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Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen ventajas sobre los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
CONTROVERSIAS EN HIPERTENSIÓN Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen ventajas sobre los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina A. de la Sierra Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España
La investigación biomédica, tanto en su vertiente básica como clínica, ha demostrado sin lugar a dudas que la interrupción farmacológica del sistema renina-angiotensina (SRA) constituye una herramienta terapéutica de incalculable valor en la protección frente a la enfermedad cardiovascular. Esta línea de pensamiento ha motivado que los principales fármacos que actúan a dicho nivel, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), hayan pasado a ser los más utilizados en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares. No obstante, y desde la aparición en el mercado del losartán en 1995, se dispone de dos familias de fármacos que actúan interrumpiendo el SRA, hecho que ha generado una cierta polémica sobre qué modalidad de bloqueo farmacológico del SRA es más eficaz para los pacientes. Aunque dicha polémica no deja de tener un cierto componente artificial, no es menos cierto que para el médico que debe afrontar una decisión terapéutica individualizada las consideraciones respecto a la idoneidad de una u otra familia surgen de forma espontánea. Los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) representan dos familias de fármacos muy homogéneas, en las que sus componentes difieren muy poco entre sí. Las principales diferencias en la familia de los IECA hacen referencia al tiempo de permanencia del fármaco en el plasma, de forma que desde el primer representante de dicha familia, el captopril, al último, la principal diferencia estriba en el número de tomas diarias. Estas diferencias ni siquiera son aplicables a los ARAII, puesto que aun admitiendo que los tiempos de vida media de los diferentes componentes de esta familia Correspondencia: A. de la Sierra. Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]
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pueden ser relativamente distintos, todos ellos se utilizan en una toma única diaria. Es importante tener en cuenta esta homogeneidad si queremos plantear una comparación teórica entre estas dos familias de fármacos, ya que deberíamos asumir en principio un efecto clase de cada una de ellas y que, salvo pequeños matices, los pros y los contras son aplicables a todos los componentes de dicha clase. Aunque este principio de clase puede ser criticable, su asunción es el único medio de plantear una línea de comparación lógica que no se amplifique hasta alcanzar términos cercanos al absurdo. Es cierto que para resolver una polémica sobre las ventajas de los ARAII sobre los IECA necesitaríamos fundamentalmente un importante número de estudios de comparación de representantes de ambas familias entre sí. Desgraciadamente las evidencias en este sentido son muy escasas. Así, para glosar las posibles ventajas de la utilización de los ARAII sobre los IECA deberemos tener presentes los siguientes argumentos: a) los problemas surgidos en los estudios de comparación de los IECA frente a otras modalidades terapéuticas; b) las ventajas surgidas de la comparación entre ARAII y otras opciones terapéuticas, incluyendo los IECA, y c) otras consideraciones distintas de las que aporta la medicina basada en la evidencia y que hacen referencia a aspectos farmacológicos que influyen en el mecanismo de acción, la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos.
Ensayos clínicos con IECA. Logros y limitaciones Durante la pasada década los IECA han conseguido ser en nuestro país la familia de fármacos más utilizada en la medicina cardiovascular. De cada 10 pacientes a los que se les ha prescrito un IECA, en 9 ocasiones el motivo de la prescripción ha sido el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). No obstante, los principales logros de los IECA en los ensayos clínicos
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no se han puesto de manifiesto en la HTA, sino en pacientes con otras formas de enfermedad cardiovascular. Los IECA son en el momento actual los fármacos de elección en individuos con disfunción ventricular postinfarto1 y en pacientes con insuficiencia cardíaca2. Igualmente mejoran el pronóstico de los pacientes afectos de diabetes tipo I con nefropatía3. Otra de las indicaciones relativamente documentada de los IECA es la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) en pacientes de alto riesgo. Esta definición hace referencia a los pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida y a los sujetos diabéticos con otros factores de riesgo. Como ya se puede adivinar estas indicaciones se basan en los resultados del estudio HOPE4 (Heart Outcomes Prevention and Evaluation), en el que los sujetos de las características mencionadas tratados con el IECA ramipril presentaban un mejor pronóstico respecto al placebo. No obstante, el principal problema del estudio HOPE hace referencia al efecto de los tratamientos sobre la presión arterial. Así, aunque el tratamiento activo se administraba añadido a otros fármacos de base, incluidos antihipertensivos en los sujetos hipertensos y las diferencias de presión arterial (PA), al final del estudio fueron relativamente escasas (3/2 mmHg para la PA sistólica [PAS] y PA diastólica [PAD], respectivamente), un subestudio con monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) publicado posteriormente5 daba pie a albergar considerables dudas respecto a la comparación tensional. Así, en dicho subestudio efectuado en un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a MAPA, las diferencias de PA entre ramipril y placebo llegaban a alcanzar 12 y 5 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, sugiriendo que las diferencias de PA en el global podrían haber sido realmente mayores de las descritas y que el efecto beneficioso del ramipril podría haberse debido, al menos en parte, a un mayor descenso tensional. En este sentido llama la atención que otro ensayo clínico que comparaba captopril frente a atenolol en una cohorte de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, con un descenso de PA similar en ambos grupos, no mostraba ninguna diferencia en las principales variables a largo plazo6. Por lo que respecta a los estudios en HTA, el primer dato que llama la atención es el prolongado tiempo entre la comercialización del primer IECA, el captopril, en 1980 y la fecha de publicación del primer estudio comparativo frente al tratamiento clásico en HTA en 1999. El estudio CAPPP 7 (Captopril Prevention Project) comparaba, en casi 10.000 sujetos hipertensos, el tratamiento con captopril frente al tratamiento clásico con diuréticos y/o betabloqueantes en la prevención cardiovascular. No 00
se evidenciaron en el conjunto de todos los pacientes diferencias significativas entre tratamientos en la aparición del objetivo primario, compuesto por la suma de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte de causa cardiovascular. En el análisis particular de cada una de las variables los pacientes tratados con captopril presentaron una tasa de accidente vascular cerebral (AVC) significativamente superior a la de los que recibieron tratamiento clásico. No obstante, el estudio se llevó a cabo mediante la metodología PROBE (Prospective Randomized Open with Blind Endpoint assessment) y en las características basales se observaba un cierto desequilibrio entre grupos, de forma que los asignados a captopril presentaban una PAS ligeramente mayor. Otros tres estudios comparativos que incluían una rama con IECA se han publicado desde entonces8-10. Unos meses más tarde de la publicación del CAPPP, el estudio STOP-28 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2) comparaba una rama de tratamiento con IECA, otra de tratamiento con calcioantagonistas y una tercera de tratamiento con diuréticos y/o betabloqueantes en pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los objetivos prefijados entre el tratamiento IECA y el tratamiento clásico. En diciembre de 2002 se publicaban los resultados finales del estudio ALLHAT9 (Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack trial) en el que se comparaba la protección cardiovascular de clortalidona, amlodipino y lisinopril en pacientes hipertensos de más de 55 años con algún otro factor de riesgo. Nuevamente sin diferencias en el objetivo primario (enfermedad coronaria y muerte de causa cardíaca), la tasa de nuevos casos de insuficiencia cardíaca y de accidentes vasculares cerebrales resultó significativamente más elevada en los pacientes que recibieron lisinopril frente a la clortalidona. Si bien el estudio ALLHAT tiene varios sesgos que pueden haber perjudicado al tratamiento con lisinopril (elevada proporción de pacientes de raza negra poco respondedores a los IECA y la utilización de una terapia de combinación obsoleta y poco adecuada), el elevado número de pacientes (más de 40.000 en total) refuerza de forma considerable los resultados. Finalmente el estudio ANBP-210 (2nd Australian National Blood Pressure study) comparaba el IECA enalapril frente a hidroclorotiazida en algo más de 6.000 hipertensos, concluyendo que el desarrollo de enfermedad cardiovascular estaba mejor protegido (reducción del 11 %) con enalapril. En este estudio todos los objetivos prefijados tendían a favorecer al enalapril (reducciones de entre el 10 % y el 32 %), con la excepción nuevamente del AVC.
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Ensayos clínicos con ARAII La primera circunstancia que llama la atención y que contrasta con lo ocurrido con los IECA es la importante cantidad de ensayos clínicos con ARAII ya publicados o en fase de desarrollo a pesar de los pocos años transcurridos desde su comercialización. Los primeros estudios con ARAII se han llevado a cabo en pacientes con patología cardiovascular que tenían una indicación formal de tratamiento con IECA con la idea de evaluar una posible superioridad de los ARAII. Este planteamiento se ha mostrado erróneo en su base, y así ni el estudio ELITE II12 en pacientes con insuficiencia cardíaca ni el estudio OPTIMAAL13 en pacientes con disfunción ventricular postinfarto mostraron ventajas de losartán frente a captopril. Los ARAII se han utilizado también en pacientes con insuficiencia cardíaca añadidos al tratamiento habitual, que en la mayoría de casos consiste en una combinación de IECA y diurético, al que se añade cada vez con más frecuencia un betabloqueante. El estudio ValHeFT14 (Valsartan Heart Failure Trial) mostró que la adición de valsartán mejoraba el pronóstico (combinación de mortalidad y hospitalización por empeoramiento del fallo cardíaco) respecto a placebo en este tipo de pacientes. No obstante, un análisis de subgrupo sugería un efecto deletéreo en los pacientes que ya recibían IECA y betabloqueantes. En este mismo sentido el estudio CHARM15 reproducía los resultados del ValHeFT, aunque con un diseño más estructurado. Así, el tratamiento con candesartán mejoraba el pronóstico de los pacientes que, por un lado, no recibían IECA16 (por supuesta intolerancia), y por otro, en aquellos a los que el fármaco se les añadía a la terapia de base con IECA17. A diferencia del estudio ValHeFT, en el análisis de subgrupo no se observaba que el fármaco perdiera su eficacia protectora en los pacientes que recibían la combinación de IECA y betabloqueantes. La tercera de las situaciones en la que los ARAII han demostrado un claro beneficio es en 80
los pacientes con nefropatía diabética en diferentes estadios evolutivos. El proyecto PRIME evaluaba el efecto de irbesartán en pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2 con nefropatía en fase de microalbuminuria (estudio IRMA-2)18 o de proteinuria e insuficiencia renal ligera (estudio IDNT)19, demostrando un efecto protector del fármaco en ambos estadios. En pacientes con nefropatía establecida, un segundo estudio con losartán (RENAAL)20 llegaba a las mismas conclusiones. Especialmente importante es el mencionado estudio IDNT 19, en el que además de los grupos de irbesartán y placebo se incluyó un grupo tratado con el calcioantagonista amlodipino. Así, los dos grupos de tratamiento activo presentaban una PA al final del estudio idéntica. De hecho, la protección frente a la enfermedad cardiovascular era también similar entre ambos grupos. No obstante, en la protección renal, irbesartán se mostraba claramente superior tanto a amlodipino como a placebo (fig. 1). Estos resultados ilustran un papel renoprotector de los ARAII en la nefropatía diabética claramente independiente de su efecto antihipertensivo. Otros dos estudios con ARAII se han llevado a cabo en pacientes hipertensos. El más importante de ellos es el estudio LIFE21 (Losartan Intervention For Endpoint reduction) en el que el tratamiento basado en losartán reducía la tasa de episodios cardiovasculares, principalmente AVC con respecto al tratamiento basado en el
70 60 % de pacientes
En resumen, de 4 estudios comparativos entre IECA y tratamiento clásico7-10, en tres de ellos no se observaron diferencias en el objetivo primario (aquel para el que el estudio se había dotado de suficiente poder estadístico)7-9. Por lo que respecta a los objetivos secundarios, en dos de ellos se observaba una menor protección de los IECA frente al desarrollo de enfermedad cerebrovascular7, 9. Además, un reciente metaanálisis de Staessen et al11 concluía que el riesgo de AVC era un 10 % superior en los pacientes que recibían IECA frente al tratamiento clásico.
50 40 30 20 10 0 0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Seguimiento (meses) Irbesartán
RRR 23% Amlodipino p = 0,006 p = NS Control
RRR 20% p = 0,02
Fig. 1. Porcentaje de pacientes con HTA, diabetes tipo 2 y nefropatía que alcanzan la variable principal de valoración, compuesta por la duplicación de las concentraciones séricas de creatinina, desarrollo de insuficiencia renal terminal (requerimiento de tratamiento sustitutivo) o muerte en el estudio IDNT (Irbesartan Diabetes Nepropathy Trial). Diferencias significativas en la comparación entre irbesartán y amlodipino y entre irbesartán y grupo control. Tomada de Lewis EJ, et al19.
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betabloqueante atenolol, en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) electrocardiográfica (fig. 2). Estos beneficios observados en la serie global eran todavía más acusados si se consideraban de forma separada los pacientes diabéticos22 o aquellos con HTA sistólica aislada23. Por su parte, el estudio SCOPE24 (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) comparaba el tratamiento antihipertensivo con candesartán frente al placebo, añadido a la terapia de base en pacientes hipertensos de edad avanzada. Este diseño de tratamiento añadido hace difícil de interpretar los resultados dado que, por una parte, no es una comparación estricta frente a placebo (los pacientes del grupo placebo recibían de forma mayoritaria tratamiento antihipertensivo activo), y por otra, tampoco es una comparación estricta entre opciones terapéuticas basadas o no en candesartán (las cifras de PA al final del estudio no son equiparables). Además, el poder estadístico del estudio era relativamente pobre y así no se evidenciaron diferencias en la tasa de episodios cardiovasculares (se observó una reducción no significativa del 11 % con candesartán). Entre los objetivos secundarios sólo la tasa de AVC se reducía de forma significativa (27,8 %). Es precisamente esta reducción del AVC el hecho que más significativamente llama la atención en los ensayos clínicos con ARAII. En efecto, en los dos estudios efectuados en pacientes hipertensos este tratamiento reducía de forma significativa el AVC (entre un 24 % y un 28 %) frente al tratamiento clásico, en contraste
con los estudios con IECA que en comparación con el tratamiento clásico mostraban un aumento significativo en la tasa de AVC del 10 %11.
Otros elementos de comparación entre ARAII e IECA Mecanismo de acción Tras revisar los principales ensayos clínicos de intervención con ambos grupos de fármacos y dada la escasa evidencia disponible en cuanto a la comparación directa (en HTA dicha evidencia es nula) deberíamos considerar otros aspectos referentes a los mecanismos de acción y a sus respectivas eficacia y tolerabilidad como antihipertensivos. Por lo que respecta al mecanismo de acción, ambas familias de fármacos interrumpen la cascada del SRA, en el caso de los IECA en una posición intermedia al disminuir la formación de angiotensina II procedente de la angiotensina I y en el caso de los ARAII al bloquear selectivamente el receptor AT1 de la angiotensina II. Cabe decir que la cascada enzimática del SRA es relativamente compleja y desde un punto de vista teórico su interrupción ideal consistiría en inhibir la producción del sustrato inicial; en este caso la renina. Desgraciadamente los inhibidores de la renina conocidos son todos ellos de naturaleza peptídica, lo que impide su administración por vía oral sin que se inactiven al contactar con el contenido ácido del estómago. Si ello no es posible el siguiente paso lógico
Accidente vascular cerebral fatal y no fatal
8
Proporción de pacientes con primer episodio (%)
7
Atenolol
6 Losartán
5 4 3 2 1 0
Mes estudio Losartán Atenolol
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
4.605 4.528 4.469 4.408 4.332 4.273 4.224 4.166 4.117 3.974 1.928 925 4.588 4.490 4.424 4.372 4.317 4.245 4.180 4.119 4.055 3.894 1.901 897 Reducción del riesgo ajustado: 24,9%; p = 0,001 Reducción del riesgo no ajustado: 25,8%; p = 0,0006
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Fig. 2. Porcentaje de pacientes que desarrollan un primer episodio de accidente vascular cerebral en el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction). El tratamiento basado en losartán reduce dicho riesgo en un 25% respecto al tratamiento basado en ate- nolol. Tomada de Dahlöf B, et al21.
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sería bloquear el efector final de la cascada, es decir, el receptor de la angiotensina II, mecanismo que es la base de los ARAII. Como hemos dicho, los IECA actúan en la porción central de la cascada enzimática, situación que no ha sido fruto de la investigación farmacológica específica, sino de una serie de hechos casuales que provenían del campo de la toxicología. Así, el captopril se sintetizó como un derivado no peptídico del veneno de una serpiente, la Bothrops jararaca25, al que se le descubrió esta actividad de inhibición de la ECA. Además esta vía de interrupción farmacológica presenta dos inconvenientes producto de la poca especificidad tanto de la enzima como de su inhibición. Por un lado es conocida la capacidad de las células cardíacas y vasculares de sintetizar angiotensina II a partir de la angiotensina I o del angiotensinógeno por enzimas diferentes de la ECA en ausencia de actividad de esta última26. Este hecho se conoce como fenómeno de escape de la angiotensina y puede representar hasta el 50 % de la formación de angiotensina II en el miocardio hipertrófico o sujeto a remodelado. Por otra parte, la ECA parece tener otras acciones diferentes a las de la formación de angiotensina. Por un lado se sabe que impide la degradación de la bradiquinina, hecho sobre el que se ha teorizado como beneficioso en términos de explicar la protección cardiovascular por los IECA, pero que igualmente podría ser el responsable de los efectos secundarios de estos fármacos, especialmente la tos y el edema angioneurótico. Por otro lado se conoce igualmente que modificando ligeramente la molécula de los IECA se inhibe, además de la ECA, las endopeptidasas que catabolizan algunos péptidos natriuréticos. Desgraciadamente estos compuestos modificados presentan un problema de seguridad (especialmente edema angioneurótico) que contrarresta su posible acción beneficiosa. Los ARAII inhiben de forma selectiva el receptor AT1, que es el vehículo de las acciones presoras y proateromatosas de la angiotensina II. No obstante, hay claras evidencias de la existencia de varios subtipos de receptores de la angiotensina II sobre los que los ARAII no actúan. El más conocido de ellos es el receptor AT2, cuyas acciones parecen ser contrapuestas a las del receptor AT1, es decir, acciones vasodilatadoras, antiproliferativas, antiinflamatorias y antitrombóticas27, 28. Desde un punto de vista teórico durante el tratamiento con ARAII el aumento de la concentración de angiotensina II que no puede unirse al receptor AT1 se desplazaría hacia este receptor AT2, dando lugar a acciones predominantemente beneficiosas. Así es posible que esta acción protectora mediada a través del receptor AT2, presente de forma 82
generosa en los vasos de la circulación craneal, pueda ayudar a explicar la protección cerebral ocurrida en los estudios con ARAII y no con IECA. Eficacia antihipertensiva y tolerabilidad Aunque existen algunos estudios de eficacia comparativa entre ARAII e IECA en términos de reducción de la PA, en general debe admitirse que su eficacia antihipertensiva es prácticamente idéntica. Si bien algún estudio ha sugerido una cierta superioridad, en general se trata de ensayos en los que las dosis podrían no haber sido equivalentes. Por el contrario en términos de tolerabilidad sí que puede afirmarse que la aparición de los ARAII ha supuesto una ventaja respecto a los fármacos existentes. Aunque puede considerarse a los IECA como fármacos generalmente bien tolerados y con un perfil metabólico favorable o neutro, no cabe duda de que entre todos los fármacos antihipertensivos los ARAII son los mejor tolerados. De hecho, la tasa de episodios adversos ocurridos en los ensayos clínicos con ARAII es esencialmente similar al placebo. Además, en un estudio que analizaba la persistencia del tratamiento antihipertensivo prescrito después de un año y después de 4 años, los ARAII constituían la familia en la que dicha persistencia era mayor tanto al año como a los 4 años29. En conclusión, los IECA han representado un avance importantísimo en la farmacología cardiovascular y siguen teniendo un papel importante en el tratamiento de dicha patología. Los ARAII comparten muchas, si no todas, las ventajas protectoras de los IECA y aportan algunos elementos adicionales. Entre ellos destaca una aparente mejor protección frente a la enfermedad cerebrovascular, una inhibición del SRA más específica al actuar sobre el receptor efector final y una clara mejor tolerabilidad, elemento que muchas veces es poco valorado pero que resulta esencial en el tratamiento de una enfermedad crónica y asintomática como es la HTA. En cualquier caso, creo que los médicos que atendemos a pacientes con riesgo o enfermedad cardiovascular podemos considerarnos afortunados por disponer de ambos grupos terapéuticos, cada uno de ellos con varios componentes que aportan matices, lo que nos permite un amplio abanico de posibilidades en la individualización del tratamiento para cada uno de nuestros pacientes. Bibiografía 1. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic review of data from individual patients. Lancet 2000;355: 1575-81.
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La investigación biomédica, tanto en su vertiente básica como clínica, ha demostrado sin lugar a dudas que la interrupción farmacológica del sistema renina-angiotensina (SRA) constituye una herramienta terapéutica de incalculable valor en la protección frente a la enfermedad cardiovascular. Esta línea de pensamiento ha motivado que los principales fármacos que actúan a dicho nivel, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), hayan pasado a ser los más utilizados en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares. No obstante, y desde la aparición en el mercado del losartán en 1995, se dispone de dos familias de fármacos que actúan interrumpiendo el SRA, hecho que ha generado una cierta polémica sobre qué modalidad de bloqueo farmacológico del SRA es más eficaz para los pacientes. Aunque dicha polémica no deja de tener un cierto componente artificial, no es menos cierto que para el médico que debe afrontar una decisión terapéutica individualizada las consideraciones respecto a la idoneidad de una u otra familia surgen de forma espontánea. Los IECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) representan dos familias de fármacos muy homogéneas, en las que sus componentes difieren muy poco entre sí. Las principales diferencias en la familia de los IECA hacen referencia al tiempo de permanencia del fármaco en el plasma, de forma que desde el primer representante de dicha familia, el captopril, al último, la principal diferencia estriba en el número de tomas diarias. Estas diferencias ni siquiera son aplicables a los ARAII, puesto que aun admitiendo que los tiempos de vida media de los diferentes componentes de esta familia Correspondencia: A. de la Sierra. Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínic. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected]
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pueden ser relativamente distintos, todos ellos se utilizan en una toma única diaria. Es importante tener en cuenta esta homogeneidad si queremos plantear una comparación teórica entre estas dos familias de fármacos, ya que deberíamos asumir en principio un efecto clase de cada una de ellas y que, salvo pequeños matices, los pros y los contras son aplicables a todos los componentes de dicha clase. Aunque este principio de clase puede ser criticable, su asunción es el único medio de plantear una línea de comparación lógica que no se amplifique hasta alcanzar términos cercanos al absurdo. Es cierto que para resolver una polémica sobre las ventajas de los ARAII sobre los IECA necesitaríamos fundamentalmente un importante número de estudios de comparación de representantes de ambas familias entre sí. Desgraciadamente las evidencias en este sentido son muy escasas. Así, para glosar las posibles ventajas de la utilización de los ARAII sobre los IECA deberemos tener presentes los siguientes argumentos: a) los problemas surgidos en los estudios de comparación de los IECA frente a otras modalidades terapéuticas; b) las ventajas surgidas de la comparación entre ARAII y otras opciones terapéuticas, incluyendo los IECA, y c) otras consideraciones distintas de las que aporta la medicina basada en la evidencia y que hacen referencia a aspectos farmacológicos que influyen en el mecanismo de acción, la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos.
Ensayos clínicos con IECA. Logros y limitaciones Durante la pasada década los IECA han conseguido ser en nuestro país la familia de fármacos más utilizada en la medicina cardiovascular. De cada 10 pacientes a los que se les ha prescrito un IECA, en 9 ocasiones el motivo de la prescripción ha sido el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). No obstante, los principales logros de los IECA en los ensayos clínicos
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no se han puesto de manifiesto en la HTA, sino en pacientes con otras formas de enfermedad cardiovascular. Los IECA son en el momento actual los fármacos de elección en individuos con disfunción ventricular postinfarto1 y en pacientes con insuficiencia cardíaca2. Igualmente mejoran el pronóstico de los pacientes afectos de diabetes tipo I con nefropatía3. Otra de las indicaciones relativamente documentada de los IECA es la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) en pacientes de alto riesgo. Esta definición hace referencia a los pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida y a los sujetos diabéticos con otros factores de riesgo. Como ya se puede adivinar estas indicaciones se basan en los resultados del estudio HOPE4 (Heart Outcomes Prevention and Evaluation), en el que los sujetos de las características mencionadas tratados con el IECA ramipril presentaban un mejor pronóstico respecto al placebo. No obstante, el principal problema del estudio HOPE hace referencia al efecto de los tratamientos sobre la presión arterial. Así, aunque el tratamiento activo se administraba añadido a otros fármacos de base, incluidos antihipertensivos en los sujetos hipertensos y las diferencias de presión arterial (PA), al final del estudio fueron relativamente escasas (3/2 mmHg para la PA sistólica [PAS] y PA diastólica [PAD], respectivamente), un subestudio con monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) publicado posteriormente5 daba pie a albergar considerables dudas respecto a la comparación tensional. Así, en dicho subestudio efectuado en un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a MAPA, las diferencias de PA entre ramipril y placebo llegaban a alcanzar 12 y 5 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, sugiriendo que las diferencias de PA en el global podrían haber sido realmente mayores de las descritas y que el efecto beneficioso del ramipril podría haberse debido, al menos en parte, a un mayor descenso tensional. En este sentido llama la atención que otro ensayo clínico que comparaba captopril frente a atenolol en una cohorte de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, con un descenso de PA similar en ambos grupos, no mostraba ninguna diferencia en las principales variables a largo plazo6. Por lo que respecta a los estudios en HTA, el primer dato que llama la atención es el prolongado tiempo entre la comercialización del primer IECA, el captopril, en 1980 y la fecha de publicación del primer estudio comparativo frente al tratamiento clásico en HTA en 1999. El estudio CAPPP 7 (Captopril Prevention Project) comparaba, en casi 10.000 sujetos hipertensos, el tratamiento con captopril frente al tratamiento clásico con diuréticos y/o betabloqueantes en la prevención cardiovascular. No 00
se evidenciaron en el conjunto de todos los pacientes diferencias significativas entre tratamientos en la aparición del objetivo primario, compuesto por la suma de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte de causa cardiovascular. En el análisis particular de cada una de las variables los pacientes tratados con captopril presentaron una tasa de accidente vascular cerebral (AVC) significativamente superior a la de los que recibieron tratamiento clásico. No obstante, el estudio se llevó a cabo mediante la metodología PROBE (Prospective Randomized Open with Blind Endpoint assessment) y en las características basales se observaba un cierto desequilibrio entre grupos, de forma que los asignados a captopril presentaban una PAS ligeramente mayor. Otros tres estudios comparativos que incluían una rama con IECA se han publicado desde entonces8-10. Unos meses más tarde de la publicación del CAPPP, el estudio STOP-28 (Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2) comparaba una rama de tratamiento con IECA, otra de tratamiento con calcioantagonistas y una tercera de tratamiento con diuréticos y/o betabloqueantes en pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los objetivos prefijados entre el tratamiento IECA y el tratamiento clásico. En diciembre de 2002 se publicaban los resultados finales del estudio ALLHAT9 (Antihypertensive and Lipid Lowering to Prevent Heart Attack trial) en el que se comparaba la protección cardiovascular de clortalidona, amlodipino y lisinopril en pacientes hipertensos de más de 55 años con algún otro factor de riesgo. Nuevamente sin diferencias en el objetivo primario (enfermedad coronaria y muerte de causa cardíaca), la tasa de nuevos casos de insuficiencia cardíaca y de accidentes vasculares cerebrales resultó significativamente más elevada en los pacientes que recibieron lisinopril frente a la clortalidona. Si bien el estudio ALLHAT tiene varios sesgos que pueden haber perjudicado al tratamiento con lisinopril (elevada proporción de pacientes de raza negra poco respondedores a los IECA y la utilización de una terapia de combinación obsoleta y poco adecuada), el elevado número de pacientes (más de 40.000 en total) refuerza de forma considerable los resultados. Finalmente el estudio ANBP-210 (2nd Australian National Blood Pressure study) comparaba el IECA enalapril frente a hidroclorotiazida en algo más de 6.000 hipertensos, concluyendo que el desarrollo de enfermedad cardiovascular estaba mejor protegido (reducción del 11 %) con enalapril. En este estudio todos los objetivos prefijados tendían a favorecer al enalapril (reducciones de entre el 10 % y el 32 %), con la excepción nuevamente del AVC.
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Ensayos clínicos con ARAII La primera circunstancia que llama la atención y que contrasta con lo ocurrido con los IECA es la importante cantidad de ensayos clínicos con ARAII ya publicados o en fase de desarrollo a pesar de los pocos años transcurridos desde su comercialización. Los primeros estudios con ARAII se han llevado a cabo en pacientes con patología cardiovascular que tenían una indicación formal de tratamiento con IECA con la idea de evaluar una posible superioridad de los ARAII. Este planteamiento se ha mostrado erróneo en su base, y así ni el estudio ELITE II12 en pacientes con insuficiencia cardíaca ni el estudio OPTIMAAL13 en pacientes con disfunción ventricular postinfarto mostraron ventajas de losartán frente a captopril. Los ARAII se han utilizado también en pacientes con insuficiencia cardíaca añadidos al tratamiento habitual, que en la mayoría de casos consiste en una combinación de IECA y diurético, al que se añade cada vez con más frecuencia un betabloqueante. El estudio ValHeFT14 (Valsartan Heart Failure Trial) mostró que la adición de valsartán mejoraba el pronóstico (combinación de mortalidad y hospitalización por empeoramiento del fallo cardíaco) respecto a placebo en este tipo de pacientes. No obstante, un análisis de subgrupo sugería un efecto deletéreo en los pacientes que ya recibían IECA y betabloqueantes. En este mismo sentido el estudio CHARM15 reproducía los resultados del ValHeFT, aunque con un diseño más estructurado. Así, el tratamiento con candesartán mejoraba el pronóstico de los pacientes que, por un lado, no recibían IECA16 (por supuesta intolerancia), y por otro, en aquellos a los que el fármaco se les añadía a la terapia de base con IECA17. A diferencia del estudio ValHeFT, en el análisis de subgrupo no se observaba que el fármaco perdiera su eficacia protectora en los pacientes que recibían la combinación de IECA y betabloqueantes. La tercera de las situaciones en la que los ARAII han demostrado un claro beneficio es en 80
los pacientes con nefropatía diabética en diferentes estadios evolutivos. El proyecto PRIME evaluaba el efecto de irbesartán en pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2 con nefropatía en fase de microalbuminuria (estudio IRMA-2)18 o de proteinuria e insuficiencia renal ligera (estudio IDNT)19, demostrando un efecto protector del fármaco en ambos estadios. En pacientes con nefropatía establecida, un segundo estudio con losartán (RENAAL)20 llegaba a las mismas conclusiones. Especialmente importante es el mencionado estudio IDNT 19, en el que además de los grupos de irbesartán y placebo se incluyó un grupo tratado con el calcioantagonista amlodipino. Así, los dos grupos de tratamiento activo presentaban una PA al final del estudio idéntica. De hecho, la protección frente a la enfermedad cardiovascular era también similar entre ambos grupos. No obstante, en la protección renal, irbesartán se mostraba claramente superior tanto a amlodipino como a placebo (fig. 1). Estos resultados ilustran un papel renoprotector de los ARAII en la nefropatía diabética claramente independiente de su efecto antihipertensivo. Otros dos estudios con ARAII se han llevado a cabo en pacientes hipertensos. El más importante de ellos es el estudio LIFE21 (Losartan Intervention For Endpoint reduction) en el que el tratamiento basado en losartán reducía la tasa de episodios cardiovasculares, principalmente AVC con respecto al tratamiento basado en el
70 60 % de pacientes
En resumen, de 4 estudios comparativos entre IECA y tratamiento clásico7-10, en tres de ellos no se observaron diferencias en el objetivo primario (aquel para el que el estudio se había dotado de suficiente poder estadístico)7-9. Por lo que respecta a los objetivos secundarios, en dos de ellos se observaba una menor protección de los IECA frente al desarrollo de enfermedad cerebrovascular7, 9. Además, un reciente metaanálisis de Staessen et al11 concluía que el riesgo de AVC era un 10 % superior en los pacientes que recibían IECA frente al tratamiento clásico.
50 40 30 20 10 0 0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Seguimiento (meses) Irbesartán
RRR 23% Amlodipino p = 0,006 p = NS Control
RRR 20% p = 0,02
Fig. 1. Porcentaje de pacientes con HTA, diabetes tipo 2 y nefropatía que alcanzan la variable principal de valoración, compuesta por la duplicación de las concentraciones séricas de creatinina, desarrollo de insuficiencia renal terminal (requerimiento de tratamiento sustitutivo) o muerte en el estudio IDNT (Irbesartan Diabetes Nepropathy Trial). Diferencias significativas en la comparación entre irbesartán y amlodipino y entre irbesartán y grupo control. Tomada de Lewis EJ, et al19.
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betabloqueante atenolol, en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) electrocardiográfica (fig. 2). Estos beneficios observados en la serie global eran todavía más acusados si se consideraban de forma separada los pacientes diabéticos22 o aquellos con HTA sistólica aislada23. Por su parte, el estudio SCOPE24 (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) comparaba el tratamiento antihipertensivo con candesartán frente al placebo, añadido a la terapia de base en pacientes hipertensos de edad avanzada. Este diseño de tratamiento añadido hace difícil de interpretar los resultados dado que, por una parte, no es una comparación estricta frente a placebo (los pacientes del grupo placebo recibían de forma mayoritaria tratamiento antihipertensivo activo), y por otra, tampoco es una comparación estricta entre opciones terapéuticas basadas o no en candesartán (las cifras de PA al final del estudio no son equiparables). Además, el poder estadístico del estudio era relativamente pobre y así no se evidenciaron diferencias en la tasa de episodios cardiovasculares (se observó una reducción no significativa del 11 % con candesartán). Entre los objetivos secundarios sólo la tasa de AVC se reducía de forma significativa (27,8 %). Es precisamente esta reducción del AVC el hecho que más significativamente llama la atención en los ensayos clínicos con ARAII. En efecto, en los dos estudios efectuados en pacientes hipertensos este tratamiento reducía de forma significativa el AVC (entre un 24 % y un 28 %) frente al tratamiento clásico, en contraste
con los estudios con IECA que en comparación con el tratamiento clásico mostraban un aumento significativo en la tasa de AVC del 10 %11.
Otros elementos de comparación entre ARAII e IECA Mecanismo de acción Tras revisar los principales ensayos clínicos de intervención con ambos grupos de fármacos y dada la escasa evidencia disponible en cuanto a la comparación directa (en HTA dicha evidencia es nula) deberíamos considerar otros aspectos referentes a los mecanismos de acción y a sus respectivas eficacia y tolerabilidad como antihipertensivos. Por lo que respecta al mecanismo de acción, ambas familias de fármacos interrumpen la cascada del SRA, en el caso de los IECA en una posición intermedia al disminuir la formación de angiotensina II procedente de la angiotensina I y en el caso de los ARAII al bloquear selectivamente el receptor AT1 de la angiotensina II. Cabe decir que la cascada enzimática del SRA es relativamente compleja y desde un punto de vista teórico su interrupción ideal consistiría en inhibir la producción del sustrato inicial; en este caso la renina. Desgraciadamente los inhibidores de la renina conocidos son todos ellos de naturaleza peptídica, lo que impide su administración por vía oral sin que se inactiven al contactar con el contenido ácido del estómago. Si ello no es posible el siguiente paso lógico
Accidente vascular cerebral fatal y no fatal
8
Proporción de pacientes con primer episodio (%)
7
Atenolol
6 Losartán
5 4 3 2 1 0
Mes estudio Losartán Atenolol
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
4.605 4.528 4.469 4.408 4.332 4.273 4.224 4.166 4.117 3.974 1.928 925 4.588 4.490 4.424 4.372 4.317 4.245 4.180 4.119 4.055 3.894 1.901 897 Reducción del riesgo ajustado: 24,9%; p = 0,001 Reducción del riesgo no ajustado: 25,8%; p = 0,0006
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Fig. 2. Porcentaje de pacientes que desarrollan un primer episodio de accidente vascular cerebral en el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction). El tratamiento basado en losartán reduce dicho riesgo en un 25% respecto al tratamiento basado en ate- nolol. Tomada de Dahlöf B, et al21.
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sería bloquear el efector final de la cascada, es decir, el receptor de la angiotensina II, mecanismo que es la base de los ARAII. Como hemos dicho, los IECA actúan en la porción central de la cascada enzimática, situación que no ha sido fruto de la investigación farmacológica específica, sino de una serie de hechos casuales que provenían del campo de la toxicología. Así, el captopril se sintetizó como un derivado no peptídico del veneno de una serpiente, la Bothrops jararaca25, al que se le descubrió esta actividad de inhibición de la ECA. Además esta vía de interrupción farmacológica presenta dos inconvenientes producto de la poca especificidad tanto de la enzima como de su inhibición. Por un lado es conocida la capacidad de las células cardíacas y vasculares de sintetizar angiotensina II a partir de la angiotensina I o del angiotensinógeno por enzimas diferentes de la ECA en ausencia de actividad de esta última26. Este hecho se conoce como fenómeno de escape de la angiotensina y puede representar hasta el 50 % de la formación de angiotensina II en el miocardio hipertrófico o sujeto a remodelado. Por otra parte, la ECA parece tener otras acciones diferentes a las de la formación de angiotensina. Por un lado se sabe que impide la degradación de la bradiquinina, hecho sobre el que se ha teorizado como beneficioso en términos de explicar la protección cardiovascular por los IECA, pero que igualmente podría ser el responsable de los efectos secundarios de estos fármacos, especialmente la tos y el edema angioneurótico. Por otro lado se conoce igualmente que modificando ligeramente la molécula de los IECA se inhibe, además de la ECA, las endopeptidasas que catabolizan algunos péptidos natriuréticos. Desgraciadamente estos compuestos modificados presentan un problema de seguridad (especialmente edema angioneurótico) que contrarresta su posible acción beneficiosa. Los ARAII inhiben de forma selectiva el receptor AT1, que es el vehículo de las acciones presoras y proateromatosas de la angiotensina II. No obstante, hay claras evidencias de la existencia de varios subtipos de receptores de la angiotensina II sobre los que los ARAII no actúan. El más conocido de ellos es el receptor AT2, cuyas acciones parecen ser contrapuestas a las del receptor AT1, es decir, acciones vasodilatadoras, antiproliferativas, antiinflamatorias y antitrombóticas27, 28. Desde un punto de vista teórico durante el tratamiento con ARAII el aumento de la concentración de angiotensina II que no puede unirse al receptor AT1 se desplazaría hacia este receptor AT2, dando lugar a acciones predominantemente beneficiosas. Así es posible que esta acción protectora mediada a través del receptor AT2, presente de forma 82
generosa en los vasos de la circulación craneal, pueda ayudar a explicar la protección cerebral ocurrida en los estudios con ARAII y no con IECA. Eficacia antihipertensiva y tolerabilidad Aunque existen algunos estudios de eficacia comparativa entre ARAII e IECA en términos de reducción de la PA, en general debe admitirse que su eficacia antihipertensiva es prácticamente idéntica. Si bien algún estudio ha sugerido una cierta superioridad, en general se trata de ensayos en los que las dosis podrían no haber sido equivalentes. Por el contrario en términos de tolerabilidad sí que puede afirmarse que la aparición de los ARAII ha supuesto una ventaja respecto a los fármacos existentes. Aunque puede considerarse a los IECA como fármacos generalmente bien tolerados y con un perfil metabólico favorable o neutro, no cabe duda de que entre todos los fármacos antihipertensivos los ARAII son los mejor tolerados. De hecho, la tasa de episodios adversos ocurridos en los ensayos clínicos con ARAII es esencialmente similar al placebo. Además, en un estudio que analizaba la persistencia del tratamiento antihipertensivo prescrito después de un año y después de 4 años, los ARAII constituían la familia en la que dicha persistencia era mayor tanto al año como a los 4 años29. En conclusión, los IECA han representado un avance importantísimo en la farmacología cardiovascular y siguen teniendo un papel importante en el tratamiento de dicha patología. Los ARAII comparten muchas, si no todas, las ventajas protectoras de los IECA y aportan algunos elementos adicionales. Entre ellos destaca una aparente mejor protección frente a la enfermedad cerebrovascular, una inhibición del SRA más específica al actuar sobre el receptor efector final y una clara mejor tolerabilidad, elemento que muchas veces es poco valorado pero que resulta esencial en el tratamiento de una enfermedad crónica y asintomática como es la HTA. En cualquier caso, creo que los médicos que atendemos a pacientes con riesgo o enfermedad cardiovascular podemos considerarnos afortunados por disponer de ambos grupos terapéuticos, cada uno de ellos con varios componentes que aportan matices, lo que nos permite un amplio abanico de posibilidades en la individualización del tratamiento para cada uno de nuestros pacientes. Bibiografía 1. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic review of data from individual patients. Lancet 2000;355: 1575-81.
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