La conge´lation ovarienne : quel avenir ? Ovarian cryopreservation: What future? S. Mirallie´ *, T. Fre´our, P. Barrie`re Service de me´decine et biologie de la reproduction, CHU Nantes, 38, boulevard Jean-Monnet, 44093 Nantes cedex 1, France
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 30 mai 2012 Accepte´ le 14 septembre 2012 Disponible sur Internet le 23 octobre 2012
La conservation ovarienne est une technique de pre´servation de la fertilite´ qui a permis la naissance d’une vingtaine d’enfants dans le monde depuis 2004. Ses principales limites sont la faible survie folliculaire apre`s greffe et le risque de re´introduction de la maladie qui font l’objet de nombreux travaux de recherche afin d’optimiser l’efficacite´ et l’innocuite´ de la greffe et de de´velopper des techniques alternatives permettant de restaurer la fertilite´. Ces progre`s permettront de proposer cette technique a` un nombre croissant de patientes dans le cadre de la pre´servation de fertilite´ (pour des indications me´dicales ou non) mais aussi pour induire la puberte´ chez des jeunes filles ayant be´ne´ficie´ d’un traitement ste´rilisant voire meˆme comme traitement de la me´nopause. ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Conservation ovarienne Pre´servation de la fertilite´ Induction de la puberte´ Greffe ovarienne Maturation in vitro
Keywords: Ovarian cortex cryopreservation Fertility preservation Induction of puberty Ovarian graft In vitro maturation
A B S T R A C T
Ovarian cortex cryobanking is a technique of fertility preservation that led to the birth of about 20 children in the world since 2004. Its main limitations are low follicular survival rate after thawing and transplantation and the risk of disease reintroduction. A lot of research is currently conducted in order to optimize both efficacy and safety of the graft and to develop alternative techniques to restore fertility. These advances will allow oncologists to offer this technique to a growing number of patients in the context of fertility preservation (for medical or social indications), but also in other indications such as puberty induction or menopause treatment. ß 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction A` ce jour, la conservation de tissu ovarien a permis la naissance d’une vingtaine d’enfants dans sept pays (spontane´ment ou apre`s fe´condation in vitro), apre`s greffe orthotopique de tissu ovarien conserve´ par conge´lation lente [1–4]. Actuellement, l’indication majoritaire de ce type de technique est la pre´servation de la fertilite´, devant la toxicite´ gonadique reconnue des traitements chimio-radiothe´rapiques utilise´s dans le cadre de la prise en charge de pathologies cance´reuses ou non, notamment en cas de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques [5]. Les deux principales limites de cette technique sont la courte dure´e de vie du greffon, lie´e a` la faible survie folliculaire [6] et au retard a` la revascularisation du greffon (ische´mie post-greffe) [7–
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Mirallie´). 1297-9589/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.09.024
8], et le risque de re´introduction de la maladie apre`s la greffe [9– 11] qui est variable selon les pathologies [12]. 2. Ame´lioration de la survie folliculaire Le premier axe actuel de recherche a pour but d’ame´liorer la survie folliculaire apre`s greffe, d’une part en optimisant les protocoles de conge´lation (lente et vitrification) et d’autre part en utilisant des mole´cules stimulant l’angiogene`se, des antioxydants ou des anti-apoptotiques. Outre l’ame´lioration des protocoles de conge´lation lente par l’association de diffe´rents cryoprotecteurs et/ou la pre´paration de fragments de faible e´paisseur [3], les voies de recherche portent essentiellement sur le de´veloppement de la vitrification [13] qui semble assurer une meilleure pre´servation des cellules stromales [14–15] et une meilleure viabilite´ ovocytaire, rendant son utilisation syste´matique depuis 2009 par certaines e´quipes [2]. Une autre piste de recherche concerne l’utilisation de mole´cules luttant contre les le´sions induites par l’ische´mie post-greffe. Ces travaux reposent soit sur des mode`les animaux de greffe de tissu
S. Mirallie´ et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 40 (2012) 684–686
ovarien (humain ou animal) avec administration de facteurs angioge´niques (gonadotrophines [16], facteurs de croissance [17], sphingosine 1 phosphate [18]) ou d’antioxydants [16,19], soit sur des mode`les animaux e´tudiant l’effet sur les conse´quences d’une ische´mie ovarienne induite, de l’administration d’antioxydants par voie syste´mique [20–21], soit enfin, sur l’e´tude de l’action de facteurs anti-apoptotiques sur des cultures in vitro de cortex ovarien [22–23]. En pratique clinique, l’e´quipe de Donnez a de´veloppe´ le principe de l’induction d’une ne´o-vascularisation par cre´ation d’une feneˆtre pe´ritone´ale quelques jours avant la greffe [24] pour limiter la dure´e de l’ische´mie. 3. Me´thodes d’e´tude de la maladie re´siduelle L’autre axe important de recherche concerne les techniques d’e´tude de la maladie re´siduelle (xe´nogreffe, cytome´trie en flux, biologie mole´culaire) dont l’objectif est d’assurer l’innocuite´ de la greffe et de de´terminer les e´ventuelles indications d’une re´utilisation des fragments ovariens par une technique alternative a` la greffe. Si la greffe de tissu ovarien n’est pas envisageable dans le cadre des leuce´mies [9–11], les e´tudes et les re´sultats en clinique sont rassurants dans les lymphomes hodgkiniens [1,9]. Dans le cas du cancer du sein, des e´tudes histologiques et immuno-histochimiques sur des biopsies ovariennes n’ont montre´ aucune localisation ovarienne de la maladie [25–27]. Une e´tude re´cente met en e´vidence l’absence de contamination de souris immunode´ficientes greffe´es avec des fragments ovariens provenant de patientes ayant be´ne´ficie´ d’une conservation pour une tumeur ovarienne [28]. 4. Techniques alternatives a` la greffe Les alternatives a` la greffe que sont la maturation folliculaire in vitro [29–31] et la greffe de follicules isole´s [32] n’ont pas encore permis l’obtention d’ovocytes humains matures (meˆme si diffe´rentes e´tapes de maturation sont maıˆtrise´es) cependant, des naissances de sujets fertiles ont e´te´ observe´es chez la souris a` partir de fragments ovariens frais [33] ou congele´s [34], et des embryons ont e´te´ obtenus chez le babouin [35]. 5. Indications futures de la conservation ovarienne Cette technique verra probablement ses indications croıˆtre lorsque ces diffe´rents proble`mes techniques auront e´te´ re´solus et que l’efficacite´ et l’innocuite´ de la greffe seront optimales. La pre´servation de la fertilite´, principalement chez les enfants et les jeunes filles, pourra eˆtre propose´e plus syste´matiquement et avant le de´but de tout traitement gonado-toxique, ainsi qu’en cas de risque d’insuffisance ovarienne pre´mature´e (pathologies ge´ne´tiques, maladies auto-immunes) [36]. Les fragments ovariens conserve´s pourront eˆtre utilise´s, outre pour la restauration future de la fertilite´, afin d’induire naturellement la puberte´ [37]. L’ame´lioration de l’efficacite´ de la greffe, couple´e a` des pre´le`vements faits dans des conditions optimales chez des petites filles ayant un stock folliculaire important, permettront de ne pas obe´rer le pronostic de fertilite´ en utilisant quelques fragments dans un but endocrinien pur. Chez les jeunes femmes, la conservation de tissu ovarien pourrait eˆtre re´alise´e dans un but « social » de report de la grossesse, comme alternative ou en comple´ment de la conservation ovocytaire [38], a` un aˆge ou` la re´serve ovarienne est encore importante et ou` la diminution du stock folliculaire lie´e au pre´le`vement n’abaisserait pas suffisamment celui-ci pour
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atteindre le seuil auquel la de´croissance folliculaire s’acce´le`re (25 000 follicules) [39]. Le meˆme raisonnement pourrait eˆtre tenu pour re´aliser une conservation afin d’envisager un traitement « naturel » de la me´nopause par greffe he´te´rotopique [40–41] de fragments ovariens, la dure´e de vie de ceux-ci pouvant aller jusqu’a` plusieurs anne´es apre`s une greffe orthotopique [1] et la normalisation des taux de FSH e´tant obtenue en quatre mois avec des fragments congele´s [1]. Ces techniques de conservation de fragments ovariens seront peut-eˆtre remplace´es dans certains cas par la conge´lation et la greffe autologue d’ovaire entier, e´tant donne´ que la greffe microchirurgicale permet de limiter la pe´riode d’ische´mie [2]. La conge´lation d’ovaire entier n’est a` l’heure actuelle pas maıˆtrise´e et le proble`me de la maladie re´siduelle dans le cadre des pathologies cance´reuses limitera sans doute les indications de cette technique. Par ailleurs, le de´veloppement de techniques palliatives, comme la greffe he´te´rologue de fragments ovariens ou d’ovaire entier entre jumelles monozygotes [2] et entre sœurs (donneuse de moelle et de tissu ovarien HLA compatible) actuellement re´alise´es avec des tissus non congele´s [42], contribuera e´galement a` l’e´largissement des indications de la conge´lation ovarienne. 6. Conclusion La cryoconservation ovarienne est une technique encore relativement re´cente, mais dont les re´sultats encourageants pourront eˆtre ame´liore´s graˆce a` des de´veloppements techniques qui permettront une extension de ses indications et une diversification des techniques d’utilisation des tissus conserve´s, aboutissant a` une optimisation de la prise en charge des patientes. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Donnez J, Silber S, Andersen C, Demeestere I, Piver P, Meirow D, et al. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. A review of 13 live births. Ann Med 2011;43:437–50. [2] Silber S. Ovary cryopreservation and transplantation for fertility preservation. Mol Hum Reprod 2012;18:59–67. [3] Revel A, Laufer N, Ben Meir A, Lebovich M, Mitrani E. Micro-organ ovarian transplantation enables pregnancy: a case report. Hum Reprod 2011;26:1097– 103. [4] Mu¨ller A, Keller K, Wacker J, Dittrich R, Keck G, Montag M, et al. Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012;109:8–13. [5] Salooja N, Szydlo RM, Socie G, Rio B, Chatterjee R, Ljungman P, et al. Late effects working party of the european group for blood and marrow transplantation. Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 2001;358(9278):271–6. [6] Baird DT, Webb R, Campbell BK, Harkness LM, Gosden RG. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at –1968C. Endocrinol 1999;140:462–71. [7] Rahimi G, Isachenko V, Kreienberg R, Sauer H, Todorov P, Tawadros S, et al. Revascularisation in human ovarian tissue after conventional freezing or vitrification and xenotransplantation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;149:63–7. [8] Van Eyck AS, Bouzin C, Feron O, Romeu L, Van Langendonckt A, Donnez J, et al. Both host and graft vessels contribute to revascularization of xenografted human ovarian tissue in a murine model. Fertil Steril 2010;93:1676–85. [9] Meirow D, Hardan I, Dor J, Fridman E, Elizur S, Ra’anani H, et al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum Reprod 2008;23:1007–13. [10] Rosendahl M, Andersen MT, Ralfkiaer E, Kjeldsen L, Andersen MK, Andersen CY. Evidence of residual disease in cryopreserved ovarian cortex from female patients with leukemia. Fertil Steril 2010;94:2186–90. [11] Dolmans MM, Marinescu C, Saussoy P, Van Langendonckt A, Amorim C, Donnez J. Reimplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with acute lymphoblastic leukemia is potentially unsafe. Blood 2010;116:2908–14.
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[12] Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L, Rozenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. J Am Med Assoc 2001;286:1490–3. [13] Amorim C, Curaba M, Van Langendonckt A, Dolmans MM, Donnez J. Vitrification as an alternative means of cryopreserving ovarian tissue. Reprod Biomed Online 2011;23:160–86. [14] Chang HJ, Moon JH, Lee JR, Jee BC, Suh CS, Kim SH. Optimal condition of vitrification method for cryopreservation of human ovarian cortical tissues. J Obstet Gynaecol Res 2011;37:1092–101. [15] Keros V, Xella S, Hultenby K, Pettersson K, Sheikhi M, Volpe A, et al. Vitrification versus controlled-rate freezing in cryopreservation of human ovarian tissue. Hum Reprod 2009;24:1670–83. [16] Abir R, Fisch B, Jessel S, Felz C, Ben-Haroush A, Orvieto R. Improving posttransplantation survival of human ovarian tissue by treating the host and graft. Fertil Steril 2011;95:1205–10. [17] Skaznik-Wikiel ME, Sharma RK, Selesniemi K, Lee HJ, Tilly JL, Falcone T. Granulocyte colony-stimulating factor in conjunction with vascular endothelial growth factor maintains primordial follicle numbers in transplanted mouse ovaries. Fertil Steril 2011;95:1405–9. [18] Soleimani R, Heytens E, Oktay K. Enhancement of neoangiogenesis and follicle survival by Sphingosine-1-Phosphate in human ovarian tissue xenotransplants. PLoS ONE 2011;6(4):e19745. [19] Friedman O, Orvieto R, Fisch B, Felz C, Freud E, Ben-Haroush A, et al. Possible improvements in human ovarian grafting by various graft and host treatments. Hum Reprod 2012;27(2):474–82. [20] Yigiter M, Halici Z, Odabasoglu F, Keles ON, Atalay F, Unal B, et al. Growth hormone reduces tissue damage in rat ovaries subjected to torsion and detorsion: biochemical and histopathologic evaluation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;157(1):94–100. [21] Oral A, Odabasoglu F, Halici Z, Keles ON, Unal B, Coskun AK, et al. Protective effects of montelukast on ischemia-reperfusion injury in rat ovaries subjected to torsion and detorsion: biochemical and histopathologic evaluation. Fertil Steril 2011;95(4):1360–6. [22] Carlsson IB, Laitinen MP, Scott JE, Louhio H, Velentzis L, Tuuri T, et al. Kit ligand and c-Kit are expressed during early human ovarian follicular development and their interaction is required for the survival of follicles in long-term culture. Reproduction 2006;131:641–9. [23] Louhio H, Hovatta O, Sjo¨berg J, Tuuri T. The effects of insulin, and insulin-like growth factors I and II on human ovarian follicles in long-term culture. Mol Hum Reprod 2000;6:694–8. [24] Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364(9443):1405–10. [25] Sanchez-Serrano M, Novella-Maestre E, Rosello-Sastre E, Camarasa N, Teruel J, Pellicer A. Malignants cells are not found in ovarian cortex from breast cancer patients undergoing ovarian cortex cryopreservation. Hum Reprod 2009;24:2238–43. [26] Azem F, Hasson J, Ben-Yosef D, Kossoy N, Cohen T, Almog B, et al. Histologic evaluation of fresh human ovarian tissue before cryopreservation. Int J Gynecol Pathol 2010;29:19–23.
[27] Rosendahl M, Timmermans Wielenga V, Nedergaard L, Kristensen SG, Ernst E, Rasmussen PE, et al. Cryopreservation of ovarian tissue for fertility preservation: no evidence of malignant cell contamination in ovarian tissue from patients with breast cancer. Fertil Steril 2011;95:2158–61. [28] Lotz L, Montag M, van der Ven H, von Wolff M, Mueller A, Hoffmann I, et al. Xenotransplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with ovarian tumors into SCID mice-no evidence of malignant cell contamination. Fertil Steril 2011;95:2612–4. [29] Amorim CA, Van Langendonckt A, David A, Dolmans MM, Donnez J. Survival of human pre-antral follicles after cryopreservation of ovarian tissue, follicular isolation and in vitro culture in a calcium alginate matrix. Hum Reprod 2009;24:92–9. [30] Xu M, Barrett S, West-Farrell E, Kondapalli L, Kiesewetter S, Shea L, et al. In vitro grown human ovarian follicles from cancer patients support oocyte growth. Hum Reprod 2009;24:2531–40. [31] Telfer E, McLaughlin M, Ding C, Thong J. A two-step serum-free culture system supports development of human oocytes from primordial follicles in the presence of activin. Hum Reprod 2008;23:1151–8. [32] Dolmans MM, Yuan WY, Camboni A, Torre A, Van Langendonckt A, Martinez-Madrid B, et al. Development of antral follicles after xeno-grafting of isolated small human pre-antral follicles. Reprod Biomed Online 2008;16: 705–11. [33] Xu M, Kreeger PK, Shea LD, Woodruff TK. Tissue-engineered follicles produce live, fertile offspring. Tissue Eng 2006;12:2739–46. [34] Wang X, Catt S, Pangestu M, Temple-Smith P. Successful in vitro culture of preantral follicles derived from vitrified murine ovarian tissue: oocyte maturation, fertilization and live births. Reproduction 2011;14:183–91. [35] Xu M, Fazleabas A, Shikanov A, Jackson E, Barrett S, Hirsfeld-Cytron J, et al. In vitro oocyte maturation and preantral follicle culture from the luteal-phase baboon ovary produce mature oocytes. Biol Reprod 2011;84:689–97. [36] Jadoul P, Dolmans MM, Donnez J. Fertility preservation in girls during childhood: is it feasible, efficient and safe and to whom should it be proposed? Hum Reprod Update 2010;16:617–30. [37] Poirot C, Abirached F, Prades M, Coussieu C, Bernaudin F, Piver P. Induction of puberty by autograft of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2012;379:588. [38] Dondorp W, de Wert G, Pennings G, Shenfield F, Devroey P, Tarlatzis B, et al. ESHRE Task Force on Ethics and Law. Oocyte cryopreservation for age-related fertility loss. Hum Reprod 2012;27:1231–7. [39] Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992;7:1342–6. [40] Oktay K, Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;342:1919. [41] Oktay K, Economos K, Kan M, Rucinski J, Veeck L, Rosenwaks Z. Endocrine function and oocyte retrieval after autologous transplantation of ovarian cortical strips to the forearm. JAMA 2001;286:1490–3. [42] Donnez J, Squifflet J, Pirard C, Demylle D, Delbaere A, Armeni L, et al. Live birth after allografting of ovarian cortex between genetically non-identically sisters. Hum Reprod 2011;26:1384–8.
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I N F O A R T I C L E
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Historique de l’article : Rec¸u le 30 mai 2012 Accepte´ le 14 septembre 2012 Disponible sur Internet le 23 octobre 2012
La conservation ovarienne est une technique de pre´servation de la fertilite´ qui a permis la naissance d’une vingtaine d’enfants dans le monde depuis 2004. Ses principales limites sont la faible survie folliculaire apre`s greffe et le risque de re´introduction de la maladie qui font l’objet de nombreux travaux de recherche afin d’optimiser l’efficacite´ et l’innocuite´ de la greffe et de de´velopper des techniques alternatives permettant de restaurer la fertilite´. Ces progre`s permettront de proposer cette technique a` un nombre croissant de patientes dans le cadre de la pre´servation de fertilite´ (pour des indications me´dicales ou non) mais aussi pour induire la puberte´ chez des jeunes filles ayant be´ne´ficie´ d’un traitement ste´rilisant voire meˆme comme traitement de la me´nopause. ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Conservation ovarienne Pre´servation de la fertilite´ Induction de la puberte´ Greffe ovarienne Maturation in vitro
Keywords: Ovarian cortex cryopreservation Fertility preservation Induction of puberty Ovarian graft In vitro maturation
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Ovarian cortex cryobanking is a technique of fertility preservation that led to the birth of about 20 children in the world since 2004. Its main limitations are low follicular survival rate after thawing and transplantation and the risk of disease reintroduction. A lot of research is currently conducted in order to optimize both efficacy and safety of the graft and to develop alternative techniques to restore fertility. These advances will allow oncologists to offer this technique to a growing number of patients in the context of fertility preservation (for medical or social indications), but also in other indications such as puberty induction or menopause treatment. ß 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction A` ce jour, la conservation de tissu ovarien a permis la naissance d’une vingtaine d’enfants dans sept pays (spontane´ment ou apre`s fe´condation in vitro), apre`s greffe orthotopique de tissu ovarien conserve´ par conge´lation lente [1–4]. Actuellement, l’indication majoritaire de ce type de technique est la pre´servation de la fertilite´, devant la toxicite´ gonadique reconnue des traitements chimio-radiothe´rapiques utilise´s dans le cadre de la prise en charge de pathologies cance´reuses ou non, notamment en cas de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques [5]. Les deux principales limites de cette technique sont la courte dure´e de vie du greffon, lie´e a` la faible survie folliculaire [6] et au retard a` la revascularisation du greffon (ische´mie post-greffe) [7–
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Mirallie´). 1297-9589/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2012.09.024
8], et le risque de re´introduction de la maladie apre`s la greffe [9– 11] qui est variable selon les pathologies [12]. 2. Ame´lioration de la survie folliculaire Le premier axe actuel de recherche a pour but d’ame´liorer la survie folliculaire apre`s greffe, d’une part en optimisant les protocoles de conge´lation (lente et vitrification) et d’autre part en utilisant des mole´cules stimulant l’angiogene`se, des antioxydants ou des anti-apoptotiques. Outre l’ame´lioration des protocoles de conge´lation lente par l’association de diffe´rents cryoprotecteurs et/ou la pre´paration de fragments de faible e´paisseur [3], les voies de recherche portent essentiellement sur le de´veloppement de la vitrification [13] qui semble assurer une meilleure pre´servation des cellules stromales [14–15] et une meilleure viabilite´ ovocytaire, rendant son utilisation syste´matique depuis 2009 par certaines e´quipes [2]. Une autre piste de recherche concerne l’utilisation de mole´cules luttant contre les le´sions induites par l’ische´mie post-greffe. Ces travaux reposent soit sur des mode`les animaux de greffe de tissu
S. Mirallie´ et al. / Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 40 (2012) 684–686
ovarien (humain ou animal) avec administration de facteurs angioge´niques (gonadotrophines [16], facteurs de croissance [17], sphingosine 1 phosphate [18]) ou d’antioxydants [16,19], soit sur des mode`les animaux e´tudiant l’effet sur les conse´quences d’une ische´mie ovarienne induite, de l’administration d’antioxydants par voie syste´mique [20–21], soit enfin, sur l’e´tude de l’action de facteurs anti-apoptotiques sur des cultures in vitro de cortex ovarien [22–23]. En pratique clinique, l’e´quipe de Donnez a de´veloppe´ le principe de l’induction d’une ne´o-vascularisation par cre´ation d’une feneˆtre pe´ritone´ale quelques jours avant la greffe [24] pour limiter la dure´e de l’ische´mie. 3. Me´thodes d’e´tude de la maladie re´siduelle L’autre axe important de recherche concerne les techniques d’e´tude de la maladie re´siduelle (xe´nogreffe, cytome´trie en flux, biologie mole´culaire) dont l’objectif est d’assurer l’innocuite´ de la greffe et de de´terminer les e´ventuelles indications d’une re´utilisation des fragments ovariens par une technique alternative a` la greffe. Si la greffe de tissu ovarien n’est pas envisageable dans le cadre des leuce´mies [9–11], les e´tudes et les re´sultats en clinique sont rassurants dans les lymphomes hodgkiniens [1,9]. Dans le cas du cancer du sein, des e´tudes histologiques et immuno-histochimiques sur des biopsies ovariennes n’ont montre´ aucune localisation ovarienne de la maladie [25–27]. Une e´tude re´cente met en e´vidence l’absence de contamination de souris immunode´ficientes greffe´es avec des fragments ovariens provenant de patientes ayant be´ne´ficie´ d’une conservation pour une tumeur ovarienne [28]. 4. Techniques alternatives a` la greffe Les alternatives a` la greffe que sont la maturation folliculaire in vitro [29–31] et la greffe de follicules isole´s [32] n’ont pas encore permis l’obtention d’ovocytes humains matures (meˆme si diffe´rentes e´tapes de maturation sont maıˆtrise´es) cependant, des naissances de sujets fertiles ont e´te´ observe´es chez la souris a` partir de fragments ovariens frais [33] ou congele´s [34], et des embryons ont e´te´ obtenus chez le babouin [35]. 5. Indications futures de la conservation ovarienne Cette technique verra probablement ses indications croıˆtre lorsque ces diffe´rents proble`mes techniques auront e´te´ re´solus et que l’efficacite´ et l’innocuite´ de la greffe seront optimales. La pre´servation de la fertilite´, principalement chez les enfants et les jeunes filles, pourra eˆtre propose´e plus syste´matiquement et avant le de´but de tout traitement gonado-toxique, ainsi qu’en cas de risque d’insuffisance ovarienne pre´mature´e (pathologies ge´ne´tiques, maladies auto-immunes) [36]. Les fragments ovariens conserve´s pourront eˆtre utilise´s, outre pour la restauration future de la fertilite´, afin d’induire naturellement la puberte´ [37]. L’ame´lioration de l’efficacite´ de la greffe, couple´e a` des pre´le`vements faits dans des conditions optimales chez des petites filles ayant un stock folliculaire important, permettront de ne pas obe´rer le pronostic de fertilite´ en utilisant quelques fragments dans un but endocrinien pur. Chez les jeunes femmes, la conservation de tissu ovarien pourrait eˆtre re´alise´e dans un but « social » de report de la grossesse, comme alternative ou en comple´ment de la conservation ovocytaire [38], a` un aˆge ou` la re´serve ovarienne est encore importante et ou` la diminution du stock folliculaire lie´e au pre´le`vement n’abaisserait pas suffisamment celui-ci pour
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atteindre le seuil auquel la de´croissance folliculaire s’acce´le`re (25 000 follicules) [39]. Le meˆme raisonnement pourrait eˆtre tenu pour re´aliser une conservation afin d’envisager un traitement « naturel » de la me´nopause par greffe he´te´rotopique [40–41] de fragments ovariens, la dure´e de vie de ceux-ci pouvant aller jusqu’a` plusieurs anne´es apre`s une greffe orthotopique [1] et la normalisation des taux de FSH e´tant obtenue en quatre mois avec des fragments congele´s [1]. Ces techniques de conservation de fragments ovariens seront peut-eˆtre remplace´es dans certains cas par la conge´lation et la greffe autologue d’ovaire entier, e´tant donne´ que la greffe microchirurgicale permet de limiter la pe´riode d’ische´mie [2]. La conge´lation d’ovaire entier n’est a` l’heure actuelle pas maıˆtrise´e et le proble`me de la maladie re´siduelle dans le cadre des pathologies cance´reuses limitera sans doute les indications de cette technique. Par ailleurs, le de´veloppement de techniques palliatives, comme la greffe he´te´rologue de fragments ovariens ou d’ovaire entier entre jumelles monozygotes [2] et entre sœurs (donneuse de moelle et de tissu ovarien HLA compatible) actuellement re´alise´es avec des tissus non congele´s [42], contribuera e´galement a` l’e´largissement des indications de la conge´lation ovarienne. 6. Conclusion La cryoconservation ovarienne est une technique encore relativement re´cente, mais dont les re´sultats encourageants pourront eˆtre ame´liore´s graˆce a` des de´veloppements techniques qui permettront une extension de ses indications et une diversification des techniques d’utilisation des tissus conserve´s, aboutissant a` une optimisation de la prise en charge des patientes. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Donnez J, Silber S, Andersen C, Demeestere I, Piver P, Meirow D, et al. Children born after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. A review of 13 live births. Ann Med 2011;43:437–50. [2] Silber S. Ovary cryopreservation and transplantation for fertility preservation. Mol Hum Reprod 2012;18:59–67. [3] Revel A, Laufer N, Ben Meir A, Lebovich M, Mitrani E. Micro-organ ovarian transplantation enables pregnancy: a case report. Hum Reprod 2011;26:1097– 103. [4] Mu¨ller A, Keller K, Wacker J, Dittrich R, Keck G, Montag M, et al. Retransplantation of cryopreserved ovarian tissue: the first live birth in Germany. Dtsch Arztebl Int 2012;109:8–13. [5] Salooja N, Szydlo RM, Socie G, Rio B, Chatterjee R, Ljungman P, et al. Late effects working party of the european group for blood and marrow transplantation. Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 2001;358(9278):271–6. [6] Baird DT, Webb R, Campbell BK, Harkness LM, Gosden RG. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at –1968C. Endocrinol 1999;140:462–71. [7] Rahimi G, Isachenko V, Kreienberg R, Sauer H, Todorov P, Tawadros S, et al. Revascularisation in human ovarian tissue after conventional freezing or vitrification and xenotransplantation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;149:63–7. [8] Van Eyck AS, Bouzin C, Feron O, Romeu L, Van Langendonckt A, Donnez J, et al. Both host and graft vessels contribute to revascularization of xenografted human ovarian tissue in a murine model. Fertil Steril 2010;93:1676–85. [9] Meirow D, Hardan I, Dor J, Fridman E, Elizur S, Ra’anani H, et al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum Reprod 2008;23:1007–13. [10] Rosendahl M, Andersen MT, Ralfkiaer E, Kjeldsen L, Andersen MK, Andersen CY. Evidence of residual disease in cryopreserved ovarian cortex from female patients with leukemia. Fertil Steril 2010;94:2186–90. [11] Dolmans MM, Marinescu C, Saussoy P, Van Langendonckt A, Amorim C, Donnez J. Reimplantation of cryopreserved ovarian tissue from patients with acute lymphoblastic leukemia is potentially unsafe. Blood 2010;116:2908–14.
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