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Miastenia gravis y trastornos relacionados con la unión neuromuscular
ACTUALIZACIÓN
Miastenia gravis y trastornos relacionados con la unión neuromuscular G. Morís* Unidad de Trastornos Neuromusculares. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Miastenia gravis
La miastenia gravis (MG) es la enfermedad de la unión neuromuscular más frecuente. Se trata de un trastorno adquirido de base autoinmune, en el que se detectan diferentes anticuerpos contra elementos del receptor muscular postsináptico. Los síntomas iniciales suelen aparecer en un grupo muscular aislado, preferentemente en la musculatura ocular con aparición de ptosis y diplopía. Posteriormente, los síntomas progresan con afectación muscular generalizada, apareciendo una afectación bulbar con síntomas de disfagia y disartria, debilidad de la musculatura cervical y a nivel proximal de las extremidades. Si la progresión clínica de la MG continúa, los pacientes desarrollan una crisis miasténica, asociándose fallo respiratorio. El rasgo clínico más característico de la MG es la variabilidad de la debilidad, con fluctuaciones clínicas dentro del mismo día, en relación con el ejercicio o factores agravantes, alcanzando en ocasiones una remisión espontánea. La sospecha clínica es clave tras reconocer este patrón clínico y confirmar el diagnóstico, principalmente con la determinación en sangre de los anticuerpos característicos de la MG acompañada del estudio neurofisiológico. El avance en el conocimiento de la inmunopatología subyacente ha permitido la optimización de las estrategias terapéuticas, combinando inhibidores de la acetilcolinesterasa, inmunosupresores y timectomía, con la consiguiente disminución en su morbimortalidad.
- Unión neuromuscular - Fatigabilidad - Ptosis - Diplopía
Keywords:
Abstract
- Myasthenia gravis
Myasthenia gravis and disorders of neuromuscular junction
- Neuromuscular junction
Myasthenia gravis (MG) is the most common disease of the neuromuscular junction. It is an acquired autoimmune disease, in which several antibodies against postsynaptic receptors are detected. Initial symptoms often manifest focally, mainly ocular weakness resulting in ptosis and diplopia. Subsequently, symptomatology evolves to generalized muscular involvement and bulbar symptoms: dysphagia and dysarthria, cervical musculature and proximal limb weakness. Clinical progression results on myasthenic crisis and respiratory failure. The clinical hallmark of MG is a fluctuating pronounced muscular weakness along the same day and related with physical activity or aggravating factors. Occasionally, spontaneous remissions have been reported. Diagnosis key is clinical suspicion achieving by clinical pattern recognition. Diagnostic confirmation is obtained by serological (MG antibodies) and neurophysiological tests. Thanks to advances in the knowledge about underlying immunopathology, the range of therapeutic strategies has grown (combining acetylcholinesterase inhibitors with immunosuppressant drugs and thymectomy), decreasing its morbidity and mortality.
- Fatigability - Ptosis - Diplopia
Concepto
*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
La miastenia gravis (MG) es el trastorno adquirido de la unión neuromuscular (UNM) más frecuente. Se trata de una enfermedad autoinmune que altera la transmisión nerviosa en la sinapsis neuromuscular, produciendo clínicamente debilidad fluctuante. En la mayoría de los pacientes, se detecta la presencia de anticuerpos (Ac) contra Medicine. 2019;12(76):4469-77
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diferentes componentes de la membrana postsináptica de la UNM, los Ac dirigidos contra el receptor de acetilcolina (RACh) se detectan en más del 80% de los casos; aunque se han identificado Ac dirigidos contra otros elementos de la UNM como son la quinasa muscular específica (MuSK, según siglas en inglés) y la lipoproteína de baja densidad relacionada con el receptor de proteína 4 (LRP4, según siglas en inglés). Existen otros trastornos de la UNM de mucha menor frecuencia como son el síndrome de Eaton-Lambert (SEL) de causa autoinmune, los síndromes miasténicos congénitos (SMC) de origen genético y el botulismo de causa adquirida.
Epidemiología Desde la década de los 80, se ha producido un incremento progresivo de los pacientes diagnosticados de MG debido a un mejor reconocimiento clínico de los síntomas, asociado a una simplificación en el diagnóstico precoz, basado principalmente en la disponibilidad en la determinación de los diferentes Ac circulantes.
Los datos de prevalencia de la MG son variables entre las diferentes partes del mundo, entre 0,5 y 20,4 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia anual de 0,3 por 100.000 habitantes. La distribución de la MG es bimodal para ambos sexos, con un punto de corte en los 50 años, un grupo de inicio temprano antes de los 50 años y un grupo de inicio tardío por encima de esta edad; en conjunto, la MG presenta un pico máximo de incidencia entre los 70-80 años. Es bien conocido que en el grupo de inicio temprano predominan las mujeres y en el grupo de inicio tardío los varones. De forma global, la MG es más frecuente en el sexo femenino, en torno 3 mujeres por cada 2 varones. En el grupo de inicio temprano, los hombres presentan síntomas 10 años después que las mujeres, a diferencia del grupo de inicio tardío donde la edad de inicio es similar para ambos sexos1.
Patogenia En la UNM, el impulso nervioso se origina en la terminal presináptica con la liberación secundaria de acetilcolina en la hendidura sináptica. Las moléculas de acetilcolina se unen al receptor presente en el músculo, iniciando el mecanismo de contracción muscular. Tras su unión al receptor, la acetilcolina se hidroliza por la enzima acetilcolinesterasa.
Debido a la presencia de Ac, principalmente Ac antiRACh (A-RACh), la interacción acetilcolina-receptor no se produce de manera adecuada, dificultando el funcionamiento muscular con la consiguiente aparición de los síntomas cardinales de debilidad y fatigabilidad característicos de la MG2,3. El timo, como órgano inmune, tiene un papel clave en la inducción de la producción de A-RACh en pacientes con MG4, como lo demuestra que un 10-15% de todos los casos
de MG son diagnosticados de timoma. Al contrario, un 30% de los pacientes con timoma desarrollan MG; inclu4470
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so un porcentaje mayor presentan A-RACh, aunque sin presentar síntomas. En los casos de MG asociada a timoma, se considera como síndrome paraneoplásico. Por otro lado, los pacientes con MG desarrollan una patología tímica no tumoral, hasta un 70% de los pacientes con MG generalizada presentan hiperplasia tímica, siendo más frecuentes en pacientes jóvenes. Por último, la patología tímica es infrecuente en pacientes con Ac anti-MuSK (A-MuSK) o Ac anti-LRP4 (A-LRP4)5,6.
Manifestaciones clínicas La MG produce un cuadro motor indoloro de debilidad, transitorio o permanente, acompañado de fatigabilidad en cualquiera de los músculos esqueléticos de la economía. La ptosis palpebral uni- o bilateral acompañada o no de diplopía es la clínica de inicio más frecuente, llegando a alcanzar hasta tres cuartas partes de los pacientes. Un 10% de los pacientes presenta clínica de comienzo en forma de debilidad de los miembros inferiores y, en tan solo un 5% de los casos, los pacientes refieren como queja inicial disfagia, disartria, dificultad en la masticación o en la flexión del cuello. De manera mucho más infrecuente, el paciente comienza con dificultad para la respiración debido a la afectación de la musculatura respiratoria.
El curso clínico de los síntomas motores es muy característico, siendo una pieza clave para el diagnóstico. La debilidad es menor por las mañanas, y va empeorando a lo largo del día. También empeora tras el ejercicio o en relación con procesos infecciosos, calor o estrés emocional. Este patrón característico de debilidad fluctuante va modificándose hacia una debilidad fija con la progresión clínica de la MG (tabla 1). En la actualidad, el término MG engloba diferentes subgrupos de enfermedades que tienen en común un defecto postsináptico de la transmisión neuromuscular de origen autoinmune7. Estos síndromes miasténicos presentan características clínicas distintas y necesidades terapéuticas específicas (tabla 2). TABLA 1
Características clínicas de la miastenia gravis La debilidad es mínima por las mañanas y empeora a lo largo del día La debilidad empeora con el ejercicio y el estrés emocional, y mejora con el reposo La debilidad empeora de leve a grave en un periodo de semanas/meses con presencia de exacerbaciones y remisiones El patrón de progresión de los síntomas es: ocular, facial, bulbar, axial, de las extremidades y respiratorio, aunque no siempre se cumple en todos los pacientes El síntoma de inicio más frecuente es la debilidad en un grupo muscular específico, más que debilidad generalizada Los síntomas de inicio más frecuentes son oculares: ptosis palpebral y/o diplopía que ocurren en el 75% de los casos El 90% de los pacientes desarrollan una clínica ocular en algún momento de la evolución de la MG Puede haber debilidad generalizada sin presentar clínica ocular El 15% de los pacientes presenta únicamente clínica ocular sin que aparezca debilidad en otros músculos La sintomatología bulbar: disfagia y/o disartria se asocia a debilidad cervical La afectación de la musculatura en miembros es de claro predominio proximal En menos del 10% la debilidad inicial está restringida a un único miembro Modificada de: Sudulagunta SR, et al32.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR TABLA 2
Tipos clínicos de la miastenia gravis Subgrupo clínico
Anticuerpo
Edad de inicio
Proporción de pacientes (%)
Patología tímica
Beneficio tras timectomía
Inicio temprano
Anti-RACh
< 50 años
15-25
Hiperplasia
Probado
Inicio tardío
Anti-RACh
> 50 años
35-45
Atrofia
Probable
Timoma
Anti-RACh
Cualquiera
10
Timoma
Probado
MuSk
Anti-MuSk
Cualquiera
10
Normal
No
LRP4
Anti-LRP4
Cualquiera
1-5
Normal
No
Seronegativa
Ninguno
Cualquiera
10-15
Variable
No
Ocular
50% anti-RACh
Cualquiera
15
Variable
No
Modificada de: Gilhus NE2.
Miastenia ocular La ptosis palpebral y la diplopía fluctuante son los síntomas más característicos en la MG (fig. 1), aunque casi todos los pacientes con formas de MG ocular presentan también síntomas por afectación del músculo orbicular de los ojos. Tras el comienzo de la enfermedad, la MG ocular presenta un curso variable, un 20% de los pacientes se estabiliza clínicamente en una forma ocular. En cambio, la mayoría de los pacientes presenta una generalización progresiva de los síntomas: un tercio de los pacientes comienzan con clínica generalizada tras un mes de clínica ocular, la mitad de los pacientes son diagnosticados de formas generalizadas en 6 meses y hasta un 80% en dos años8,9. Por último, es excepcional que un paciente con MG no presente clínica ocular en
algún momento de su evolución. Los varones tienen con más frecuencia que las mujeres (3:2) formas oculares puras.
Aunque no está claramente establecido, hay dos motivos principales para que la MG afecte de forma predominante a la musculatura ocular: menor densidad de RACh acompañada de una alta tasa de activación de las motoneuronas que inervan los músculos oculares y una mayor susceptibilidad al daño por el sistema del complemento en estos músculos. Como veremos posteriormente, el diagnóstico de confirmación de MG es particularmente complejo en casos de clínica ocular, puesto que las pruebas diagnósticas tienen una menor sensibilidad.
Miastenia generalizada
Fig. 1. Miastenia ocular: ptosis palpebral asimétrica con flexión forzada del músculo frontalis.
A los síntomas oculares previamente descritos, en la MG se añade debilidad en la musculatura bulbar, cervical, de las extremidades y/o del tronco. Esta constelación de síntomas aparece tanto en las formas de MG de inicio precoz, como tardío (fig. 2). La debilidad del orbicular de los ojos se asocia con dificultad para cerrar los ojos contra resistencia, apareciendo el signo de Bell. A esto se añade una debilidad del músculo orbicular inferior con dificultad para sonreír, soplar, silbar o beber por una paja. La debilidad de la musculatura maseterina dificulta la oclusión voluntaria de la boca, por lo que, en ocasiones, el paciente se tiene que ayudar con la mano para cerrarla o masticar. La debilidad de la lengua produce disartria con voz nasal o hipofonía. La disfagia que acompaña a la disartria está causada por debilidad lingual, maseterina y de la musculatura orofaríngea. Los líquidos son más dificultosos de tragar que los sólidos y, en general, los alimentos calientes producen mayor disfagia que los alimentos fríos. La paresia de la musculatura palatal puede inducir regurgitación nasal. Por otro lado, la debilidad de la musculatura extensora del cuello, manifestándose en forma de «cabeza caída» puede ser la clínica inicial predominante. Las extremidades superiores se afectan con más frecuencia que las inferiores, con predominio en la musculatura proximal, por lo que son frecuentes las quejas de dificultad para peinarse o cepillarse los dientes; en cambio, la dificultad para caminar largas distancias o subir escaleras suele aparecer posteriormente. Solo una minoría de los pacientes con MG Medicine. 2019;12(76):4469-77
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los pacientes, tras la aparición de síntomas oculares, la debilidad progresa afectando a otras regiones musculares. De forma paralela, los síntomas se van intensificando hasta llegar a un cénit de empeoramiento clínico alrededor de los 3 años desde el inicio de los síntomas; aunque, en un tercio de los pacientes, este empeoramiento se produce antes de los 6 meses.
Por otro lado, se considera que hasta un 20% de los pacientes con formas oculares presentará remisión clínica espontánea en el primer año Ac anti-RAch Ac anti-Musk Ac anti-LRP4 Seronegativa de enfermedad, sobre todo en paFig. 2: Distribución de la debilidad de los subtipos de miastenia gravis (MG) (color más intenso, mayor gravedad cientes jóvenes de sexo femenino; de los síntomas de la MG). Ac: anticuerpo. Modificada de: Gilhus NE, et al3. pero también la remisión clínica puede producirse después de años de presenta afectación predominante en la musculatura disevolución. La duración de la remisión es variable, oscilantal de las extremidades, principalmente extensores de los do entre 6 meses y 5 años y hasta un 10% de los pacientes dedos de la mano y dorsiflexores de los pies. Por último, con MG ocular presenta una remisión espontánea definila musculatura de tórax y abdomen solo se afecta cuando tiva. Por otro lado, si tras dos años de enfermedad los existe debilidad muscular generalizada, acompañándose síntomas permanecen a nivel ocular, es muy probable que de compromiso respiratorio con dificultad para la tos. En ya no se generalicen. estadios iniciales del fallo respiratorio, se produce una hipoxemia únicamente durante la noche, secundaria a la debilidad de la musculatura diafragmática que origina Complicaciones. Crisis miasténica somnolencia diurna, dato clínico que se debe reconocer como signo precoz de insuficiencia respiratoria. Durante los tres primeros años de la enfermedad, los pa-
Otras formas clínicas Las formas clínicas de MG asociadas a A-MuSK (fig. 2) son de predominio femenino, con una edad de inicio en la cuarta década. Se describen 3 formas clínicas10:
1. Similar clínicamente de una MG generalizada con A-RACh con sintomatología más grave. 2. Debilidad importante a nivel óculo-bulbar. 3. Debilidad cervical, en hombros y respiratoria sin afectación ocular. En las dos últimas formas clínicas, la afectación en miembros, si existe, es leve. 5. Un 30% de los pacientes desarrollan crisis miasténica. Por último, la relación de los A-MuSK con formas oculares puras es excepcional. La MG asociada a A-LRP4 y seronegativas se asocia a formas clínicas generalizadas más leves y también de predominio en mujeres. Casi todos los pacientes con timoma presentan formas clínicas generalizadas de evolución agresiva y presencia de A-RACh en sangre.
cientes pueden desarrollar exacerbaciones que, en ocasiones, están relacionadas claramente con desencadenantes como infecciones, cambios de medicación, embarazo, traumatismos o estrés emocional; aunque en muchas de las ocasiones no se encuentra un factor desencadenante. Si la progresión de los síntomas de la MG continúa, se puede desarrollar una crisis miasténica con fallo respiratorio que obliga al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos e intubación orotraqueal.
Se han asociado muchos fármacos con el empeoramiento clínico de la MG (tabla 3). La decisión sobre la prescripción debe tomarse con precaución, teniendo en cuenta la gravedad de la patología, por lo que se indica la medicación y la posibilidad de alternativas terapéuticas.
TABLA 3
Lista de algunos fármacos recetados frecuentemente que pueden empeorar los síntomas de la miastenia gravis Macrólidos: telitromicina, azitromicina Fluoroquinolonas: ciprofloxacino y levofloxacino Aminoglucósidos: gentamicina y neomicina Toxina botulínica Esteroides*
Historia natural
Quinina Procainamida Interferón alfa
En los últimos años, la historia natural de la MG a medio y largo plazo se ha modificado con el uso de nuevas terapias. De estudios antiguos es bien conocido que, en la mayoría de 4472
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D-penicilamina *Los pacientes que comienzan con esteroides pueden tener un empeoramiento durante las primeras semanas. Modificada de: http://myasthenia.org/LivingwithMG/DrugstoAvoid.aspx.33.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR
Enfermedades asociadas Un 10% de los pacientes presentan afectación tiroidea, que puede inducir un empeoramiento de la clínica miasténica, siendo un 3% en forma de hipertiroidismo, secundaria a enfermedad de Graves. Por este motivo, es imprescindible realizar un estricto control de la función tiroidea. La MG se asocia a otras enfermedades con similar base inmune, un 20% de los pacientes presentan otra enfermedad autoinmune, siendo las más frecuentes: polimiositis, artritis reumatoide y lupus eritematosos sistémico. Además, los pacientes presentan con frecuencia una elevación asintomática de determinados autoanticuerpos relacionados con otras enfermedades autoinmunes como los Ac anti-ADN, anticuerpos antinucleares o antimúsculo estriado.
Manejo diagnóstico El diagnóstico de la MG está basado en el reconocimiento de los síntomas clínicos, acompañado de una correcta exploración física apoyada en pruebas clínicas como la del hielo y la prueba de edrofonio. Posteriormente, el diagnóstico se ha de confirmar con las pruebas complementarias como son, la determinación de Ac y el estudio neurofisiológico.
Prueba del hielo
La mayoría de los pacientes presentan una elevación de A-RACh, se detectan en un 50% de los casos de MG localizadas a nivel ocular y un 85% con MG generalizada13. Es importante destacar que el título de Ac en sangre no se relaciona con la gravedad de los síntomas del paciente y, por lo tanto, no debe guiar el manejo terapéutico. Incluso hay pacientes que se encuentran en remisión clínica, pero continúan con un título elevado de A-RACh en sangre y sin indicación de tratamiento. Un 7% de los pacientes con MG generalizada presentan A-MuSK, es decir, entre un 40 y un 70% de los pacientes con MG sin A-RACh en sangre14. Los A-LRP4, último Ac descrito, se encuentran en un 9% de los pacientes con resultados negativos para determinación de A-RACh y A-MuSK15. La negatividad de estos 3 tipos de Ac, denominadas formas seronegativas, se encuentra en pacientes con formas oculares puras (hasta un 50% de los casos), generalizadas leves y pacientes en remisión clínica. Por último, los pacientes con MG pueden presentar diferentes Ac antimúsculo estriado asociados en un 85% de los casos a presencia de timoma.
Estudio neurofisiológico El estudio neurofisiológico descansa, de forma predominante, en la estimulación nerviosa repetitiva. En esta prueba, tras la aplicación de un tren de estímulos eléctricos en diferentes músculos a una frecuencia de 3 Hz, se estudia la aparición de un decremento de la respuesta motora. Se puede acompañar de técnicas neuofisiológicas más complejas como el estudio por electromiografía de fibra única.
Se trata de una prueba no farmacológica sin morbilidad acompañante. Se realiza poniendo hielo en el ojo que presenta ptosis durante 2-5 minutos, comprobando posteriormente la mejoría parcial y transitoria de la ptosis palpebral11. Se cree que la mejoría de la ptosis es secundaria a la disminución de la actividad de la enzima acetilcolinesterasa conseguida con el frío. Aunque no es una prueba aceptada de forma universal, es fácil de realizar en la consulta y puede ayudar a distinguir la MG de otras causas de ptosis.
En la actualidad, la indicación de esta prueba está cambiando, puesto que se puede confirmar el diagnóstico de MG simplemente con el hallazgo en sangre de los Ac característicos de la enfermedad. En cambio, su papel diagnóstico es clave cuando exista una sospecha clínica en un paciente con negatividad en la determinación de Ac.
Prueba de edrofonio
Diagnóstico diferencial
El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de vida media muy corta, que aumenta el tiempo de permanencia de la acetilcolina en la hendidura sináptica, favoreciendo la transmisión neuromuscular, con la consiguiente mejoría sintomática. Se debe administrar de forma endovenosa y los secundarismos colinérgicos son frecuentes. Es una prueba diagnóstica que está cayendo en desuso, debido a la dificultad de la administración, la alta tasa de falsos positivos y, sobre todo, la facilidad en la determinación de Ac asociados a la MG12.
La sospecha clínica de MG es sencilla, si un paciente presenta síntomas de ptosis, diplopía, disartria, disfagia y debilidad de las extremidades asociada a fatigabilidad. En cambio, el diagnóstico es más complejo si la presentación clínica es más atípica, como son casos de inicio más agudo, síntomas confinados a grupos musculares localizados o síntomas con tendencia a la simetría con gran fatigabilidad y escasa debilidad objetiva.
El diagnóstico diferencial de la diplopía se trata de forma extensa en otro artículo de esta unidad temática.
Determinación de anticuerpos Diagnóstico diferencial de la ptosis palpebral El hallazgo de niveles elevados de Ac en un paciente con sospecha de MG es la prueba diagnóstica más específica. Hasta el momento, se han descrito 3 tipos de Ac asociados a la MG: A-RACh, A-MuSK y A-LRP4.
La ptosis palpebral en la MG es asimétrica y fluctuante, características diferentes a la ptosis fija asociada a oftalmoparesia y midriasis unilateral que aparece en la lesión del III nerMedicine. 2019;12(76):4469-77
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vio craneal o la ptosis asociada a miosis característica del síndrome de Horner tras una lesión simpática.
Diagnóstico diferencial de la disartria y la disfagia En casos de MG que comienzan con un síndrome bulbar es imprescindible establecer un diagnóstico diferencial con otros procesos neuromusculares, principalmente la enfermedad de la motoneurona, donde se aprecian atrofia y fasciculaciones linguales. Ante un síndrome bulbar también hay que descartar procesos del sistema nervioso central, donde aparecen otros síntomas motores, sensitivos o cerebelosos.
Diagnóstico diferencial del cansancio o la fatiga Es el más difícil de establecer, por lo que es fundamental buscar datos clínicos objetivos de debilidad que puedan indicar la presencia de una MG. La aparición de debilidad con la realización de maniobras de fatigabilidad en la consulta (tabla 4) puede permitir descartar otras entidades asociadas a fatiga pero sin debilidad, como son el síndrome de fatiga crónica o enfermedades psiquiátricas como la depresión.
Pronóstico Las muertes en relación con la MG han descendido de un 30% a mediados de siglo pasado hasta menos de un 5% en la actualidad, lo que significa 0,89 fallecidos por MG por cada millón de habitantes en un año. Se asocia un mayor índice de mortalidad en pacientes con MG a mayor edad, sexo masculino y comorbilidad asociada, siendo el fallo respiratorio la causa de muerte en la mayoría de los casos. Esta disminución de la mortalidad se ha conseguido gracia a la mejora del cuidado respiratorio en las crisis miasténicas y a la introducción de terapias inmunosupresoras.
Indicaciones farmacológicas Durante las últimas décadas, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas que han mejorado el pronóstico (tabla 5). Las posibilidades terapéuticas son múltiples, por lo
tanto, la aproximación debe ser individualizada, teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, la tolerancia, el tiempo de inicio de efecto terapéutico (fig. 3), el perfil de efectos secundarios, la presencia de comorbilidades, la valoración de riesgo futuro de exacerbación y el coste de las diferentes opciones terapéuticas16-18.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa Fueron descubiertos e introducidos en la práctica clínica en el siglo XIX19, su efecto beneficioso se debe a que inhiben la hidrólisis de la acetilcolina en la hendidura sináptica, con el consiguiente incremento en la interacción con el receptor muscular. Piridostigmina es el más utilizado en la actualidad. Su efecto comienza a los 15-30 minutos de la toma y termina en 3-4 horas. Sus principales efectos secundarios son los gastrointestinales en forma de hipersialorrea, dolor abdominal, flatulencia y diarrea. En el músculo también puede producir calambres dolorosos. En general, son efectos dependientes de la dosis y desaparecen o disminuyen al reducirla. Una de las ventajas de la piridostigmina con respecto a otros inhibidores de la acetilcolinesterasa es que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no tiene efecto a nivel del sistema nervioso central. Es importante recordar que la dosis de piridostigmina se debe reducir en casos de crisis miasténica por la broncorrea que induce12. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa ejercen un efecto beneficioso claro en la MG con A-RAch, sobre todo en pacientes jóvenes, aunque puede originar un empeoramiento clínico en formas asociadas a A-MuSK. Es importante des-
tacar que los pacientes con MG ocular pueden responder de manera incompleta a la piridostigmina. De forma característica, la ptosis mejora de manera más constante que la oftalmoparesia.
Esteroides Son el tratamiento inmunosupresor más utilizado y considerado un agente de primera línea, a pesar de que no es bien conocido su mecanismo subyacente20. En las formas de MG generalizadas, se recomienda que el inicio de la toma de este-
TABLA 4
Timectomía
Maniobras de fatigabilidad en la miastenia gravis
Inmunosupresores
Aparición de ptosis palpebral y/o diplopía en la mirada hacia arriba durante 45 segundos Aparición de diplopía en las miradas laterales extremas (derecha e izquierda) durante 45 segundos
Esteroides Inmunoglobulinas
Contar despacio hasta 30
Piridostigmina
Tras inspiración máxima, contar despacio hasta 20 sin nueva inspiración En decúbito supino, levantar la cabeza de la camilla separándola durante 45 segundos
Horas Días
Semanas
Meses
Años
Elevar 10 veces los miembros superiores por encima de la cabeza Levantarse de una silla sin ayuda de los brazos 10 veces 34
Fuente: Burns TM, et al .
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Fig. 3. Inicio de la acción de las diferentes opciones terapéuticas en la miastenia gravis.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR TABLA 5
Fármacos utilizados en el tratamiento de la miastenia gravis Nombre
Tipo
Dosis inicial
Dosis de mantenimiento
Efectos secundarios
Indicación
Precauciones
Piridostigmina
Inhibidor acetilcolinesterasa
30 mg/8 horas
60-120 mg/6-8 horas
Efectos autonómicos colinérgicos
O, G
Empeoramiento anti-musk y crisis miasténica
Prednisona
Inmunosupresor
10 mg/día
1-1,5 mg/kg/día
DM, HTA, osteoporosis infecciones
G, ciertas formas oculares
Empeoramiento si escalado rápido en formas generalizadas
Azatioprina
Inmunosupresor
25 mg/día
50-250 mg/día
Supresión médula ósea, heptotóxicidad, infecciones
G
Analítica trimestral, periodo de latencia prolongado
Micofenolato mofetil
Inmunosupresor
500 mg/12 horas
1 g/12 horas
Leucopenia, infecciones
G
Analítica mensual
Metrotexate
Inmunosupresor
20 mg/semana
Leucopenia, hepatotoxicidad
G
Administrar con ácido fólico
Tacrolimus
Inmunosupresor
3 mg/día
Hepato-nefro toxicidad, infecciones
G
Analítica con monitorización niveles
Rituximab
Inmunosupresor
0,5-1 mg/kg
Infecciones
G
LMP
1 mg/día
Repetido cada 2 semanas Inmunoglobulinas endovenosas
Inmunomodulador
Recambio plasmático
Inmunomodulador
2 g/kg administrada en 2-5 días
Cefalea, meningitis, fenómenos Crisis miasténica trombóticos Crisis miasténica
DM: diabetes mellitus; G: generalizada; HTA: hipertensión arterial; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; O: ocular.
roides sea progresivo, ante un posible empeoramiento clínico en algunos pacientes, sobre todo en formas bulbares y con mayor gravedad de los síntomas. Se recomienda comenzar con 10 mg de prednisona al día y posteriormente se deben realizar incrementos de 10 mg de prednisona cada 5/7 días hasta alcanzar una dosis total de prednisona de 1-1,5 mg/kg al día que se mantiene entre 4 y 8 meses, que es el tiempo necesario para alcanzar una remisión clínica. Una vez pasado este tiempo, se recomienda cambiar a una pauta de días alternos sin modificar la dosis de prednisona por toma. En caso de que el paciente se mantenga asintomático durante 2-3 meses, se inicia un descenso de los esteroides a un ritmo recomendado de 5-10 mg de prednisona cada mes, hasta alcanzar la mínima dosis terapéutica con la que el paciente se encuentre asintomático o, incluso, la retirada completa. En pacientes diagnosticados de hipertensión arterial o diabetes mellitus, las guías clínicas recomiendan que la toma de esteroides continúe durante todos los días, para evitar descompensaciones de su enfermedad de base con la pauta de días alternos16,17. El uso de esteroides en formas oculares puras es tema de debate, aunque los últimos estudios apuntan a que los pacientes que toman esteroides experimentan una mejoría más temprana asociada a una reducción del riesgo de progresión a formas generalizadas21. Los efectos secundarios de los esteroides son los habituales (sobrepeso, hiperglucemia, hipertensión u osteoporosis) o secundarios oculares como la catarata y el glaucoma. Conviene recordar que una monitorización de infecciones latentes como la tuberculosis, una inmunización adecuada y un control oftalmológico periódico, así como la toma de calcio y vitamina D suplementaria son de obligado cumplimiento en pacientes que toman de forma permanente esteroides u otros inmunosupresores22.
Azatioprina Azatioprina (AZA) es el inmunosupresor de toma crónica más ampliamente utilizado, permite reducir la dosis o, inclu-
so, la retirada de los esteroides. Su principal problema consiste en presentar un efecto clínico retardado que comienza entre 6 y 18 meses después de su inicio. Su indicación está clara en la MG generalizada, sin que exista evidencia científica que apoye su utilización en la MG ocular23,24. Actualmente, solo se utiliza en formas oculares que precisen tratamiento inmunosupresor pero presenten intolerancia a los esteroides. Es conveniente realizar previamente, al inicio de la administración de AZA, una determinación de la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa, enzima encargada de su metabolismo, para evitar el desarrollo de reacciones adversas serias por afectación de la médula ósea. La dosis inicial es de 50 mg al día, con incrementos de 50 mg al día cada 2-4 semanas, hasta alcanzar una dosis total de 2-3 mg/kg al día repartidos en dos tomas. Dado su frecuente efecto hepatotóxico y supresor de la médula ósea, es recomendable realizar una analítica mensual durante los 3 primeros meses y, posteriormente, trimestral, para detectar estos efectos secundarios que pueden obligar a reducir la dosis o suspender la administración de AZA.
Otros inmunosupresores Se han utilizado otros inmunosupresores, en caso de falta de eficacia o intolerancia a AZA, como son: micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, metrotexate o ciclofosfamida. Su utilización depende de la experiencia en el manejo del fármaco, el perfil de tolerancia y los posibles efectos secundarios25.
Recambio plasmático Aunque sin estudios adecuados que respalden su efecto, el recambio plasmático se utiliza de manera rutinaria en pacientes con crisis miasténicas. En estos casos, el efecto beneficioso aparece el tercer día de tratamiento. También se puede utilizar como tratamiento crónico en pacientes con MG refractaria a esquemas terapéuticos inmunosupresores. Medicine. 2019;12(76):4469-77
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Inmunoglobulinas endovenosas Su indicación es similar a la del recambio plasmático. La dosis a utilizar es 2 g/kg repartidos en 5 días, aunque esta dosis total se puede repartir en 2-4 días, dependiendo de la tolerancia del paciente y su estado clínico. Los efectos secundarios suelen ser menores, siendo el dolor de cabeza el que aparece con más frecuencia, aunque de manera infrecuente se presentan reacciones adversas más serias como tromboembolismo pulmonar o eventos isquémicos arteriales.
puede aparecer sin enfermedad neoplásica subyacente. Se produce una disminución de la liberación de acetilcolina secundaria a la presencia de Ac contra un canal de calcio del terminal presináptico. La tríada clínica típica consiste en debilidad muscular proximal, síntomas autonómicos y arreflexia. Más de la mitad de los casos de SEL están asociados a un tumor pulmonar de células pequeñas, por lo que debe realizarse una búsqueda de tumor pulmonar cada 3-6 meses durante, al menos, dos años después del diagnóstico. Existe un tratamiento sintomático efectivo con 3,4-diaminopiridina asociado a piridostigmina e inmunosupresión a largo plazo29.
Rituximab Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD20, que es una proteína que se encuentra de forma selectiva en la superficie de los linfocitos B, de tal modo que la administración de rituximab reduce el número de linfocitos B circulantes. La indicación de rituximab todavía no está bien estudiada, siendo su perfil de tolerancia bueno, los estudios retrospectivos apuntan a que sea empleado en casos de pacientes con MG, tanto con A-RACh, como A-MuSK cuando hayan sido ineficaces otras terapias26.
Cirugía del timo Tras un ensayo clínico internacional, se ha comprobado que en casos de MG generalizada sin sospecha de timoma, la timectomía forma parte de la primera línea de tratamiento, mejorando el estado clínico y disminuyendo la necesidad de inmunosupresores en los pacientes con MG con A-RACh27. En los pacientes con MG ocular o generalizada con A-MuSK o A-LRP4, no está indicada la timectomía, por lo que se plantea solo en casos refractarios. La timectomía es imprescindible en casos de MG con sospecha de timoma, independientemente del tipo de Ac circulante que presente el paciente. Es fundamental que la cirugía torácica se realice tras optimizar la situación clínica del paciente para evitar posibles complicaciones posoperatorias.
Nuevos tratamientos Otros Ac monoclonales exploran nuevas vías de tratamiento en casos de pacientes con MG generalizada refractaria a los diferentes tratamientos previamente mencionados. Eculuzumab es un claro ejemplo, puesto que su mecanismo de acción es novedoso, al producir una inhibición del sistema del complemento, con lo que disminuye la vía final de daño en la MG asociada a A-RACh. Su elevado coste es uno de sus principales problemas28.
Otros trastornos de la unión neuromuscular Síndrome Eaton-Lambert El SEL es un trastorno de la UNM autoinmune de origen paraneoplásico en la mayoría de los casos, aunque también 4476
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Síndromes miasténicos congénitos Los SMC son un grupo muy infrecuente de síndromes hereditarios que interfieren en el normal funcionamiento de la UNM y producen síntomas motores durante la infancia30.
Botulismo El botulismo es un trastorno de la UNM adquirido como resultado de la acción de la toxina producida por la bacteria Clostridium botulinum tras ser ingerida. Afortunadamente, su incidencia es anecdótica en los últimos años, aunque es importante destacar que puede afectar a pacientes en edad pediátrica31.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Miastenia gravis y trastornos relacionados con la unión neuromuscular G. Morís* Unidad de Trastornos Neuromusculares. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Miastenia gravis
La miastenia gravis (MG) es la enfermedad de la unión neuromuscular más frecuente. Se trata de un trastorno adquirido de base autoinmune, en el que se detectan diferentes anticuerpos contra elementos del receptor muscular postsináptico. Los síntomas iniciales suelen aparecer en un grupo muscular aislado, preferentemente en la musculatura ocular con aparición de ptosis y diplopía. Posteriormente, los síntomas progresan con afectación muscular generalizada, apareciendo una afectación bulbar con síntomas de disfagia y disartria, debilidad de la musculatura cervical y a nivel proximal de las extremidades. Si la progresión clínica de la MG continúa, los pacientes desarrollan una crisis miasténica, asociándose fallo respiratorio. El rasgo clínico más característico de la MG es la variabilidad de la debilidad, con fluctuaciones clínicas dentro del mismo día, en relación con el ejercicio o factores agravantes, alcanzando en ocasiones una remisión espontánea. La sospecha clínica es clave tras reconocer este patrón clínico y confirmar el diagnóstico, principalmente con la determinación en sangre de los anticuerpos característicos de la MG acompañada del estudio neurofisiológico. El avance en el conocimiento de la inmunopatología subyacente ha permitido la optimización de las estrategias terapéuticas, combinando inhibidores de la acetilcolinesterasa, inmunosupresores y timectomía, con la consiguiente disminución en su morbimortalidad.
- Unión neuromuscular - Fatigabilidad - Ptosis - Diplopía
Keywords:
Abstract
- Myasthenia gravis
Myasthenia gravis and disorders of neuromuscular junction
- Neuromuscular junction
Myasthenia gravis (MG) is the most common disease of the neuromuscular junction. It is an acquired autoimmune disease, in which several antibodies against postsynaptic receptors are detected. Initial symptoms often manifest focally, mainly ocular weakness resulting in ptosis and diplopia. Subsequently, symptomatology evolves to generalized muscular involvement and bulbar symptoms: dysphagia and dysarthria, cervical musculature and proximal limb weakness. Clinical progression results on myasthenic crisis and respiratory failure. The clinical hallmark of MG is a fluctuating pronounced muscular weakness along the same day and related with physical activity or aggravating factors. Occasionally, spontaneous remissions have been reported. Diagnosis key is clinical suspicion achieving by clinical pattern recognition. Diagnostic confirmation is obtained by serological (MG antibodies) and neurophysiological tests. Thanks to advances in the knowledge about underlying immunopathology, the range of therapeutic strategies has grown (combining acetylcholinesterase inhibitors with immunosuppressant drugs and thymectomy), decreasing its morbidity and mortality.
- Fatigability - Ptosis - Diplopia
Concepto
*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
La miastenia gravis (MG) es el trastorno adquirido de la unión neuromuscular (UNM) más frecuente. Se trata de una enfermedad autoinmune que altera la transmisión nerviosa en la sinapsis neuromuscular, produciendo clínicamente debilidad fluctuante. En la mayoría de los pacientes, se detecta la presencia de anticuerpos (Ac) contra Medicine. 2019;12(76):4469-77
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diferentes componentes de la membrana postsináptica de la UNM, los Ac dirigidos contra el receptor de acetilcolina (RACh) se detectan en más del 80% de los casos; aunque se han identificado Ac dirigidos contra otros elementos de la UNM como son la quinasa muscular específica (MuSK, según siglas en inglés) y la lipoproteína de baja densidad relacionada con el receptor de proteína 4 (LRP4, según siglas en inglés). Existen otros trastornos de la UNM de mucha menor frecuencia como son el síndrome de Eaton-Lambert (SEL) de causa autoinmune, los síndromes miasténicos congénitos (SMC) de origen genético y el botulismo de causa adquirida.
Epidemiología Desde la década de los 80, se ha producido un incremento progresivo de los pacientes diagnosticados de MG debido a un mejor reconocimiento clínico de los síntomas, asociado a una simplificación en el diagnóstico precoz, basado principalmente en la disponibilidad en la determinación de los diferentes Ac circulantes.
Los datos de prevalencia de la MG son variables entre las diferentes partes del mundo, entre 0,5 y 20,4 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia anual de 0,3 por 100.000 habitantes. La distribución de la MG es bimodal para ambos sexos, con un punto de corte en los 50 años, un grupo de inicio temprano antes de los 50 años y un grupo de inicio tardío por encima de esta edad; en conjunto, la MG presenta un pico máximo de incidencia entre los 70-80 años. Es bien conocido que en el grupo de inicio temprano predominan las mujeres y en el grupo de inicio tardío los varones. De forma global, la MG es más frecuente en el sexo femenino, en torno 3 mujeres por cada 2 varones. En el grupo de inicio temprano, los hombres presentan síntomas 10 años después que las mujeres, a diferencia del grupo de inicio tardío donde la edad de inicio es similar para ambos sexos1.
Patogenia En la UNM, el impulso nervioso se origina en la terminal presináptica con la liberación secundaria de acetilcolina en la hendidura sináptica. Las moléculas de acetilcolina se unen al receptor presente en el músculo, iniciando el mecanismo de contracción muscular. Tras su unión al receptor, la acetilcolina se hidroliza por la enzima acetilcolinesterasa.
Debido a la presencia de Ac, principalmente Ac antiRACh (A-RACh), la interacción acetilcolina-receptor no se produce de manera adecuada, dificultando el funcionamiento muscular con la consiguiente aparición de los síntomas cardinales de debilidad y fatigabilidad característicos de la MG2,3. El timo, como órgano inmune, tiene un papel clave en la inducción de la producción de A-RACh en pacientes con MG4, como lo demuestra que un 10-15% de todos los casos
de MG son diagnosticados de timoma. Al contrario, un 30% de los pacientes con timoma desarrollan MG; inclu4470
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so un porcentaje mayor presentan A-RACh, aunque sin presentar síntomas. En los casos de MG asociada a timoma, se considera como síndrome paraneoplásico. Por otro lado, los pacientes con MG desarrollan una patología tímica no tumoral, hasta un 70% de los pacientes con MG generalizada presentan hiperplasia tímica, siendo más frecuentes en pacientes jóvenes. Por último, la patología tímica es infrecuente en pacientes con Ac anti-MuSK (A-MuSK) o Ac anti-LRP4 (A-LRP4)5,6.
Manifestaciones clínicas La MG produce un cuadro motor indoloro de debilidad, transitorio o permanente, acompañado de fatigabilidad en cualquiera de los músculos esqueléticos de la economía. La ptosis palpebral uni- o bilateral acompañada o no de diplopía es la clínica de inicio más frecuente, llegando a alcanzar hasta tres cuartas partes de los pacientes. Un 10% de los pacientes presenta clínica de comienzo en forma de debilidad de los miembros inferiores y, en tan solo un 5% de los casos, los pacientes refieren como queja inicial disfagia, disartria, dificultad en la masticación o en la flexión del cuello. De manera mucho más infrecuente, el paciente comienza con dificultad para la respiración debido a la afectación de la musculatura respiratoria.
El curso clínico de los síntomas motores es muy característico, siendo una pieza clave para el diagnóstico. La debilidad es menor por las mañanas, y va empeorando a lo largo del día. También empeora tras el ejercicio o en relación con procesos infecciosos, calor o estrés emocional. Este patrón característico de debilidad fluctuante va modificándose hacia una debilidad fija con la progresión clínica de la MG (tabla 1). En la actualidad, el término MG engloba diferentes subgrupos de enfermedades que tienen en común un defecto postsináptico de la transmisión neuromuscular de origen autoinmune7. Estos síndromes miasténicos presentan características clínicas distintas y necesidades terapéuticas específicas (tabla 2). TABLA 1
Características clínicas de la miastenia gravis La debilidad es mínima por las mañanas y empeora a lo largo del día La debilidad empeora con el ejercicio y el estrés emocional, y mejora con el reposo La debilidad empeora de leve a grave en un periodo de semanas/meses con presencia de exacerbaciones y remisiones El patrón de progresión de los síntomas es: ocular, facial, bulbar, axial, de las extremidades y respiratorio, aunque no siempre se cumple en todos los pacientes El síntoma de inicio más frecuente es la debilidad en un grupo muscular específico, más que debilidad generalizada Los síntomas de inicio más frecuentes son oculares: ptosis palpebral y/o diplopía que ocurren en el 75% de los casos El 90% de los pacientes desarrollan una clínica ocular en algún momento de la evolución de la MG Puede haber debilidad generalizada sin presentar clínica ocular El 15% de los pacientes presenta únicamente clínica ocular sin que aparezca debilidad en otros músculos La sintomatología bulbar: disfagia y/o disartria se asocia a debilidad cervical La afectación de la musculatura en miembros es de claro predominio proximal En menos del 10% la debilidad inicial está restringida a un único miembro Modificada de: Sudulagunta SR, et al32.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR TABLA 2
Tipos clínicos de la miastenia gravis Subgrupo clínico
Anticuerpo
Edad de inicio
Proporción de pacientes (%)
Patología tímica
Beneficio tras timectomía
Inicio temprano
Anti-RACh
< 50 años
15-25
Hiperplasia
Probado
Inicio tardío
Anti-RACh
> 50 años
35-45
Atrofia
Probable
Timoma
Anti-RACh
Cualquiera
10
Timoma
Probado
MuSk
Anti-MuSk
Cualquiera
10
Normal
No
LRP4
Anti-LRP4
Cualquiera
1-5
Normal
No
Seronegativa
Ninguno
Cualquiera
10-15
Variable
No
Ocular
50% anti-RACh
Cualquiera
15
Variable
No
Modificada de: Gilhus NE2.
Miastenia ocular La ptosis palpebral y la diplopía fluctuante son los síntomas más característicos en la MG (fig. 1), aunque casi todos los pacientes con formas de MG ocular presentan también síntomas por afectación del músculo orbicular de los ojos. Tras el comienzo de la enfermedad, la MG ocular presenta un curso variable, un 20% de los pacientes se estabiliza clínicamente en una forma ocular. En cambio, la mayoría de los pacientes presenta una generalización progresiva de los síntomas: un tercio de los pacientes comienzan con clínica generalizada tras un mes de clínica ocular, la mitad de los pacientes son diagnosticados de formas generalizadas en 6 meses y hasta un 80% en dos años8,9. Por último, es excepcional que un paciente con MG no presente clínica ocular en
algún momento de su evolución. Los varones tienen con más frecuencia que las mujeres (3:2) formas oculares puras.
Aunque no está claramente establecido, hay dos motivos principales para que la MG afecte de forma predominante a la musculatura ocular: menor densidad de RACh acompañada de una alta tasa de activación de las motoneuronas que inervan los músculos oculares y una mayor susceptibilidad al daño por el sistema del complemento en estos músculos. Como veremos posteriormente, el diagnóstico de confirmación de MG es particularmente complejo en casos de clínica ocular, puesto que las pruebas diagnósticas tienen una menor sensibilidad.
Miastenia generalizada
Fig. 1. Miastenia ocular: ptosis palpebral asimétrica con flexión forzada del músculo frontalis.
A los síntomas oculares previamente descritos, en la MG se añade debilidad en la musculatura bulbar, cervical, de las extremidades y/o del tronco. Esta constelación de síntomas aparece tanto en las formas de MG de inicio precoz, como tardío (fig. 2). La debilidad del orbicular de los ojos se asocia con dificultad para cerrar los ojos contra resistencia, apareciendo el signo de Bell. A esto se añade una debilidad del músculo orbicular inferior con dificultad para sonreír, soplar, silbar o beber por una paja. La debilidad de la musculatura maseterina dificulta la oclusión voluntaria de la boca, por lo que, en ocasiones, el paciente se tiene que ayudar con la mano para cerrarla o masticar. La debilidad de la lengua produce disartria con voz nasal o hipofonía. La disfagia que acompaña a la disartria está causada por debilidad lingual, maseterina y de la musculatura orofaríngea. Los líquidos son más dificultosos de tragar que los sólidos y, en general, los alimentos calientes producen mayor disfagia que los alimentos fríos. La paresia de la musculatura palatal puede inducir regurgitación nasal. Por otro lado, la debilidad de la musculatura extensora del cuello, manifestándose en forma de «cabeza caída» puede ser la clínica inicial predominante. Las extremidades superiores se afectan con más frecuencia que las inferiores, con predominio en la musculatura proximal, por lo que son frecuentes las quejas de dificultad para peinarse o cepillarse los dientes; en cambio, la dificultad para caminar largas distancias o subir escaleras suele aparecer posteriormente. Solo una minoría de los pacientes con MG Medicine. 2019;12(76):4469-77
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los pacientes, tras la aparición de síntomas oculares, la debilidad progresa afectando a otras regiones musculares. De forma paralela, los síntomas se van intensificando hasta llegar a un cénit de empeoramiento clínico alrededor de los 3 años desde el inicio de los síntomas; aunque, en un tercio de los pacientes, este empeoramiento se produce antes de los 6 meses.
Por otro lado, se considera que hasta un 20% de los pacientes con formas oculares presentará remisión clínica espontánea en el primer año Ac anti-RAch Ac anti-Musk Ac anti-LRP4 Seronegativa de enfermedad, sobre todo en paFig. 2: Distribución de la debilidad de los subtipos de miastenia gravis (MG) (color más intenso, mayor gravedad cientes jóvenes de sexo femenino; de los síntomas de la MG). Ac: anticuerpo. Modificada de: Gilhus NE, et al3. pero también la remisión clínica puede producirse después de años de presenta afectación predominante en la musculatura disevolución. La duración de la remisión es variable, oscilantal de las extremidades, principalmente extensores de los do entre 6 meses y 5 años y hasta un 10% de los pacientes dedos de la mano y dorsiflexores de los pies. Por último, con MG ocular presenta una remisión espontánea definila musculatura de tórax y abdomen solo se afecta cuando tiva. Por otro lado, si tras dos años de enfermedad los existe debilidad muscular generalizada, acompañándose síntomas permanecen a nivel ocular, es muy probable que de compromiso respiratorio con dificultad para la tos. En ya no se generalicen. estadios iniciales del fallo respiratorio, se produce una hipoxemia únicamente durante la noche, secundaria a la debilidad de la musculatura diafragmática que origina Complicaciones. Crisis miasténica somnolencia diurna, dato clínico que se debe reconocer como signo precoz de insuficiencia respiratoria. Durante los tres primeros años de la enfermedad, los pa-
Otras formas clínicas Las formas clínicas de MG asociadas a A-MuSK (fig. 2) son de predominio femenino, con una edad de inicio en la cuarta década. Se describen 3 formas clínicas10:
1. Similar clínicamente de una MG generalizada con A-RACh con sintomatología más grave. 2. Debilidad importante a nivel óculo-bulbar. 3. Debilidad cervical, en hombros y respiratoria sin afectación ocular. En las dos últimas formas clínicas, la afectación en miembros, si existe, es leve. 5. Un 30% de los pacientes desarrollan crisis miasténica. Por último, la relación de los A-MuSK con formas oculares puras es excepcional. La MG asociada a A-LRP4 y seronegativas se asocia a formas clínicas generalizadas más leves y también de predominio en mujeres. Casi todos los pacientes con timoma presentan formas clínicas generalizadas de evolución agresiva y presencia de A-RACh en sangre.
cientes pueden desarrollar exacerbaciones que, en ocasiones, están relacionadas claramente con desencadenantes como infecciones, cambios de medicación, embarazo, traumatismos o estrés emocional; aunque en muchas de las ocasiones no se encuentra un factor desencadenante. Si la progresión de los síntomas de la MG continúa, se puede desarrollar una crisis miasténica con fallo respiratorio que obliga al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos e intubación orotraqueal.
Se han asociado muchos fármacos con el empeoramiento clínico de la MG (tabla 3). La decisión sobre la prescripción debe tomarse con precaución, teniendo en cuenta la gravedad de la patología, por lo que se indica la medicación y la posibilidad de alternativas terapéuticas.
TABLA 3
Lista de algunos fármacos recetados frecuentemente que pueden empeorar los síntomas de la miastenia gravis Macrólidos: telitromicina, azitromicina Fluoroquinolonas: ciprofloxacino y levofloxacino Aminoglucósidos: gentamicina y neomicina Toxina botulínica Esteroides*
Historia natural
Quinina Procainamida Interferón alfa
En los últimos años, la historia natural de la MG a medio y largo plazo se ha modificado con el uso de nuevas terapias. De estudios antiguos es bien conocido que, en la mayoría de 4472
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D-penicilamina *Los pacientes que comienzan con esteroides pueden tener un empeoramiento durante las primeras semanas. Modificada de: http://myasthenia.org/LivingwithMG/DrugstoAvoid.aspx.33.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR
Enfermedades asociadas Un 10% de los pacientes presentan afectación tiroidea, que puede inducir un empeoramiento de la clínica miasténica, siendo un 3% en forma de hipertiroidismo, secundaria a enfermedad de Graves. Por este motivo, es imprescindible realizar un estricto control de la función tiroidea. La MG se asocia a otras enfermedades con similar base inmune, un 20% de los pacientes presentan otra enfermedad autoinmune, siendo las más frecuentes: polimiositis, artritis reumatoide y lupus eritematosos sistémico. Además, los pacientes presentan con frecuencia una elevación asintomática de determinados autoanticuerpos relacionados con otras enfermedades autoinmunes como los Ac anti-ADN, anticuerpos antinucleares o antimúsculo estriado.
Manejo diagnóstico El diagnóstico de la MG está basado en el reconocimiento de los síntomas clínicos, acompañado de una correcta exploración física apoyada en pruebas clínicas como la del hielo y la prueba de edrofonio. Posteriormente, el diagnóstico se ha de confirmar con las pruebas complementarias como son, la determinación de Ac y el estudio neurofisiológico.
Prueba del hielo
La mayoría de los pacientes presentan una elevación de A-RACh, se detectan en un 50% de los casos de MG localizadas a nivel ocular y un 85% con MG generalizada13. Es importante destacar que el título de Ac en sangre no se relaciona con la gravedad de los síntomas del paciente y, por lo tanto, no debe guiar el manejo terapéutico. Incluso hay pacientes que se encuentran en remisión clínica, pero continúan con un título elevado de A-RACh en sangre y sin indicación de tratamiento. Un 7% de los pacientes con MG generalizada presentan A-MuSK, es decir, entre un 40 y un 70% de los pacientes con MG sin A-RACh en sangre14. Los A-LRP4, último Ac descrito, se encuentran en un 9% de los pacientes con resultados negativos para determinación de A-RACh y A-MuSK15. La negatividad de estos 3 tipos de Ac, denominadas formas seronegativas, se encuentra en pacientes con formas oculares puras (hasta un 50% de los casos), generalizadas leves y pacientes en remisión clínica. Por último, los pacientes con MG pueden presentar diferentes Ac antimúsculo estriado asociados en un 85% de los casos a presencia de timoma.
Estudio neurofisiológico El estudio neurofisiológico descansa, de forma predominante, en la estimulación nerviosa repetitiva. En esta prueba, tras la aplicación de un tren de estímulos eléctricos en diferentes músculos a una frecuencia de 3 Hz, se estudia la aparición de un decremento de la respuesta motora. Se puede acompañar de técnicas neuofisiológicas más complejas como el estudio por electromiografía de fibra única.
Se trata de una prueba no farmacológica sin morbilidad acompañante. Se realiza poniendo hielo en el ojo que presenta ptosis durante 2-5 minutos, comprobando posteriormente la mejoría parcial y transitoria de la ptosis palpebral11. Se cree que la mejoría de la ptosis es secundaria a la disminución de la actividad de la enzima acetilcolinesterasa conseguida con el frío. Aunque no es una prueba aceptada de forma universal, es fácil de realizar en la consulta y puede ayudar a distinguir la MG de otras causas de ptosis.
En la actualidad, la indicación de esta prueba está cambiando, puesto que se puede confirmar el diagnóstico de MG simplemente con el hallazgo en sangre de los Ac característicos de la enfermedad. En cambio, su papel diagnóstico es clave cuando exista una sospecha clínica en un paciente con negatividad en la determinación de Ac.
Prueba de edrofonio
Diagnóstico diferencial
El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de vida media muy corta, que aumenta el tiempo de permanencia de la acetilcolina en la hendidura sináptica, favoreciendo la transmisión neuromuscular, con la consiguiente mejoría sintomática. Se debe administrar de forma endovenosa y los secundarismos colinérgicos son frecuentes. Es una prueba diagnóstica que está cayendo en desuso, debido a la dificultad de la administración, la alta tasa de falsos positivos y, sobre todo, la facilidad en la determinación de Ac asociados a la MG12.
La sospecha clínica de MG es sencilla, si un paciente presenta síntomas de ptosis, diplopía, disartria, disfagia y debilidad de las extremidades asociada a fatigabilidad. En cambio, el diagnóstico es más complejo si la presentación clínica es más atípica, como son casos de inicio más agudo, síntomas confinados a grupos musculares localizados o síntomas con tendencia a la simetría con gran fatigabilidad y escasa debilidad objetiva.
El diagnóstico diferencial de la diplopía se trata de forma extensa en otro artículo de esta unidad temática.
Determinación de anticuerpos Diagnóstico diferencial de la ptosis palpebral El hallazgo de niveles elevados de Ac en un paciente con sospecha de MG es la prueba diagnóstica más específica. Hasta el momento, se han descrito 3 tipos de Ac asociados a la MG: A-RACh, A-MuSK y A-LRP4.
La ptosis palpebral en la MG es asimétrica y fluctuante, características diferentes a la ptosis fija asociada a oftalmoparesia y midriasis unilateral que aparece en la lesión del III nerMedicine. 2019;12(76):4469-77
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vio craneal o la ptosis asociada a miosis característica del síndrome de Horner tras una lesión simpática.
Diagnóstico diferencial de la disartria y la disfagia En casos de MG que comienzan con un síndrome bulbar es imprescindible establecer un diagnóstico diferencial con otros procesos neuromusculares, principalmente la enfermedad de la motoneurona, donde se aprecian atrofia y fasciculaciones linguales. Ante un síndrome bulbar también hay que descartar procesos del sistema nervioso central, donde aparecen otros síntomas motores, sensitivos o cerebelosos.
Diagnóstico diferencial del cansancio o la fatiga Es el más difícil de establecer, por lo que es fundamental buscar datos clínicos objetivos de debilidad que puedan indicar la presencia de una MG. La aparición de debilidad con la realización de maniobras de fatigabilidad en la consulta (tabla 4) puede permitir descartar otras entidades asociadas a fatiga pero sin debilidad, como son el síndrome de fatiga crónica o enfermedades psiquiátricas como la depresión.
Pronóstico Las muertes en relación con la MG han descendido de un 30% a mediados de siglo pasado hasta menos de un 5% en la actualidad, lo que significa 0,89 fallecidos por MG por cada millón de habitantes en un año. Se asocia un mayor índice de mortalidad en pacientes con MG a mayor edad, sexo masculino y comorbilidad asociada, siendo el fallo respiratorio la causa de muerte en la mayoría de los casos. Esta disminución de la mortalidad se ha conseguido gracia a la mejora del cuidado respiratorio en las crisis miasténicas y a la introducción de terapias inmunosupresoras.
Indicaciones farmacológicas Durante las últimas décadas, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas que han mejorado el pronóstico (tabla 5). Las posibilidades terapéuticas son múltiples, por lo
tanto, la aproximación debe ser individualizada, teniendo en cuenta la situación clínica del paciente, la tolerancia, el tiempo de inicio de efecto terapéutico (fig. 3), el perfil de efectos secundarios, la presencia de comorbilidades, la valoración de riesgo futuro de exacerbación y el coste de las diferentes opciones terapéuticas16-18.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa Fueron descubiertos e introducidos en la práctica clínica en el siglo XIX19, su efecto beneficioso se debe a que inhiben la hidrólisis de la acetilcolina en la hendidura sináptica, con el consiguiente incremento en la interacción con el receptor muscular. Piridostigmina es el más utilizado en la actualidad. Su efecto comienza a los 15-30 minutos de la toma y termina en 3-4 horas. Sus principales efectos secundarios son los gastrointestinales en forma de hipersialorrea, dolor abdominal, flatulencia y diarrea. En el músculo también puede producir calambres dolorosos. En general, son efectos dependientes de la dosis y desaparecen o disminuyen al reducirla. Una de las ventajas de la piridostigmina con respecto a otros inhibidores de la acetilcolinesterasa es que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que no tiene efecto a nivel del sistema nervioso central. Es importante recordar que la dosis de piridostigmina se debe reducir en casos de crisis miasténica por la broncorrea que induce12. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa ejercen un efecto beneficioso claro en la MG con A-RAch, sobre todo en pacientes jóvenes, aunque puede originar un empeoramiento clínico en formas asociadas a A-MuSK. Es importante des-
tacar que los pacientes con MG ocular pueden responder de manera incompleta a la piridostigmina. De forma característica, la ptosis mejora de manera más constante que la oftalmoparesia.
Esteroides Son el tratamiento inmunosupresor más utilizado y considerado un agente de primera línea, a pesar de que no es bien conocido su mecanismo subyacente20. En las formas de MG generalizadas, se recomienda que el inicio de la toma de este-
TABLA 4
Timectomía
Maniobras de fatigabilidad en la miastenia gravis
Inmunosupresores
Aparición de ptosis palpebral y/o diplopía en la mirada hacia arriba durante 45 segundos Aparición de diplopía en las miradas laterales extremas (derecha e izquierda) durante 45 segundos
Esteroides Inmunoglobulinas
Contar despacio hasta 30
Piridostigmina
Tras inspiración máxima, contar despacio hasta 20 sin nueva inspiración En decúbito supino, levantar la cabeza de la camilla separándola durante 45 segundos
Horas Días
Semanas
Meses
Años
Elevar 10 veces los miembros superiores por encima de la cabeza Levantarse de una silla sin ayuda de los brazos 10 veces 34
Fuente: Burns TM, et al .
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Fig. 3. Inicio de la acción de las diferentes opciones terapéuticas en la miastenia gravis.
MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSCULAR TABLA 5
Fármacos utilizados en el tratamiento de la miastenia gravis Nombre
Tipo
Dosis inicial
Dosis de mantenimiento
Efectos secundarios
Indicación
Precauciones
Piridostigmina
Inhibidor acetilcolinesterasa
30 mg/8 horas
60-120 mg/6-8 horas
Efectos autonómicos colinérgicos
O, G
Empeoramiento anti-musk y crisis miasténica
Prednisona
Inmunosupresor
10 mg/día
1-1,5 mg/kg/día
DM, HTA, osteoporosis infecciones
G, ciertas formas oculares
Empeoramiento si escalado rápido en formas generalizadas
Azatioprina
Inmunosupresor
25 mg/día
50-250 mg/día
Supresión médula ósea, heptotóxicidad, infecciones
G
Analítica trimestral, periodo de latencia prolongado
Micofenolato mofetil
Inmunosupresor
500 mg/12 horas
1 g/12 horas
Leucopenia, infecciones
G
Analítica mensual
Metrotexate
Inmunosupresor
20 mg/semana
Leucopenia, hepatotoxicidad
G
Administrar con ácido fólico
Tacrolimus
Inmunosupresor
3 mg/día
Hepato-nefro toxicidad, infecciones
G
Analítica con monitorización niveles
Rituximab
Inmunosupresor
0,5-1 mg/kg
Infecciones
G
LMP
1 mg/día
Repetido cada 2 semanas Inmunoglobulinas endovenosas
Inmunomodulador
Recambio plasmático
Inmunomodulador
2 g/kg administrada en 2-5 días
Cefalea, meningitis, fenómenos Crisis miasténica trombóticos Crisis miasténica
DM: diabetes mellitus; G: generalizada; HTA: hipertensión arterial; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; O: ocular.
roides sea progresivo, ante un posible empeoramiento clínico en algunos pacientes, sobre todo en formas bulbares y con mayor gravedad de los síntomas. Se recomienda comenzar con 10 mg de prednisona al día y posteriormente se deben realizar incrementos de 10 mg de prednisona cada 5/7 días hasta alcanzar una dosis total de prednisona de 1-1,5 mg/kg al día que se mantiene entre 4 y 8 meses, que es el tiempo necesario para alcanzar una remisión clínica. Una vez pasado este tiempo, se recomienda cambiar a una pauta de días alternos sin modificar la dosis de prednisona por toma. En caso de que el paciente se mantenga asintomático durante 2-3 meses, se inicia un descenso de los esteroides a un ritmo recomendado de 5-10 mg de prednisona cada mes, hasta alcanzar la mínima dosis terapéutica con la que el paciente se encuentre asintomático o, incluso, la retirada completa. En pacientes diagnosticados de hipertensión arterial o diabetes mellitus, las guías clínicas recomiendan que la toma de esteroides continúe durante todos los días, para evitar descompensaciones de su enfermedad de base con la pauta de días alternos16,17. El uso de esteroides en formas oculares puras es tema de debate, aunque los últimos estudios apuntan a que los pacientes que toman esteroides experimentan una mejoría más temprana asociada a una reducción del riesgo de progresión a formas generalizadas21. Los efectos secundarios de los esteroides son los habituales (sobrepeso, hiperglucemia, hipertensión u osteoporosis) o secundarios oculares como la catarata y el glaucoma. Conviene recordar que una monitorización de infecciones latentes como la tuberculosis, una inmunización adecuada y un control oftalmológico periódico, así como la toma de calcio y vitamina D suplementaria son de obligado cumplimiento en pacientes que toman de forma permanente esteroides u otros inmunosupresores22.
Azatioprina Azatioprina (AZA) es el inmunosupresor de toma crónica más ampliamente utilizado, permite reducir la dosis o, inclu-
so, la retirada de los esteroides. Su principal problema consiste en presentar un efecto clínico retardado que comienza entre 6 y 18 meses después de su inicio. Su indicación está clara en la MG generalizada, sin que exista evidencia científica que apoye su utilización en la MG ocular23,24. Actualmente, solo se utiliza en formas oculares que precisen tratamiento inmunosupresor pero presenten intolerancia a los esteroides. Es conveniente realizar previamente, al inicio de la administración de AZA, una determinación de la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa, enzima encargada de su metabolismo, para evitar el desarrollo de reacciones adversas serias por afectación de la médula ósea. La dosis inicial es de 50 mg al día, con incrementos de 50 mg al día cada 2-4 semanas, hasta alcanzar una dosis total de 2-3 mg/kg al día repartidos en dos tomas. Dado su frecuente efecto hepatotóxico y supresor de la médula ósea, es recomendable realizar una analítica mensual durante los 3 primeros meses y, posteriormente, trimestral, para detectar estos efectos secundarios que pueden obligar a reducir la dosis o suspender la administración de AZA.
Otros inmunosupresores Se han utilizado otros inmunosupresores, en caso de falta de eficacia o intolerancia a AZA, como son: micofenolato mofetil, ciclosporina, tacrolimus, metrotexate o ciclofosfamida. Su utilización depende de la experiencia en el manejo del fármaco, el perfil de tolerancia y los posibles efectos secundarios25.
Recambio plasmático Aunque sin estudios adecuados que respalden su efecto, el recambio plasmático se utiliza de manera rutinaria en pacientes con crisis miasténicas. En estos casos, el efecto beneficioso aparece el tercer día de tratamiento. También se puede utilizar como tratamiento crónico en pacientes con MG refractaria a esquemas terapéuticos inmunosupresores. Medicine. 2019;12(76):4469-77
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Inmunoglobulinas endovenosas Su indicación es similar a la del recambio plasmático. La dosis a utilizar es 2 g/kg repartidos en 5 días, aunque esta dosis total se puede repartir en 2-4 días, dependiendo de la tolerancia del paciente y su estado clínico. Los efectos secundarios suelen ser menores, siendo el dolor de cabeza el que aparece con más frecuencia, aunque de manera infrecuente se presentan reacciones adversas más serias como tromboembolismo pulmonar o eventos isquémicos arteriales.
puede aparecer sin enfermedad neoplásica subyacente. Se produce una disminución de la liberación de acetilcolina secundaria a la presencia de Ac contra un canal de calcio del terminal presináptico. La tríada clínica típica consiste en debilidad muscular proximal, síntomas autonómicos y arreflexia. Más de la mitad de los casos de SEL están asociados a un tumor pulmonar de células pequeñas, por lo que debe realizarse una búsqueda de tumor pulmonar cada 3-6 meses durante, al menos, dos años después del diagnóstico. Existe un tratamiento sintomático efectivo con 3,4-diaminopiridina asociado a piridostigmina e inmunosupresión a largo plazo29.
Rituximab Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD20, que es una proteína que se encuentra de forma selectiva en la superficie de los linfocitos B, de tal modo que la administración de rituximab reduce el número de linfocitos B circulantes. La indicación de rituximab todavía no está bien estudiada, siendo su perfil de tolerancia bueno, los estudios retrospectivos apuntan a que sea empleado en casos de pacientes con MG, tanto con A-RACh, como A-MuSK cuando hayan sido ineficaces otras terapias26.
Cirugía del timo Tras un ensayo clínico internacional, se ha comprobado que en casos de MG generalizada sin sospecha de timoma, la timectomía forma parte de la primera línea de tratamiento, mejorando el estado clínico y disminuyendo la necesidad de inmunosupresores en los pacientes con MG con A-RACh27. En los pacientes con MG ocular o generalizada con A-MuSK o A-LRP4, no está indicada la timectomía, por lo que se plantea solo en casos refractarios. La timectomía es imprescindible en casos de MG con sospecha de timoma, independientemente del tipo de Ac circulante que presente el paciente. Es fundamental que la cirugía torácica se realice tras optimizar la situación clínica del paciente para evitar posibles complicaciones posoperatorias.
Nuevos tratamientos Otros Ac monoclonales exploran nuevas vías de tratamiento en casos de pacientes con MG generalizada refractaria a los diferentes tratamientos previamente mencionados. Eculuzumab es un claro ejemplo, puesto que su mecanismo de acción es novedoso, al producir una inhibición del sistema del complemento, con lo que disminuye la vía final de daño en la MG asociada a A-RACh. Su elevado coste es uno de sus principales problemas28.
Otros trastornos de la unión neuromuscular Síndrome Eaton-Lambert El SEL es un trastorno de la UNM autoinmune de origen paraneoplásico en la mayoría de los casos, aunque también 4476
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Síndromes miasténicos congénitos Los SMC son un grupo muy infrecuente de síndromes hereditarios que interfieren en el normal funcionamiento de la UNM y producen síntomas motores durante la infancia30.
Botulismo El botulismo es un trastorno de la UNM adquirido como resultado de la acción de la toxina producida por la bacteria Clostridium botulinum tras ser ingerida. Afortunadamente, su incidencia es anecdótica en los últimos años, aunque es importante destacar que puede afectar a pacientes en edad pediátrica31.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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