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Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab
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ARTICLE IN PRESS
PHARMA-575; No. of Pages 5
Annales Pharmaceutiques Françaises (2018) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
NOTE BRÈVE
Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab Berger’s disease associated to an adalimumab-treated rheumatoid arthritis A. Pierrot a,∗, C. Combe a, M. Lepelley b, M. Brucker c, E. Constant d a
Service pharmacie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France b Centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes, avenue Maquis-du-Grésivaudan, 38700 La Tronche, France c Service de néphrologie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France d Service de rhumatologie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France Rec ¸u le 19 juin 2018 ; accepté le 30 juillet 2018
MOTS CLÉS Effet indésirable ; Adalimumab ; Néphropathie à IgA ; Syndrome néphrotique ; Polyarthrite rhumatoïde
∗
Résumé La maladie de Berger se caractérise par le dépôt d’immunoglobulines A (IgA) au niveau des glomérules rénaux. Nous rapportons un cas de survenue de néphropathie à IgA chez un patient traité par adalimumab dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s’agit d’un patient de 45 ans, atteint de PR érosive séropositive diagnostiquée depuis 1996. Suite à l’échec de plusieurs lignes de traitement, l’adalimumab est instauré avec une bonne réponse clinique et biologique. Lors d’une consultation de suivi un syndrome néphrotique est diagnostiqué. L’adalimumab est arrêté devant sa possible imputabilité. Une biopsie rénale est réalisée et est en faveur d’une maladie de Berger. Une corticothérapie est instaurée et permet de traiter les symptômes efficacement. Le patient est ensuite traité par tocilizumab. Des effets indésirables (EI) rénaux ont déjà été décrits chez des patients traités par antiTNF␣. Ils se développent généralement peu de temps après l’introduction du médicament. Des EI rénaux similaires induits par l’adalimumab ont été décrits et sont souvent associés à
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Pierrot).
https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005 0003-4509/© 2018 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Acad´ emie Nationale de Pharmacie.
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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A. Pierrot et al. une poussée de la maladie inflammatoire. Dans le cas de ce patient il est difficile de dire qui de la PR ou de l’adalimumab a causé le syndrome néphrotique. De manière générale, il est admis qu’une PR contrôlée permet de limiter la survenue de tels EI. © 2018 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Acad´ emie Nationale de Pharmacie.
KEYWORDS Adverse drug reaction; Adalimumab; IgA nephropathy; Nephrotic syndrome; Rheumatoid arthritis
Summary Berger’s disease is characterized by deposits of immunoglobulin A in the glomerular mesangium. We report a case of a patient who was treated by adalimumab for a rheumatoid arthritis (RA). The patient is 45 years old and is treated for RA since 1996. Adalimumab was started after the failure of several treatments. Biological and clinical response to adalimumab were excellent. A nephrotic syndrome was diagnosed during the patient follow-up. Adalimumab was stopped since it was suspected to be responsible of these symptoms. Berger’s disease was diagnosed thanks to a renal biopsy. The nephrotic syndrome was treated with corticosteroids, then tocilizumab was used to treat RA. TNF-alpha inhibitors are well known for inducing kidneys’ adverse reactions (ADR). Usually, they appear shortly after the beginning of a treatment. Adalimumab has already been described in studies for inducing similar kidneys’ adverse drug reactions. These ADR are often associated with systemic disease outbreak. It is difficult to assert that adalimumab or RA was responsible of the ADR that we noticed in our patient. It is usually admitted that these ADR are uncommon when the RA is controlled. emie Nationale de Pharmacie. © 2018 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Acad´
Introduction La maladie de Berger ou néphropathie à dépôts mésangiaux d’immunoglobulines A (IgA) se caractérise par le dépôt d’IgA au niveau des glomérules rénaux. Le diagnostic est posé grâce à une ponction biopsie rénale qui permet de mettre en évidence par immunofluorescence les dépôts d’IgA dans le mésangium des glomérules. Les signes cliniques de cette pathologie sont divers : hypertension artérielle (HTA), hématurie macroscopique, œdèmes. Mais dans de nombreux cas la maladie est asymptomatique. D’un point de vue biologique on peut observer une insuffisance rénale ainsi qu’une protéinurie associée ou non à une hématurie microscopique. Un syndrome néphrotique peut être mis en évidence (environ 5 % des cas). Nous rapportons un cas de survenue de néphropathie à IgA chez un patient traité par anti-TNF ␣, l’adalimumab, dans le cadre d’une Polyarthrite Rhumatoïde (PR).
Cas clinique Il s’agit d’un patient de 45 ans, atteint d’une PR érosive séropositive diagnostiquée depuis 1996. Il a comme antécédents une hyperparathyroïdie frustre et une hypertension artérielle étiquetée familiale, traitée par énalapril et hydrochlorothiazide. Dans le cadre de la prise en charge de la PR, le patient a eu plusieurs lignes de traitements : leflunomide, méthotrexate, ciclosporine et infliximab. En raison de l’échec de ces traitements sur les symptômes de la pathologie, l’infliximab a été stoppé en octobre 2003 et un traitement par adalimumab, 40 mg en injection sous cutanée toutes les deux semaines, a été instauré (en association avec le leflunomide). Le patient prend également de
l’hydrocortisone en continu. En raison d’effets indésirables de type leucopénie, le leflunomide a été arrêté en avril 2004. Le patient poursuit son traitement selon ce schéma avec une bonne stabilisation de la maladie cliniquement et biologiquement. Lors d’une consultation en octobre 2016, le bilan biologique de suivi montre l’apparition d’un syndrome inflammatoire biologique (VS = 90 mm, CRP = 5 mg/L) ainsi qu’une élévation de la créatininémie. D’un point de vue clinique, aucun signe d’activité de la PR n’est observé lors de cette consultation. Aucun œdème des membres inférieurs (OMI) n’est retrouvé par ailleurs. Le bilan est recontrôlé quelques jours plus tard (VS = 80 mm et CRP = 15,9 mg/L). Devant l’association d’une majoration de la VS sans syndrome inflammatoire biologique et diminution de la clairance inhabituelle, un syndrome néphrotique est suspecté et confirmé début novembre avec l’hypoprotidémie, l’hypoalbuminémie et la protéinurie majeure (Tableau 1). Des OMI sont secondairement mis en évidence en rapport avec le syndrome néphrotique. L’écho-doppler des membres inférieurs ne visualise pas de signe d’insuffisance veineuse ou de cause vasculaire aux oedèmes constatée chez le patient. À noter qu’en février 2005, le bilan biologique était satisfaisant avec notamment pas de protéinurie et l’échographie rénale était normale. L’adalimumab est arrêté devant sa possible imputabilité. Les différentes sérologies des pathologies infectieuses (VIH, VHB, VHC) reviennent négatives. Une biopsie rénale est réalisée. Cette dernière est en faveur d’une néphropathie à dépôt mésangiaux d’IgA associée à des lésions de hyalinose segmentaire et focale. Du fait des résultats de la biopsie rénale, une corticothérapie par voie orale est instaurée selon un des protocoles de traitements des néphropathies à IgA soit 1 mg/kg/j pendant
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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Tableau 1 Historique de quelques paramètres biologiques du patient. Biological values observed during the follow-up of the patient. Date
Créatininémie (n : 6,7—11,7 mg/L)
Clairance (CKD-EPI Albuminémie en mL/min) (n : 35—52 g/L)
28/06/2014 06/10/2015 24/09/2016 15/10/2016 04/11/2016 09/11/2016 07/01/2017 18/02/2017
10,3 9,6 12,8 12,8 11,9 14,0 16,2 14,3
89 96 68 68 74 61 51 59
Protéines sériques (n : 64-83 g/L)
43,5
69,2
22,6 23,4 13 21
55 61 50,1 59
Protéinurie (n : 0—0,15 g/24 h)
10 7,68 6,84 9,78 6,03
Initiation corticothérapie le 14/03/2017 à 1 mg/kg (70 mg d’équivalent prednisone) 25/03/2017 29/04/2017 27/05/2017 01/07/2017 31/07/2017 02/09/2017 26/09/2017
12,6 12,9 14,2 14,0 16,1 17,6 15,5
69 67 60 60 51 46 53
31 31 35 35
40,6
62,3 59,7 61,7 59,2 60,3 67,1 67
2 mois puis décroissance de 0,2 mg/kg/j tous les mois [1]. Cette corticothérapie permet également de traiter les douleurs liées à la PR. Ce traitement a permis d’améliorer la clairance rénale du patient ainsi que de traiter le syndrome néphrotique. En effet, on constate que la protéinurie et que l’albuminémie reviennent à la normale (Tableau 1). On observe que la créatininémie ré-augmente en parallèle de la résolution du syndrome néphrotique ; ceci est probablement dû au traitement par diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion, prescrit dans le cadre des OMI et de l’HTA. D’un point de vue clinique, le patient présente de nouveau des douleurs, probablement dues à la diminution des corticoïdes. De ce fait, le rhumatologue choisit de traiter le patient avec le tocilizumab qui est une biothérapie que l’on peut utiliser en monothérapie et qui permet d’avoir une décroissance de corticoïdes assez rapide [2]. Le tocilizumab est préféré à l’abatacept car il a été décrit l’apparition de dépôts mésangiaux avec ce dernier [3]. Le traitement a été instauré à la fin du mois d’octobre 2017 soit quasiment 12 mois après l’arrêt de l’adalimumab.
Discussion Les anti-TNF alpha sont des biothérapies qui ont révolutionné la prise en charge et le pronostic de nombreuses pathologies inflammatoires chroniques. Plusieurs types de molécules ont été synthétisés pour contrer les effets proinflammatoires du TNF alpha : les anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) ou les récepteurs solubles (Etanercept). D’après le résumé des caractéristiques du produit de ® l’HUMIRA , l’adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire. L’adalimumab module aussi les réponses
1,17 1 0,45 0,53 0,18 0,18
biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes. Les effets indésirables décrits chez les anti-TNF alpha sont multiples, parmi les plus connus on peut noter : l’augmentation du risque infectieux (virus, tuberculose latente notamment), et du risque de développer une pathologie cancéreuse cutanée (type non-mélanomateux). L’apparition de maladie inflammatoires digestives, d’uvéite, psoriasis comme effets paradoxaux sont cités également [4]. Des effets indésirables immunologiques biologiques sont de plus décrits avec notamment la survenue de syndromes lupiques [5,6]. Peu d’effets indésirables rénaux ont été mis en évidence : des cas de syndromes néphrotiques et d’insuffisances rénales aiguës ont été rapportés. Quelques cas de glomérulonéphrites d’origine immunologique ont été décrits. Ces manifestations se développent généralement peu de temps après l’introduction du médicament [5—8] et il est supposé que l’adalimumab est moins à risque que l’infliximab ou que l’etanercept de créer des réactions d’hypersensibilité immédiate (type anaphylaxie) car il s’agit d’un anticorps humanisé [9,10]. Concernant l’adalimumab et la toxicité rénale, quelques case-reports ont mis en évidence des dépôts d’immunoglobulines au niveau de la membrane glomérulaire [7,8,11]. Ces EI étaient associés à un syndrome néphrotique et à une augmentation de la créatininémie mais également à une poussée de la maladie inflammatoire systémique. Les effets indésirables (EI) se sont manifestés dans les 2 ans suivants la mise en route du traitement alors que dans le cas de notre patient les EI ont été observés presque 15 ans après l’instauration du traitement. Les atteintes étaient réversibles à l’arrêt du traitement et après la mise en route d’une corticothérapie. Le risque de réaction croisée entre anti-TNF alpha est faible et on
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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A. Pierrot et al. Tableau 2 Questionnaire de Naranjo (de Naranjo et al. [17]). Naranjo score (de Naranjo et al. [17]). Question posée
Oui
Non
Ne sais pas/Non testé
Y-a-t-il eu des rapports précédents concluants à propos de cette réaction ? Les événements indésirables sont-ils apparus après l’administration du médicament suspecté ? L’évènement indésirable a-t-il disparu après l’arrêt du médicament ou suite à l’administration d’un antidote spécifique ? L’évènement indésirable est-il réapparu lorsque le médicament a été administré de nouveau ? Y a-t-il d’autres causes (autres que ce médicament) qui pourraient avoir provoqué la réaction ? La réaction est-elle réapparue après l’administration d’un placebo ? Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou dans un fluide corporel) à une concentration toxique ? L’évènement indésirable s’est-il aggravé en augmentant la dose ou amélioré en diminuant la dose ? Le patient a-t-il eu un évènement indésirable similaire après exposition au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition ? L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives ?
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dispose de suffisamment de molécules (autres anti-TNF alpha ou d’autres classes médicamenteuses) actuellement pour continuer de traiter les patients [5]. La physiopathologie de ces atteintes demeure inconnue de nos jours. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la toxicité immunologique rénale des antiTNF alpha notamment dans les syndromes lupus-like comme l’augmentation de la production d’anticorps due à une augmentation d’activité des lymphocytes T2 au dépend des lymphocytes T1 [12] ou l’apoptose favorisée par les antiTNF alpha [13]. Les prédispositions individuelles génétiques sont également fortement impliquées dans la survenue de ce type de pathologies immunologiques. La présence de dépôts mésangiaux d’immunoglobulines chez des patients atteints de PR, et à fortiori exprimant le facteur rhumatoïde, est avérée depuis longtemps, bien que peu commune [14]. Il est admis que la présence de ces dépôts soient dus à la PR [15]. Néanmoins l’étude de Korpela et al. montre que la présence de ces dépôts d’immunoglobulines est fréquente chez les patients présentant une hématurie et une protéinurie. De plus, cette étude suggère que l’intensité des dépôts mésangiaux d’IgA est corrélée à la sévérité et à l’ancienneté de la PR chez le patient. On rappelle que lors de la mise en évidence de ces dépôts, le diagnostic de la PR remontait à 20 ans avant et que le patient était traité depuis 15 ans par de l’adalimumab. Une revue de la littérature effectuée en 2014 par Piga et al. retrouvait 29 cas de patients atteints de rhumatismes inflammatoires traités par biothérapie ayant développé une maladie rénale auto-immune [16]. Ainsi lorsque le diagnostic est établi ou suspecté, il est recommandé de stopper la biothérapie et de traiter le patient (généralement par de fortes doses de corticoïdes) en fonction des résultats de la biopsie rénale.
Tableau 3 Analyse du score obtenu au questionnaire de Naranjo (traduit de Naranjo et al. [17]). Naranjo score interpretation (traduit de Naranjo et al. [17]). Score obtenu
Interprétation
0
Imputabilité du médicament douteuse Imputabilité du médicament possible Imputabilité du médicament probable Imputabilité du médicament certaine
Compris entre 1 et 4 Compris entre 5 et 8 Supérieur ou égal à 9
Ces faits permettent de se questionner quant à l’imputabilité de l’adalimumab par rapport aux symptômes présentés par notre patient. Selon l’échelle de Naranjo [17], l’imputabilité de l’adalimumab est possible (score de 4) dans la survenue de cette néphropathie à IgA (Tableaux 2 et 3). L’absence de récidive de syndrome néphrotique à distance de l’arrêt de la corticothérapie permettra de renforcer l’imputabilité de l’adalimumab.
Conclusion Ce cas clinique illustre l’implication des anti-TNF alpha dans la régulation des réponses immunologiques de l’organisme. Les EI mis en évidence chez ce patient se sont manifestés plusieurs années après l’initiation du traitement, à la différence des cas cliniques rapportés. La prise en charge rapide de ces EI permet une amélioration efficace à court terme. Un
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab suivi régulier sur le long terme est indispensable pour évaluer plus précisément le pronostic de ce type d’atteinte. La biopsie rénale est essentielle dans la prise en charge de ces EI car elle permet de caractériser la pathologie pour pouvoir la traiter efficacement. L’incidence et la survie des pathologies inflammatoires chroniques augmentant, la probabilité de mettre en évidence de tels EI augmente également. La surveillance spécifique des EI immunologiques apparaît évidente, tant elle influe sur la prise en charge de la maladie. Dans le cas du patient décrit, il est difficile de dire avec certitude si le syndrome néphrotique est dû à une évolution de la PR ou à un EI secondaire au traitement par adalimumab. Par principe de précaution, la biothérapie a été modifiée avec un résultat clinicobiologique satisfaisant. À l’heure actuelle, il est certain qu’une PR correctement équilibrée est nécessaire pour limiter la survenue d’EI de ce type.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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Service pharmacie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France b Centre hospitalier universitaire Grenoble-Alpes, avenue Maquis-du-Grésivaudan, 38700 La Tronche, France c Service de néphrologie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France d Service de rhumatologie, centre hospitalier de Valence, 179, boulevard Marechal-Juin, 26000 Valence, France Rec ¸u le 19 juin 2018 ; accepté le 30 juillet 2018
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Résumé La maladie de Berger se caractérise par le dépôt d’immunoglobulines A (IgA) au niveau des glomérules rénaux. Nous rapportons un cas de survenue de néphropathie à IgA chez un patient traité par adalimumab dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s’agit d’un patient de 45 ans, atteint de PR érosive séropositive diagnostiquée depuis 1996. Suite à l’échec de plusieurs lignes de traitement, l’adalimumab est instauré avec une bonne réponse clinique et biologique. Lors d’une consultation de suivi un syndrome néphrotique est diagnostiqué. L’adalimumab est arrêté devant sa possible imputabilité. Une biopsie rénale est réalisée et est en faveur d’une maladie de Berger. Une corticothérapie est instaurée et permet de traiter les symptômes efficacement. Le patient est ensuite traité par tocilizumab. Des effets indésirables (EI) rénaux ont déjà été décrits chez des patients traités par antiTNF␣. Ils se développent généralement peu de temps après l’introduction du médicament. Des EI rénaux similaires induits par l’adalimumab ont été décrits et sont souvent associés à
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Pierrot).
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A. Pierrot et al. une poussée de la maladie inflammatoire. Dans le cas de ce patient il est difficile de dire qui de la PR ou de l’adalimumab a causé le syndrome néphrotique. De manière générale, il est admis qu’une PR contrôlée permet de limiter la survenue de tels EI. © 2018 Publi´ e par Elsevier Masson SAS au nom de Acad´ emie Nationale de Pharmacie.
KEYWORDS Adverse drug reaction; Adalimumab; IgA nephropathy; Nephrotic syndrome; Rheumatoid arthritis
Summary Berger’s disease is characterized by deposits of immunoglobulin A in the glomerular mesangium. We report a case of a patient who was treated by adalimumab for a rheumatoid arthritis (RA). The patient is 45 years old and is treated for RA since 1996. Adalimumab was started after the failure of several treatments. Biological and clinical response to adalimumab were excellent. A nephrotic syndrome was diagnosed during the patient follow-up. Adalimumab was stopped since it was suspected to be responsible of these symptoms. Berger’s disease was diagnosed thanks to a renal biopsy. The nephrotic syndrome was treated with corticosteroids, then tocilizumab was used to treat RA. TNF-alpha inhibitors are well known for inducing kidneys’ adverse reactions (ADR). Usually, they appear shortly after the beginning of a treatment. Adalimumab has already been described in studies for inducing similar kidneys’ adverse drug reactions. These ADR are often associated with systemic disease outbreak. It is difficult to assert that adalimumab or RA was responsible of the ADR that we noticed in our patient. It is usually admitted that these ADR are uncommon when the RA is controlled. emie Nationale de Pharmacie. © 2018 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Acad´
Introduction La maladie de Berger ou néphropathie à dépôts mésangiaux d’immunoglobulines A (IgA) se caractérise par le dépôt d’IgA au niveau des glomérules rénaux. Le diagnostic est posé grâce à une ponction biopsie rénale qui permet de mettre en évidence par immunofluorescence les dépôts d’IgA dans le mésangium des glomérules. Les signes cliniques de cette pathologie sont divers : hypertension artérielle (HTA), hématurie macroscopique, œdèmes. Mais dans de nombreux cas la maladie est asymptomatique. D’un point de vue biologique on peut observer une insuffisance rénale ainsi qu’une protéinurie associée ou non à une hématurie microscopique. Un syndrome néphrotique peut être mis en évidence (environ 5 % des cas). Nous rapportons un cas de survenue de néphropathie à IgA chez un patient traité par anti-TNF ␣, l’adalimumab, dans le cadre d’une Polyarthrite Rhumatoïde (PR).
Cas clinique Il s’agit d’un patient de 45 ans, atteint d’une PR érosive séropositive diagnostiquée depuis 1996. Il a comme antécédents une hyperparathyroïdie frustre et une hypertension artérielle étiquetée familiale, traitée par énalapril et hydrochlorothiazide. Dans le cadre de la prise en charge de la PR, le patient a eu plusieurs lignes de traitements : leflunomide, méthotrexate, ciclosporine et infliximab. En raison de l’échec de ces traitements sur les symptômes de la pathologie, l’infliximab a été stoppé en octobre 2003 et un traitement par adalimumab, 40 mg en injection sous cutanée toutes les deux semaines, a été instauré (en association avec le leflunomide). Le patient prend également de
l’hydrocortisone en continu. En raison d’effets indésirables de type leucopénie, le leflunomide a été arrêté en avril 2004. Le patient poursuit son traitement selon ce schéma avec une bonne stabilisation de la maladie cliniquement et biologiquement. Lors d’une consultation en octobre 2016, le bilan biologique de suivi montre l’apparition d’un syndrome inflammatoire biologique (VS = 90 mm, CRP = 5 mg/L) ainsi qu’une élévation de la créatininémie. D’un point de vue clinique, aucun signe d’activité de la PR n’est observé lors de cette consultation. Aucun œdème des membres inférieurs (OMI) n’est retrouvé par ailleurs. Le bilan est recontrôlé quelques jours plus tard (VS = 80 mm et CRP = 15,9 mg/L). Devant l’association d’une majoration de la VS sans syndrome inflammatoire biologique et diminution de la clairance inhabituelle, un syndrome néphrotique est suspecté et confirmé début novembre avec l’hypoprotidémie, l’hypoalbuminémie et la protéinurie majeure (Tableau 1). Des OMI sont secondairement mis en évidence en rapport avec le syndrome néphrotique. L’écho-doppler des membres inférieurs ne visualise pas de signe d’insuffisance veineuse ou de cause vasculaire aux oedèmes constatée chez le patient. À noter qu’en février 2005, le bilan biologique était satisfaisant avec notamment pas de protéinurie et l’échographie rénale était normale. L’adalimumab est arrêté devant sa possible imputabilité. Les différentes sérologies des pathologies infectieuses (VIH, VHB, VHC) reviennent négatives. Une biopsie rénale est réalisée. Cette dernière est en faveur d’une néphropathie à dépôt mésangiaux d’IgA associée à des lésions de hyalinose segmentaire et focale. Du fait des résultats de la biopsie rénale, une corticothérapie par voie orale est instaurée selon un des protocoles de traitements des néphropathies à IgA soit 1 mg/kg/j pendant
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab
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Tableau 1 Historique de quelques paramètres biologiques du patient. Biological values observed during the follow-up of the patient. Date
Créatininémie (n : 6,7—11,7 mg/L)
Clairance (CKD-EPI Albuminémie en mL/min) (n : 35—52 g/L)
28/06/2014 06/10/2015 24/09/2016 15/10/2016 04/11/2016 09/11/2016 07/01/2017 18/02/2017
10,3 9,6 12,8 12,8 11,9 14,0 16,2 14,3
89 96 68 68 74 61 51 59
Protéines sériques (n : 64-83 g/L)
43,5
69,2
22,6 23,4 13 21
55 61 50,1 59
Protéinurie (n : 0—0,15 g/24 h)
10 7,68 6,84 9,78 6,03
Initiation corticothérapie le 14/03/2017 à 1 mg/kg (70 mg d’équivalent prednisone) 25/03/2017 29/04/2017 27/05/2017 01/07/2017 31/07/2017 02/09/2017 26/09/2017
12,6 12,9 14,2 14,0 16,1 17,6 15,5
69 67 60 60 51 46 53
31 31 35 35
40,6
62,3 59,7 61,7 59,2 60,3 67,1 67
2 mois puis décroissance de 0,2 mg/kg/j tous les mois [1]. Cette corticothérapie permet également de traiter les douleurs liées à la PR. Ce traitement a permis d’améliorer la clairance rénale du patient ainsi que de traiter le syndrome néphrotique. En effet, on constate que la protéinurie et que l’albuminémie reviennent à la normale (Tableau 1). On observe que la créatininémie ré-augmente en parallèle de la résolution du syndrome néphrotique ; ceci est probablement dû au traitement par diurétiques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion, prescrit dans le cadre des OMI et de l’HTA. D’un point de vue clinique, le patient présente de nouveau des douleurs, probablement dues à la diminution des corticoïdes. De ce fait, le rhumatologue choisit de traiter le patient avec le tocilizumab qui est une biothérapie que l’on peut utiliser en monothérapie et qui permet d’avoir une décroissance de corticoïdes assez rapide [2]. Le tocilizumab est préféré à l’abatacept car il a été décrit l’apparition de dépôts mésangiaux avec ce dernier [3]. Le traitement a été instauré à la fin du mois d’octobre 2017 soit quasiment 12 mois après l’arrêt de l’adalimumab.
Discussion Les anti-TNF alpha sont des biothérapies qui ont révolutionné la prise en charge et le pronostic de nombreuses pathologies inflammatoires chroniques. Plusieurs types de molécules ont été synthétisés pour contrer les effets proinflammatoires du TNF alpha : les anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) ou les récepteurs solubles (Etanercept). D’après le résumé des caractéristiques du produit de ® l’HUMIRA , l’adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire. L’adalimumab module aussi les réponses
1,17 1 0,45 0,53 0,18 0,18
biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d’adhésion responsables de la migration des leucocytes. Les effets indésirables décrits chez les anti-TNF alpha sont multiples, parmi les plus connus on peut noter : l’augmentation du risque infectieux (virus, tuberculose latente notamment), et du risque de développer une pathologie cancéreuse cutanée (type non-mélanomateux). L’apparition de maladie inflammatoires digestives, d’uvéite, psoriasis comme effets paradoxaux sont cités également [4]. Des effets indésirables immunologiques biologiques sont de plus décrits avec notamment la survenue de syndromes lupiques [5,6]. Peu d’effets indésirables rénaux ont été mis en évidence : des cas de syndromes néphrotiques et d’insuffisances rénales aiguës ont été rapportés. Quelques cas de glomérulonéphrites d’origine immunologique ont été décrits. Ces manifestations se développent généralement peu de temps après l’introduction du médicament [5—8] et il est supposé que l’adalimumab est moins à risque que l’infliximab ou que l’etanercept de créer des réactions d’hypersensibilité immédiate (type anaphylaxie) car il s’agit d’un anticorps humanisé [9,10]. Concernant l’adalimumab et la toxicité rénale, quelques case-reports ont mis en évidence des dépôts d’immunoglobulines au niveau de la membrane glomérulaire [7,8,11]. Ces EI étaient associés à un syndrome néphrotique et à une augmentation de la créatininémie mais également à une poussée de la maladie inflammatoire systémique. Les effets indésirables (EI) se sont manifestés dans les 2 ans suivants la mise en route du traitement alors que dans le cas de notre patient les EI ont été observés presque 15 ans après l’instauration du traitement. Les atteintes étaient réversibles à l’arrêt du traitement et après la mise en route d’une corticothérapie. Le risque de réaction croisée entre anti-TNF alpha est faible et on
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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A. Pierrot et al. Tableau 2 Questionnaire de Naranjo (de Naranjo et al. [17]). Naranjo score (de Naranjo et al. [17]). Question posée
Oui
Non
Ne sais pas/Non testé
Y-a-t-il eu des rapports précédents concluants à propos de cette réaction ? Les événements indésirables sont-ils apparus après l’administration du médicament suspecté ? L’évènement indésirable a-t-il disparu après l’arrêt du médicament ou suite à l’administration d’un antidote spécifique ? L’évènement indésirable est-il réapparu lorsque le médicament a été administré de nouveau ? Y a-t-il d’autres causes (autres que ce médicament) qui pourraient avoir provoqué la réaction ? La réaction est-elle réapparue après l’administration d’un placebo ? Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou dans un fluide corporel) à une concentration toxique ? L’évènement indésirable s’est-il aggravé en augmentant la dose ou amélioré en diminuant la dose ? Le patient a-t-il eu un évènement indésirable similaire après exposition au même médicament ou à un médicament similaire lors d’une précédente exposition ? L’événement indésirable a-t-il été confirmé par des données objectives ?
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dispose de suffisamment de molécules (autres anti-TNF alpha ou d’autres classes médicamenteuses) actuellement pour continuer de traiter les patients [5]. La physiopathologie de ces atteintes demeure inconnue de nos jours. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la toxicité immunologique rénale des antiTNF alpha notamment dans les syndromes lupus-like comme l’augmentation de la production d’anticorps due à une augmentation d’activité des lymphocytes T2 au dépend des lymphocytes T1 [12] ou l’apoptose favorisée par les antiTNF alpha [13]. Les prédispositions individuelles génétiques sont également fortement impliquées dans la survenue de ce type de pathologies immunologiques. La présence de dépôts mésangiaux d’immunoglobulines chez des patients atteints de PR, et à fortiori exprimant le facteur rhumatoïde, est avérée depuis longtemps, bien que peu commune [14]. Il est admis que la présence de ces dépôts soient dus à la PR [15]. Néanmoins l’étude de Korpela et al. montre que la présence de ces dépôts d’immunoglobulines est fréquente chez les patients présentant une hématurie et une protéinurie. De plus, cette étude suggère que l’intensité des dépôts mésangiaux d’IgA est corrélée à la sévérité et à l’ancienneté de la PR chez le patient. On rappelle que lors de la mise en évidence de ces dépôts, le diagnostic de la PR remontait à 20 ans avant et que le patient était traité depuis 15 ans par de l’adalimumab. Une revue de la littérature effectuée en 2014 par Piga et al. retrouvait 29 cas de patients atteints de rhumatismes inflammatoires traités par biothérapie ayant développé une maladie rénale auto-immune [16]. Ainsi lorsque le diagnostic est établi ou suspecté, il est recommandé de stopper la biothérapie et de traiter le patient (généralement par de fortes doses de corticoïdes) en fonction des résultats de la biopsie rénale.
Tableau 3 Analyse du score obtenu au questionnaire de Naranjo (traduit de Naranjo et al. [17]). Naranjo score interpretation (traduit de Naranjo et al. [17]). Score obtenu
Interprétation
0
Imputabilité du médicament douteuse Imputabilité du médicament possible Imputabilité du médicament probable Imputabilité du médicament certaine
Compris entre 1 et 4 Compris entre 5 et 8 Supérieur ou égal à 9
Ces faits permettent de se questionner quant à l’imputabilité de l’adalimumab par rapport aux symptômes présentés par notre patient. Selon l’échelle de Naranjo [17], l’imputabilité de l’adalimumab est possible (score de 4) dans la survenue de cette néphropathie à IgA (Tableaux 2 et 3). L’absence de récidive de syndrome néphrotique à distance de l’arrêt de la corticothérapie permettra de renforcer l’imputabilité de l’adalimumab.
Conclusion Ce cas clinique illustre l’implication des anti-TNF alpha dans la régulation des réponses immunologiques de l’organisme. Les EI mis en évidence chez ce patient se sont manifestés plusieurs années après l’initiation du traitement, à la différence des cas cliniques rapportés. La prise en charge rapide de ces EI permet une amélioration efficace à court terme. Un
Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005
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Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab suivi régulier sur le long terme est indispensable pour évaluer plus précisément le pronostic de ce type d’atteinte. La biopsie rénale est essentielle dans la prise en charge de ces EI car elle permet de caractériser la pathologie pour pouvoir la traiter efficacement. L’incidence et la survie des pathologies inflammatoires chroniques augmentant, la probabilité de mettre en évidence de tels EI augmente également. La surveillance spécifique des EI immunologiques apparaît évidente, tant elle influe sur la prise en charge de la maladie. Dans le cas du patient décrit, il est difficile de dire avec certitude si le syndrome néphrotique est dû à une évolution de la PR ou à un EI secondaire au traitement par adalimumab. Par principe de précaution, la biothérapie a été modifiée avec un résultat clinicobiologique satisfaisant. À l’heure actuelle, il est certain qu’une PR correctement équilibrée est nécessaire pour limiter la survenue d’EI de ce type.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Pour citer cet article : Pierrot A, et al. Maladie de Berger au cours d’une Polyarthrite Rhumatoïde traitée par Adalimumab. Ann Pharm Fr (2018), https://doi.org/10.1016/j.pharma.2018.07.005