Maladie de Still de l'adulte: traitement par immunoglobulines intraveineuses

Rev Med Interne 1999; 20 Suppl4: 419-22 © Elsevier, Paris

Mise au point

Maladie de Still de I'adulte: traitement par immunoglobulines intraveineuses S. Vignes, B. Wechsler Service de medecine interne, hopital de /a Pitie-Salpetriere, 47-83, bd de I'Hopital, 75651 Paris cedex 13, France

Resume Introduction. - La maladie de Still de l'adulte est une maladie systemique de cause inconnue atteignant l'adulte jeune. Le diagnostic repose sur les criteres de Yamaguchi, mais Ie traitement est difficile et mal codifie. Actualites et points forts. - Les anti-inflammatoires non sterordiens (salicyles, indometacine) sont utilises en premiere intention mais ne sont efficaces que dans environ 20 % des cas. Le recours a la corticotherapie est alors necessaire pour controler la maladie. L'adjonction de traitements immunosuppresseurs, en particulier Ie methotrexate, est necessaire dans les formes corticodependantes a haut niveau. L'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses a ete peu rapportee, essentiellement chez des patients non ou peu ameliores par les anti-inflammatoires non steroidiens. Elles ont ete utilisees empiriquement a la posologie totale de 2 g/kg sur deux ou cinq jours toutes les quatre semaines pendant quatre a six mois. Elles permettaient d'entrainer, dans environ la moitie des cas, une remission de la maladie et un moindre recours a la corticotherapie. Leur mecanisme d'action dans la maladie de Still reste inconnu. Perspectives et projets. - Les immunoglobulines intraveineuses representent un nouveau moyen therapeutique particulierement utile chez les patients resistants aux anti-inflammatoires non steroidiens avant de recourir a une corticotherapie. Cependant, ces resultats positifs preliminaires doivent etre confirmes dans des etudes prospectives. © 1999 Elsevier, Paris Still (maIadie de) I immunoglobulines intraveineuses

Summary - Adult onset Still's disease: treatment with intravenous immunoglobulin. Introduction, - Adult onset Still's disease is a rare systemic disorder of unknown etiology occurring in young adults. The diagnosis is based upon Yamaguchi criteria. Treatment is difficult and not well codified. Current knowledge and key points. - Non steroidal anti-inflammatory drugs (salicylates, indomethacin) are used as first-line therapy but are not efficient. Steroids are needed in 80% ofcases to control systemic manifestations of adult onset Still's disease. Immunosuppressive agents, such as methotrexate, are necessary when a high dose of steroids are required. The use of intravenous immunoglobulin was rarely reported. in particular in patients refractory to non steroidal anti-inflammatory drugs. Intravenous immunoglobulin was administered at 2 g/kg of body weight during two or five days. Infusion was given monthly for four-six cycles. Long-term remission was obtained in half of the patients. Precise mechanisms ofaction ofintravenous immunoglobulin in adult onset Still's disease remain unclear. Future prospects and projects. - Intravenous immunoglobulin may represent a new treatment, particularly in patients refractory to non steroidal anti-inflammatory drugs before the use of steroids. Further prospective works are needed to confirm these preliminary optimistic data. © 1999 Elsevier. Paris adult onset Still's disease I Intravenous Immunoglobulin

INTRODUCTION

La maladie de Still de l'adulte (MSA) est une maladie systernique inflammatoire rare de cause inconnue, decrite pour la premiere fois chez l' enfant en 1897 par Still [1]. En 1971, Bywaters en fait une description chez l'adulte [2]. Une revue generate concernant les

manifestations cliniques, le pronostic et la prise en charge de la MSA a ete publiee recemment [3]. Le diagnostic est difficile et repose sur les criteres de Yamaguchi apres exclusion de pathologies infectieuses, hematologiques ou auto-immunes (tableau I) [4]. La prise en charge n'est pas bien codifiee et repose essentiellement sur la corticotherapie generale.

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Tableau I. Criteres de classification de la maladie de StiII de I'adulte de Yamaguchi [4].

Tableau II. Traitements generaux utilises dans Ie maladie de Still de I' adulte .

Criteres majeurs Fievre superieure ou egale a 39°C depu is au moins une semaine Arthralgies durant depuis au moins deux semaines Eruption cutanee : maculeuse ou maculo-papuleuse, non prurigineuse, rose saumon, apparaissant class iquement pendant la fievre Hyperleucytose superieure a 10 DOO/mm 3 dont 80 % de polynucleaires neutrophiles

Anti-inflammatoires non steroidiens salicyles indornetacine, diclofenac

Criteres mineurs Douleurs pharyngees Adenopathies etlou splenomegalie clinique ou echographlque Augmentation des enzymes hepatiques : ASAT, ALAT, LDH en rapport avec l'atteinte hepatique de la maladie et non en rapport avec une allergie et/ou une toxicite medicarnenteuse. II est recommande de verifier si Ie bilan hepatique se normalise ou non apres arret des medicaments hepatotoxiques avant de valider ce critere Negativite des anticorps antinucleaires (en immunofluorescence) et du facteur rhumatoi'de Criteres d 'exclusion Infections, notamment mononucleose infect ieuse Affections malignes, notamment Iymphomes Pathologies rhumatismales, notamment periarterite noueuse et autres vascularites avec signes extra-articulaires Cinq criteres, dont deux ou plus majeurs, sont necessaires pour retenir Ie diagnostic de maladie de Still de I'adulte. ASAT : aspartate aminotransferase; ALA T : alanine aminotransferase ; LDH : lacticodeshydrogenase,

TRAITEMENTS DE LA MALADIE DE STILL DE L'ADUL TE (tableau II) Antl-lnflammatoires non steroidlens (AINS) Les AINS a fortes doses sont utilises generalement en premiere intention. Cependant, aucune serie controlee ne les a evalues ou compares. Les plus utilises sont l' aspirine a des doses allant de 3 a 10 g/j et l 'f ndometacine. L'ef'ficac ite des AINS est variable d'une etude a I'autre [5]. Le tau x de reponses aux AINS, avec disparition des signes systerniques et de I' atteinte articulaire est estime a environ 20 % avec cependant moins de 5 % de remission proIongee [6]. De plus, its ont ete. notamment l'aspirine, consideres comme responsables a fortes doses de toxicites gastrique et hepatique parfois severes avec dans certains cas, une coagulation intravasculaire disserninee.

Cortlcotheraple Le recours a la corticotherapie est necessaire dans environ 60 a 80 % des cas pour controler les signes

Corticotherapie orale (en plusieurs prises quotidiennes) intraveineuse en bolus (methylprednisolone) Tra itement de fond (polyarthrite rhumatoi'de) sels d'or D-¢nicillamine hydroxychloroquine sulfasalazopyrine Immunosuppresseurs methotrexate azathioprine cyclophosphamide chlorambucil ciclosporine Immunoglobulines intraveineuses

systerniques de Ia maladie et les arthrites [5, 6]. La reponse aux corticordes necessite parfois des doses elevees superieures a 1 mglkg/j et surtout Ie fractionnement en plusieurs prises dans Ia journee. Par ailleurs, malgre Ie controle apparent de la maladie par la corticotherapie, des atteintes articulaires destructrices peuvent se produire. De plus, it est frequent que la baisse de la corticotherapie entraine la reapparition des signes evolutifs de la maladie. Dans les formes graves mettant en jeu Ie pronostic vital, une corticotherapie massive intraveineuse (bolus de methylprednisolone, 1 g/j, trois jours consecutifs) permet dans certains cas de controler Ii phase critique: hemophagocytoses, coagulation intravasculaire disserninee avec defaillance multiviscerale, La corticotherapie est egalement utilisee en injection intra-articulaire pour controler une arthrite isolee resistant au traitement systemique.

Sels d'or, Dspenlclllamlne, hydroxychloroquine, sulfasalazopyrine Dans les formes chroniques articulaires de Ia MSA ou les atteintes systerniques sont soit absentes soit au second plan, Ies traitements de fond de la polyarthrite rhumatoide ou du lupus erythemateux dissemine ont ete essayes (sels d'or, Dvpenicillamine. hydroxychloroquine, sulfasalazopyrine) sans qu'aucune etude controlee ne soit disponible ou ne les compare entre eux . II s'agit de traitements d'appoint defficacite modeste.

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Immunosuppresseurs Le methotrexate est le plus utilise des traitements immunosuppresseurs. II est prescrit dans les formes articulaires chroniques, les formes severes ou lors d'une corticodependance a haut niveau. II permet un meilleur controle de la maladie et une diminution des doses de corticoides. II est utilise par voie orale ou intramusculaire a des posologies generalement superieures a celles de la polyarthrite rhumatoide soit 7,5 a 15 mg/sem [7]. Dans certains cas, les fortes posologies necessaires ont entraine des effets secondaires graves. Plus rarement, d'autres immunosuppresseurs ont ete utilises en cas d'echec des traitements precedents: cyclophosphamide, azathioprine, chlorambucil, ciclosporine. IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES (lgIV) Dans la MSA, les IgIV ont ete utilisees a la fois par analogie avec d' autres maladies inflammatoires et dans un but d'epargne cortisonique. Dans la forme systemique de la polyarthrite chronique juvenile, ce traitement a un effet benefique certain a court terme. Cependant, il est simplement suspensif et n' est done pas recommande chez l'enfant [8-10]. La MSA n'est pas en tout point comparable a la forme systernique de l'arthrite juvenile en terme de manifestations cliniques (atteinte hepatique severe plus frequente) ou de complications (amylose). Les IgIV ont ete peu utilisees et exclusivement dans des etudes ouvertes. La premiere etude publiee etait celle de Permal et aI. en 1995. II s'agissait de sept patients, d'age moyen 45 ± 20 ans (25-82) repondant aux criteres de MSA de Yamaguchi. Les traitements recus etaient variables: AINS seuls (n = 3), AINS + corticoides (n = 1), AINS + corticordes + methotrexate (n = 3). Le nombre de cycles d'IgIV allait de un a six a la posologie de 2 g/kg sur deux jours consecutifs. Tous les patients avaient une reponse objective au traitement avec disparition de la fievre, des arthrites et de l' eruption cutanee. Le delai de reponse etait compris entre 24 heures et deux mois. Pour quatre patients, Ie benefice se prolongeait a long terme avec un recul moyen de 13 ± 9 mois (2-24) [11]. Un cas de MSA resistant aux AINS (diclofenac) chez une jeune femme de 18 ans a ete rapporte, La remission avait ete obtenue par une perfusion unique d'IgIV a la dose de 1 g/kg dans un delai de deux jours. Le benefice se maintenait avec deux mois de recul [12]. De Vita et aI., dans un article consacre a l'utilisation des IgIV en rhumatologie, en rapportent deux autres cas. II s'agissait de deux femmes de 28 et 37 ans presentant une MSA traitee par corticoides et methotrexate

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qui avaient recu respectivement trois et un cycle d'IgIV a la dose de 2 g/kg par cycle. Les resultats etaient decevants avec une remission transitoire chez une seule des deux patientes [13]. Dans une etude ouverte recente, nous avons utilise les IgIV chez des patients presentant une MSA definie selon les criteres de Yamaguchi, resistante aux AINS et necessitant a priori une corticotherapie generale. II s' agissait de sept patients (cinq femmes et deux homrnes), d'age moyen 38 ± 12,5 ans (21-55). Lors de la premiere poussee de la maladie, ils presentaient tous une fievre et une eruption maculo-papuleuse, six presentaient une atteinte articulaire et six autres une hyperleucocytose a polynucleaires neutrophiles. La maladie evoluait en moyenne depuis 32 ± 22 jours (1879) au moment de l'inclusion. Les patients n'avaient recu que des AINS et aucun des corticordes et/ou des immunosuppresseurs avant les IgIV. Les AINS avaient ete moderernent ou pas efficaces, la fievre, les arthralgies et/ou les arthrites persistaient. Tous avaient un syndrome inflammatoire biologique. Les IgIV etaient donnees a la dose de 2 g/kg sur deux ou cinq jours. La reponse clinique etait definie par une apyrexie persistante et la disparition des arthrites dans les 14 jours suivant la premiere perfusion d'IgIV. Des arthralgies ne genant pas les gestes de la vie quotidienne ou une eruption cutanee isolee n' etaient pas considerees comme un echec du traitement. En cas de reponse elinique, les patients recevaient quatre ou six cycles d'IgIV. Cinq des sept patients avaient une reponse elinique objective dans un delai moyen de cinq jours (Ill). Un patient presentait une rechute au cinquieme mois. Le nombre total de cycles etait de quatre chez trois patients et de six chez un patient. Le recul moyen des quatre patients en remission prolongee etait en moyenne de 26 mois (11-53). Ces quatre patients repondeurs a long terme n' ont pas recu de corticoides, trois ont pu diminuer et arreter tout medicament et un ne prenait plus que de faibles doses d'indometacine (25 mglj) associees a de la colchicine (1 mglj) pour de minimes arthralgies. Parallelement chez les repondeurs, le nombre de polynucleaires et les parametres biologiques d'inflammation se normalisaient dans Ie premier mois et la ferritinemie totale entre Ie premier et Ie troisieme mois. Les non-repondeurs etaient tous traites par corticoides avec obtention d'une remission clinique et normalisation des parametres biologiques de l'inflammation [14]. MECANISMES D' ACTION DES IgIV DANS LA MALADIE DE STILL DE L' ADULTE Alors que la physiopathologie de la MSA est inconnue, les mecanismes d'action des IgIV dans la MSA ne sont pas clairement definis. La reponse rapide aux

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IgIV pourrait s'expliquer par une action anticytokine a la phase aigue mais n'explique pas la prolongation de l' effet a distance des perfusions. Le benefice attendu des IgIV peut etre compare a celui obtenu dans d'autres maladies inflammatoires, telles que la dermatopolymyosite ou la maladie de Kawasaki [15, 16]. Les mecanismes d'action, qui ont ere developpes precedemment par Mouthon, sont multiples et tres probablement intrinques. Entre autres, les IgIV agiraient en bloquant les recepteurs des fragments Fe des immunoglobulines sur les cellules phagocytaires, en regulant les fonctions des cellules B et T, en modifiant la structure et la solubilite des complexes immuns ou en inhibant la fixation du complement sur leurs cibles [17, 18].

PERSPECTIVES EN MEDECINE INTERNE Les IgIV representent un interet certain dans la MSA avec un taux de reponse objective d'environ 50 % mais concernant des effectifs de petite taille. S'agissant de cas rapportes ou d'etudes ouvertes, il est done important d'entreprendre des essais randomises prospectifs dans la MSA pour evaluer la place des IgIV, notamment en cas d'echec des AINS comme alternative a la corticotherapie et dans les formes corticodependantes a haut niveau ou necessitant des traitements immunosuppresseurs. II est egalement necessaire d'apprecier leur rentabilite en prenant en compte les coats eleves des IgIV et de les comparer aux couts immediats et differes des corticoides au long cours et/ou des immunosuppresseurs et de leurs complications.

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