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Miastenia gravis
Miastenia gravis Félix Tojal del Caseroa y Antonio Pato Patob aMédico
de familia. Servicio de Atención Primaria de Moaña. SERGAS. Pontevedra. Servicio de Neurología. Hospital POVISA. Vigo. Pontevedra. España.
bNeurólogo.
Cuestiones para recordar G La miastenia gravis es una enfermedad autoinmunitaria
causada por autoanticuerpos contra el receptor para acetilcolina de la unión neuromuscular, que produce debilidad en los músculos voluntarios desencadenada o empeorada por la actividad.
G Antes de desarrollarse el cuadro clínico característico,
los síntomas pueden sugerir somatización u otras enfermedades neurológicas, lo que retrasa el diagnóstico. G Los efectos secundarios del tratamiento pueden ser
G El pronóstico actual de la enfermedad es bueno
y la mayoría de los pacientes, aunque precisará tratamiento a largo plazo, podrá conseguir llevar una vida normal. G Las medidas terapéuticas fundamentales son los
anticolinesterásicos, corticoides, inmunosupresores y timectomía.
importantes, por lo que deben realizarse intervenciones para controlarlos y, en la medida de lo posible, prevenirlos. G El tratamiento de procesos coincidentes debe realizarse
con cuidado porque muchos fármacos pueden agravar la enfermedad.
G El papel del médico de familia se centra en la sospecha
diagnóstica de la enfermedad y el seguimiento a largo plazo del paciente.
Palabras clave: Miastenia gravis • Unión neuromuscular • Somatización • Anticolinesterásicos • Corticoides.
M
ujer de 34 años de edad, ama de casa, que acudía a consulta desde hacía varios años por presentar clínica ansioso-depresiva, con múltiples síntomas somáticos, como cefalea, mareo, cansancio, parestesias, vértigo e inestabilidad. Se mantenía aceptablemente controlada con ansiolíticos y antidepresivos. En julio de 2004, tras suspender la medicación 6 meses antes por encontrarse bien, se reactivó su sintomatología habitual y comenzó a quejarse, además, de una visión borrosa ocasional. Revisada en el servicio de oftalmología, se interpretó el síntoma en el contexto ansioso-depresivo de la paciente, reiniciándose la medicación ansiolítica y antidepresiva. Sin embargo, en los meses siguientes no mejoró. Aunque los síntomas inespecíficos, incluida la ansiedad, seguían dominando el cuadro, refería parestesias y torpeza de movimientos en ambas manos (sobre todo la derecha) y la alteración en la visión, ahora más definida (diplopía), se presentaba de forma constante. 230
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En diciembre de 2004 fue estudiada en el servicio de neurología sin que la exploración clínica, la analítica, la resonancia magnética (RM) encefálica, los potenciales evocados visuales y el electromiograma (EMG) convencional de los miembros superiores mostraran alteraciones. El cuadro clínico siguió entendiéndose como somatización en un paciente ansioso-depresivo. La paciente empeoró en los meses siguientes. Comenzó a referir debilidad muscular, primero en los brazos y después en las piernas, más que cansancio o mareo inespecíficos y, posteriormente, dificultades para tragar y hablar. Se fue haciendo patente que los síntomas mejoraban en reposo y empeoraban con la actividad (ella lo describía con sus problemas para fregar la loza: empezaba más o menos bien pero plato a plato iba aumentando la debilidad hasta que no podía sujetarlo y se le caía). Además, presentaba una ptosis palpebral bilateral. En conjunto, la paciente se encontraba muy limitada, por lo que se decidió su ingreso. En ese mo-
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mento, en junio de 2005, la determinación de los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (AC) resultó positiva y el EMG (estimulación repetitiva y estudio de fibra simple) mostró un patrón miasténico, por lo que, ante el cuadro clínico descrito, se diagnosticó una miastenia gravis. La tomografía computarizada (TC) torácica sugería una hiperplasia del timo. Se inició tratamiento con bromuro de piridostigmina, 60 mg/3 h, con buena tolerancia (salvo algún episodio aislado de diarrea), produciéndose un aumento espectacular de la fuerza y desapareciendo también la visión doble y los síntomas orofaríngeos. Pero la mejoría no se mantuvo, por lo que fue ingresado de nuevo para iniciar tratamiento con corticoides. Se pautaron 90 mg/día de prednisona (1,5 mg/kg), con lo que se consiguió una mejoría a las 3 semanas. La dosis se redujo progresivamente hasta estabilizarse, en mayo de 2006, con una dosis mínima de 40 mg/día y una mejoría aceptable aunque incompleta (realizaba sus tareas de ama de casa con limitaciones). Entonces presentaba un aspecto cushingoide y se puso de manifiesto una hipertensión ocular (HTO). El tratamiento de ésta con timolol en colirio se asoció a un empeoramiento de la debilidad muscular general que se corrigió al retirar el fármaco. En agosto de 2006 se programó una timectomía y se añadió azatioprina, en pauta creciente hasta la dosis de mantenimiento de 150 mg/día, que tolera sin efectos secundarios. Actualmente (abril de 2007), la paciente sigue manteniendo el mismo nivel de mejoría sin haber podido disminuir todavía la dosis de prednisona. La intervención (timectomía estándar) se realizó sin complicaciones hace un mes.
Miastenia gravis1-10 La miastenia gravis es una enfermedad poco frecuente; su prevalencia es de 1-7 casos/10.000 habitantes. Puede presentarse a cualquier edad, pero hay dos picos de incidencia, el primero en la segunda y tercera décadas de la vida, que afecta más a las mujeres, y el segundo en la sexta década, y que afecta más a los varones.
Etiopatogenia La contracción de los músculos voluntarios se produce como respuesta a su activación por las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal y el tallo cerebral. La conexión entre las fibras nerviosas y musculares se realiza en una sinapsis: la unión neuromuscular (UN). Cuando llega un impulso a la terminal nerviosa se libera AC hacia el espacio sináptico, desde donde actúa sobre receptores nicotínicos (R) insertados en la membrana de la fibra muscular. Como consecuencia de la interacción AC-R se desencadena un potencial de acción (PA) que provoca la contracción de la fibra muscular. La AC permanece brevemente activando los R porque se hidroliza rápidamente en acetato y colina por la enzima ace-
tilcolinesterasa. La colina es absorbida inmediatamente por la terminal nerviosa para reponer la AC. Durante la actividad mantenida, la frecuencia de los estímulos nerviosos que llegan a la UN es demasiado alta para que se produzca la reposición completa de la AC, por lo que ésta disminuye progresivamente. Sin embargo, en condiciones normales, la capacidad de la unión AC-R para producir un PA es tan alta (factor de seguridad) que la transmisión no se interrumpe aunque la cantidad de AC sea menor. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que se producen autoanticuerpos que “atacan” los R. Al disminuir los R funcionantes, se elimina el factor de seguridad y la transmisión de los impulsos nerviosos al músculo durante la actividad puede interrumpirse, apareciendo la debilidad y la fatiga características de la enfermedad. Se postula que las células mioides del timo puedan ser la fuente de los autoantígenos que desencadenen la respuesta inmunológica y, de hecho, está bien establecida la asociación entre la miastenia gravis y las alteraciones en el timo: el 10% de los pacientes tiene un timoma y el 70% una hiperplasia.
Clínica La presentación habitual es diplopía y ptosis palpebral. Los síntomas tienen un carácter fluctuante, alternando de un ojo a otro, con tendencia a progresar conforme avanza el día, especialmente con actividades prolongadas, como leer, ver la televisión o conducir. En el 10% de los pacientes la enfermedad no avanza más (miastenia ocular), pero la mayoría experimenta una debilidad progresiva durante los primeros 2 años, que primero afecta a los músculos orofaríngeos (dificultades con masticación, deglución, habla) y después a las extremidades y el tronco. Distintos factores, como infecciones, embarazo, ciclo menstrual, emociones, alteraciones tiroideas y fármacos, pueden empeorar los síntomas. En los casos más graves, la afectación de los músculos respiratorios provocará una crisis miasténica, definida como insuficiencia respiratoria que precisa intubación y ventilación mecánica. No hay dolor, alteraciones pupilares, de la sensibilidad ni de los reflejos musculares. Típicamente, la debilidad mejora con el reposo y empeora con la actividad mantenida, pero este patrón característico puede tardar en mostrarse. Con frecuencia, el curso fluctuante de los síntomas parecerá errático, lo que sugiere un origen funcional. La diplopía que comienza presentándose como visión borrosa hará pensar en otros problemas más comunes, como vértigo y trastornos de la refracción ocular. Otras veces los síntomas sugerirán una lesión patológica intracraneal que lleve a realizar pruebas de imagen innecesarias. Por todo ello, el diagnóstico suele retrasarse incluso años. Clásicamente, la “gravedad” de la miastenia gravis ha dependido de la alta mortalidad de la crisis miasténica; sin embargo, en la actualidad, la disponibilidad de tratamientos efecFMC. 2008;15(4):230-4
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tivos y la mejora en las técnicas de soporte vital la ha reducido a menos del 4% y la mayor parte de los pacientes consiguen llevar una vida normal con un tratamiento adecuado.
Procedimientos diagnósticos Prueba del edofronio (Tensilón)
Consiste en constatar la mejoría de la fuerza muscular usando un inhibidor de la acetilcolinesterasa (ICE) de efecto rápido, por vía intravenosa. Es una prueba clásica, pero tiene dificultades de interpretación (falsos positivos y negativos) y riesgo de complicaciones, por lo que no se utiliza de forma sistemática. Anticuerpos contra los receptores de acetilcolina
El 80% de los pacientes con miastenia gravis generalizada adquirida y el 55% con miastenia ocular tienen en el suero receptores de acetilcolina (AAC). La concentración varía ampliamente entre pacientes con debilidad similar y no se pueden emplear para predecir el curso de la enfermedad. La prueba es muy específica y su positividad prácticamente confirma el diagnóstico. Electromiografía
Se realizan dos técnicas, la estimulación repetitiva y el EMG de fibra única. La segunda es muy sensible (el 95-99% de todos los casos, incluida la miastenia ocular) aunque depende de la destreza del examinador y no es específica de la miastenia gravis. Un EMG de fibra única normal en un músculo débil descarta la enfermedad. Además, se deben realizar TC o RM torácicas para descartar el timoma, y considerar la asociación de otros procesos autoinmunes, sobre todo el hipertiroidismo y la artritis reumatoide. La miastenia gravis es el trastorno primario más frecuente de la UN, pero ésta puede afectarse en otros procesos que producen un cuadro similar (tabla 1).
Tratamiento Anticolinesterásicos
Producen mejoría sintomática en la mayoría de los pacientes y son, típicamente, el primer escalón terapéutico. Sin embargo, como no modifican el curso de la enfermedad y para evitar dosis altas que produzcan efectos secundarios, suelen añadirse otros tratamientos. Actúan retardando la hidrólisis enzimática de la AC en la UN de manera que su efecto se prolonga y refuerza. En general, se utiliza el bromuro de piridostigmina. Una dosis habitual puede ser 60 mg/4 h por vía oral. La necesidad de los ICE varía día a día, e incluso durante el mismo día, y cada músculo responde de una forma diferente. Por ello, es conveniente que el paciente aprenda a realizar pequeños ajustes de la dosificación para acomodarla a su régimen de actividad. Corticoides
Si los ICE no consiguen un control suficiente suelen añadirse corticoides. En más del 90% de casos se conseguirán distintos grados de mejoría, aunque en general se precisará tratamiento a largo plazo, incluso indefinidamente. Se recomienda ingresar al paciente para iniciar el tratamiento cuando se utiliza la pauta más habitual, y efectiva, de dosis altas (1-2 mg/kg), ya que en el 50% de los casos se produce una exacerbación precoz de la enfermedad. Después de obtenerse la mejoría (típicamente en 2-3 semanas) se reduce progresivamente la dosis hasta conseguir, al cabo de varios meses, la mínima efectiva. Fármacos inmunosupresores
La combinación de prednisona con azatioprina, ciclosporina, micofenolato u otros fármacos inmunosupresores puede resultar beneficiosa cuando la prednisona no sea suficiente o produzca demasiados efectos secundarios. El fármaco más utilizado es la azatioprina. La dosis suele ser de 50 mg/día
TABLA 1. Otros procesos que afectan a la unión neuromuscular Entidad
Características diferenciales con la miastenia gravis
Botulismo
Bloqueo de liberación de AC por toxina. Afectación nicotínica y muscarínica (pupilas dilatadas, íleo, retención de orina, boca seca). Antecedente de herida o comida contaminadas. EMG. Detección de toxina
Síndrome de Eaton-Lambert
Bloqueo de liberación de AC por autoanticuerpos. Mayor afectación de miembros que oculofaríngea. La fuerza mejora parcialmente con el ejercicio. Asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas. EMG. Detección de anticuerpos específicos
Hipermagnesemia
Contexto: antiácidos/laxantes con magnesio e insuficiencia renal. Tratamiento de eclampsia con sulfato de magnesio. Inhibición de liberación de AC. EMG
Síndromes miasténicos genéticos
Transmitidos por herencia autosómica recesiva y comienzo al nacer o en la primera infancia (en algún caso puede ser dominante y comenzar en edad adulta)
Síndromes miasténicos secundarios
Fármacos: D-penicilamida (sobre todo), fenitoína, cloroquina, interferón alfa. Trasplante de médula ósea
AC: acetilcolina; EMG: electromiograma.
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inicialmente, aumentando progresivamente hasta 150-200 mg/día. El efecto beneficioso puede tardar hasta 18 meses en aparecer. En más del 10% de los casos se producirán efectos secundarios que pueden obligar a suspender el tratamiento (reacción febril, leucopenia, hepatotoxicidad). Deben realizarse controles analíticos periódicos. Timectomía
A pesar de su extenso empleo, no se ha podido demostrar su eficacia en estudios controlados. La indicación es clara en caso de timoma y no suele recomendarse en mayores de 60 años o niños muy pequeños. En el resto de los casos se discute la indicación y el momento de la cirugía, aunque suele recomendarse de forma precoz en pacientes con afectación moderada a grave. La mejoría puede tardar en producirse incluso en varios años. Plasmaféresis/inmunoglobulina intravenosa
Se pueden emplear como recurso a corto plazo en pacientes que empeoran bruscamente, en la preparación para la timectomía, y como resistentes crónico intermitente para los pacientes resistentes a otros tratamientos.
Comentario Los pacientes que presentan quejas somáticas que no se explican por un proceso orgánico son frecuentes en la consulta de atención primaria (AP)11. En el abanico de síntomas referidos se incluyen los neurológicos y, dentro de estos, los visuales. Se postula que en el origen de estos cuadros hay algún tipo de sufrimiento psicológico y se clasifican, desde un punto de vista diagnóstico, dentro de los trastornos con somatizaciones12.
El manejo de estos pacientes se basa en el cribado inicial de enfermedades orgánicas que puedan explicar los síntomas13. Nuestro caso nos parece un ejemplo de hasta qué punto esto puede ser difícil. Sus características iniciales nos llevaron a considerar la presencia de trastornos de refracción, de los pares craneales y esclerosis múltiple que, naturalmente, fueron descartados. Por otra parte, los antecedentes de la paciente favorecían la explicación que se hizo de los síntomas como nuevas somatizaciones en su contexto ansioso-depresivo. Antes de desplegarse el patrón miasténico característico, la miastenia gravis exige un elevado índice de sospecha para llegar al diagnóstico14. Sin embargo, puede resultar impropio de una consulta generalista mantener esa actitud hacia enfermedades poco frecuentes. En AP parece más adecuado, como norma general, descartar razonablemente los procesos comunes y realizar un seguimiento prudente del paciente para detectar, como sucedió en nuestro caso, cambios determinantes en la forma de presentarse los síntomas. Tras el diagnóstico, la evolución general de la paciente fue favorable, pero sin conseguir una recuperación funcional completa, por lo que precisó una dosis de mantenimiento muy alta de corticoides. Para completar la mejoría o, al menos, poder disminuir los corticoides, se programó la timectomía, y al mismo tiempo (ya que la intervención tenía lista de espera de meses) se añadió azatioprima. Aunque hasta el momento no se ha constatado beneficio, en el caso de ambas medidas la mejoría puede tardar más tiempo en presentarse. Una cuestión central del seguimiento de la miastenia gravis en la consulta de AP es el control de los efectos secundarios del tratamiento, particularmente ICE y corticoides, y la utilización de fármacos para otros procesos coincidentes. Los efectos secundarios de los ICE15 son predecibles en función de la dosis utilizada y dependen, sobre todo, de su activi-
TABLA 2. Control de efectos secundarios corticoideos Problema
Intervención
Aumento de peso, hipertensión arterial, hiperglucemia
Medidas dietéticas: restricción calórica, sodio Control analítico y de la presión arterial periódico
Insuficiencia suprarrenal (secundaria a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario)
Reducción progresiva de la dosis. Pauta a días alternos Considerar dosis suplementaria en la enfermedad aguda o la cirugía
Osteoporosis
A. Promover ejercicio, evitar el tabaco y el alcohol, prevención de caídas, nutrición e ingesta de calcio adecuadas B. Considerar densitometría si se toman corticoides durante más de 3 o 6 meses C. Considerar tratamiento*: – Si se prevé una toma de corticoides superior a 3 meses, al inicio (prevención primaria) – Si T score < –1 o –1,5
Infecciones
Mantoux al inicio del tratamiento Vacunaciones: gripe (anual) y neumococo (considerarla antes de iniciar el tratamiento)
Gastropatía
Cataratas, hipertensión arterial *Bifosfonatos
Tratamiento si hay síntomas (no sistemático)
Revisión oftalmológica periódica
como primera elección. Limitación: teratogenidad.
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TABLA 3. Fármacos agravantes de la miastenia gravis Riesgo establecido D penicilamida, interferón ␣, toxina botulínica, antibióticos aminoglucósidos Riesgo posible Bloqueantes neuromusculares*, anticolinérgicos (también colirios), antibióticos polipeptídicos, ampicilina, imipenem, eritromicina, telitromicina*, fluorquinolonas, tetraciclinas, pirantel, fenitoína*, otros antiepilépticos, cloroquina, bloqueadores * (también colirios), antagonistas del calcio*, quinidina*, procainamida*, propafenona, contrastes yodados*, litio*, clorpromacina, estatinas, procaína, anticonceptivos orales, levonorgestrel en implante, metocarbamol, suero antitetánico, parches de nicotina, acetazolamida, carnitina *Empeoramiento de la miastenia gravis más probable.
dad muscarínica: bradicardia, aumento de secreciones bronquiales, cólico abdominal, diarrea, entre otros. Los digestivos son los más frecuentes y pueden limitarse con loperamida o anticolinérgicos, pero éstos deben manejarse con precaución por su potencial agravante de la debilidad. En dosis altas los ICE pueden producir fasciculaciones y debilidad muscular grave por efecto excesivo de la AC (crisis colinérgica), aunque si se utilizan tratamientos combinados estas dosis no suelen alcanzarse. Los efectos secundarios de los corticoides16 están condicionados, aunque con variación individual, a la potencia del fármaco concreto, su dosis y la duración del tratamiento. En tratamientos prolongados debe utilizarse la dosis mínima eficaz, pero como no hay pautas completamente seguras, incluso con dosis de 5 mg/día de prednisona, las complicaciones aparecerán con frecuencia, por lo que será importante realizar intervenciones para controlarlas y, en la medida de lo posible, prevenirlas5,14,16,17 (tabla 2). Muchos fármacos pueden agravar la miastenia gravis o desencadenar síndromes miasténicos1,2. Los efectos comunicados en informes de casos varían desde empeoramientos limitados (como sucedió en nuestro caso) hasta reacciones graves con desenlace fatal18-24. En la tabla 3 se clasifican por su riesgo, en función de las pruebas clínicas disponibles1,2,18-24, los principales fármacos implicados. Los de “riesgo establecido” no deberían utilizarse nunca en la miastenia gravis. En los de “riesgo posible” se valorará su relación riesgo/beneficio contando con un posible empeoramiento de la miastenia gravis (más probable en los señalados en la tabla con un asterisco). Además, los relajantes musculares y los analgésicos narcóticos pueden aumentar la debilidad o favorecer la depresión respiratoria en la miastenia gravis sin actuar directamente sobre la UN. Por otra parte, el riesgo depende también del contexto clínico, que es mayor en relación con la cirugía y cuando coinciden otros problemas, como insuficiencia renal o hepática, hipo/hipertiroidismo, alteraciones de electrólitos e infecciones. En fin, como estos datos dependen en gran parte de informes de casos que se comunican a medida que se van produ234
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ciendo, a la hora de prescribir cualquier nuevo fármaco a un paciente miasténico convendrá prudencia y, si es posible, consultar la información actualizada sobre las comunicaciones de efectos adversos. Puede resultar muy útil en este sentido la ofrecida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (www.agemed.es). Bibliografía 1. Sanders DB, Howard JF. Enfermedades de la transmisión neuromuscular. En: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, editores. Neurología clínica: trastornos neurológicos. Madrid: Elsevier España S.A.; 2005. p. 2415-34. 2. Pascuzzi R. Enfermedades de la unión neuromuscular. En: American Academy of Neurology, editor. Patología neuromuscular. Neurology Self-Assessment Program. Barcelona: Medical Trends S.L.; 2002. p. 89-112. 3. Guyton A, Hall J. Tratado de fisiología médica. 11.ª ed. Madrid: Elsevier España; 2006. 4. Thanvi BR, Lo TC. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J. 2004;80:690-700. 5. Saperstein DS, Barohn RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol. 2004;24:41-8. 6. Conti-Fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest. 2006;116:2843-54. 7. Ponseti JM, Espin E, Armengol M. Diagnóstico y tratamiento de la miastenia grave. Med Cin (Barc). 2000;115:264-70. 8. Engstrom JW. Myasthenia gravis: diagnostic mimics. Semin Neurol. 2004;24:141-7. 9. Katirji B, Kaminski HJ. Electrodiagnostic approach to the patient with suspected neuromuscular junction disorder. Neurol Clin. 2002; 15:557-86. 10. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2000;55:7-15. 11. Fisterra.com [Internet]. Carvajal A. Somatizaciones. Guías clínicas 2002; 2(25) [citado 18 Abr 2007]. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/ somatizaciones.asp 12. Arias M. Trastornos psicógenos: concepto, terminología y clasificación. Neurología. 2004;19:377-85. 13. Reuber M, Mitchell AJ, Howlett SJ, Crimlisk HL, Grunewald RA. Functional symptoms in neurology: questions and answers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:307-14. 14. Donohoe KM. Nursing care of the patient with myasthenia gravis. Neurol Clin. 1994;12:369-85. 15. Flórez J. Farmacología humana. 4.ª ed. Barcelona: Masson; 2003. 16. Hopkins R, Leinung M. Exogenus Cushing’s syndrome and glucocorticoid withdrawal. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34:371-84. 17. Gourlay M, Franceschini N, Sheyn Y. Prevention and treatment strategies for glucocorticoid-induced osteoporotic fractures. Clin Rheumatol. 2007;26:144-53. 18. Aronson JK, editor. Meyler’s side effects of drugs. 15th ed. Oxford: Elsevier; 2006. 19. Adams SL, Mathews J, Grammer LC. Drugs that may exacerbate myasthenia gravis. Ann Emerg Med. 1984;13:532-8. 20. Barrons RW. Drug-induced neuromuscular blockade and myasthenia gravis. Pharmacotherapy. 1997;17:1220-32. 21. Wittbrodt ET. Drugs and myasthenia gravis. An update. Arch Intern Med. 1997;157:399-408. 22. Rajasekaran D, Chandrasekar S, Rajendran M. Drug related crisis in myasthenia gravis. J Assoc Physicians India. 2006;54:820-1 [erratum in: J Assoc Physicians India. 2006;54:889]. 23. Perrot X, Bernard N, Vial C, Antoine JC, Laurent H, Vial T, Confavreux C, Vukusic S. Myasthenia gravis exacerbation or unmasking associated with telithromycin treatment. Neurology. 2006;67:2256-8. 24. Purvin V, Kawasaki A, Smith KH, Kesler A. Statin-associated myasthenia gravis: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2006;85:82-5.
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causada por autoanticuerpos contra el receptor para acetilcolina de la unión neuromuscular, que produce debilidad en los músculos voluntarios desencadenada o empeorada por la actividad.
G Antes de desarrollarse el cuadro clínico característico,
los síntomas pueden sugerir somatización u otras enfermedades neurológicas, lo que retrasa el diagnóstico. G Los efectos secundarios del tratamiento pueden ser
G El pronóstico actual de la enfermedad es bueno
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importantes, por lo que deben realizarse intervenciones para controlarlos y, en la medida de lo posible, prevenirlos. G El tratamiento de procesos coincidentes debe realizarse
con cuidado porque muchos fármacos pueden agravar la enfermedad.
G El papel del médico de familia se centra en la sospecha
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Palabras clave: Miastenia gravis • Unión neuromuscular • Somatización • Anticolinesterásicos • Corticoides.
M
ujer de 34 años de edad, ama de casa, que acudía a consulta desde hacía varios años por presentar clínica ansioso-depresiva, con múltiples síntomas somáticos, como cefalea, mareo, cansancio, parestesias, vértigo e inestabilidad. Se mantenía aceptablemente controlada con ansiolíticos y antidepresivos. En julio de 2004, tras suspender la medicación 6 meses antes por encontrarse bien, se reactivó su sintomatología habitual y comenzó a quejarse, además, de una visión borrosa ocasional. Revisada en el servicio de oftalmología, se interpretó el síntoma en el contexto ansioso-depresivo de la paciente, reiniciándose la medicación ansiolítica y antidepresiva. Sin embargo, en los meses siguientes no mejoró. Aunque los síntomas inespecíficos, incluida la ansiedad, seguían dominando el cuadro, refería parestesias y torpeza de movimientos en ambas manos (sobre todo la derecha) y la alteración en la visión, ahora más definida (diplopía), se presentaba de forma constante. 230
FMC. 2008;15(4):230-4
En diciembre de 2004 fue estudiada en el servicio de neurología sin que la exploración clínica, la analítica, la resonancia magnética (RM) encefálica, los potenciales evocados visuales y el electromiograma (EMG) convencional de los miembros superiores mostraran alteraciones. El cuadro clínico siguió entendiéndose como somatización en un paciente ansioso-depresivo. La paciente empeoró en los meses siguientes. Comenzó a referir debilidad muscular, primero en los brazos y después en las piernas, más que cansancio o mareo inespecíficos y, posteriormente, dificultades para tragar y hablar. Se fue haciendo patente que los síntomas mejoraban en reposo y empeoraban con la actividad (ella lo describía con sus problemas para fregar la loza: empezaba más o menos bien pero plato a plato iba aumentando la debilidad hasta que no podía sujetarlo y se le caía). Además, presentaba una ptosis palpebral bilateral. En conjunto, la paciente se encontraba muy limitada, por lo que se decidió su ingreso. En ese mo-
Tojal del Casero F et al. Miastenia gravis
mento, en junio de 2005, la determinación de los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (AC) resultó positiva y el EMG (estimulación repetitiva y estudio de fibra simple) mostró un patrón miasténico, por lo que, ante el cuadro clínico descrito, se diagnosticó una miastenia gravis. La tomografía computarizada (TC) torácica sugería una hiperplasia del timo. Se inició tratamiento con bromuro de piridostigmina, 60 mg/3 h, con buena tolerancia (salvo algún episodio aislado de diarrea), produciéndose un aumento espectacular de la fuerza y desapareciendo también la visión doble y los síntomas orofaríngeos. Pero la mejoría no se mantuvo, por lo que fue ingresado de nuevo para iniciar tratamiento con corticoides. Se pautaron 90 mg/día de prednisona (1,5 mg/kg), con lo que se consiguió una mejoría a las 3 semanas. La dosis se redujo progresivamente hasta estabilizarse, en mayo de 2006, con una dosis mínima de 40 mg/día y una mejoría aceptable aunque incompleta (realizaba sus tareas de ama de casa con limitaciones). Entonces presentaba un aspecto cushingoide y se puso de manifiesto una hipertensión ocular (HTO). El tratamiento de ésta con timolol en colirio se asoció a un empeoramiento de la debilidad muscular general que se corrigió al retirar el fármaco. En agosto de 2006 se programó una timectomía y se añadió azatioprina, en pauta creciente hasta la dosis de mantenimiento de 150 mg/día, que tolera sin efectos secundarios. Actualmente (abril de 2007), la paciente sigue manteniendo el mismo nivel de mejoría sin haber podido disminuir todavía la dosis de prednisona. La intervención (timectomía estándar) se realizó sin complicaciones hace un mes.
Miastenia gravis1-10 La miastenia gravis es una enfermedad poco frecuente; su prevalencia es de 1-7 casos/10.000 habitantes. Puede presentarse a cualquier edad, pero hay dos picos de incidencia, el primero en la segunda y tercera décadas de la vida, que afecta más a las mujeres, y el segundo en la sexta década, y que afecta más a los varones.
Etiopatogenia La contracción de los músculos voluntarios se produce como respuesta a su activación por las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal y el tallo cerebral. La conexión entre las fibras nerviosas y musculares se realiza en una sinapsis: la unión neuromuscular (UN). Cuando llega un impulso a la terminal nerviosa se libera AC hacia el espacio sináptico, desde donde actúa sobre receptores nicotínicos (R) insertados en la membrana de la fibra muscular. Como consecuencia de la interacción AC-R se desencadena un potencial de acción (PA) que provoca la contracción de la fibra muscular. La AC permanece brevemente activando los R porque se hidroliza rápidamente en acetato y colina por la enzima ace-
tilcolinesterasa. La colina es absorbida inmediatamente por la terminal nerviosa para reponer la AC. Durante la actividad mantenida, la frecuencia de los estímulos nerviosos que llegan a la UN es demasiado alta para que se produzca la reposición completa de la AC, por lo que ésta disminuye progresivamente. Sin embargo, en condiciones normales, la capacidad de la unión AC-R para producir un PA es tan alta (factor de seguridad) que la transmisión no se interrumpe aunque la cantidad de AC sea menor. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que se producen autoanticuerpos que “atacan” los R. Al disminuir los R funcionantes, se elimina el factor de seguridad y la transmisión de los impulsos nerviosos al músculo durante la actividad puede interrumpirse, apareciendo la debilidad y la fatiga características de la enfermedad. Se postula que las células mioides del timo puedan ser la fuente de los autoantígenos que desencadenen la respuesta inmunológica y, de hecho, está bien establecida la asociación entre la miastenia gravis y las alteraciones en el timo: el 10% de los pacientes tiene un timoma y el 70% una hiperplasia.
Clínica La presentación habitual es diplopía y ptosis palpebral. Los síntomas tienen un carácter fluctuante, alternando de un ojo a otro, con tendencia a progresar conforme avanza el día, especialmente con actividades prolongadas, como leer, ver la televisión o conducir. En el 10% de los pacientes la enfermedad no avanza más (miastenia ocular), pero la mayoría experimenta una debilidad progresiva durante los primeros 2 años, que primero afecta a los músculos orofaríngeos (dificultades con masticación, deglución, habla) y después a las extremidades y el tronco. Distintos factores, como infecciones, embarazo, ciclo menstrual, emociones, alteraciones tiroideas y fármacos, pueden empeorar los síntomas. En los casos más graves, la afectación de los músculos respiratorios provocará una crisis miasténica, definida como insuficiencia respiratoria que precisa intubación y ventilación mecánica. No hay dolor, alteraciones pupilares, de la sensibilidad ni de los reflejos musculares. Típicamente, la debilidad mejora con el reposo y empeora con la actividad mantenida, pero este patrón característico puede tardar en mostrarse. Con frecuencia, el curso fluctuante de los síntomas parecerá errático, lo que sugiere un origen funcional. La diplopía que comienza presentándose como visión borrosa hará pensar en otros problemas más comunes, como vértigo y trastornos de la refracción ocular. Otras veces los síntomas sugerirán una lesión patológica intracraneal que lleve a realizar pruebas de imagen innecesarias. Por todo ello, el diagnóstico suele retrasarse incluso años. Clásicamente, la “gravedad” de la miastenia gravis ha dependido de la alta mortalidad de la crisis miasténica; sin embargo, en la actualidad, la disponibilidad de tratamientos efecFMC. 2008;15(4):230-4
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tivos y la mejora en las técnicas de soporte vital la ha reducido a menos del 4% y la mayor parte de los pacientes consiguen llevar una vida normal con un tratamiento adecuado.
Procedimientos diagnósticos Prueba del edofronio (Tensilón)
Consiste en constatar la mejoría de la fuerza muscular usando un inhibidor de la acetilcolinesterasa (ICE) de efecto rápido, por vía intravenosa. Es una prueba clásica, pero tiene dificultades de interpretación (falsos positivos y negativos) y riesgo de complicaciones, por lo que no se utiliza de forma sistemática. Anticuerpos contra los receptores de acetilcolina
El 80% de los pacientes con miastenia gravis generalizada adquirida y el 55% con miastenia ocular tienen en el suero receptores de acetilcolina (AAC). La concentración varía ampliamente entre pacientes con debilidad similar y no se pueden emplear para predecir el curso de la enfermedad. La prueba es muy específica y su positividad prácticamente confirma el diagnóstico. Electromiografía
Se realizan dos técnicas, la estimulación repetitiva y el EMG de fibra única. La segunda es muy sensible (el 95-99% de todos los casos, incluida la miastenia ocular) aunque depende de la destreza del examinador y no es específica de la miastenia gravis. Un EMG de fibra única normal en un músculo débil descarta la enfermedad. Además, se deben realizar TC o RM torácicas para descartar el timoma, y considerar la asociación de otros procesos autoinmunes, sobre todo el hipertiroidismo y la artritis reumatoide. La miastenia gravis es el trastorno primario más frecuente de la UN, pero ésta puede afectarse en otros procesos que producen un cuadro similar (tabla 1).
Tratamiento Anticolinesterásicos
Producen mejoría sintomática en la mayoría de los pacientes y son, típicamente, el primer escalón terapéutico. Sin embargo, como no modifican el curso de la enfermedad y para evitar dosis altas que produzcan efectos secundarios, suelen añadirse otros tratamientos. Actúan retardando la hidrólisis enzimática de la AC en la UN de manera que su efecto se prolonga y refuerza. En general, se utiliza el bromuro de piridostigmina. Una dosis habitual puede ser 60 mg/4 h por vía oral. La necesidad de los ICE varía día a día, e incluso durante el mismo día, y cada músculo responde de una forma diferente. Por ello, es conveniente que el paciente aprenda a realizar pequeños ajustes de la dosificación para acomodarla a su régimen de actividad. Corticoides
Si los ICE no consiguen un control suficiente suelen añadirse corticoides. En más del 90% de casos se conseguirán distintos grados de mejoría, aunque en general se precisará tratamiento a largo plazo, incluso indefinidamente. Se recomienda ingresar al paciente para iniciar el tratamiento cuando se utiliza la pauta más habitual, y efectiva, de dosis altas (1-2 mg/kg), ya que en el 50% de los casos se produce una exacerbación precoz de la enfermedad. Después de obtenerse la mejoría (típicamente en 2-3 semanas) se reduce progresivamente la dosis hasta conseguir, al cabo de varios meses, la mínima efectiva. Fármacos inmunosupresores
La combinación de prednisona con azatioprina, ciclosporina, micofenolato u otros fármacos inmunosupresores puede resultar beneficiosa cuando la prednisona no sea suficiente o produzca demasiados efectos secundarios. El fármaco más utilizado es la azatioprina. La dosis suele ser de 50 mg/día
TABLA 1. Otros procesos que afectan a la unión neuromuscular Entidad
Características diferenciales con la miastenia gravis
Botulismo
Bloqueo de liberación de AC por toxina. Afectación nicotínica y muscarínica (pupilas dilatadas, íleo, retención de orina, boca seca). Antecedente de herida o comida contaminadas. EMG. Detección de toxina
Síndrome de Eaton-Lambert
Bloqueo de liberación de AC por autoanticuerpos. Mayor afectación de miembros que oculofaríngea. La fuerza mejora parcialmente con el ejercicio. Asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas. EMG. Detección de anticuerpos específicos
Hipermagnesemia
Contexto: antiácidos/laxantes con magnesio e insuficiencia renal. Tratamiento de eclampsia con sulfato de magnesio. Inhibición de liberación de AC. EMG
Síndromes miasténicos genéticos
Transmitidos por herencia autosómica recesiva y comienzo al nacer o en la primera infancia (en algún caso puede ser dominante y comenzar en edad adulta)
Síndromes miasténicos secundarios
Fármacos: D-penicilamida (sobre todo), fenitoína, cloroquina, interferón alfa. Trasplante de médula ósea
AC: acetilcolina; EMG: electromiograma.
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inicialmente, aumentando progresivamente hasta 150-200 mg/día. El efecto beneficioso puede tardar hasta 18 meses en aparecer. En más del 10% de los casos se producirán efectos secundarios que pueden obligar a suspender el tratamiento (reacción febril, leucopenia, hepatotoxicidad). Deben realizarse controles analíticos periódicos. Timectomía
A pesar de su extenso empleo, no se ha podido demostrar su eficacia en estudios controlados. La indicación es clara en caso de timoma y no suele recomendarse en mayores de 60 años o niños muy pequeños. En el resto de los casos se discute la indicación y el momento de la cirugía, aunque suele recomendarse de forma precoz en pacientes con afectación moderada a grave. La mejoría puede tardar en producirse incluso en varios años. Plasmaféresis/inmunoglobulina intravenosa
Se pueden emplear como recurso a corto plazo en pacientes que empeoran bruscamente, en la preparación para la timectomía, y como resistentes crónico intermitente para los pacientes resistentes a otros tratamientos.
Comentario Los pacientes que presentan quejas somáticas que no se explican por un proceso orgánico son frecuentes en la consulta de atención primaria (AP)11. En el abanico de síntomas referidos se incluyen los neurológicos y, dentro de estos, los visuales. Se postula que en el origen de estos cuadros hay algún tipo de sufrimiento psicológico y se clasifican, desde un punto de vista diagnóstico, dentro de los trastornos con somatizaciones12.
El manejo de estos pacientes se basa en el cribado inicial de enfermedades orgánicas que puedan explicar los síntomas13. Nuestro caso nos parece un ejemplo de hasta qué punto esto puede ser difícil. Sus características iniciales nos llevaron a considerar la presencia de trastornos de refracción, de los pares craneales y esclerosis múltiple que, naturalmente, fueron descartados. Por otra parte, los antecedentes de la paciente favorecían la explicación que se hizo de los síntomas como nuevas somatizaciones en su contexto ansioso-depresivo. Antes de desplegarse el patrón miasténico característico, la miastenia gravis exige un elevado índice de sospecha para llegar al diagnóstico14. Sin embargo, puede resultar impropio de una consulta generalista mantener esa actitud hacia enfermedades poco frecuentes. En AP parece más adecuado, como norma general, descartar razonablemente los procesos comunes y realizar un seguimiento prudente del paciente para detectar, como sucedió en nuestro caso, cambios determinantes en la forma de presentarse los síntomas. Tras el diagnóstico, la evolución general de la paciente fue favorable, pero sin conseguir una recuperación funcional completa, por lo que precisó una dosis de mantenimiento muy alta de corticoides. Para completar la mejoría o, al menos, poder disminuir los corticoides, se programó la timectomía, y al mismo tiempo (ya que la intervención tenía lista de espera de meses) se añadió azatioprima. Aunque hasta el momento no se ha constatado beneficio, en el caso de ambas medidas la mejoría puede tardar más tiempo en presentarse. Una cuestión central del seguimiento de la miastenia gravis en la consulta de AP es el control de los efectos secundarios del tratamiento, particularmente ICE y corticoides, y la utilización de fármacos para otros procesos coincidentes. Los efectos secundarios de los ICE15 son predecibles en función de la dosis utilizada y dependen, sobre todo, de su activi-
TABLA 2. Control de efectos secundarios corticoideos Problema
Intervención
Aumento de peso, hipertensión arterial, hiperglucemia
Medidas dietéticas: restricción calórica, sodio Control analítico y de la presión arterial periódico
Insuficiencia suprarrenal (secundaria a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario)
Reducción progresiva de la dosis. Pauta a días alternos Considerar dosis suplementaria en la enfermedad aguda o la cirugía
Osteoporosis
A. Promover ejercicio, evitar el tabaco y el alcohol, prevención de caídas, nutrición e ingesta de calcio adecuadas B. Considerar densitometría si se toman corticoides durante más de 3 o 6 meses C. Considerar tratamiento*: – Si se prevé una toma de corticoides superior a 3 meses, al inicio (prevención primaria) – Si T score < –1 o –1,5
Infecciones
Mantoux al inicio del tratamiento Vacunaciones: gripe (anual) y neumococo (considerarla antes de iniciar el tratamiento)
Gastropatía
Cataratas, hipertensión arterial *Bifosfonatos
Tratamiento si hay síntomas (no sistemático)
Revisión oftalmológica periódica
como primera elección. Limitación: teratogenidad.
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TABLA 3. Fármacos agravantes de la miastenia gravis Riesgo establecido D penicilamida, interferón ␣, toxina botulínica, antibióticos aminoglucósidos Riesgo posible Bloqueantes neuromusculares*, anticolinérgicos (también colirios), antibióticos polipeptídicos, ampicilina, imipenem, eritromicina, telitromicina*, fluorquinolonas, tetraciclinas, pirantel, fenitoína*, otros antiepilépticos, cloroquina, bloqueadores * (también colirios), antagonistas del calcio*, quinidina*, procainamida*, propafenona, contrastes yodados*, litio*, clorpromacina, estatinas, procaína, anticonceptivos orales, levonorgestrel en implante, metocarbamol, suero antitetánico, parches de nicotina, acetazolamida, carnitina *Empeoramiento de la miastenia gravis más probable.
dad muscarínica: bradicardia, aumento de secreciones bronquiales, cólico abdominal, diarrea, entre otros. Los digestivos son los más frecuentes y pueden limitarse con loperamida o anticolinérgicos, pero éstos deben manejarse con precaución por su potencial agravante de la debilidad. En dosis altas los ICE pueden producir fasciculaciones y debilidad muscular grave por efecto excesivo de la AC (crisis colinérgica), aunque si se utilizan tratamientos combinados estas dosis no suelen alcanzarse. Los efectos secundarios de los corticoides16 están condicionados, aunque con variación individual, a la potencia del fármaco concreto, su dosis y la duración del tratamiento. En tratamientos prolongados debe utilizarse la dosis mínima eficaz, pero como no hay pautas completamente seguras, incluso con dosis de 5 mg/día de prednisona, las complicaciones aparecerán con frecuencia, por lo que será importante realizar intervenciones para controlarlas y, en la medida de lo posible, prevenirlas5,14,16,17 (tabla 2). Muchos fármacos pueden agravar la miastenia gravis o desencadenar síndromes miasténicos1,2. Los efectos comunicados en informes de casos varían desde empeoramientos limitados (como sucedió en nuestro caso) hasta reacciones graves con desenlace fatal18-24. En la tabla 3 se clasifican por su riesgo, en función de las pruebas clínicas disponibles1,2,18-24, los principales fármacos implicados. Los de “riesgo establecido” no deberían utilizarse nunca en la miastenia gravis. En los de “riesgo posible” se valorará su relación riesgo/beneficio contando con un posible empeoramiento de la miastenia gravis (más probable en los señalados en la tabla con un asterisco). Además, los relajantes musculares y los analgésicos narcóticos pueden aumentar la debilidad o favorecer la depresión respiratoria en la miastenia gravis sin actuar directamente sobre la UN. Por otra parte, el riesgo depende también del contexto clínico, que es mayor en relación con la cirugía y cuando coinciden otros problemas, como insuficiencia renal o hepática, hipo/hipertiroidismo, alteraciones de electrólitos e infecciones. En fin, como estos datos dependen en gran parte de informes de casos que se comunican a medida que se van produ234
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ciendo, a la hora de prescribir cualquier nuevo fármaco a un paciente miasténico convendrá prudencia y, si es posible, consultar la información actualizada sobre las comunicaciones de efectos adversos. Puede resultar muy útil en este sentido la ofrecida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (www.agemed.es). Bibliografía 1. Sanders DB, Howard JF. Enfermedades de la transmisión neuromuscular. En: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, editores. Neurología clínica: trastornos neurológicos. Madrid: Elsevier España S.A.; 2005. p. 2415-34. 2. Pascuzzi R. Enfermedades de la unión neuromuscular. En: American Academy of Neurology, editor. Patología neuromuscular. Neurology Self-Assessment Program. Barcelona: Medical Trends S.L.; 2002. p. 89-112. 3. Guyton A, Hall J. Tratado de fisiología médica. 11.ª ed. Madrid: Elsevier España; 2006. 4. Thanvi BR, Lo TC. Update on myasthenia gravis. Postgrad Med J. 2004;80:690-700. 5. Saperstein DS, Barohn RJ. Management of myasthenia gravis. Semin Neurol. 2004;24:41-8. 6. Conti-Fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest. 2006;116:2843-54. 7. Ponseti JM, Espin E, Armengol M. Diagnóstico y tratamiento de la miastenia grave. Med Cin (Barc). 2000;115:264-70. 8. Engstrom JW. Myasthenia gravis: diagnostic mimics. Semin Neurol. 2004;24:141-7. 9. Katirji B, Kaminski HJ. Electrodiagnostic approach to the patient with suspected neuromuscular junction disorder. Neurol Clin. 2002; 15:557-86. 10. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2000;55:7-15. 11. Fisterra.com [Internet]. Carvajal A. Somatizaciones. Guías clínicas 2002; 2(25) [citado 18 Abr 2007]. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/ somatizaciones.asp 12. Arias M. Trastornos psicógenos: concepto, terminología y clasificación. Neurología. 2004;19:377-85. 13. Reuber M, Mitchell AJ, Howlett SJ, Crimlisk HL, Grunewald RA. Functional symptoms in neurology: questions and answers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:307-14. 14. Donohoe KM. Nursing care of the patient with myasthenia gravis. Neurol Clin. 1994;12:369-85. 15. Flórez J. Farmacología humana. 4.ª ed. Barcelona: Masson; 2003. 16. Hopkins R, Leinung M. Exogenus Cushing’s syndrome and glucocorticoid withdrawal. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005; 34:371-84. 17. Gourlay M, Franceschini N, Sheyn Y. Prevention and treatment strategies for glucocorticoid-induced osteoporotic fractures. Clin Rheumatol. 2007;26:144-53. 18. Aronson JK, editor. Meyler’s side effects of drugs. 15th ed. Oxford: Elsevier; 2006. 19. Adams SL, Mathews J, Grammer LC. Drugs that may exacerbate myasthenia gravis. Ann Emerg Med. 1984;13:532-8. 20. Barrons RW. Drug-induced neuromuscular blockade and myasthenia gravis. Pharmacotherapy. 1997;17:1220-32. 21. Wittbrodt ET. Drugs and myasthenia gravis. An update. Arch Intern Med. 1997;157:399-408. 22. Rajasekaran D, Chandrasekar S, Rajendran M. Drug related crisis in myasthenia gravis. J Assoc Physicians India. 2006;54:820-1 [erratum in: J Assoc Physicians India. 2006;54:889]. 23. Perrot X, Bernard N, Vial C, Antoine JC, Laurent H, Vial T, Confavreux C, Vukusic S. Myasthenia gravis exacerbation or unmasking associated with telithromycin treatment. Neurology. 2006;67:2256-8. 24. Purvin V, Kawasaki A, Smith KH, Kesler A. Statin-associated myasthenia gravis: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2006;85:82-5.