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Mécanismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires
REVUE FRAN(~AISE D'ALLERGOLOGIE ET D'IMMUNOLOGIECUNIQUE
M6canismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires L. MOUTHON, V. HUREZ, M. KAZATCHKINE
P.~SUME
Les IgG polyvalentes humaines fi usage i n t r a veineux (Ig IV) sont obtenues h partir d'un pool de plasmas de sujets sains. Utilis6es initialement c o m m e traitement substitutif chez les sujets d6ficients en immunoglobulines, les Ig IV se sont rdv616es efficaces dans le traitement du purpura thrombop6nique idiopathique (PTI) [6, 18], puis dans le t r a i t e m e n t d'un n o m b r e croissant de pathologies auto-immunes, de maladies inflammatoires et au cours des allogreffes (14]. Nous aborderons les m6canismes ~ l'origine des propri6t6s immunomodulatrices des Ig IV.
LES IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES
Les Ig IV sont obtenues g partir d'un pool de plasmas de plus de 1 000 individus sains et sont compos6es d'anticorps dirig6s contre des antig~nes extdrieurs, d'anticorps anti-idiotypes et d'autoanticorps naturels. Les Ig IV contiennent quasiment exclusivement des IgG intactes dont la distribution en sous-classes est identique fi celle du s6rum normal. La demi-vie des IgG inject6es
INSERM U28, H6pital Broussais, 96, rue Didot, 75014 PARIS. Communication h la Soci6t6 Fran~aise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, r6union du 13 janvier 1994, h Paris.
SUMMARY
est de trois semaines. Les pr6parations utilis6es contiennent des traces d'IgA et d'IgM, moins de 5 % d'IgG agrEgdes et de 0 fi 7 % de fragments F (ab') 2.
MI~CANISMES D'ACTION DES IG IV
Les effets i m m u n o m o d u l a t e u r s des Ig IV peuvent Etre divis6s en trois groupes : - les m6canismes d6pendant de l'interaction des Ig perfus6es avec les leucocytes par leur portion Fc, - les m6canismes d6pendant de l'interaction des r6gions variables (V) des Ig IV avec les Ig circulantes et les r6cepteurs des lymphocytes, - les autres m6canismes d'action qui comprennent la modulation de la synthbse et de la lib6ration des cytokines, les interactions avec les mol6cules de surface et les modifications ph6notypiques et fonctionnelles des lymphocytes. Dans ce dernier groupe les m6canismes peuvent d6pendre des r6gions V et/ou des fragments Fc des Ig IV perfus6es.
MOUTHON L., HUREZ V., KAZATCHKINE M. - M@canismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans ]e traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Rev. fr. Allergol., 1994, 34 (2), 207-210. © Expansion Scientifique Franfaise, 1994
• L. MOUTHON, V. HUREZ, M. KAZATCHK1NE/
208 TABLEAU I. - M6canismes d ' a c t i o n d e s Ig IV a u c o u r s d e s m a l a d i e s a u t o - i m m u n e s e t inflammatoires.
Effets prdcoces de l Tnjection d'Ig IV Neutralisation des autoanticorps circulants (r4gion V) Blocage des r6cepteurs Fc sur les macrophages spl6niques (Fc) Inhibition de la lyse cellulaire d6pendante du comp16ment (Fc) Modifications de la solubilit6 et de la clairance des complexes immuns (Fcet V) Modulation de la production des cytokines pro-inflammatoires (Fc et V) Modifications ph6notypiques des leucocytes circulants (Fc * et V *) Effets ~ long terme de la perfusion d'Ig 1V S61ection du r6pertoire des cellules B (Vet Fc *) Alt6ration des fluctuations spontan6es du titre des autoanticorps dans le s6rum (V, Fc *) S61ection du r6pertoire des celtules T (Vet Fc *) S61ection des r6pertoires fonctionnels des lylIlphocytes B e t T ~ travers des modifications des types de cytokines produites (V * et Fc *) Suppression des alloanticorps (V et Fc) * Le m6canisme n'est pas prouv6.
Les effets immunomodulateurs des Ig IV peuvent 6galement 6tre divis6s en effets ~ court et/ou ~t long terme (tableau I).
MI~CANISMES D'ACTION DI~PENDANT DU FRAGMENT Fc
Le blocage des r6cepteurs Fc pr6sents ~ la surface des leucocytes par le fragment Fc des Ig IV a 6t6 mis en 6vidence par les exp6riences suivantes : - in vivo, l'administration des Ig IV est suivie d'une d i m i n u t i o n de la clairance des globules rouges autologues recouverts d'anticorps anti-D [16]; - in vitro, les monocytes du sang p6riph6rique de patients atteints de PTI trait6s par les Ig IV ont une capacit6 diminu6e ~ former des rosettes avec des 6rythrocytes recouverts d'IgG [20] ; - les anticorps dirig6s contre certains r6cepteurs du Fc des IgG (FcyRIII) ont le m4me effet que les Ig IV dans le traitement du PTI [7] ; - les IgG anti-D entrainent une augmentation du taux des plaquettes chez les sujets Rh-D positifs pr6sentant un PTI [32]. La saturation des r6cepteurs Fc des macrophages spl6niques joue ainsi un r61e important dans l'effet b6n6fique des Ig IV au cours des cytop6nies auto-immunes p6riph6riques. Le fragment Fc des Ig IV fixe les fragments activ6s des compl6ments C3b et C4b, ce qui favorise la solubilisation et la dissociation des complexes irnmuns circulants [22] et prot6ge le cobaye du choc induit par des doses 16tales d'antig6n e de Forsmann [4].
MI~CANISMES D'ACTION D#.PENDANT DES RI~GIONS V I n t e r a c t i o n s i d i o t y p i q u e s e n t r e les Ig IV e t l e s autoanticorps
Cinq groupes d'arguments exp6rimentaux perm e t t e n t de m e t t r e en 6vidence l'interaction des Ig IV avec les autoanticorps naturels ou associ6s des maladies auto-immunes par leurs r6gions V : - les fragments F(ab') 2 d'Ig IV neutralisent l'activit6 fonctionnelle des autoanticorps et/ou inhibent la fixation des autoanticorps aux autoantig6nes correspondants [5, 21, 27-29, 38]. - les fragments F(ab') z d'Ig IV interagissent sp6cifiquement et avec une forte affinit6 avec les r4gions V des autoanticorps de patients atteints de pathologies auto-immunes [27] ; - la r6tention des autoanticorps sur une colonne de chromatographie d'affinit6 d'Ig IV est s61ective [26], attestant d'une r6activit6 pr6f6rentielle des Ig IV vis-g-vis de certains autoanticorps. - les Ig IV ne contiennent pas d'autoanticorps d6tectable contre les allotypes qui sont exprim6s de mani6re pr6dominante au niveau du fragment F(ab') 2 des IgG humaines [29] ; - d a n s les Ig IV, les r6activit6s anti-idiotypiques dirig6es contre les idiotypes des autoanticorps sont partag6es avec des anticorps anti-idiotypes h6t6rologues [11, 12, 19, 29]. On peut ainsi rapprocher la gu6rison des maladies auto-immunes apr6s traitement par les Ig IV de la r6mission spontan6e des maladies autoimmunes associ6e h l'apparition d'anticorps antiidiotypes dirig6s contre les autoanticorps pr6sents avant r6mission dans le s6rum des patients [ 15, 28, 36, 38, 41]. Des interactions idiotypiques entre les Ig IV et les autoanticorps pourraient expliquer certains effets pr6coces des Ig IV. Des interactions entre les Ig IV et les lymphocytes pourraient de plus entratner la suppression fi long t e r m e des clones s6cr6teurs d'autoanticorps chez les patients trait6s [ 13]. L'activit6 anti-idiotypique retrouv6e dans les Ig IV peut r6sulter de la contribution de donneurs privildgi6s au pool des Ig IV [9] : les individus fig4s de plus de 65 ans, les f e m m e s multipares et les sujets ayant spontan6ment gu6ri d'une maladie auto-immune et dont les s6rums contiennent des anticorps anti-idiotypes dirig6s contre les autoanticorps pr6sents g la phase aigu~ des maladies auto-immunes. Par ailleurs, des anticorps antiidiotypes non d6tectables chez les donneurs individuels peuvent Otre d6tect6s dans u n pool du fait d'un effet synergique li6 au m61ange des anticorps [9]. Le c o n t e n u en anticorps compl6mentaires augmente ainsi avec le nombre de donneurs parRev. fr. Allergol., 1994, 34, 2.
/IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES DES MALADIES AUTO-IMMUNES ET INFLAMMATOIRES •
ticipant au pool, comme l'atteste la raise en 6vidence d'une quantit6 accrue de dim6res F(ab')2F(ab')2 dans les pools importants d'IgG [30]. Une fraction obtenue ~tpartir des Ig IV appel6e ~ fraction connect& ,, peut ~tre isolOe des Ig IV par chromatographic sur tamis mol6culaire ou sur une colonne de fragments F(ab')~ d'Ig IV. Cette fraction connect6e des Ig IV a une activit6 autoanticorps plus forte que celle des Ig IV [10-39]. Interactions des Ig IV avec les lymphocytes T Les Ig IV contiennent des anticorps dirig6s contre les r6gions constante et variable de la cha~ne [3 du r6cepteur des lymphocytes T [23], contre les mol6cules CD4 [17], CD5 [40] et probablement contre les mol6cules HLA [8]. Les Ig IV protOgent les rats hybrides FI (Lewis x Brown Norway) d'une uv6or6tinite auto-immune expOrimentale [33] en induisant une anergie p6riphOrique des lymphocytes T. Modulation de la lib6ration et de la synth6se des cytokines pro-inflammatoires par les Ig IV Les Ig IV modulent in vitro et in vivo la production des cytokines par les monocytes et les lymphocytes [1-3, 24, 25, 35]. Au cours de la maladie de Kawasaki, la r6gression du syndrome inflammatoire apr~s perfusion d'Ig IV est associ6e
209
une diminution importante des taux d'antagoniste du r6cepteur de I'IL-1 (IL-1 Ra) pr6sent avant traitement (Ronda et coll., donn6es non publi6es). Les Ig IV peuvent 6galement inhiber la fonction des cytokines pro-inflammatoires par l'interm6diaire d'anticorps anti-IL-1 [34] ou d'anticorps dirig6s contre certains r6cepteurs des cytokines [37]. Des r6sultats pr61iminaires indiqueht que les Ig IV induisent la lib6ration d'IL-1 Ra par les monocytes. Une partie au moins de cet effet d6pend de l'interaction des r6gions V des Ig IV avec les mol6cules de surface des monocytes [31 ].
CONCLUSION L'effet immunomodulateur des Ig IV s'expliquerait donc non seulement par l'interaction des immunoglobulines avec les r6gions variables des autoanticorps et les r&epteurs Fc des leucocytes, mais aussi par la s61ection des r6pertoires lymphocytaires et la modulation des profils cytokiniques chez les patients. Les perspectives d'utilisation th6rapeutique des Ig IV pourraient ~tre 6tendues par l'emploi de pr6parations ayant un potentiel immunomodulateur accru. L'6tude de souris SCID humanis6es avec les lymphocytes B p6riph6riques de patients atteints de maladies auto-immunes devrait permettre d'6valuer l'efficacit6 de ces pr6parations, et d'en pr6ciser les m6canismes d'action.
REFERENCES
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• L. MOUTHON, V. HUREZ, M. KAZATCHKINE/
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Rev. fr. Allergol., 1994, 34, 2.
M6canismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires L. MOUTHON, V. HUREZ, M. KAZATCHKINE
P.~SUME
Les IgG polyvalentes humaines fi usage i n t r a veineux (Ig IV) sont obtenues h partir d'un pool de plasmas de sujets sains. Utilis6es initialement c o m m e traitement substitutif chez les sujets d6ficients en immunoglobulines, les Ig IV se sont rdv616es efficaces dans le traitement du purpura thrombop6nique idiopathique (PTI) [6, 18], puis dans le t r a i t e m e n t d'un n o m b r e croissant de pathologies auto-immunes, de maladies inflammatoires et au cours des allogreffes (14]. Nous aborderons les m6canismes ~ l'origine des propri6t6s immunomodulatrices des Ig IV.
LES IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES
Les Ig IV sont obtenues g partir d'un pool de plasmas de plus de 1 000 individus sains et sont compos6es d'anticorps dirig6s contre des antig~nes extdrieurs, d'anticorps anti-idiotypes et d'autoanticorps naturels. Les Ig IV contiennent quasiment exclusivement des IgG intactes dont la distribution en sous-classes est identique fi celle du s6rum normal. La demi-vie des IgG inject6es
INSERM U28, H6pital Broussais, 96, rue Didot, 75014 PARIS. Communication h la Soci6t6 Fran~aise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, r6union du 13 janvier 1994, h Paris.
SUMMARY
est de trois semaines. Les pr6parations utilis6es contiennent des traces d'IgA et d'IgM, moins de 5 % d'IgG agrEgdes et de 0 fi 7 % de fragments F (ab') 2.
MI~CANISMES D'ACTION DES IG IV
Les effets i m m u n o m o d u l a t e u r s des Ig IV peuvent Etre divis6s en trois groupes : - les m6canismes d6pendant de l'interaction des Ig perfus6es avec les leucocytes par leur portion Fc, - les m6canismes d6pendant de l'interaction des r6gions variables (V) des Ig IV avec les Ig circulantes et les r6cepteurs des lymphocytes, - les autres m6canismes d'action qui comprennent la modulation de la synthbse et de la lib6ration des cytokines, les interactions avec les mol6cules de surface et les modifications ph6notypiques et fonctionnelles des lymphocytes. Dans ce dernier groupe les m6canismes peuvent d6pendre des r6gions V et/ou des fragments Fc des Ig IV perfus6es.
MOUTHON L., HUREZ V., KAZATCHKINE M. - M@canismes d'action des immunoglobulines intraveineuses dans ]e traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Rev. fr. Allergol., 1994, 34 (2), 207-210. © Expansion Scientifique Franfaise, 1994
• L. MOUTHON, V. HUREZ, M. KAZATCHK1NE/
208 TABLEAU I. - M6canismes d ' a c t i o n d e s Ig IV a u c o u r s d e s m a l a d i e s a u t o - i m m u n e s e t inflammatoires.
Effets prdcoces de l Tnjection d'Ig IV Neutralisation des autoanticorps circulants (r4gion V) Blocage des r6cepteurs Fc sur les macrophages spl6niques (Fc) Inhibition de la lyse cellulaire d6pendante du comp16ment (Fc) Modifications de la solubilit6 et de la clairance des complexes immuns (Fcet V) Modulation de la production des cytokines pro-inflammatoires (Fc et V) Modifications ph6notypiques des leucocytes circulants (Fc * et V *) Effets ~ long terme de la perfusion d'Ig 1V S61ection du r6pertoire des cellules B (Vet Fc *) Alt6ration des fluctuations spontan6es du titre des autoanticorps dans le s6rum (V, Fc *) S61ection du r6pertoire des celtules T (Vet Fc *) S61ection des r6pertoires fonctionnels des lylIlphocytes B e t T ~ travers des modifications des types de cytokines produites (V * et Fc *) Suppression des alloanticorps (V et Fc) * Le m6canisme n'est pas prouv6.
Les effets immunomodulateurs des Ig IV peuvent 6galement 6tre divis6s en effets ~ court et/ou ~t long terme (tableau I).
MI~CANISMES D'ACTION DI~PENDANT DU FRAGMENT Fc
Le blocage des r6cepteurs Fc pr6sents ~ la surface des leucocytes par le fragment Fc des Ig IV a 6t6 mis en 6vidence par les exp6riences suivantes : - in vivo, l'administration des Ig IV est suivie d'une d i m i n u t i o n de la clairance des globules rouges autologues recouverts d'anticorps anti-D [16]; - in vitro, les monocytes du sang p6riph6rique de patients atteints de PTI trait6s par les Ig IV ont une capacit6 diminu6e ~ former des rosettes avec des 6rythrocytes recouverts d'IgG [20] ; - les anticorps dirig6s contre certains r6cepteurs du Fc des IgG (FcyRIII) ont le m4me effet que les Ig IV dans le traitement du PTI [7] ; - les IgG anti-D entrainent une augmentation du taux des plaquettes chez les sujets Rh-D positifs pr6sentant un PTI [32]. La saturation des r6cepteurs Fc des macrophages spl6niques joue ainsi un r61e important dans l'effet b6n6fique des Ig IV au cours des cytop6nies auto-immunes p6riph6riques. Le fragment Fc des Ig IV fixe les fragments activ6s des compl6ments C3b et C4b, ce qui favorise la solubilisation et la dissociation des complexes irnmuns circulants [22] et prot6ge le cobaye du choc induit par des doses 16tales d'antig6n e de Forsmann [4].
MI~CANISMES D'ACTION D#.PENDANT DES RI~GIONS V I n t e r a c t i o n s i d i o t y p i q u e s e n t r e les Ig IV e t l e s autoanticorps
Cinq groupes d'arguments exp6rimentaux perm e t t e n t de m e t t r e en 6vidence l'interaction des Ig IV avec les autoanticorps naturels ou associ6s des maladies auto-immunes par leurs r6gions V : - les fragments F(ab') 2 d'Ig IV neutralisent l'activit6 fonctionnelle des autoanticorps et/ou inhibent la fixation des autoanticorps aux autoantig6nes correspondants [5, 21, 27-29, 38]. - les fragments F(ab') z d'Ig IV interagissent sp6cifiquement et avec une forte affinit6 avec les r4gions V des autoanticorps de patients atteints de pathologies auto-immunes [27] ; - la r6tention des autoanticorps sur une colonne de chromatographie d'affinit6 d'Ig IV est s61ective [26], attestant d'une r6activit6 pr6f6rentielle des Ig IV vis-g-vis de certains autoanticorps. - les Ig IV ne contiennent pas d'autoanticorps d6tectable contre les allotypes qui sont exprim6s de mani6re pr6dominante au niveau du fragment F(ab') 2 des IgG humaines [29] ; - d a n s les Ig IV, les r6activit6s anti-idiotypiques dirig6es contre les idiotypes des autoanticorps sont partag6es avec des anticorps anti-idiotypes h6t6rologues [11, 12, 19, 29]. On peut ainsi rapprocher la gu6rison des maladies auto-immunes apr6s traitement par les Ig IV de la r6mission spontan6e des maladies autoimmunes associ6e h l'apparition d'anticorps antiidiotypes dirig6s contre les autoanticorps pr6sents avant r6mission dans le s6rum des patients [ 15, 28, 36, 38, 41]. Des interactions idiotypiques entre les Ig IV et les autoanticorps pourraient expliquer certains effets pr6coces des Ig IV. Des interactions entre les Ig IV et les lymphocytes pourraient de plus entratner la suppression fi long t e r m e des clones s6cr6teurs d'autoanticorps chez les patients trait6s [ 13]. L'activit6 anti-idiotypique retrouv6e dans les Ig IV peut r6sulter de la contribution de donneurs privildgi6s au pool des Ig IV [9] : les individus fig4s de plus de 65 ans, les f e m m e s multipares et les sujets ayant spontan6ment gu6ri d'une maladie auto-immune et dont les s6rums contiennent des anticorps anti-idiotypes dirig6s contre les autoanticorps pr6sents g la phase aigu~ des maladies auto-immunes. Par ailleurs, des anticorps antiidiotypes non d6tectables chez les donneurs individuels peuvent Otre d6tect6s dans u n pool du fait d'un effet synergique li6 au m61ange des anticorps [9]. Le c o n t e n u en anticorps compl6mentaires augmente ainsi avec le nombre de donneurs parRev. fr. Allergol., 1994, 34, 2.
/IMMUNOGLOBULINES INTRAVEINEUSES DES MALADIES AUTO-IMMUNES ET INFLAMMATOIRES •
ticipant au pool, comme l'atteste la raise en 6vidence d'une quantit6 accrue de dim6res F(ab')2F(ab')2 dans les pools importants d'IgG [30]. Une fraction obtenue ~tpartir des Ig IV appel6e ~ fraction connect& ,, peut ~tre isolOe des Ig IV par chromatographic sur tamis mol6culaire ou sur une colonne de fragments F(ab')~ d'Ig IV. Cette fraction connect6e des Ig IV a une activit6 autoanticorps plus forte que celle des Ig IV [10-39]. Interactions des Ig IV avec les lymphocytes T Les Ig IV contiennent des anticorps dirig6s contre les r6gions constante et variable de la cha~ne [3 du r6cepteur des lymphocytes T [23], contre les mol6cules CD4 [17], CD5 [40] et probablement contre les mol6cules HLA [8]. Les Ig IV protOgent les rats hybrides FI (Lewis x Brown Norway) d'une uv6or6tinite auto-immune expOrimentale [33] en induisant une anergie p6riphOrique des lymphocytes T. Modulation de la lib6ration et de la synth6se des cytokines pro-inflammatoires par les Ig IV Les Ig IV modulent in vitro et in vivo la production des cytokines par les monocytes et les lymphocytes [1-3, 24, 25, 35]. Au cours de la maladie de Kawasaki, la r6gression du syndrome inflammatoire apr~s perfusion d'Ig IV est associ6e
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une diminution importante des taux d'antagoniste du r6cepteur de I'IL-1 (IL-1 Ra) pr6sent avant traitement (Ronda et coll., donn6es non publi6es). Les Ig IV peuvent 6galement inhiber la fonction des cytokines pro-inflammatoires par l'interm6diaire d'anticorps anti-IL-1 [34] ou d'anticorps dirig6s contre certains r6cepteurs des cytokines [37]. Des r6sultats pr61iminaires indiqueht que les Ig IV induisent la lib6ration d'IL-1 Ra par les monocytes. Une partie au moins de cet effet d6pend de l'interaction des r6gions V des Ig IV avec les mol6cules de surface des monocytes [31 ].
CONCLUSION L'effet immunomodulateur des Ig IV s'expliquerait donc non seulement par l'interaction des immunoglobulines avec les r6gions variables des autoanticorps et les r&epteurs Fc des leucocytes, mais aussi par la s61ection des r6pertoires lymphocytaires et la modulation des profils cytokiniques chez les patients. Les perspectives d'utilisation th6rapeutique des Ig IV pourraient ~tre 6tendues par l'emploi de pr6parations ayant un potentiel immunomodulateur accru. L'6tude de souris SCID humanis6es avec les lymphocytes B p6riph6riques de patients atteints de maladies auto-immunes devrait permettre d'6valuer l'efficacit6 de ces pr6parations, et d'en pr6ciser les m6canismes d'action.
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