Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular

ACTUALIZACIÓN

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular J.L. Muñoz Blanco Unidad ELA-Neuromuscular. Servicio de Neurología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Introducción La alteración funcional y estructural de la sinapsis (sinaptopatía) en la unión neuromuscular (UNM) está producida por diferentes enfermedades autoinmunes, tóxicas y genéticas. Todas ellas tienen en común su sintomatología, consistente en debilidad y fatiga muscular con el ejercicio, e interferencia significativa en la calidad de vida del paciente (tabla 1).

TABLA 1

Alteraciones de la transmisión neuromuscular Presináptica Botulismo Fármacos: aminoglucósidos, antagonistas del calcio, aminopiridinas, corticosteroides Hipermagnesemia Miastenia gravis congénita: déficit de colina acetiltransferasa Parálisis por garrapata (Australia) Síndrome de Lambert-Eaton Veneno de serpiente Sináptica Miastenia gravis congénita: déficit de acetilcolinesterasa (COLQ) Fármacos: inhibidores de acetilcolinesterasa Organofosforados Postsináptica Fármacos: D-penicilamina, interferón alfa, bloqueadores neuromusculares no depolarizantes y depolarizantes, tetraciclinas, lincomicina

PUNTOS CLAVE Miastenia gravis. Enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular mediada por anticuerpos, caracterizada por debilidad muscular fluctuante y asociada en el 85% de los casos a anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (acRACH). Fatigabilidad. Debilidad muscular fluctuante, indolora, de los grupos musculares ejercitados, mejorando con el reposo. Timoma. Tumor epitelial de la glándula del timo, asociado a miastenia gravis en el 15% de estos pacientes, siempre con acRACH positivos en suero. Diagnósico de la miastenia gravis. Mediante el patrón clínico de debilidad muscular del paciente, con fluctuaciones en su intensidad durante el ejercicio y el reposo. Debemos apoyarnos en alguno de los siguientes datos complementarios: respuesta de los síntomas a fármacos anticolinesterásicos, estudio neurofisiológico de la transmisión neuromuscular y análisis serológico de acRACH. Síndrome de Lambert-Eaton. Está causado por anticuerpos anti-canales de calcio voltajedependientes situados en la membrana presináptica de la unión neuromuscular y sinapsis del sistema nervioso autónomo, con disminución de la liberación de ACH. La triada clínica típica consiste en debilidad proximal de miembros inferiores, sequedad de boca y estreñimiento. Botulismo. Su diagnóstico requiere un cuadro clíico de parálisis descendente rostro-caudal asociado a alguno de los siguientes datos: aislamiento de Clostridium botulinum en heces o heridas, detección de toxina en material biológico o alimentos ingeridos y otros casos clínicos en el entorno del paciente. Síndromes miasténicos congénitos. Grupo heterogéneo de anomalías genéticas de las proteínas de la unión neuromuscular, muchas con tratamiento sintomático eficaz, por lo que, a pesar de ser entidades infrecuentes, debe intentarse alcanzar un diagnóstico correcto.

Miastenia gravis autoinmune Miastenia neonatal Miastenia gravis congénita: receptor de acetilcolina (alteración funcional y estructural), canal de sodio Veneno de serpiente, moluscos Medicine. 2011;10(78):5291-301   5291

Enfermedades del sistema NERVIOSO

Transmisión neuromuscular

Miastenia gravis autoinmune

La UNM, o placa motora, es una sinapsis especializada en la transmisión del impulso eléctrico del nervio motor a la membrana muscular mediante un neurotransmisor químico, la acetilcolina (ACH). La UNM no está protegida del compartimento sanguíneo por una barrera especializada (similar a la hemato-neural o hemato-encefálica), ello hace que sea más susceptible a la agresión por diferentes procesos inflamatorios, autoinmunes, tóxicos o farmacológicos. La placa motora está formada por una región presináptica (terminal del axón motor cubierto por la célula de Schwann) y otra postsináptica (membrana muscular con múltiples invaginaciones); ambas regiones están separadas por el espacio sináptico bordeado por la membrana basal. En la región presináptica, la acetiltransferasa de colina sintetiza la ACH para, mediante un transportador activo específico, almacenarse en vesículas; cada una de ellas contiene entre 6.000 y 8.000 moléculas de ACH. La llegada del potencial de acción del nervio motor activa los canales de calcio voltaje-dependiente, provocando la entrada de calcio y la unión de las vesículas a las zonas activas de la membrana presináptica, con posterior apertura al espacio sináptico y liberación de ACH. Un “quanta” de neurotransmisión corresponde al contenido de ACH de una vesícula. Las zonas ac­ tivas están formadas por varias proteínas especializadas, denominadas SNARE (soluble NSF attachement protein receptors), capaces de ligar el calcio intracelular e iniciar la fusión de la vesícula a la membrana y su posterior exocitosis. Los canales de potasio intervienen en la repolarización de la membrana presináptica tras la llegada del impulso nervioso. En la membrana postsináptica, los componentes fundamentales son los RACH y los canales de sodio voltaje-dependientes. La tirosina-cinasa específica del músculo (MUSK), la rapsina, la plectina y la proteína DOK-7 son necesarias para mantener agregados los RACH en la placa motora y favorecer su maduración. En la hendidura sináptica varios componentes intervienen en la transmisión neuromuscular (TNM), destacando la membrana basal y su proteína COLQ, donde está anclada la acetilcolinesterasa (ACHE), encargada de realizar la hidrólisis de la ACH en colina y acetato. La activación del receptor postsináptico por el estímulo de la ACH provoca la apertura del poro del canal iónico del receptor, y la difusión activa de sodio y potasio por el canal de sodio dependiente de voltaje. Este flujo iónico a través de la membrana muscular genera el potencial de placa motora (EPP) y su consiguiente depolarización, generando el potencial de acción muscular (PAM) y la contracción de la fibra muscular. La diferencia de potencial entre el EPP y el potencial mínimo (umbral) necesario para activar los canales de sodio y generar así el PAM se denomina factor de seguridad de la TNM. En condiciones normales, el EPP siempre es superior al umbral, pero en las enfermedades de la UNM, la alteración de uno o varios de los componentes de la TNM disminuye la amplitud del EPP por debajo del umbral de seguridad hasta no ser capaz de generar el PAM, lo que provoca fallos en la contracción de la fibra muscular y los síntomas del paciente.

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune de la UNM mediada por anticuerpos, caracterizada por debilidad muscular fluctuante, con una distribución preferente por ciertos grupos musculares. En la mayoría de los casos (85%), el ataque inmunológico se realiza por acRACH del músculo esquelético. Un pequeño porcentaje de casos está asociado a acMUSK. El mecanismo de inicio de la respuesta autoinmune en la MG no es conocido, aunque la existencia de alteraciones en la glándula del timo en los pacientes (hiperplasia, timoma) y su predisposición genética, influyen en el desarrollo de la enfermedad.

5292   Medicine. 2011;10(78):5291-301

Epidemiología La MG es una enfermedad infrecuente, aunque los datos de prevalencia en países occidentales muestran un incremento en sus cifras, desde el 15 al 20 por 105 habitantes. Este aumento está condicionado por varios factores como son los avances en su diagnóstico y tratamiento o el envejecimiento de la población. La incidencia anual es muy variable, desde 1,7 a 10,4 por 106 habitantes; las cifras encontradas en Barcelona son muy elevadas (21 por 106). La distribución bimodal presenta un pico en menores de 40 años y otro en mayores de 60 (60% de los casos). La relación mujer-varón es de 2:1 en menores de 40 años y, por encima de los 50 años, predominan los varones. En niños menores de 15 años la incidencia baja (10-15%), en países occidentales; sin embargo, en China y en los países asiáticos alcanza el 50% de los casos.

Clínica La característica clínica de la MG es la debilidad fluctuante, indolora, de los grupos musculares ejercitados, mejorando con el reposo (fatigabilidad). La fluctuación puede oscilar en distintas horas del día o entre distintos días. La presentación más habitual es con ptosis y diplopía (80%). Puede generalizarse a grupos musculares bulbares y somáticos en los dos primeros años de evolución. La presentación clínica es variable de unos pacientes a otros, aunque predomina la alteración proximal de miembros, con relativa asimetría. El inicio por disfagia, disartria o dificultad masticatoria ocurre en el 20% de los casos. Este cuadro clínico puede incrementar su intensidad por distintos factores externos, como son la temperatura ambiental, el estrés emocional, menstruación, embarazo, infecciones intercurrentes, cirugía o fármacos. Existen diferentes subgrupos clínicos con una respuesta diferente a las medidas terapéuticas disponibles. La estratificación de los casos para establecer la estrategia terapéutica a seguir y el pronóstico del paciente debe basarse en la distribución de síntomas (ocular, generalizado), edad de inicio, alteraciones en el timo y perfil de autoanticuerpos. En la MG generalizada diferenciamos la edad de inicio en mayores o menores de 40 años, siendo en éstos más frecuente el sexo

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular

femenino con acRACH positivos y timo hiperplásico. Los mayores de 40 años tienen ligero predominio masculino, el timo es de aspecto involutivo, la evolución clínica suele ser más grave y las remisiones espontáneas son muy raras. Pueden existir anticuerpos circulantes frente a otras proteínas musculares (anticuerpos anti-fibra muscular estriada), como titina o receptor de rianodina asociados a clínica grave generalizada, sintomatología oro-faríngea y crisis miasténica. Un 15% de todos los pacientes asocian anticuerpos frente a otros tejidos (anti-tiroideos). Los pacientes miasténicos con clínica generalizada y sin acRACH detectables con los métodos actuales de análisis suponen el 10-15% de los casos. De éstos, una proporción variable (20-40%), dependiendo de la zona geográfica, tienen acMUSK positivos. Los pacientes con MG MUSK+ presentan clínica generalizada con una edad de inicio antes de los 40 años (5-68) y claro predominio femenino (6:1). Destaca la debilidad en la musculatura facial, bulbar, cervical y respiratoria, frecuente inicio agudo o subagudo, y evolución descendente a miembros (98% de los casos con patrón clínico generalizado). A diferencia de otros subgrupos clínicos de MG, la clínica óculo motora puede estar ausente, así como no responder al tratamiento con fármacos anticolinesterásicos, o incluso empeorar con ellos. Además pueden asociar atrofia de los músculos debilitados, más prominente en la musculatura facial y lingual. El 40% de los casos puede tener un estudio neurofisiológico de la TNM normal. El timo es normal o involutivo, por lo que no es útil la timectomía. Responden a tratamiento con inmunosupresores (esteroides, rituximab) y aféresis terapéutica. El subgrupo de pacientes con ambos autoanticuerpos negativos y clínica generalizada (MG seronegativa) son heterogéneos en su patrón de gravedad sintomática y respuesta al tratamiento, pero de características clínicas e histológicas del timo similares a la miastenia seropositiva para acRACH. En ellos existe evidencia de la presencia de autoanticuerpos circulantes frente a RACH, pero de muy baja afinidad para ligarse al epítope. Un 10-15% de los pacientes miasténicos seropositivos para acRACH tienen asociado un tumor epitelial de la glándula del timo (timoma). Esto ocurre por igual en ambos sexos y a cualquier edad (máxima incidencia a los 50 años). La MG en este subgrupo tiene un patrón clínico y evolutivo similar a los pacientes con MG de inicio tardío no asociada a timoma, a pesar de la extirpación del timoma. Como regla general, la MG asociada a timoma está asociada a acRACH positivos, siendo excepcional su negatividad o la positividad de acMUSK. Además, pueden asociar anticuerpos positivos frente a titina, anticuerpos anti-neuronales (anti-Hu), acCCa+, anti-canales de potasio, anti-dihidropirimidina o CRMP-5, anti-GAD65, asociados o no a los síndromes clínicos relacionados con estos auto-anticuerpos. La timectomía siempre está indicada para el control terapéutico del tumor. El curso clínico de la MG es variable, desde la remisión espontánea a crisis de insuficiencia respiratoria grave. Las remisiones espontáneas prolongadas son infrecuentes, pero se han descrito en un 10-20% de los casos. Los empeoramientos intermitentes de los síntomas por factores externos son más frecuentes en los dos primeros años de evolución,

en los que se suele alcanzar la máxima discapacidad. El 40% presentan clínica generalizada leve-moderada, y otro 40% clínica generalizada grave, con un 20% de incidencia de crisis miasténica a lo largo de su evolución, predominando en los tres primeros años. La mortalidad asociada a MG se mantiene estable, desde hace 30 años, en cifras del 5%. Cuando la clínica queda limitada a la musculatura óculo-motora por más de dos años de evolución, se denomina MG ocular. Los acRACH son positivos en el 50% de estos pacientes; en casos excepcionales se ha descrito positividad de los acMUSK. En países occidentales, la MG ocular supone el 17% de todos los pacientes miasténicos caucásicos, pero en Asia llega al 58%, con predominio en niños.

Patogenia En la MG se produce una pérdida de RACH funcionales y disminución secundaria de la amplitud del EPP por debajo del umbral necesario para generar un PAM. Con el estímulo repetitivo y las depolarizaciones consecutivas del axón motor, se pone en evidencia el fallo en la TNM causante de la debilidad del paciente. Los acRACH son la pieza clave patogénica en este proceso. La mejoría clínica obtenida de forma rápida y sostenida, mediante la aplicación de aféresis sanguínea (plasmaféresis, inmunoadsorción), se debe al papel patogénico de los auto-anticuerpos circulantes en la MG. Los acRACH están formados por IgG de los isotipos IgG1 e IgG3, con la capacidad de activar el complemento, siendo éste un dato clave patogénico. Se ligan al dominio extracelular del RACH, aunque tienen una especificidad heterogénea en su reactividad frente a los epítopes del RACH contra los que reaccionan. La respuesta humoral frente a los RACH es dependiente de linfocitos T, con CD4+ inductores de linfocitos B específicos para producir los anticuerpos patogénicos. Los acRACH provocan la destrucción de la placa motora muscular mediante tres mecanismos principales: 1. La activación del complemento media la lisis de la membrana postsináptica, simplificando y distorsionando sus pliegues, lo que reduce el número de RACH y canales de sodio disponibles, y aumenta el umbral de estímulo del potencial de acción muscular. 2. La unión de los anticuerpos divalentes, de forma cruzada y múltiple, a varios RACH acelera su degradación y endocitosis por la célula muscular. 3. El bloqueo directo de los puntos de unión agonista de la ACH en su receptor por los acRACH se produce en un pequeño porcentaje de pacientes (15% aproximadamente). El papel patogénico del timo en el inicio de la respuesta autoinmune frente a RACH en los pacientes miasténicos se apoya en los siguientes datos: el 80% de los pacientes con MG de inicio antes los 40 años y acRACH positivos asocian hiperplasia del timo con presencia de infiltrados linfocitarios y centros germinales, similares a los encontrados en los ganglios linfáticos, con linfocitos T y B, células plasmáticas y mioides; éstas últimas expresan RACH en su membrana. Los timocitos en cultivo generan de forma espontánea acRACH. En pacientes mayores de 40 años, el mecanismo de autoMedicine. 2011;10(78):5291-301   5293

Enfermedades del sistema NERVIOSO

sensibilización no ha sido aclarado. Su perfil clínico y serológico es similar a los casos de MG asociados a timoma, existiendo la hipótesis de que pudiera existir un timoma oculto suprimido por la respuesta inmune anti-tumoral. La MG ocular tiene una patogenia similar a la MG por anticuerpos anti-RACH. La mayor susceptibilidad de los músculos óculo-motores está relacionada con su diferente morfología y fisiología, destacando su mayor flujo sanguíneo, mayor porcentaje de mitocondrias y mayor consumo metabólico. Sus unidades motoras son más pequeñas, con una frecuencia de descarga más rápida y factor de seguridad de la TNM inferior, con menor número de RACH en sus placas motoras, menos plegamiento de su membrana postsináptica y menor expresión de proteínas reguladoras del comple­ mento. Los timomas se asocian con frecuencia a múltiples procesos autoinmunes, además de la MG. Una inadecuada regulación de la selección de linfocitos y de la presentación de auto-antígenos por las células tumorales son parte de los mecanismos implicados. Las neoplasias del timo de células epiteliales expresan múltiples proteínas similares a las que están presentes en la UNM, como son el RACH, la titina o el receptor de rianodina. Tienen abundantes linfocitos T auto-reactivos junto con una disminución en la expresión del gen regulador de la autoinmunidad (AIRE), lo que disminuye el número de linfocitos T reguladores que controlen la respuesta inmune. La presencia de anticuerpos circulantes asociados a timoma frente a estos epítopes del sujeto es sugestiva de un mecanismo por reacción cruzada, facilitada por la salida a la circulación de los linfocitos T auto-reactivos, donde una vez activados estimulan a los linfocitos B para la producción de anticuerpos. La proteína MUSK se localiza en una posición transmembrana en la región postsináptica de la placa motora, desempeñando un papel clave en su integridad funcional, gracias a mantener agrupados los RACH. Los acMUSK desagregan los RACH de su posición fisiológica y disminuyen el número de RACH funcionales, aunque se mantiene una densidad de RACH normal en la placa motora. Son inmunoglobulinas tipo IgG4 que no activan la vía del complemento. La inmunización de animales experimentales con porciones de la proteína MUSK provoca debilidad fluctuante en ellos, pero el mecanismo por el que ocasionan debilidad y atrofia muscular no ha sido aún aclarado. El timo no parece involucrado en la patogenia de la MG MUSK+. Los genes HLA están relacionados con la heterogeneidad clínica y biológica de la MG, dependiendo de los distintos subgrupos clínicos. La correlación más frecuente se produce entre la MG de inicio antes de los 40 años e hiperplasia del timo con los alelos HLA-DR3 y B8. La MG de inicio tardío se relaciona con HLA-DR7 y B7. La MG MUSK+ a DR14-DQ5. En asiáticos, la relación predominante es HLADR9 con MG generalizada y HLA-BW46 con MG ocular.

Diagnóstico El diagnóstico de la MG es clínico, y está basado en el patrón de debilidad muscular y las fluctuaciones con el ejercicio y reposo, así como la ausencia de alteración sensitiva, dolor o signos del sistema 5294   Medicine. 2011;10(78):5291-301

nervioso central. La clínica del paciente requiere el apoyo de al menos uno de los siguientes datos complementarios: 1. Respuesta clínica a fármacos anticolinesterásicos (test de edrofonio, piridostigmina) o test del hielo (musculatura óculo-motora). 2. Estudio neurofisiológico (test de estimulación repetitiva, estudio de fibra aislada). 3. Análisis serológico positivo de anticuerpos anti-RACH o anti-MUSK. Respuesta a anticolinesterásicos El test de cloruro de edrofonio, inhibidor de la ACHE, pretende prolongar el tiempo de actuación de la ACH en la UNM, incrementando la amplitud y duración del EPP. Su administración es intravenosa con monitorización cardiaca simultánea (2 mg iniciales, seguidos en un minuto, si no hay respuesta clínica, de 8 mg); se evalúa una mejoría de la fuerza muscular en un grupo previamente debilitado, espontáneamente o por esfuerzo previo indicado al paciente. Su sensibilidad para el diagnóstico es del 71-95%. En pacientes con marcada ptosis palpebral y contraindicación del test de edrofonio, podemos realizar el test del hielo, manteniendo una bolsa de hielo sobre la piel del párpado durante 2-5 minutos, y posterior comprobación de mejoría en la ptosis. Estudio neurofisiológico El test de estimulación repetitiva de un nervio motor a bajas frecuencias (2-5 Hz), en pacientes con alteración de la TNM, provoca un decremento paulatino en la amplitud del potencial de acción muscular registrado, superior al 10% de su valor basal. Aproximadamente el 60% de los pacientes con MG generalizada muestran esta alteración, siempre que se realice en las condiciones técnicas y de temperatura ambiental adecuadas. Su positividad es más frecuente tras el estímulo de los nervios proximales de los miembros (accesorio espinal) o del nervio facial. Es recomendable ampliar el estudio mediante la estimulación a altas frecuencias (> 10 Hz) para descartar alteración presináptica asociada de la TNM. El estudio de fibra aislada determina los potenciales de acción de fibras musculares individuales y las diferencias de tiempo (jitter) de los potenciales de placa motora para alcanzar el umbral necesario que sea capaz de generar un potencial de acción, así como la detección de bloqueos de la TNM. Las enfermedades de la UNM muestran un jitter anormal, en los músculos adecuados, en el 95% de los pacientes si estudiamos los músculos adecuados. En la MG ocular, la evaluación del articularis oculi presenta una mayor sensibilidad que la estimulación repetitiva para el diagnóstico. En pacientes con sintomatología de predominio bulbar (por ejemplo, en la MG MUSK+) podemos encontrar alteración neurofisiológica en estos músculos, a pesar de ser normal en los miembros. La electromiografía y electroneurografía convencionales son prescindibles en el estudio diagnóstico de MG, salvo en casos que ofrezcan dudas diagnósticas. Cuando realizamos el estudio podemos encontrar potenciales de unidad motora de características miopáticas y disminución de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), lo que debe tenerse en cuenta para no diagnosticar erróneamente

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular

de miopatía primaria o neuropatía desmielinizante a los pacientes con enfermedad de la UNM. Autoanticuerpos Los test serológicos utilizados en el diagnóstico de MG miden la concentración de acRACH circulante mediante radio-inmunoensayo con alfa-bungarotoxina marcada. Tiene una sensibilidad del 85% en MG generalizada y del 50% en MG ocular. Su titulación en un valor positivo es muy variable de unos pacientes a otros, y no se correlaciona con la gravedad de los síntomas, aunque la determinación seriada de sus títulos en un paciente concreto sí es útil para evaluar la respuesta al tratamiento. Un pequeño porcentaje de casos requieren de un periodo de tiempo prolongado para su seroconversión a títulos positivos, por lo que es aconsejable repetir de 6 a 12 meses después la titulación de anticuerpos en aquellos casos inicialmente negativos. La negatividad de los anticuerpos anti-RACH obliga a la determinación de acMUSK. La positividad de anticuerpos anti-fibra muscular estriada antes de los 40 años debe hacernos sospechar la presencia de un timoma. Por encima de 50 años, no tiene utilidad diagnóstica, ya que pueden ser positivos en el 50% de los casos. La presencia de anticuerpos anti-canales de potasio (KCNA4) en pacientes miasténicos se asocia a timoma, miocarditis y miositis.

Tratamiento El tratamiento de la MG está basado en tres estrategias complementarias entre sí: 1. Control sintomático, aumentando la ACH disponible en la placa motora. 2. Inmunomodulación a corto plazo, para controlar agudizaciones clínicas graves que impliquen peligro para la vida del paciente o deterioro importante de su autonomía. En la actualidad disponemos de dos tratamientos que han demostrado su eficacia a corto plazo: aféresis terapéutica (plasmaféresis, inmunoadsorción) e inmunoglobulinas intravenosas. 3. Inmunomodulación a largo plazo, para modificar la historia natural del proceso autoinmune, y evitar su amplificación con el curso evolutivo. Para ello disponemos de diversos fármacos inmunosupresores.

Despistaje de timoma El estudio torácico mediante tomografía computarizada o resonancia magnética debe completar el estudio del paciente para evaluar el mediastino y descartar la presencia de un timoma. El uso de contrastes iodados debe hacerse con precaución por el riesgo de agravar la sintomatología miasténica. Está indicado un estudio de la función tiroidea para descartar tiroiditis autoinmune y chequeo de tuberculosis previo al inicio de tratamiento inmunosupresor.

Anticolinesterásicos: piridostigmina (Mestinon®, comprimidos de 60 mg) Inhiben la ACHE y aumentan el número de moléculas de ACH disponibles en la hendidura sináptica para estimular el RACH. Su vida media plasmática es de 3-4 horas, lo que obliga a dosificar en intervalos dentro de ese margen. Pauta ascendente y escalonada de la dosis, según tolerancia y respuesta clínica, desde 30 mg cada 4 horas, a 90 mg cada 3 horas, respetando las horas de sueño nocturno. Por encima de 450 mg al día podemos provocar bloqueo en la TNM por despolarización sostenida de la membrana muscular. La aparición de efectos secundarios muscarínicos puede impedir el alcance de una dosis adecuada para el control sintomático. Deberemos controlar la aparición de diarrea, dolor cólico abdominal, bradicardia, lacrimación, miosis, aumento de la sudoración y salivación. Los pacientes con MG MUSK+ pueden no responder, o incluso empeorar, al recibir fármacos anticolinesterásicos.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial debemos realizarlo con otros procesos que cursan con debilidad fluctuante, debilidad muscular bulbar y respiratoria u oftalmoplejía. Así, debemos considerar el síndrome de Lambert-Eaton (predominio de la debilidad en miembros inferiores, alteraciones autonómicas, menor frecuencia de síntomas óculo-motores), los síndromes miasténicos congénitos (SMC) (inicio infantil, negatividad de los auto-anticuerpos y falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador), botulismo (disautonomía, parálisis descendente rápida), enfermedad de motoneurona (signos de primera motoneurona, fasciculaciones, amiotrofia), miopatías mitocondriales (evolución gradual simétrica de la oftalmoplejía y ptosis, en ausencia de diplopía), oftalmopatía tiroidea (exoftalmos), polineuropatía desmielinizante aguda inflamatoria (variantes atípicas con predominio de musculatura facial y bulbar), patología del sistema nervioso central en fosa posterior (forma de inicio, síntomas centrales asociados, neuroimagen), blefaroptosis (lesión del músculo de Müller), astenia somatoforme o conversiva (debilidad y cansancio sin patrón clínico específico ni alteraciones complementarias asociadas).

Corticoesteroides Su eficacia está demostrada por estudios retrospectivos con evaluación de un número elevado de casos. El 73% de los pacientes tratados mejoran o remite su sintomatología. Están en la primera línea de indicación en MG. Antes de iniciar su administración, es conveniente evaluar la respuesta cutánea al Mantoux y la imagen de la radiografía de tórax para descartar tuberculosis. Si éstos fueran positivos, es necesario asociar tratamiento antibiótico oral (isoniazida) durante 6 meses, simultáneo al uso de esteroides. El fármaco más habitual es la prednisona, pero también podemos utilizar la prednisolona, metilprednisolona y deflazacort en dosis equivalentes a prednisona. La pauta de administración depende de la intensidad de los síntomas del paciente. Si mantiene la autonomía, puede iniciarse una pauta ascendente, desde 5-10 mg al día o días alternos (dependiendo de la edad, patología asociada, síntomas miasténicos), hasta alcanzar 0,75-1 mg/kg de peso al día o remisión de los síntomas. Si hay pérdida de autonomía del paciente, debemos iniciar dosis completa (0,75-1 mg/kg de peso al día) bajo estrecha vigilancia del paciente (hospital de día o ingreso hospitalario). En un tercio de los pacientes miasténicos empeoran los síntomas con esta Medicine. 2011;10(78):5291-301   5295

Enfermedades del sistema NERVIOSO

pauta, y debemos asociar otras medidas terapéuticas a corto plazo para controlar esta posible situación catastrófica. Una vez alcanzada la mejoría máxima del paciente, se inicia una pauta de retirada lenta de la dosis de esteroides hasta alcanzar una que permita mantener al paciente bien controlado con la mínima cantidad posible. Debemos recordar que el tiempo necesario para obtener beneficio terapéutico con los esteroides oscila entre 4 y 12 semanas, con un máximo entre los 3 y 6 meses de administración. En mi experiencia, alrededor del 60% de los pacientes necesitan mantener dosis de 5-10 mg al día, en días alternos, de forma prolongada para evitar nuevas recaídas sintomáticas. Hasta un 50% de los pacientes se reagudizan en la pauta de descenso de la dosis de esteroides, obligando a subir de nuevo la medicación y asociar otro fármaco inmunosupresor que permita mantener dosis reducidas de esteroides. De forma profiláctica es aconsejable mantener una protección gástrica, con inhibidores de la bomba de protones; prevención de osteoporosis, con vitamina D y calcio; control de glucemias y tensión arterial, con dieta y fármacos específicos; vigilancia de la presión intraocular y sangrado digestivo. Azatioprina Es un inmunosupresor de segunda línea, utilizado para reducir el riesgo de recaída al disminuir la dosis de esteroides. Interfiere en la proliferación de linfocitos T y B a través de la inhibición del metabolismo de las purinas. Las dosis de mantenimiento oscilan entre 2-3 mg/kg de peso al día, repartido en dos o tres tomas diarias. Debemos iniciar el tratamiento con dosis bajas (25 mg al día, primera semana; 50 mg al día, segunda semana). Si no se produce intolerancia al fármaco asociada al 15-20% de los pacientes (cuadro agudo en los primeros 14 días de tratamiento con mal estar general, mialgias, náuseas, escalofríos), ajustamos hasta la dosis de mantenimiento. Existe controversia acerca de su utilidad administrado como monoterapia, aunque en pacientes de más de 60 años, sin sintomatología invalidante, con pluripatología sistémica que contraindique el uso de esteroides, pueden controlarse a largo plazo con azatioprina. En estudios retrospectivos el 70-90% de los casos ha presentado buena respuesta clínica, administrado con esteroides. El beneficio es esperable a partir del sexto mes de tratamiento. Requiere el control periódico de hemograma y función hepática, por el riesgo de aplasia de médula ósea y hepatotoxicidad. El volumen corpuscular medio de los hematíes debe mantenerse alrededor de 100, lo cual es un índice válido para saber que estamos utilizando una dosis adecuada. Algunos laboratorios disponen de la determinació de actividad de la enzima tioporina-metiltransfrasa, involucrando en el metabolismo de la azatioprina, que permite detectar un déficit basal en su actividad, y ésta se correlaciona con un mayor riesgo de efectos sedundarios graves, como la aplasia medular. Su utilización en periodos de tiempo superiores a diez años aumenta el riesgo de aparición de neoplasias. Otros fármacos inmunosupresores Ciclosporina A, tacrolimus, metrotexate y micofenolato mofetil son alternativas a la azatioprina cuando se produce intolerancia o imposibilidad de reducir las dosis de esteroides 5296   Medicine. 2011;10(78):5291-301

con ella. En casos resistentes al tratamiento con estos inmunosupresores se han ensayado con beneficio, en series cortas de pacientes, la ciclofosfamida intravenosa administrada en pulsos mensuales y el rituximab. Inmunoglobulina humana inespecífica intravenosa Están indicadas en pacientes con rápido deterioro funcional o en crisis miasténica. Se obtiene un beneficio máximo el décimo día del inicio de su administración, demostrado en ensayos clínicos aleatorizados en dosis de 1 g/kg a 2 g/kg (0,4 g/kg al día), repartidos en 2 a 5 días. Mecanismo de acción no aclarado, pero posiblemente relacionado con la fijación del receptor Fc y la competencia con los auto-anticuerpos circulantes. Conviene monitorizar la función cardiovascular y renal durante su administración. Aféresis terapéutica Es útil en pacientes con ventilación asistida por crisis miasténica. Los que presenten deterioro funcional rápido y sin respuesta a inmunoglobulinas pueden necesitar su indicación, como son los casos de MG MUSK+. La pauta habitual es de una sesión cada 48 horas hasta completar 6 sesiones, con uno a dos volúmenes de plasma de intercambio por sesión. Rápida respuesta clínica a partir de la primera o segunda sesión de aféresis. Se ha demostrado una disminución en el título de acRACH y acMUSK circulantes. Debemos vigilar la aparición de hipotensión arterial, las cifras de factores de coagulación (fibrinógeno), las reacciones alérgicas al sistema de aféresis, las infecciones y trombosis del acceso venoso. Timectomía Se emplea en el tratamiento de la MG no relacionada con timoma desde 1940. Se han publicado numerosos estudios retrospectivos que muestran beneficio en la evolución clínica de pacientes miasténicos, sobre todo si se realiza en los tres primeros años de evolución. En la actualidad, está en curso un ensayo clínico controlado comparando la evolución de pacientes tratados únicamente con prednisona y pacientes con prednisona más timectomía. La mayoría de los grupos sigue indicando su realización en sujetos con inicio de la enfermedad antes de los 50 años, con clínica generalizada y con serología positiva para acRACH. También se indica en casos seronegativos para acRACH y acMUSK con el mismo perfil clínico. Siempre se indica en casos con imagen radiológica sugestiva de timoma, cualquiera que sea el perfil clínico y serológico del paciente. Estaría contraindicada en el resto de los casos.

Crisis miasténica Cuadro de debilidad muscular secundaria a MG que causa insuficiencia respiratoria significativa hasta requerir protección de la vía aérea y ventilación asistida con intubación traqueal. Los factores desencadenantes pueden ser infecciones, fármacos, cirugía, ajuste de medicación inmunosupresora o presentarse en el contexto de la historia natural de la enfermedad. Su manejo debe realizarse en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) con ventilación mecánica invasiva. En

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular

los últimos 10 años se ha podido evitar la intubación, y sólo realizar ventilación no invasiva con BiPAP, siempre y cuando el paciente mantenga cifras de PCO2 inferiores a 50 mm Hg. Junto al soporte ventilatorio debe retirarse la medicación anticolinesterásica (aumenta las secreciones respiratorias y favorece las arritmias cardíacas), iniciarse la administración de corticoesteroides en dosis altas (hasta 100 mg al día) e inmunomodulación a corto plazo con la realización de aféresis (plasmaféresis o inmunoadsorción). Si no estuviera disponible se administran inmunoglobulinas intravenosas; también pueden asociarse después del tratamiento con aféresis, si la respuesta clínica no ha permitido la ventilación autónoma del paciente.

Miastenia gravis ocular Se indica tratamiento inicial con piridostigmina en dosis escalonadas hasta el control sintomático, pero en la mitad de los casos es necesario asociar prednisona, desde 5 mg al día, en pauta ascendente de 5 mg semanales hasta alcanzar beneficio clínico significativo. Está en cuestión si la administración precoz de corticoesteroides reduce el riesgo de generalización clínica de la MG.

Miastenia gravis neonatal transitoria El 10-15% de los recién nacidos de madres con MG presentan un cuadro de debilidad muscular tras el nacimiento, desde simple hipotonía a insuficiencia respiratoria grave que requiera ventilación asistida. El cuadro es secundario a la presencia de acRACH en el niño proveniente de la madre, tras su paso transplacentario. Generalmente aparece en las primeras 12 horas, pero puede ocurrir hasta las 48 horas de vida, por lo que es obligado mantener la monitorización del niño. El tratamiento es conservador, controlando constantes vitales, succión, deglución y vía aérea.

Embarazo El embarazo puede modificar la evolución clínica de la mujer con MG de forma impredecible, por lo que siempre sería aconsejable planificarlo tras un control adecuado de la enfermedad y con la mínima medicación necesaria para su control. El curso evolutivo de un determinado embarazo no predice la evolución de otros embarazos en la misma mujer. En el 30-40% de los casos, se produce un empeoramiento clínico de la MG, más habitual en el primer trimestre del embarazo, coincidente con niveles más bajos de alfa-feto-proteína (AFP). En el 20-30% de los casos se produce una mejoría clínica de la MG durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. El riesgo de mortalidad por MG durante el embarazo está directamente relacionado con el tiempo de evolución de la enfermedad, siendo mayor con menos de un año y menor con más de siete años. Las crisis miasténicas son más frecuentes en las tres semanas posteriores al parto, coincidiendo con la bajada brusca de AFP en suero.

Antes del embarazo es aconsejable descartar la presencia de timoma radiológico y, si lo hubiera, programar la timectomía previa. Con MG ocular o generalizada con mínimos síntomas, puede mantenerse sólo medicación anticolinesterásica, ajustando la dosis a lo largo del embarazo por los cambios farmacocinéticos asociados. Pueden mantenerse durante la lactancia. Los fármacos inmunosupresores, como prednisolona, prednisona y azatioprina deben ajustar su dosis a la mínima necesaria para su control sintomático. Su administración durante el embarazo no se ha asociado a riesgos significativos para el feto, salvo que se produzca un aumento de la incidencia de paladar hendido por esteroides (< 1%). Éstos también asocian mayor frecuencia de rotura prematura de membranas. No es aconsejable la lactancia con azatioprina. Otros inmunosupresores empleados en MG (ciclosporina, metrotexate, micofenolato mofetil) sí aumentan el riesgo de complicaciones fetales y del embarazo, por lo que sería aconsejable evitar su administración. La agudización clínica grave y las crisis miasténicas durante el embarazo deberán controlarse con medidas de soporte, plasmaféresis o inmunoadsorción, e inmunoglobulinas intravenosas. Si presentan un cuadro de preclampsia y se emplea sulfato de magnesio, éste puede desencadenar crisis o agudización de la MG. Durante la segunda fase del parto, puede producirse debilidad muscular en el esfuerzo voluntario de expulsión, requiriendo la administración parenteral de anticolinesterásicos (neostigmina), el uso de ventosa o fórceps. Si se indica cesárea, es preferible la anestesia epidural y evitar relajantes neuromusculares no depolarizantes. Los riesgos por el parto en mujeres miasténicas son similares a los de la población general, aunque el riesgo de muerte fetal por malformaciones congénitas es mayor (3,9% frente a 1,9%), especialmente por artrogriposis congénita múltiple relacionada con acRACH fetal en la madre.

Anestesia general Salvo en ciertos aspectos, la anestesia general en pacientes miasténicos no difiere de la población general. Debe mantenerse la medicación anticolinesterásica e inmunosupresora oral hasta el día de la cirugía, incluyendo la dosis matutina, vigilando la aparición de bradicardia, aumento de secreciones respiratorias y diarrea. No es aconsejable administrar ansiolíticos en la pre-anestesia, pero sí administrar metoclopramida e inhibidores de la bomba de protones. La inducción con propofol, tiopental o etomidato se hace de forma estándar. Los bloqueadores neuromusculares deben monitorizarse con un estimulador transcutáneo. El control clínico post-intubación se realiza en una unidad de reanimación post-anestésica durante 24 horas.

Fármacos que empeoran la miastenia gravis Está contraindicada la D-penicilamina (asociada a positividad de acRACH). La telitromicina sólo debería indicarse si no hubiera alternativa. Los siguientes fármacos provocan un empeoramiento clínico en la mayoría de los pacientes miasMedicine. 2011;10(78):5291-301   5297

Enfermedades del sistema NERVIOSO

ténicos: curare, toxina botulínica, aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas, quinina, quinidina, procainamida, interferón alfa y sales de magnesio, y provocan empeoramiento clínico en algunos pacientes miasténicos los antagonistas del calcio, bloqueadores beta, litio, contrastes iodados, estatinas, diacepam.

Síndrome de Lambert-Eaton El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es la segunda enfermedad de la UNM por frecuencia, y también tiene un origen autoinmune. Está causado por anticuerpos anti-canales de calcio voltaje-dependientes (acCCa+), situados en la membrana presináptica de la UNM, que reducen la liberación de ACH presináptica. Su prevalencia es mucho menor a la MG, con predominio en varones (2:1) y una edad media de inicio a los 54 años (85% mayores de 40 años). El 66% de LEMS está asociado a cáncer como proceso paraneoplásico, y en este subgrupo, el 90% es carcinoma de pulmón de células pequeñas (1-3% asocian LEMS). Otras neoplasias asociadas son de páncreas, mama, ovario y linfoproliferativas. El cuadro clínico de LEMS suele preceder el diagnóstico de cáncer entre 5 meses y 4 años (media 10 meses). Los pacientes no asociados a cáncer suponen el otro tercio, con ligero predominio femenino y edad media más joven, el 25% de ellos asociado a otra enfermedad autoinmune (artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar primaria, MG). Su sintomatología clínica, neurofisiología y serología es similar a los casos paraneoplásicos. En la actualidad hay dos auto-anticuerpos relacionados con la patogenia del LEMS. Los acCCa+ son positivos en el 85% de todos los casos. Los anticuerpos anti-SOX1 (factor de transcripción ligado a ADN) sólo están presentes en LEMS paraneoplásico (50%). El 15% sin acCCa+ se comporta clínicamente igual que los positivos, y en estudios de transferencia de suero seronegativo a animales de experimentación se provoca una alteración de la TNM similar al LEMS, lo que sugiere la presencia de auto-anticuerpos no detectables con los métodos disponibles. La sintomatología de debilidad y fatigabilidad congruente con una alteración de la UNM suele ser desproporcionada entre el grado de alteración funcional de la que se queja el paciente y los hallazgos mínimos en la exploración física. El inicio más frecuente se da en la musculatura proximal de los miembros inferiores, donde se mantiene con más intensidad (95%), comparado con los miembros superiores (80%). La evolución suele ser caudo-rostral. Un tercio asocian mialgias y sensación de rigidez en los miembros durante o después del ejercicio físico. Un 20% refieren empeoramiento con calor ambiental o baños en agua caliente. La sintomatología óculo-motora (5%), ptosis (40%) y bulbar es mucho menos frecuente que en la MG, pero se han descrito casos como forma de inicio. La debilidad suele predominar en los músculos faciales y flexo-extensores del cuello. Muchos pacientes asocian síntomas no motores. El 60% presenta disautonomía (alteración respuestas fotomotoras pupilares, xeroftalmía, xerostomía, estreñimiento, disminución de la sudoración, im5298   Medicine. 2011;10(78):5291-301

potencia); el 7% alteración sensitiva distal en miembros (hormigueo, acorchamiento); el 9% puede asociar otros síndromes paraneoplásicos, como neuronopatía sensitiva, ataxia cerebelosa o encefalitis límbica y el 5% presentan dificultad respiratoria aguda, y en raros casos ésta coincide con un síndrome de solapamiento (MG y LEMS simultáneos). La exploración física debe tener en cuenta la fisiopatología del LEMS, es decir, la potenciación de la fuerza muscular con la contracción sostenida. Así el balance muscular debe valorar la diferencia de fuerza entre el primer intento (menos potente) y el aumento de fuerza en los sucesivos. Esto puede provocar que una ptosis palpebral mejore con la elevación sostenida de los párpados en lugar de empeorar como en la MG. En el 90% de los pacientes encontramos hipo o arreflexia, con recuperación de la respuesta tras realizar una contracción sostenida contra resistencia del músculo involucrado en el reflejo osteotendinoso (por ejemplo, cuádriceps y patelar). El diagnóstico clínico se confirma con la determinación de acCCa+ circulantes. Los anticuerpos anti-SOX1 no están disponibles actualmente para su determinación rutinaria. El 13% de los LEMS asocian acRACH positivos, aunque habitualmente sin datos clínicos de MG. Sólo el 1-2% presentan un síndrome de solapamiento con datos de MG y LEMS. La presencia de anticuerpos anti-neuronales (Hu) se produce en el 50% de los casos asociados a cáncer. El estudio neurofisiológico muestra velocidades de conducción normales con amplitudes del potencial muscular distal (CMAP) de miembros disminuidas, y con amplitudes de potenciales sensitivos conservados. La amplitud de los CMAP aumenta (100-400%) tras la contracción muscular espontánea (ejercicio isométrico durante 10-15 segundos) o tras la estimulación repetitiva del nervio motor a altas frecuencias (> 20 Hz). La estimulación a bajas frecuencias (3 Hz) provoca una caída de la amplitud similar a MG. El estudio de fibra aislada muestra valores anormales de jitter y bloqueos en la TNM. El estudio electromiográfico es normal o con potenciales de unidad motora de menor amplitud y duración. El test farmacológico con edrofonio intravenoso muestra gran variabilidad en la respuesta clínica en LEMS, por lo que no está indicado. Si no hay evidencia de cáncer, debe rastrearse de forma reglada cuando hacemos el diagnóstico de LEMS y, al menos, dos veces al año los cuatro primeros años de evolución del LEMS. El pronóstico evolutivo depende de si asocia cáncer o no. La supervivencia a dos años con tumor pulmonar de células pequeñas es menor al 10%. El tratamiento sintomático es eficaz en el 79% de los pacientes tratados con el bloqueador de los canales de potasio 3,4-diaminopiridina (3,4DAP). Está comercializado en comprimidos de 10 mg (Ardapse®), se realiza un escalado de dosis hasta obtener beneficio clínico (dosis total diaria repartida cada 4 a 6 horas, máximo 80 mg al día). Los efectos secundarios en las dosis terapéuticas son infrecuentes, destacando la aparición de crisis epilépticas. Puede asociarse piridostigmina para mejorar los síntomas disautonómicos y potenciar el efecto de 3,4DAP. Si hay mala respuesta o intolerancia a 3,4DAP, pueden ensayarse inmunoglobulinas y plasmaféresis. En casos sin cáncer, pueden asociarse inmunosupresores (prednisona, azatioprina, rituximab) si no hay respuesta sintomática.

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular

Botulismo Enfermedad causada por toxinas secretadas por Clostridium botulinum contaminante de alimentos mal conservados, heridas cutáneas, crecimiento bacteriano intestinal en niños menores de un año tras la ingesta de esporas, o iatrogénico por infiltración de toxina botulínica. Las ocho neurotoxinas producidas por la bacteria grampositiva son proteasas específicas, dependientes de zinc, que reconocen e hidrolizan las proteínas del complejo SNARE, impidiendo la unión de las vesículas de ACH y su exocitosis a la hendidura sináptica. El bloqueo en la liberación de ACH presináptica se produce en las terminaciones nerviosas colinérgicas de la UNM, ganglios autonómicos, simpático y parasimpático postganglionar. Las neurotoxinas relacionadas con el botulismo alimentario son las A, B y E. La presencia de toxina A suele asociar un curso clínico más grave que la B. En adultos, la presentación clínica es similar, independiente de su forma de adquisición. Los distintos serotipos de Clostridium botulinum no difieren de forma significativa en su sintomatología. El inicio agudo con una parálisis muscular descendente craneal (ptosis, diplopía, disartria, disfagia, velo del paladar, lengua, facial) y xerostomía, con progresión en 12-36 horas a miembros superiores y músculos respiratorios (más del 50% necesitan ventilación asistida). Asocian ansiedad, disautonomía por alteración simpática y parasimpática (midriasis, anhidrosis, estreñimiento, ortostatismo) y arreflexia, con sensibilidades normales. La sintomatología gastrointestinal puede ser anterior a la neurológica cuando el origen es alimentario, consistente en náuseas, vómitos y diarrea seguidos de estreñimiento y dolor cólico abdominal. En el botulismo secundario a heridas, los síntomas gastrointestinales son menos frecuentes y el periodo de incubación es mayor (4-14 días). El diagnóstico de botulismo requiere un cuadro clínico de parálisis descendente rostro-caudal sin alteración de conciencia o sensibilidades y al menos uno de los siguientes datos: 1. Aislamiento del Clostridium botulinum en heces o herida. 2. Detección de toxina botulínica en suero, heces, herida o alimento contaminado. 3. Cuadro clínico similar en otros sujetos que hayan ingerido el mismo alimento. El ensayo para detectar la toxina se realiza mediante la inyección de una o más muestras biológicas obtenidas del paciente en el animal de experimentación. Si muere, se repite en otro añadiendo las distintas antitoxinas para filiar el serotipo involucrado. Su positividad depende del momento de evolución del paciente (mayor en fases precoces de la enfermedad), pero sólo alcanza un tercio de los casos. Los cultivos son positivos en muestras biológicas obtenidas en fases tardías de la evolución sin tratamiento. El test de edrofonio puede ser positivo en el 25% de los pacientes y tiene poca utilidad diagnóstica. Podemos encontrar proteínas elevadas en líquido cefalorraquídeo, lo que no nos ayuda en el diagnóstico diferencial del síndrome de Guillan-Barré. El estudio neurofisiológico muestra unos datos más variables, comparada con la MG o el LEMS. La electromiografía detecta unos CMAP con amplitudes bajas en la mayoría de

los casos, con velocidades normales. La estimulación repetitiva puede variar de un músculo a otro, y de unos pacientes a otros. En niños, la mitad presentan un decremento de la amplitud tras el estímulo a bajas frecuencias, pero más del 90% la incrementan a altas frecuencias (20 o 50 Hz). En adultos se encuentra un patrón similar, pero con respuestas menos evidentes en los cambios de amplitud del CMAP basal. Con clínica limitada al segmento bulbar, el estudio en los miembros suele ser normal. Sí podemos encontrar alteraciones electromiográficas en la morfología de los potenciales de unidad motora y en el estudio de fibra aislada, similar a otras alteraciones de la TNM. Su tratamiento requiere control en la UCI para soporte ventilatorio, cuidados generales, limpieza y desbridamiento de heridas contaminadas. La administración de antitoxina (A, B, E) debe realizarse en las primeras 24 horas de evolución sintomática, en las que todavía hay toxina circulante. Posteriormente, no es aconsejable por el riesgo de reacción alérgica grave (origen equino). Otras medidas terapéuticas son de utilidad cuestionable. Actualmente la mortalidad se ha reducido al 3-5%, más frecuente en sujetos mayores de 60 años, tanto en botulismo infantil como en botulismo alimentario en adultos. Los casos relacionados con heridas contaminadas tienen una mortalidad mayor (15%).

Síndromes miasténicos congénitos Los SMC son un grupo heterogéneo de anomalías genéticas de las proteínas de la UNM, involucradas en una correcta transmisión del impulso nervioso a la fibra muscular. A pesar de ser una entidad infrecuente, debe intentarse alcanzar un diagnóstico correcto, porque muchos de los SMC son tratables. El patrón clínico y neurofisiológico ayuda a identificar subtipos que correlacionan con el defecto molecular, la respuesta a inhibidores de acetilcolinesterasa y a otros tratamientos sintomáticos. Los datos clínicos dependen de la edad de inicio y del defecto genético involucrado. La edad de inicio más habitual es en la primera infancia, desde el nacimiento, aunque puede iniciarse en la segunda infancia o edad adulta. Los recién nacidos y los que tienen un año de vida manifiestan hipotonía generalizada, músculos hipotróficos y retraso en el desarrollo motor. Se expresa como debilidad muscular, tanto en reposo como en ejercicio, en grupos craneales, axiales y de miembros (crisis de debilidad e hipoventilación asociadas a procesos intercurrentes, ptosis, oftalmoplejía, alteración en la succión y deglución, insuficiencia respiratoria), junto a deformaciones osteo-articulares (artrogriposis múltiple congénita). Antes de nacer, la madre puede detectar disminución de la movilidad en el feto e historia familiar de muerte súbita infantil. En general, suelen asociar deformaciones esqueléticas y ósteo-articulares, como paladar ojival, dismorfia facial, artrogriposis, escoliosis o lordosis que empeoran con la bipedestación. En los adolescentes y adultos puede ser difícil descartar una miopatía o una MG autoinmune con acRACH y acMUSK negativos. El curso clínico puede ser de relativa estabilidad de los síntomas o progresión lenta. La respuesta Medicine. 2011;10(78):5291-301   5299

Enfermedades del sistema NERVIOSO

sintomática a anticolinesterásicos es variable, incluso de empeoramiento con su administración. La alteración neurofisiológica de la TNM puede ser intermitente o sólo positiva en algunos músculos. El diagnóstico se apoya además en el estudio histológico y funcional de la placa motora (biopsia de músculos intercostales), y en la genética-molecular. La clasificación de los SMC se basa en la localización y el mecanismo molecular que causa el defecto de la TNM. La alteración estructural o funcional puede estar localizada en la región presináptica (7%), postsináptica (79%) o sináptica (14%) con 15 genes involucrados en la actualidad, aunque en el 30% de los casos el defecto molecular no se conoce. La mayoría son casos esporádicos o con herencia autosómica recesiva. El origen más frecuente de SMC son las mutaciones en los genes relacionados con el RACH (7580%), causantes de un defecto cinético o de disminución en la expresión del RACH. En segundo lugar, se encuentra la alteración de COLQ (15%) o proteína de colágena de la membrana basal de la hendidura sináptica que ancla la ACHE y provoca su déficit. Podemos distinguir cinco grandes grupos de SMC por orden de frecuencia: a) disminución en la expresión de los RACH (postsináptico); b) alteraciones cinéticas del RACH (postsináptico); c) déficit de ACHE por mutación en COLQ (sináptico); d) déficit de colina-acetiltransferasa (presináptico) y e) alteración funcional del canal de sodio voltaje-dependiente (postsináptico).

peora, con la administración de piridostigmina. Tratamiento sintomático eficaz con fluoxetina y quinidina.

Disminución en la expresión de los RACH

Mutación recesiva del gen codificador de esta enzima presináptica involucrada en la resíntesis de ACH. Inicio en el primer año de vida con clínica de crisis agudas de disfagia e insuficiencia respiratoria, de días a semanas de evolución, provocadas por infecciones o estrés. Frecuente historia familiar de muerte súbita en la infancia. Con la edad tiende a mejorar o estabilizarse. Responde parcialmente a piridostigmina y 3,4DAP, y son necesarias medidas intensivas de soporte durante las crisis.

Secundario a mutaciones en los genes que codifican las diferentes subunidades del RACH (más de 60 mutaciones descritas) y en los genes de rapsina, MUSK, plectina y DOK-7 (estas cuatro proteínas son necesarias para mantener el RACH anclado a las invaginaciones de la membrana muscular de la placa motora). La sintomatología clínica, entre diferentes pacientes, es muy variable en gravedad y edad de inicio, incluso en la misma familia. Tienden a estabilizarse clínicamente con la edad, incluso mejorar en los adultos. Responden a piridostigmina, asociada o no a 3,4DAP, y algunos casos a efedrina.

Alteraciones cinéticas del RACH Síndrome del canal lento Es el más frecuente de los SMC y el único con herencia autosómica dominante. Está causado por alteración en la cinética del canal iónico asociado al RACH, consistente en una mayor velocidad de apertura del poro del canal asociada a una mayor lentitud en su cierre posterior y más afinidad a la ACH por el receptor. El efecto neto es de ganancia de función que prolonga la fase de apertura del canal y produce un bloqueo de la TNM por depolarización prolongada de la membrana muscular. Su sintomatología es de debilidad muscular con el ejercicio, predominante en manos y cuello, cifoescoliosis que se acentúa en bipedestación y miopatía de evolución progresiva (efecto tóxico en la membrana muscular de la sobrecarga de cationes). El diagnóstico suele realizarse en la adolescencia y edad adulta. No responde, o em5300   Medicine. 2011;10(78):5291-301

Síndrome del canal rápido Se acorta el tiempo de apertura del poro y disminuye su afinidad por ACH, con disminución del factor de seguridad de la TNM. Su evolución suele ser estable o con poca progresión. Responde a tratamiento con piridostigmina y 3,4DAP.

Déficit de acetilcolinesterasa por mutación en COLQ Mutación recesiva del gen responsable de la síntesis de COLQ, colágena de triple hélice que ancla la ACHE en la sinapsis. Provoca la ausencia o disfunción de la ACHE, aumentando el tiempo de exposición del RACH al estímulo de la ACH, la desensibilización del RACH y el bloqueo de la TNM por depolarización prolongada. La sintomatología es grave, de inicio infantil y con miopatía progresiva. Una característica propia es la hiporreactividad pupilar a la luz. No responden o empeoran con piridostigmina, pero muchos responden a efedrina.

Déficit de colina-acetil-transferasa

Alteración funcional del canal de sodio voltajedependiente Dos mutaciones recesivas descritas del gen del canal de sodio (SCN4A, Nav 1.4) con sintomatología miasténica desde la infancia, secundaria a una disminución del factor de seguridad de la TNM. Cursa con crisis episódicas, de minutos de duración, de debilidad muscular, con mala respuesta al tratamiento sintomático.

Bibliografía recomendada

•  Importante ••  Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ JM, Bolívar I, Bonfill X, Bufill E, Mummany A, Alonso F, et al. ✔ Aragonés Myasthenia gravis: a higher than expected incidence in the elderly. Neurology. 2003;60:1024-6.

Miastenia gravis autoinmune y otras enfermedades de la unión neuromuscular R, Galbán C, Martínez JB, Galego P, Pardellas H, Fernández J ✔ Bugarin ¿Habrás dado de alta algún caso de botulismo? Emergencias. 1999;11:

M, Wirtz P, Kuks J, Schelhaas HJ, van der Kooi AJ, ✔ Faber ••  Titulaer CG, et al. The Lambert–Eaton myasthenic syndrome 1988-

E, Massey JM. The management of myasthenia gravis in ✔ pregnancy. •  CiafaloniSemin Neurol. 2004;24:95-100.  Dillon FX. Anesthesia issues in the perioperative management of ✔ •myasthenia gravis. Semin Neurol. 2004;24:83-94. M, Beeson D, Pitt M, Jungbluth H, Simonds AK, Aloysius ✔ A,•  etKinali al. Congenital myasthenic syndromes in childhood: diagnostic

Páginas web

151-3.

and management challenges. J Neuroimmunol. 2008;201-202:6-12.   Meriggioli M, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurology. 2009;8:475-90.

✔•

2008: a clinical picture in 97 patients. J Neuroimmunol. 2008;201202:153-8.

www.mayoclinic.org/myasthenia-gravis www.miasteniagravis.es www.myasthenia.org www.neuromuscular.wustl.edu/

Medicine. 2011;10(78):5291-301   5301