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Les atteintes vasculaires au cours de la maladie de Behçet
La Revue de médecine interne 30S (2009) S232–S237
Les atteintes vasculaires au cours de la maladie de Behc¸et Vascular involvement in Behcet’s disease Z. Tazi-Mezalek ∗ , W. Ammouri , M. Maamar Service de médecine interne, hôpital Ibn Sina, Rabat, Maroc Disponible sur Internet le 30 octobre 2009
Mots clés : Maladie de Behc¸et ; Maladie thromboembolique ; Vascularite Keywords: Behcet’s disease; Thromboembolic disease; Vasculitis
La maladie de Behc¸et (MB) est une affection systémique dont l’étiopathogénie est en grande partie non connue. Elle est caractérisée par un grand polymorphisme clinique avec une fréquence particulière des manifestations dermatologiques qui représentent trois des quatre critères de classification de la maladie adoptés par l’International Study Group (ISG) [1]. Les autres atteintes sont essentiellement oculaires, rhumatologiques, vasculaires et neurologiques. L’atteinte vasculaire, rapportée en 1946 par Adamantiades [2] moins de dix ans après la première description de la maladie, est dite « angio-Behc¸et » ou « vasculoBehc¸et ». Cette atteinte vasculaire est particulière par certaines de ses présentations cliniques, en effet, elle est surtout observée chez des hommes jeunes sans facteurs de risque thrombotiques ou cardiovasculaires. Tous les vaisseaux, quel que soient leur type (artériels ou veineux), leur taille ou leur localisation peuvent être touchés. Ces atteintes s’associent volontiers entre elles, avec des manifestations vasculaires multifocales [3–8]. L’atteinte vasculaire est grave, considérée comme la principale atteinte pouvant engager le pronostic vital ; elle justifie ainsi une prise en charge thérapeutique rapide et agressive [9,10]. 1. L’atteinte veineuse 1.1. Épidémiologie L’atteinte veineuse recouvre 80 à 90 % des atteintes vasculaires, elle est en moyenne observée chez un tiers des patients. Cette prévalence est très variable allant de 5 à 50 % des cas d’un pays à l’autre, et dans le même pays, d’une série à l’autre. Elle semble plus importante dans les pays du Maghreb où elle est ∗
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estimée à 25 à 45 % en Tunisie [11,12], 23 % en Algérie [13] et 20 à 55 % au Maroc [14,15]. Dans une série franc¸aise portant sur 106 cas de thromboses veineuses (35 %), près de la moitié des patients sont d’origine d’Afrique du nord [16]. Cette prévalence est plus basse en Turquie [17] et au Liban [18] (17 et 13 %) et est encore plus basse dans les populations asiatiques non arabes, comme le Japon et la Corée respectivement 7 à 12 % [19,20]. La prédominance masculine, classique au cours de la MB, est accentuée pour l’atteinte vasculaire (3 à 5/1) [3,11,17]. Même dans les pays où le sex-ratio pour la maladie est proche de 1 (Japon, Corée), l’atteinte vasculaire est plus fréquente chez l’homme [19,20]. Elle est décrite à tous les âges, mais des études récentes ont montré que les sujets de sexe masculin âgés entre 25 et 40 ans ont plus de risque de développer une atteinte vasculaire [17,18]. L’atteinte veineuse survient dans plus de la moitié des cas au cours des cinq premières années de l’évolution de la maladie ; au delà de la cinquième année, il existe une tendance progressive à la baisse de cette incidence [5]. Cette forme clinique peut précéder ou peut être le mode d’entrée dans la maladie dans prés de 10 % des cas [7]. Elle est ainsi l’occasion de rechercher d’autres manifestations cliniques permettant de la rattacher à la maladie, souvent négligées car considérées comme banales (aphtose, pseudofolliculite). Elle peut être accompagnée d’une fièvre et d’un syndrome biologique inflammatoire qui sont plutôt rares au cours de la MB. D’un autre coté, la mise en évidence d’un syndrome inflammatoire et/ou fébrile inexpliqué au cours de la MB doit inciter à rechercher une atteinte vasculaire latente [21,22]. 1.2. Description clinique Les thromboses veineuses regroupent 80 à 90 % des atteintes vasculaires et sont retrouvées dans prés de 30 % des cas de
0248-8663/$ – see front matter © 2009 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2009.09.024
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MB. Elles sont particulières par leur survenue chez des hommes jeunes sans facteurs de risque thrombotiques et par leurs localisations fréquentes au niveau des gros troncs veineux. Les thromboses veineuses profondes des membres inférieurs sont les plus fréquentes et représentent 60 à 70 % des localisations veineuses de la maladie [11,16]. Elles sont souvent bilatérales d’emblée ou à bascule. La découverte de cette atteinte au stade de syndrome post-thrombotique évolué n’est pas rare. Les thromboses veineuses superficielles sont également fréquentes. Elles sont fugaces, migratrices, volontiers récidivantes, et sont classiquement intégrées au sein des atteintes cutanées où elles sont confondues avec un érythème noueux [5,18]. Elles sont souvent associées à des thromboses profondes, voire même à une atteinte artérielle [23]. Il est classique de les rapporter comme une complication des ponctions veineuses périphériques et sont particulièrement évocatrices lorsqu’elles compliquent les points d’injection d’héparine. Les thromboses caves correspondent à la deuxième localisation de l’atteinte veineuse par leur fréquence au cours de la MB. Elles sont rapportées dans 2 à 10 % des cas de MB [24,25] et regroupent près d’un quart des cas des manifestations thrombotiques. Dans les pays du Maghreb, la MB est la principale cause de thromboses caves [26]. La thrombose de la veine cave supérieure (VCS) est fréquemment associée à celle de la veine cave inférieure (VCI). Elle peut être bien tolérée et évoluer à bas bruit ou se manifester bruyamment par des céphalées, un œdème cervical, des douleurs thoraciques, de la fièvre et un épanchement pleural et/ou péricardique exsudatif ou transudatif, parfois chyleux [27]. La thrombose de la VCI peut être associée à une atteinte des veines des membres inférieurs ou être isolée [3,7,15,24]. Lorsqu’elle est associée aux anévrismes des artères pulmonaires (AAP), elle définit le syndrome de Hughes-Stovin, qui est probablement une forme clinique de la MB [28]. L’extension de cette thrombose cave au système porte ou aux veines sus-hépatiques n’est pas rare, leur prévalence étant de 3 à 7 % des atteintes veineuses de la MB [29–32]. Un syndrome de Budd-Chiari ou une thrombose porte doivent être rapidement évoqués devant une ascite, une hépatomégalie douloureuse, voire une simple altération du bilan hépatique. D’autres atteintes veineuses y sont quasi constamment associées comme une thrombose de la VCI ou des membres inférieurs. Il s’agit d’une localisation grave de la MB pouvant rapidement engager le pronostic vital (mortalité de 25 à 50 % la première année), et la fréquence des cas autopsiques authentifie cette gravité [29,33]. Les thromboses veineuses cérébrales sont rapportées dans 5 à 10 % des MB et représentent 30 % des manifestations neurologiques [34–36]. Elles ont une sémiologie souvent stéréotypée : céphalées importantes, inhabituelles et baisse de l’AV. Ces symptômes peuvent être isolés ou associés à d’autres manifestations neurologiques (déficits focaux, convulsions). La mise en évidence d’un œdème papillaire pourra orienter rapidement le diagnostic. L’étude du LCR note souvent une élévation de la pression du LCR (> 16 cm d’eau) avec une hyperprotéinorachie et une pléiocytose. La visualisation de ces thromboses est rendue aisée par l’accès de plus en plus facile à l’angio-IRM. L’évolution spontanée comporte un risque important de cécité par atrophie optique, conséquence de l’œdème papillaire. Une
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analyse récente de 64 cas de thromboses cérébrales au cours de la MB montre une association significative entre ces thromboses et les atteintes vasculaires extraneurologiques et une association négative avec les autres atteintes neurologiques parenchymateuses [36]. Les thromboses intracardiaques sont reconnues comme une complication classique de la MB [37]. Elles sont extrêmement rares, touchent essentiellement le cœur droit et peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires. Elles sont fréquemment associées à d’autres thromboses veineuses, notamment de la VCS et aux AAP. Le développement d’une fibrose endomyocardique joue probablement un rôle majeur dans la genèse de ces thromboses, en témoigne la régression rapportée dans quelques cas de ces thromboses uniquement sous traitement corticoïde et immunosuppresseur sans anticoagulants [37,38]. D’autres localisations veineuses plus rares sont rapportées comme les thromboses des veines œsophagiennes, des veines mésentériques, du sinus caverneux avec priapisme, des veines des membres supérieures. . . Les thromboses veineuses au cours de la MB ont un caractère emboligène moindre que les thrombophlébites idiopathiques, du fait des phénomènes inflammatoires pariétaux qui rendent le thrombus plus adhérent. Les embolies pulmonaires sont cependant rapportées dans 10 à 15 % des cas et sont souvent associées à des AAP ou à une thrombose intracardiaque droite [39]. Les atteintes veineuses sont classiquement associées entre elles et associées à une atteinte artérielle [3,5,23]. Différentes séries ont rapportées une association significative avec un érythème noueux, une pseudofolliculite nécrotique et pathergy test positif [5,11]. Les données concernant la fréquence plus importante d’une vascularite rétinienne ne sont pas homogènes, cette donnée n’étant rapportée que dans quelques études [5,40]. Dans notre série, sa fréquence des thromboses veineuses est inversement proportionnelle à l’atteinte ophtalmologique [15], tendance également retrouvée par Houman et al. [11]. 1.3. Mécanismes des thromboses veineuses dans la MB Les lésions tissulaires observées au cours de la MB sont en rapport avec une vascularite systémique pouvant toucher les vaisseaux de gros, moyens et/ou petits calibres. Elle est caractérisée par un infiltrat inflammatoire polymorphe qui prédomine dans le média et l’adventice et autours des vasa vasorum. Plusieurs mécanismes sont mis en avant afin d’expliquer ces lésions de vascularite, faisant intervenir, sur un terrain génétique particulier (HLA B51 ou MICA) soit une infection bactérienne soit une hyperréactivité des polynucléaires neutrophiles avec hyperproduction de cytokines soit une réponse T cytotoxique disproportionnée [41]. Les quelques études ayant analysées la prévalence de l’HLA B51 et le polymorphisme de MICA ne retrouvent pas de terrain génétique particulier dans les angioBehc¸et [11]. Une plus grande fréquence de la mutation de MEFV associée à une atteinte macrovasculaire a été mise en évidence dans une population israélienne de MB [42]. À coté de cette atteinte inflammatoire, certains auteurs avancent le rôle de facteurs thrombophiliques pouvant majorer le risque thrombotique veineux dans la MB. Une mutation
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plus prévalente du facteur V Leiden est retrouvée chez des patients ayant fait un épisode thrombotique dans une population turque [43] et une mutation 20210G de la prothrombine dans une population espagnole [44]. Ces anomalies n’ont pas été confirmées dans d’autres populations [45,46]. Dans une étude tunisienne, un taux homocystéine est retrouvé plus élevé au cours de la MB comparé à une population appariée non malade. Cette hyperhomocystéinémie n’a cependant pas été corrélée à une atteinte vasculaire ou thrombotique [47,48]. Le rôle des anticorps antiphospholipides est rapporté de manière anecdotique. Enfin, certaines anomalies de la fibrinolyse, une élévation de la thrombomoduline, du platelet activating factor et de la P-sélectine sont rapportées, témoins d’une activation endothéliale et/ou plaquettaire. Ces différentes anomalies peuvent participer à l’augmentation du risque thrombotique au cours de la MB, mais ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la genèse des thromboses [45,46]. 1.4. Traitement Pour cette atteinte, les attitudes thérapeutiques ne découlent pas d’études randomisées ou comparatives. Il s’agit le plus souvent d’études rétrospectives et observationnelles. Il se dégage cependant clairement que ces cas de thromboses doivent bénéficier d’un traitement visant à réduire l’inflammation pariétale. Une corticothérapie orale (0,5 à 0,7 mg/kg par jour) permet de réduire rapidement les symptômes cliniques. Elle peut être précédée dans les tableaux aigus, inflammatoires et graves, par un bolus de methylprednisolone (1 g/j pendant trois jours) [9]. L’adjonction d’azathioprine en cas d’atteinte récidivante des membres inférieurs, voire d’emblée dans des cas de thrombose extensive, de thrombose cave ou de thrombose cérébrale permet de réduire le nombre et le risque de récidive [36,49,50]. Ces données sont appuyées par les études ayant montrées que la prise au long cours d’azathioprine ou de cyclosporine, pour des indications autres, réduit l’incidence des thromboses veineuses au cours du suivi de la MB [51,52]. Dans les tableaux cliniques d’emblée sévères (syndrome de BuddChiari, thrombose porte. . .), le cyclophosphamide mensuel peut être préféré en première intention, relayé après six à 12 mois par l’azathioprine. La durée du traitement immunosuppresseur n’est pas consensuelle, variant généralement entre trois et cinq ans. Le traitement anticoagulant est toujours proposé d’emblée pour une durée totale non codifiée. Le bénéfice d’une telle thérapeutique n’est pas démontré, d’autant que le risque d’embolie pulmonaire est minime et que les anomalies de l’hémostase ne sont pas au premier plan dans les thromboses au cours de la MB. Ainsi, les dernières recommandations de l’EULAR dans la prise en charge de la MB ne préconisent pas la prescription systématique des anticoagulants dans ces cas [9]. Cette prescription peut même s’avérer dangereuse car ces patients ont souvent en plus une atteinte artérielle anévrismale à haut risque hémorragique. L’apport de la colchicine dans cette indication n’est pas étudié. Nous avons observés quelques cas d’atteintes vasculaires sévères, survenues quelques mois après l’arrêt de la colchicine
[15]. Peu de données sont disponibles à propos de l’utilité des antiagrégants plaquettaires. Ils sont classiquement associés aux traitements spécifiques à l’arrêt des AVK. Quelques succès thérapeutiques ont été signalés avec l’utilisation de la streptokinase dans des cas de thromboses cardiaques ou de syndrome de Budd-Chiari aigu [53]. Dans les formes intra-abdominales graves, le traitement chirurgical peut être justifié par la gravité du pronostic cependant, les résultats des shunts portocaves ne sont pas toujours encourageants [54,55]. En revanche, quelques cas d’angioplasties percutanées des veines sus-hépatiques ou de la veine porte ont été rapportés avec succès [56,57]. L’infliximab ne semble pas avoir donné de résultats prometteurs dans ces cas graves [58]. 2. L’atteinte artérielle 2.1. Étiopathogénie L’atteinte artérielle est plus rare et a un pronostic plus sombre que l’atteinte veineuse. Sa fréquence se situe entre 2 et 7 % des cas de MB [3–9,59]. Elle est probablement sous-estimée, si l’on tient compte de la fréquence retrouvée dans les séries autopsiques (34 %) [23]. Les lésions artérielles peuvent toucher tous les territoires et sont volontiers plurifocales. La prédominance masculine y est nette (80 %). Elles sont observées sept à dix ans après le début de la maladie, en général après l’atteinte veineuse à laquelle elles sont souvent associées. Elles peuvent également être l’occasion du diagnostic ou inaugurer la MB. Le rôle direct du traumatisme vasculaire est bien connu, illustré par la survenu d’anévrisme au point de ponction artérielle ou au point de suture des pontages vasculaires, réalisant un véritable pathergy test au niveau de l’artère [60]. Le rôle de la surconsommation de tabac est souligné dans quelques études [61]. Ce risque iatrogène des ponctions artérielles doit être pris en compte dans le choix des explorations vasculaires privilégiant les angiographies digitalisées par voie veineuse, l’angioscanner et l’angio-IRM. Le PET-scanner peut également trouver une indication intéressante dans ces formes [62]. Au plan histologique, on retrouve l’aspect précédemment décrit au niveau veineux d’une inflammation vasculaire majeure pouvant se compliquer d’une thrombose, d’une sténose de la lumière artérielle, ou à l’extrême, d’une nécrose pariétale aboutissant à la formation d’anévrisme ou pseudoanévrisme [41] et réalisant un véritable aspect d’aphte artériel. Il n’a pas été observé au cours de la MB une athérosclérose accélérée précoce [63]. 2.2. Description clinique L’atteinte artérielle a une expression clinique variable selon le vaisseau touché et le type d’atteinte. Les thromboses et les sténoses sont diagnostiquées devant un tableau d’occlusion artérielle aiguë, de claudication d’effort, voire de gangrènes suspendues. Elles peuvent être asymptomatiques lorsque la circulation collatérale de suppléance est de bonne qualité.
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Les anévrismes sont plus fréquents et de plus mauvais pronostic car ils exposent au risque de rupture. C’est la première cause de mortalité au cours de la MB [10,17,64]. Il s’agit de véritables « aphtes artériels », et leur survenue peut être extrêmement brutale et inopinée. Ils s’accompagnent souvent de signes généraux (fièvre) et d’un syndrome inflammatoire biologique. Tous les territoires peuvent être touchés avec une fréquence particulière pour l’aorte abdominale et les artères pulmonaires [59]. L’atteinte des artères pulmonaires correspond à une présentation unique en médecine quasi pathognomonique de la MB. Les AAP sont le plus souvent diagnostiqués à l’occasion d’hémoptysies répétées, d’abondance moyenne. La radiographie de thorax est rarement normale et objective des opacités arrondies parahilaires, habituellement bilatérales ou des opacités distales [26]. L’angiographie pulmonaire et mieux, l’angioscanner thoracique visualisent les AAP, même de petites tailles non visibles sur les radiographies standard. Ces anévrismes sont de très mauvais pronostic avec une mortalité de 50 % la première année [65]. Ils s’associent souvent à une thrombose veineuse, notamment cave (syndrome de Hughes-Stovin) ou à un thrombus intracardiaque droit. Ils peuvent se compliquer de rupture et également de thrombose anévrismale exposant le patient à un risque non négligeable d’embolie pulmonaire. 2.3. Traitement En cas d’atteinte artérielle occlusive ou sténosante, un traitement médical est souvent suffisant, associant corticoïdes (1 mg/kg/j), anticoagulant et/ou antiagrégants plaquettaires. Les immunosuppresseurs (azathioprine) peuvent être indiqués en cas de lésions occlusives sévères et récidivantes [9]. La chirurgie n’est indiquée qu’en cas d’échec du traitement médical avec des lésions ischémiques menac¸antes. La chirurgie vasculaire est, en revanche, indiquée le plus souvent en urgence dans les formes anévrismales. Elle fait appel à des précautions techniques particulières du fait du risque élevé de complications postopératoires rapportées dans 30 à 40 % des cas (récidive anévrismale au niveau de l’anastomose et thrombose du greffon) [60,66]. Un traitement médical periopératoire associant corticoïdes et immunosuppresseurs (cyclophosphamide, puis azathioprine pour une durée de trois à cinq ans) a bien montré une réduction des récidives postopératoires et des complications à long terme [67,68]. Dans une étude coréenne récente, la récidive anévrismale était étroitement corrélée à la présence d’un pathergy test positif [68]. Récemment, un traitement endovasculaire a été proposé comme une alternative thérapeutique intéressante de ces formes [69–72]. Cette méthode ne peut se concevoir sans un traitement médical de fond (corticoïdes + immunosuppresseurs) associé. En cas d’AAP, le traitement médical associant corticoïdes et immunosuppresseurs doit être rapidement instauré. Cette attitude thérapeutique augmente la survie à 80 % à cinq ans [73]. Les résultats de la chirurgie thoracique sont souvent décevants [74]. Le recours à l’embolisation avec la mise en place de corps étrangers (coil) dans l’AAP est particulièrement indiqué en présence d’hémoptysies persistantes [71,75]. L’efficacité de l’infliximab a été rapportée de manière anecdotique dans cette indication [76].
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3. Conclusion Les atteintes vasculaires au cours de la MB sont fréquentes. Leur inclusion parmi les critères de classification de la maladie peut être proposée au vu des aspects cliniques particuliers qu’elles revêtent. Elles sont graves et peuvent engager le pronostic vital ; elles nécessitent, de ce fait, un diagnostic rapide et une thérapeutique spécifique intensive, seuls garants d’une amélioration de leur pronostic. Une meilleure connaissance des patients à risque permettra également une meilleure prise en charge de ces patients. Références [1] International Study Group for Behc¸et’s Disease: Criteria for diagnosis of Behc¸et’s disease. Lancet 1990;335:1078–80. [2] Adamantiades B. La thrombophlébite comme quatrième symptôme de l’iritis récidivante à hypopion. Ann Occulist 1946;179:143–8. [3] Kuzu MA, Ozaslan C, Koksoy C, Gurler A, Tuzuner A. Vascular involvement in Behcet’s disease: 8-year audit. W J Surg 1994;18:948–53. [4] Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behc¸et’s disease. Curr Opin Rheumatol 2005;17:1–8. [5] Koc¸ Y, Gullu I, Akpek J, Akpolat T, Kansu E, Kiraz S, et al. Vascular involvement in Behc¸et’s disease. J Rheumatol 1992;19:402–10. [6] De Jesus H, Rosa M, Queiroz MV. Vascular involvement in Behc¸et’s disease. An analysis of twelve cases. Clin Rheumatol 1997;16:220–1. [7] Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, Kayaball M, Yazganoglu KD, Disci R, Erzengin D, et al. Vascular involvement in Behc¸et’s disease: a retrospective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol 2006;45:919–21. [8] Duzgun N, Ates A, Aydintug OT, et al. Characteristics of vascular involvement in Behc¸et’s disease. Scand J Rheumatol 2006;35:65–8. [9] Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. EULAR recommendations for the management of Behc¸et disease. Ann Rheum Dis 2008;67:1656–62. [10] Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, Ozyazgan Y, Mat C, Hamuryudan V, et al. The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003;82:60–76. [11] Houman MH, Ben Ghorbel I, Khiari Ben Salah, Lamloum M, Ben Ahmed M, Miled M. Deep vein thrombosis in Behc¸et’s disease. Clin Exp Rheumatol 2001;19(Suppl. 24):S48–50. [12] B’chir Hamzaoui S, Harmel A, Bouslama K, Abdallah M, Ennafaa M, M’rad S, et al. La maladie de Behc¸et en Tunisie. Étude clinique de 519 cas. Rev Med Interne 2006;27:742–50. [13] Baba-Ahmed M, Ayoub S, Bressollette L, Le Gal G, Talbi D, Krim M. Prévalence, caractéristiques et intérêt diagnostique de la maladie thromboembolique veineuse au cours de la maladie de Behc¸et. J Mal Vasc 2006;31:25. [14] Benamour S, Chaoui L, Zeroual B, Rafik M, Bettal S, El Kabil H, et al. Study of 673 cases of Behc¸et’s disease. In: Oliveri I, Salvarani C, Cantini F, editors. 8th International Congress on Behc¸et’s disease. Program and abstracts. Milano: Prex; 1998. p. 232. [15] Tazi Mezalek Z, Sahnoune I, Essalmi L, Filali-Ansary N, Harmouche H, Mohattane A, et al. Deep vein thrombosis in Behc¸et’s disease in Moroccan patients. In: Yazici H, Direskeneli H, Hamurydan V, Melikoglu M, Ozdogan H, Yavuz S, editors. 11th International Congress on Behc¸et’s disease. Book of abstracts. Antalya. 2004 (S-109). [16] Thi Huong D, Blétry O, Godeau P. Les thromboses veineuses profondes dans la maladie de Behc¸et. 106 localisations sur une série de 177 malades. Presse Med 1987;16:661–4. [17] Gurler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical manifestations of Behc¸et’s disease: an analysis of 2147 patients. Yonsei Med J 1997;38:423–7. [18] Tohmé A, Aoun N, El-Rassi B, Ghayad E. Vascular manifestations of Behc¸et’s disease. Eighteen cases among 140 patients. Joint Bone Spine 2003;70:384–9.
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Les atteintes vasculaires au cours de la maladie de Behc¸et Vascular involvement in Behcet’s disease Z. Tazi-Mezalek ∗ , W. Ammouri , M. Maamar Service de médecine interne, hôpital Ibn Sina, Rabat, Maroc Disponible sur Internet le 30 octobre 2009
Mots clés : Maladie de Behc¸et ; Maladie thromboembolique ; Vascularite Keywords: Behcet’s disease; Thromboembolic disease; Vasculitis
La maladie de Behc¸et (MB) est une affection systémique dont l’étiopathogénie est en grande partie non connue. Elle est caractérisée par un grand polymorphisme clinique avec une fréquence particulière des manifestations dermatologiques qui représentent trois des quatre critères de classification de la maladie adoptés par l’International Study Group (ISG) [1]. Les autres atteintes sont essentiellement oculaires, rhumatologiques, vasculaires et neurologiques. L’atteinte vasculaire, rapportée en 1946 par Adamantiades [2] moins de dix ans après la première description de la maladie, est dite « angio-Behc¸et » ou « vasculoBehc¸et ». Cette atteinte vasculaire est particulière par certaines de ses présentations cliniques, en effet, elle est surtout observée chez des hommes jeunes sans facteurs de risque thrombotiques ou cardiovasculaires. Tous les vaisseaux, quel que soient leur type (artériels ou veineux), leur taille ou leur localisation peuvent être touchés. Ces atteintes s’associent volontiers entre elles, avec des manifestations vasculaires multifocales [3–8]. L’atteinte vasculaire est grave, considérée comme la principale atteinte pouvant engager le pronostic vital ; elle justifie ainsi une prise en charge thérapeutique rapide et agressive [9,10]. 1. L’atteinte veineuse 1.1. Épidémiologie L’atteinte veineuse recouvre 80 à 90 % des atteintes vasculaires, elle est en moyenne observée chez un tiers des patients. Cette prévalence est très variable allant de 5 à 50 % des cas d’un pays à l’autre, et dans le même pays, d’une série à l’autre. Elle semble plus importante dans les pays du Maghreb où elle est ∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Z. Tazi-Mezalek).
estimée à 25 à 45 % en Tunisie [11,12], 23 % en Algérie [13] et 20 à 55 % au Maroc [14,15]. Dans une série franc¸aise portant sur 106 cas de thromboses veineuses (35 %), près de la moitié des patients sont d’origine d’Afrique du nord [16]. Cette prévalence est plus basse en Turquie [17] et au Liban [18] (17 et 13 %) et est encore plus basse dans les populations asiatiques non arabes, comme le Japon et la Corée respectivement 7 à 12 % [19,20]. La prédominance masculine, classique au cours de la MB, est accentuée pour l’atteinte vasculaire (3 à 5/1) [3,11,17]. Même dans les pays où le sex-ratio pour la maladie est proche de 1 (Japon, Corée), l’atteinte vasculaire est plus fréquente chez l’homme [19,20]. Elle est décrite à tous les âges, mais des études récentes ont montré que les sujets de sexe masculin âgés entre 25 et 40 ans ont plus de risque de développer une atteinte vasculaire [17,18]. L’atteinte veineuse survient dans plus de la moitié des cas au cours des cinq premières années de l’évolution de la maladie ; au delà de la cinquième année, il existe une tendance progressive à la baisse de cette incidence [5]. Cette forme clinique peut précéder ou peut être le mode d’entrée dans la maladie dans prés de 10 % des cas [7]. Elle est ainsi l’occasion de rechercher d’autres manifestations cliniques permettant de la rattacher à la maladie, souvent négligées car considérées comme banales (aphtose, pseudofolliculite). Elle peut être accompagnée d’une fièvre et d’un syndrome biologique inflammatoire qui sont plutôt rares au cours de la MB. D’un autre coté, la mise en évidence d’un syndrome inflammatoire et/ou fébrile inexpliqué au cours de la MB doit inciter à rechercher une atteinte vasculaire latente [21,22]. 1.2. Description clinique Les thromboses veineuses regroupent 80 à 90 % des atteintes vasculaires et sont retrouvées dans prés de 30 % des cas de
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MB. Elles sont particulières par leur survenue chez des hommes jeunes sans facteurs de risque thrombotiques et par leurs localisations fréquentes au niveau des gros troncs veineux. Les thromboses veineuses profondes des membres inférieurs sont les plus fréquentes et représentent 60 à 70 % des localisations veineuses de la maladie [11,16]. Elles sont souvent bilatérales d’emblée ou à bascule. La découverte de cette atteinte au stade de syndrome post-thrombotique évolué n’est pas rare. Les thromboses veineuses superficielles sont également fréquentes. Elles sont fugaces, migratrices, volontiers récidivantes, et sont classiquement intégrées au sein des atteintes cutanées où elles sont confondues avec un érythème noueux [5,18]. Elles sont souvent associées à des thromboses profondes, voire même à une atteinte artérielle [23]. Il est classique de les rapporter comme une complication des ponctions veineuses périphériques et sont particulièrement évocatrices lorsqu’elles compliquent les points d’injection d’héparine. Les thromboses caves correspondent à la deuxième localisation de l’atteinte veineuse par leur fréquence au cours de la MB. Elles sont rapportées dans 2 à 10 % des cas de MB [24,25] et regroupent près d’un quart des cas des manifestations thrombotiques. Dans les pays du Maghreb, la MB est la principale cause de thromboses caves [26]. La thrombose de la veine cave supérieure (VCS) est fréquemment associée à celle de la veine cave inférieure (VCI). Elle peut être bien tolérée et évoluer à bas bruit ou se manifester bruyamment par des céphalées, un œdème cervical, des douleurs thoraciques, de la fièvre et un épanchement pleural et/ou péricardique exsudatif ou transudatif, parfois chyleux [27]. La thrombose de la VCI peut être associée à une atteinte des veines des membres inférieurs ou être isolée [3,7,15,24]. Lorsqu’elle est associée aux anévrismes des artères pulmonaires (AAP), elle définit le syndrome de Hughes-Stovin, qui est probablement une forme clinique de la MB [28]. L’extension de cette thrombose cave au système porte ou aux veines sus-hépatiques n’est pas rare, leur prévalence étant de 3 à 7 % des atteintes veineuses de la MB [29–32]. Un syndrome de Budd-Chiari ou une thrombose porte doivent être rapidement évoqués devant une ascite, une hépatomégalie douloureuse, voire une simple altération du bilan hépatique. D’autres atteintes veineuses y sont quasi constamment associées comme une thrombose de la VCI ou des membres inférieurs. Il s’agit d’une localisation grave de la MB pouvant rapidement engager le pronostic vital (mortalité de 25 à 50 % la première année), et la fréquence des cas autopsiques authentifie cette gravité [29,33]. Les thromboses veineuses cérébrales sont rapportées dans 5 à 10 % des MB et représentent 30 % des manifestations neurologiques [34–36]. Elles ont une sémiologie souvent stéréotypée : céphalées importantes, inhabituelles et baisse de l’AV. Ces symptômes peuvent être isolés ou associés à d’autres manifestations neurologiques (déficits focaux, convulsions). La mise en évidence d’un œdème papillaire pourra orienter rapidement le diagnostic. L’étude du LCR note souvent une élévation de la pression du LCR (> 16 cm d’eau) avec une hyperprotéinorachie et une pléiocytose. La visualisation de ces thromboses est rendue aisée par l’accès de plus en plus facile à l’angio-IRM. L’évolution spontanée comporte un risque important de cécité par atrophie optique, conséquence de l’œdème papillaire. Une
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analyse récente de 64 cas de thromboses cérébrales au cours de la MB montre une association significative entre ces thromboses et les atteintes vasculaires extraneurologiques et une association négative avec les autres atteintes neurologiques parenchymateuses [36]. Les thromboses intracardiaques sont reconnues comme une complication classique de la MB [37]. Elles sont extrêmement rares, touchent essentiellement le cœur droit et peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires. Elles sont fréquemment associées à d’autres thromboses veineuses, notamment de la VCS et aux AAP. Le développement d’une fibrose endomyocardique joue probablement un rôle majeur dans la genèse de ces thromboses, en témoigne la régression rapportée dans quelques cas de ces thromboses uniquement sous traitement corticoïde et immunosuppresseur sans anticoagulants [37,38]. D’autres localisations veineuses plus rares sont rapportées comme les thromboses des veines œsophagiennes, des veines mésentériques, du sinus caverneux avec priapisme, des veines des membres supérieures. . . Les thromboses veineuses au cours de la MB ont un caractère emboligène moindre que les thrombophlébites idiopathiques, du fait des phénomènes inflammatoires pariétaux qui rendent le thrombus plus adhérent. Les embolies pulmonaires sont cependant rapportées dans 10 à 15 % des cas et sont souvent associées à des AAP ou à une thrombose intracardiaque droite [39]. Les atteintes veineuses sont classiquement associées entre elles et associées à une atteinte artérielle [3,5,23]. Différentes séries ont rapportées une association significative avec un érythème noueux, une pseudofolliculite nécrotique et pathergy test positif [5,11]. Les données concernant la fréquence plus importante d’une vascularite rétinienne ne sont pas homogènes, cette donnée n’étant rapportée que dans quelques études [5,40]. Dans notre série, sa fréquence des thromboses veineuses est inversement proportionnelle à l’atteinte ophtalmologique [15], tendance également retrouvée par Houman et al. [11]. 1.3. Mécanismes des thromboses veineuses dans la MB Les lésions tissulaires observées au cours de la MB sont en rapport avec une vascularite systémique pouvant toucher les vaisseaux de gros, moyens et/ou petits calibres. Elle est caractérisée par un infiltrat inflammatoire polymorphe qui prédomine dans le média et l’adventice et autours des vasa vasorum. Plusieurs mécanismes sont mis en avant afin d’expliquer ces lésions de vascularite, faisant intervenir, sur un terrain génétique particulier (HLA B51 ou MICA) soit une infection bactérienne soit une hyperréactivité des polynucléaires neutrophiles avec hyperproduction de cytokines soit une réponse T cytotoxique disproportionnée [41]. Les quelques études ayant analysées la prévalence de l’HLA B51 et le polymorphisme de MICA ne retrouvent pas de terrain génétique particulier dans les angioBehc¸et [11]. Une plus grande fréquence de la mutation de MEFV associée à une atteinte macrovasculaire a été mise en évidence dans une population israélienne de MB [42]. À coté de cette atteinte inflammatoire, certains auteurs avancent le rôle de facteurs thrombophiliques pouvant majorer le risque thrombotique veineux dans la MB. Une mutation
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plus prévalente du facteur V Leiden est retrouvée chez des patients ayant fait un épisode thrombotique dans une population turque [43] et une mutation 20210G de la prothrombine dans une population espagnole [44]. Ces anomalies n’ont pas été confirmées dans d’autres populations [45,46]. Dans une étude tunisienne, un taux homocystéine est retrouvé plus élevé au cours de la MB comparé à une population appariée non malade. Cette hyperhomocystéinémie n’a cependant pas été corrélée à une atteinte vasculaire ou thrombotique [47,48]. Le rôle des anticorps antiphospholipides est rapporté de manière anecdotique. Enfin, certaines anomalies de la fibrinolyse, une élévation de la thrombomoduline, du platelet activating factor et de la P-sélectine sont rapportées, témoins d’une activation endothéliale et/ou plaquettaire. Ces différentes anomalies peuvent participer à l’augmentation du risque thrombotique au cours de la MB, mais ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la genèse des thromboses [45,46]. 1.4. Traitement Pour cette atteinte, les attitudes thérapeutiques ne découlent pas d’études randomisées ou comparatives. Il s’agit le plus souvent d’études rétrospectives et observationnelles. Il se dégage cependant clairement que ces cas de thromboses doivent bénéficier d’un traitement visant à réduire l’inflammation pariétale. Une corticothérapie orale (0,5 à 0,7 mg/kg par jour) permet de réduire rapidement les symptômes cliniques. Elle peut être précédée dans les tableaux aigus, inflammatoires et graves, par un bolus de methylprednisolone (1 g/j pendant trois jours) [9]. L’adjonction d’azathioprine en cas d’atteinte récidivante des membres inférieurs, voire d’emblée dans des cas de thrombose extensive, de thrombose cave ou de thrombose cérébrale permet de réduire le nombre et le risque de récidive [36,49,50]. Ces données sont appuyées par les études ayant montrées que la prise au long cours d’azathioprine ou de cyclosporine, pour des indications autres, réduit l’incidence des thromboses veineuses au cours du suivi de la MB [51,52]. Dans les tableaux cliniques d’emblée sévères (syndrome de BuddChiari, thrombose porte. . .), le cyclophosphamide mensuel peut être préféré en première intention, relayé après six à 12 mois par l’azathioprine. La durée du traitement immunosuppresseur n’est pas consensuelle, variant généralement entre trois et cinq ans. Le traitement anticoagulant est toujours proposé d’emblée pour une durée totale non codifiée. Le bénéfice d’une telle thérapeutique n’est pas démontré, d’autant que le risque d’embolie pulmonaire est minime et que les anomalies de l’hémostase ne sont pas au premier plan dans les thromboses au cours de la MB. Ainsi, les dernières recommandations de l’EULAR dans la prise en charge de la MB ne préconisent pas la prescription systématique des anticoagulants dans ces cas [9]. Cette prescription peut même s’avérer dangereuse car ces patients ont souvent en plus une atteinte artérielle anévrismale à haut risque hémorragique. L’apport de la colchicine dans cette indication n’est pas étudié. Nous avons observés quelques cas d’atteintes vasculaires sévères, survenues quelques mois après l’arrêt de la colchicine
[15]. Peu de données sont disponibles à propos de l’utilité des antiagrégants plaquettaires. Ils sont classiquement associés aux traitements spécifiques à l’arrêt des AVK. Quelques succès thérapeutiques ont été signalés avec l’utilisation de la streptokinase dans des cas de thromboses cardiaques ou de syndrome de Budd-Chiari aigu [53]. Dans les formes intra-abdominales graves, le traitement chirurgical peut être justifié par la gravité du pronostic cependant, les résultats des shunts portocaves ne sont pas toujours encourageants [54,55]. En revanche, quelques cas d’angioplasties percutanées des veines sus-hépatiques ou de la veine porte ont été rapportés avec succès [56,57]. L’infliximab ne semble pas avoir donné de résultats prometteurs dans ces cas graves [58]. 2. L’atteinte artérielle 2.1. Étiopathogénie L’atteinte artérielle est plus rare et a un pronostic plus sombre que l’atteinte veineuse. Sa fréquence se situe entre 2 et 7 % des cas de MB [3–9,59]. Elle est probablement sous-estimée, si l’on tient compte de la fréquence retrouvée dans les séries autopsiques (34 %) [23]. Les lésions artérielles peuvent toucher tous les territoires et sont volontiers plurifocales. La prédominance masculine y est nette (80 %). Elles sont observées sept à dix ans après le début de la maladie, en général après l’atteinte veineuse à laquelle elles sont souvent associées. Elles peuvent également être l’occasion du diagnostic ou inaugurer la MB. Le rôle direct du traumatisme vasculaire est bien connu, illustré par la survenu d’anévrisme au point de ponction artérielle ou au point de suture des pontages vasculaires, réalisant un véritable pathergy test au niveau de l’artère [60]. Le rôle de la surconsommation de tabac est souligné dans quelques études [61]. Ce risque iatrogène des ponctions artérielles doit être pris en compte dans le choix des explorations vasculaires privilégiant les angiographies digitalisées par voie veineuse, l’angioscanner et l’angio-IRM. Le PET-scanner peut également trouver une indication intéressante dans ces formes [62]. Au plan histologique, on retrouve l’aspect précédemment décrit au niveau veineux d’une inflammation vasculaire majeure pouvant se compliquer d’une thrombose, d’une sténose de la lumière artérielle, ou à l’extrême, d’une nécrose pariétale aboutissant à la formation d’anévrisme ou pseudoanévrisme [41] et réalisant un véritable aspect d’aphte artériel. Il n’a pas été observé au cours de la MB une athérosclérose accélérée précoce [63]. 2.2. Description clinique L’atteinte artérielle a une expression clinique variable selon le vaisseau touché et le type d’atteinte. Les thromboses et les sténoses sont diagnostiquées devant un tableau d’occlusion artérielle aiguë, de claudication d’effort, voire de gangrènes suspendues. Elles peuvent être asymptomatiques lorsque la circulation collatérale de suppléance est de bonne qualité.
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Les anévrismes sont plus fréquents et de plus mauvais pronostic car ils exposent au risque de rupture. C’est la première cause de mortalité au cours de la MB [10,17,64]. Il s’agit de véritables « aphtes artériels », et leur survenue peut être extrêmement brutale et inopinée. Ils s’accompagnent souvent de signes généraux (fièvre) et d’un syndrome inflammatoire biologique. Tous les territoires peuvent être touchés avec une fréquence particulière pour l’aorte abdominale et les artères pulmonaires [59]. L’atteinte des artères pulmonaires correspond à une présentation unique en médecine quasi pathognomonique de la MB. Les AAP sont le plus souvent diagnostiqués à l’occasion d’hémoptysies répétées, d’abondance moyenne. La radiographie de thorax est rarement normale et objective des opacités arrondies parahilaires, habituellement bilatérales ou des opacités distales [26]. L’angiographie pulmonaire et mieux, l’angioscanner thoracique visualisent les AAP, même de petites tailles non visibles sur les radiographies standard. Ces anévrismes sont de très mauvais pronostic avec une mortalité de 50 % la première année [65]. Ils s’associent souvent à une thrombose veineuse, notamment cave (syndrome de Hughes-Stovin) ou à un thrombus intracardiaque droit. Ils peuvent se compliquer de rupture et également de thrombose anévrismale exposant le patient à un risque non négligeable d’embolie pulmonaire. 2.3. Traitement En cas d’atteinte artérielle occlusive ou sténosante, un traitement médical est souvent suffisant, associant corticoïdes (1 mg/kg/j), anticoagulant et/ou antiagrégants plaquettaires. Les immunosuppresseurs (azathioprine) peuvent être indiqués en cas de lésions occlusives sévères et récidivantes [9]. La chirurgie n’est indiquée qu’en cas d’échec du traitement médical avec des lésions ischémiques menac¸antes. La chirurgie vasculaire est, en revanche, indiquée le plus souvent en urgence dans les formes anévrismales. Elle fait appel à des précautions techniques particulières du fait du risque élevé de complications postopératoires rapportées dans 30 à 40 % des cas (récidive anévrismale au niveau de l’anastomose et thrombose du greffon) [60,66]. Un traitement médical periopératoire associant corticoïdes et immunosuppresseurs (cyclophosphamide, puis azathioprine pour une durée de trois à cinq ans) a bien montré une réduction des récidives postopératoires et des complications à long terme [67,68]. Dans une étude coréenne récente, la récidive anévrismale était étroitement corrélée à la présence d’un pathergy test positif [68]. Récemment, un traitement endovasculaire a été proposé comme une alternative thérapeutique intéressante de ces formes [69–72]. Cette méthode ne peut se concevoir sans un traitement médical de fond (corticoïdes + immunosuppresseurs) associé. En cas d’AAP, le traitement médical associant corticoïdes et immunosuppresseurs doit être rapidement instauré. Cette attitude thérapeutique augmente la survie à 80 % à cinq ans [73]. Les résultats de la chirurgie thoracique sont souvent décevants [74]. Le recours à l’embolisation avec la mise en place de corps étrangers (coil) dans l’AAP est particulièrement indiqué en présence d’hémoptysies persistantes [71,75]. L’efficacité de l’infliximab a été rapportée de manière anecdotique dans cette indication [76].
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3. Conclusion Les atteintes vasculaires au cours de la MB sont fréquentes. Leur inclusion parmi les critères de classification de la maladie peut être proposée au vu des aspects cliniques particuliers qu’elles revêtent. Elles sont graves et peuvent engager le pronostic vital ; elles nécessitent, de ce fait, un diagnostic rapide et une thérapeutique spécifique intensive, seuls garants d’une amélioration de leur pronostic. Une meilleure connaissance des patients à risque permettra également une meilleure prise en charge de ces patients. Références [1] International Study Group for Behc¸et’s Disease: Criteria for diagnosis of Behc¸et’s disease. Lancet 1990;335:1078–80. [2] Adamantiades B. La thrombophlébite comme quatrième symptôme de l’iritis récidivante à hypopion. Ann Occulist 1946;179:143–8. [3] Kuzu MA, Ozaslan C, Koksoy C, Gurler A, Tuzuner A. Vascular involvement in Behcet’s disease: 8-year audit. W J Surg 1994;18:948–53. [4] Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behc¸et’s disease. Curr Opin Rheumatol 2005;17:1–8. [5] Koc¸ Y, Gullu I, Akpek J, Akpolat T, Kansu E, Kiraz S, et al. Vascular involvement in Behc¸et’s disease. J Rheumatol 1992;19:402–10. [6] De Jesus H, Rosa M, Queiroz MV. Vascular involvement in Behc¸et’s disease. An analysis of twelve cases. Clin Rheumatol 1997;16:220–1. [7] Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, Kayaball M, Yazganoglu KD, Disci R, Erzengin D, et al. Vascular involvement in Behc¸et’s disease: a retrospective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol 2006;45:919–21. [8] Duzgun N, Ates A, Aydintug OT, et al. Characteristics of vascular involvement in Behc¸et’s disease. Scand J Rheumatol 2006;35:65–8. [9] Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. EULAR recommendations for the management of Behc¸et disease. Ann Rheum Dis 2008;67:1656–62. [10] Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, Ozyazgan Y, Mat C, Hamuryudan V, et al. The long-term mortality and morbidity of Behcet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003;82:60–76. [11] Houman MH, Ben Ghorbel I, Khiari Ben Salah, Lamloum M, Ben Ahmed M, Miled M. Deep vein thrombosis in Behc¸et’s disease. Clin Exp Rheumatol 2001;19(Suppl. 24):S48–50. [12] B’chir Hamzaoui S, Harmel A, Bouslama K, Abdallah M, Ennafaa M, M’rad S, et al. La maladie de Behc¸et en Tunisie. Étude clinique de 519 cas. Rev Med Interne 2006;27:742–50. [13] Baba-Ahmed M, Ayoub S, Bressollette L, Le Gal G, Talbi D, Krim M. Prévalence, caractéristiques et intérêt diagnostique de la maladie thromboembolique veineuse au cours de la maladie de Behc¸et. J Mal Vasc 2006;31:25. [14] Benamour S, Chaoui L, Zeroual B, Rafik M, Bettal S, El Kabil H, et al. Study of 673 cases of Behc¸et’s disease. In: Oliveri I, Salvarani C, Cantini F, editors. 8th International Congress on Behc¸et’s disease. Program and abstracts. Milano: Prex; 1998. p. 232. [15] Tazi Mezalek Z, Sahnoune I, Essalmi L, Filali-Ansary N, Harmouche H, Mohattane A, et al. Deep vein thrombosis in Behc¸et’s disease in Moroccan patients. In: Yazici H, Direskeneli H, Hamurydan V, Melikoglu M, Ozdogan H, Yavuz S, editors. 11th International Congress on Behc¸et’s disease. Book of abstracts. Antalya. 2004 (S-109). [16] Thi Huong D, Blétry O, Godeau P. Les thromboses veineuses profondes dans la maladie de Behc¸et. 106 localisations sur une série de 177 malades. Presse Med 1987;16:661–4. [17] Gurler A, Boyvat A, Tursen U. Clinical manifestations of Behc¸et’s disease: an analysis of 2147 patients. Yonsei Med J 1997;38:423–7. [18] Tohmé A, Aoun N, El-Rassi B, Ghayad E. Vascular manifestations of Behc¸et’s disease. Eighteen cases among 140 patients. Joint Bone Spine 2003;70:384–9.
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