Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE)



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Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) N. Chabbert-Buffet, A. Thomin, S. Ouzounian, E. Darai Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) son moléculas con un perfil especial debido a su capacidad de ejercer, en función del tejido considerado y de la molécula, efectos estrogénicos o antiestrogénicos. Se concibieron y se desarrollaron inicialmente a lo largo de varias generaciones en busca de efectos beneficiosos en todos los tejidos y actualmente tienen tres indicaciones principales: el tratamiento (y la prevención en Estados Unidos) del cáncer de mama hormonodependiente, la inducción de la ovulación y la prevención de las fracturas osteoporóticas. Los MSRE dan lugar a un aumento de riesgo de trombosis venosa y oleadas de calor. En el endometrio, el aumento de riesgo de cáncer depende del MSRE evaluado. © 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: MSRE; Cáncer; Mama; Ovulación; SOP; Osteoporosis; Trombosis

 Introducción

Plan ■

Introducción

1

■

Clasificación de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos

1

■

Mecanismo de acción de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos

4

■

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y cáncer de mama Tratamiento del cáncer de mama Prevención hormonal

4 4 5

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y menopausia Osteoporosis Efectos cardiovasculares Climaterio Atrofia vulvovaginal

5 6 6 6 6

■

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y miomas

6

■

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos e inducción de la ovulación: el citrato de clomifeno

7

Efectos adversos de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Accidentes tromboembólicos Efectos endometriales Otros efectos adversos

7 7 7 7

Conclusión

7

■

■

■

EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 52 > n◦ 3 > septiembre 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(16)79119-3

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) o moduladores selectivos de los receptores del estradiol son moléculas no esteroideas (Fig. 1) cuya característica es interactuar con los receptores nucleares del estradiol de manera activadora o inhibidora en función del tejido y de la molécula. Se desarrollaron en busca de una molécula ideal con efectos antitumorales mamarios y endometriales, protectores óseos y cardiovasculares. Sus principales aplicaciones actuales y potenciales son numerosas en ginecología: tratamiento y prevención del cáncer de mama, inducción de la ovulación, solos o asociados a gonadotropinas, y tratamiento de la osteoporosis. Sus efectos indeseables están dominados por los efectos tromboembólicos y la inducción de oleadas de calor, comunes a todos los miembros de la clase utilizados solos. En cambio, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio parece ser un efecto específico de la molécula.

 Clasificación de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Los MSRE pueden clasificarse en función de su estructura, de la generación (primera a cuarta) a la que

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E – 92-A-10  Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE)

Figura 1. Estructuras químicas de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE), comparación con el estradiol (ligando natural agonista) y el fulvestrant (antagonista puro).

MSRE trifeniletilénicos Tamoxifeno

Citrato de clomifeno

N

O

Ospemifeno

OH

O

Cl HO

O

Cl MSRE indoles

MSRE benzotiofénicos

Basedoxifeno

Raloxifeno OH

N O

N N

O

O

OH S

HO

OH Antagonista puro

Agonista puro

Fulvestrant

Estradiol OH

HO

Antagonista

Fulvestrant

OH

(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3

Agonista

HO

Antagonista

Agonista

E2 Fulvestrant Bazedoxifeno Bazedoxifeno Raloxifeno Raloxifeno Tamoxifeno Ospemifeno Ospemifeno Tamoxifeno

A

Agonista

Fulvestrant Bazedoxifeno Raloxifeno Ospemifeno Tamoxifeno

B

pertenecen, correspondiente a una progresión cronológica en el desarrollo para obtener moléculas de perfil clínico más favorable, o por su espectro de actividad [1, 2] . A modo de ejemplo, el MSRE prototipo, el tamoxifeno (primera generación), y sus metabolitos, toremifeno, droloxifeno e idoxifeno (tercera generación), son todos derivados trifeniletilénicos. El MSRE de segunda generación, el raloxifeno, y el arzoxifeno (tercera generación) son derivados benzotiofénicos (Fig. 1), mientras que el MSRE de cuarta generación, el acolbifeno, es un derivado benzopiránico, y el lasofoxifeno es un derivado naftilénico. En esta revisión, se tiene en cuenta prioritariamente el perfil de actividad clínica [1, 3–5] ; el detalle de las estructuras (Fig. 2) no se comenta y se invita al lector a consultar la revisión de Dowers et al [1] para más precisiones en este campo muy específico. Se clasifica a los MSRE, en el seno de los espectros de actividad, comparándolos con el ligando agonista (estradiol) en el útero, la glándula mamaria, el hueso

2

Antagonista

Figura 2. Perfil de actividad de los principales moduladores selectivos de los receptores estrogénicos en el hueso (A), la mama (B) y el endometrio (C).

E2

C

y el sistema cardiovascular, y con los antagonistas puros como el ICI 182780 (fulvestrant) [6–14] (Cuadro 1). Los MSRE son ligandos agonistas/antagonistas parciales (tamoxifeno y raloxifeno, MSRE de tercera y cuarta generación) y tienen acciones diferentes en función del tejido, esquematizadas en la Figura 2 y detalladas en la revisión de Komm et al [5] . Los MSRE de tercera generación (ospemifeno, arzoxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, toremifeno, ormeloxifeno, endoxifeno) y de cuarta generación (acolbifeno) se desarrollan en fase preclínica o clínica. Sólo el bazedoxifeno, el ospemifeno y el toremifeno disponen actualmente de autorización para la utilización clínica en Estados Unidos. Las aplicaciones y perfiles de actividad de los MSRE utilizados en clínica se tratan en los apartados correspondientes a continuación: tamoxifeno (toremifeno) y cáncer de mama, raloxifeno y osteoporosis, citrato de clomifeno e inducción de la ovulación, basedoxifeno, ospemifeno en la menopausia. EMC - Ginecología-Obstetricia

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Cuadro 1. Clasificaciones, actividad e indicaciones de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, comparación con el ligando agonista (estradiol) y un antagonista puro (fulvestrant). Molécula

Estructura y generación (G)

Indicaciones

Inducción de la ovulación

Útero

Glándula mamaria

Desmineralización ósea

Oleadas de calor

Trombosis venosa

Efectos cardiovasculares

Agonista puro

Estradiol

NA

Anticoncepción y THM (en asociación) (F)

Sí

Proliferación endometrio

Proliferación

Protector

Corrección en el 80% de los casos

+

Beneficioso para arterias sanas, perjudicial para arterias patológicas

Agonista parcial

Citrato de clomifeno

Primera generación Trifenil Etileno

Inducción de la ovulación (F)

Sí

¿Efecto perjudicial sobre el moco?

NA

NA

+

–

¿Accidentes oftalmológicos (trastornos de la visión de los colores)?

Ospemifeno

Tercera generación Trifenil Etileno

Dispareunia

NA

Tamoxifeno

Primera generación Trifenil Etileno

Cáncer de mama (F)

Sí

Proliferación endometrio

Protector

Protector

Inducción

+

Protector arterial: por confirmar

Raloxifeno

Segunda generación Benzotiofeno

Osteoporosis (F)

NA

Ausencia de proliferación

Protector

Protector

Inducción

+

¿Efecto arterial neutro?

Bazedoxifeno

Tercera generación Indol

Climaterio

NA

Efecto protector

Asociación con estrógenos (CEST)

–

Efecto protector arterial (animal)

Fulvestrant (F)

NA

Cáncer de mama (F)

NA

?

Inducción

?

Antagonista puro

F: utilizado en Francia; NA: no aplicable; THM: tratamiento hormonal de la menopausia; CEST: complejo estrogénico selectivo de tejidos.

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Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE)  E – 92-A-10

Actividad

E – 92-A-10  Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE)

Citoplasma

Figura 3. Mecanismo de acción de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos.

Núcleo

α/β Hsp90 H H

α/β ERE

H

H

α/β

Gestiona X

α/β Gestiona Y AP1

Proteína chaperona

Proteína correpresora

Proteína coactivadora

Proteína adaptadora

 Mecanismo de acción de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Los MSRE actúan uniéndose a los receptores nucleares del estradiol. El conocimiento de la estructura primaria, pero también de la geografía en el espacio de estos receptores, con la ayuda de los experimentos de cristalización y descifrado progresivo del mecanismo de activación de la transcripción de los genes diana del estradiol, permiten analizar los posibles mecanismos de la especificidad de tejido y de la dualidad de acción de los MSRE [15–18] . El estradiol actúa en sus órganos diana por medio de receptores proteicos que unen el esteroide al citoplasma de la célula, son transportados en forma de complejo hormona-receptor en el núcleo, se unen al ácido desoxirribonucleico (ADN) y regulan la transcripción de los genes diana en colaboración con correguladores (Fig. 3) [19–21] . Los dos receptores del estradiol (ER ␣y ER ␤), codificados por genes distintos situados en cromosomas diferentes (respectivamente, 6 y 14) [22] , están presentes en proporciones variables en función de los tejidos: la mama y el útero son más ricos en ER ␣, mientras que las células endoteliales son más ricas en ER ␤ [17–21] . Los factores que determinan el efecto agonista o antagonista de un MSRE parecen pues poder situarse a diferentes niveles: tipo de molécula, receptor ER ␣ o ER ␤, naturaleza de las proteínas adaptadoras y equilibrio de las proteínas correguladoras. Además, parecen también implicados receptores no nucleares en la acción de los estrógenos. El receptor acoplado a proteínas G-30 (GPR30) es un receptor de

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membrana huérfano [23] que da lugar a la activación nalización intracelular rápida y podría de vías de se˜ desempe˜ nar un papel en el efecto cardiovascular de los estrógenos [24] . La variante ER ␣ 36 es una forma truncada del receptor nuclear, que parece localizada en la membrana [25, 26] . El ER ␣ 36 estaría implicado en la resistencia al tamoxifeno del cáncer de mama [27, 28] y en los efectos endometriales del tamoxifeno [29] . Estos datos son aún preliminares.

 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y cáncer de mama Tratamiento del cáncer de mama El tamoxifeno se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama en la mujer y en el varón. En la mujer, la revisión de los ensayos realizados hasta 1995, publicada por el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group [30] , ha guiado las indicaciones y las recomendaciones actuales. En este metaanálisis, los ensayos que incluyen a las nos con tamoxifeno han pacientes tratadas durante 5 a˜ nos de seguimiento, una reducción del mostrado, tras 10 a˜ riesgo de recaída de cerca del 50%. En comparación con los ensayos que comportan un tratamiento más corto, la eficacia era significativamente más elevada y correlacionada con la duración. La reducción de mortalidad también era nos de tratasignificativamente más elevada después de 5 a˜ miento (–25%). La disminución del riesgo de recaída era nos, mientras que la más acentuada en los primeros 5 a˜ EMC - Ginecología-Obstetricia

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reducción de mortalidad se mantenía a lo largo de 10 a˜ nos, sobre todo en las mujeres que presentaban una afectación ganglionar. Estos efectos beneficiosos eran, en cambio, independientes de la edad, la situación menopáusica, la dosis de tamoxifeno (en su mayoría 20 mg/día) y la asociación a una quimioterapia o no. La actualización de los datos por el mismo grupo, incluinos del tratamiento inicial y dos los datos a los 10 y 15 a˜ publicada en 2005 [31] , ha confirmado el papel protector del tamoxifeno, tanto en términos de recaída como de mortalidad, y su beneficio adicional después de quimioterapia. El tamoxifeno se utiliza pues actualmente durante nos en el caso de los tumores hormonodependientes 5 a˜ (que expresan los receptores del estradiol o la progesterona) en países de nuestro entorno, independientemente de la situación ganglionar, de las otras características inmunohistoquímicas y de la edad. Los datos recientes sugieren un beneficio de la extennos del tratamiento con tamoxifeno sión a los 10 a˜ (estudio ATLAS [Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter]), en especial en el cáncer sin invasión ganglionar [32–34] . En la mujer menopáusica, el tratamiento con tamoxifeno es eficaz para la prevención de las recidivas [31] . Sin embargo, los inhibidores de la aromatasa han mostrado una eficacia superior en términos de prevención de las recaídas, tanto si se prescriben de entrada como después del tamoxifeno y, por lo tanto, actualmente se prescriben de entrada después de la menopausia [35] . En la mujer de edad que presenta un riesgo operatorio importante, un tratamiento neoadyuvante con tamoxifeno es una alternativa apoyada por seis ensayos aleatorizados y 31 estudios clínicos [36] , aunque debe preferirse primero la cirugía en todos los casos en los que sea posible. En este metaanálisis, los inhibidores de la aromatasa también aportaban un beneficio superior al tamoxifeno. El beneficio del tamoxifeno también se ha demostrado en el tratamiento del cáncer de mama en las mujeres no menopáusicas en un estadio avanzado o metastásico [37] . Es también una opción posible en las mujeres menopáusicas, aunque menos eficaz que los inhibidores de la aromatasa. El lugar del toremifeno [13, 38] en el tratamiento del cáncer de mama está por definir. En el varón, los receptores hormonales son positivos en la mayoría de los casos [39–41] . En caso de cáncer de mama que exprese los receptores del estradiol, los varones se tratan con tamoxifeno, sobre todo a causa de la falta de datos referentes a los inhibidores de la aromatasa. Esta actitud de elección del tamoxifeno ha sido apoyada recientemente por el estudio de Eggemann et al [42] . Este estudio evalúa la supervivencia global en una cohorte de 257 varones (edad promedio nos), tratados por cáncer de mama hormonodede 67 a˜ pendiente en Alemania. El grupo tratado con tamoxifeno incluía 207 varones, y el tratado con inhibidores de la aromatasa, 50 varones. El seguimiento medio era de 42 meses (de 2 a 115 meses). Después del ajuste por el estadio de la enfermedad mamaria y la edad, el riesgo global de fallecimiento con inhibidores de la aromatasa era 1,5 veces (intervalo de confianza [IC] 95%: 1,13-2,13) el observado con tamoxifeno. En caso de riesgo genético elevado, debido a una mutación del BRCA2, asociado a un riesgo de cáncer prostático, también debe privilegiarse el tamoxifeno, a fin de evitar un aumento de la concentración de andrógenos [43] . En el tratamiento del cáncer de mama, la eficacia del tamoxifeno puede verse limitada debido a una resistencia primaria o secundaria del tumor al tratamiento [44] . Por otra parte, las mujeres tratadas con tamoxifeno cumplen cada vez menos el tratamiento con el tiempo, y los factores de falta de cumplimiento son muy diversos, sobre todo la duración del tratamiento y su impacto EMC - Ginecología-Obstetricia

sobre un posible proyecto de embarazo, la relación con el médico, las comorbilidades y los efectos indeseables [45, 46] . Además, las interferencias medicamentosas debidas a la utilización del citocromo (CY) P2D6 [47] en la vía de catabolismo del tamoxifeno son numerosas. Sobre todo, pueden estar implicados los inhibidores de la recaptación de serotonina y la noradrenalina utilizados con un objetivo antidepresivo o para el tratamiento de las oleadas de calor [48] .

Prevención hormonal La importante reducción del riesgo de cáncer de mama contralateral en las mujeres tratadas con tamoxifeno sugirió inicialmente que los MSRE podrían utilizarse en prevención primaria del cáncer de mama [30, 49] . Los estudios con otros MSRE (raloxifeno) en prevención de las fracturas osteoporóticas también sugirieron un efecto beneficioso de esta clase terapéutica sobre el riesgo de aparición de un cáncer de mama. Aunque los MSRE tengan estructuras químicas diferentes (Fig. 1) que pueden modular los efectos biológicos, todos actúan por unión al receptor de los estrógenos e inhiben la división celular en las células mamarias. Los efectos detallados se retoman en la revisión de Jordan [50] . Los efectos del tamoxifeno y el raloxifeno se analizaron una primera vez con un seguimiento relativamente corto a partir de los diferentes estudios de prevención primaria en el metaanálisis de Cuzik et al en 2003 [51] . Los estudios mostraban globalmente una reducción del riesgo de cáncer de mama que expresa el receptor del estradiol (RH+ ) de un 48%, pero no se observó ningún efecto sobre los tumores que no expresan el receptor del estradiol (RH– ). Los datos actualizados en 2013 [52] muestran el seguimiento prolongado después del tratamiento preventivo con tamoxifeno y raloxifeno, y aportan datos de seguimiento de corta duración después del tratamiento con lasofoxifeno y arzoxifeno (Fig. 1). Se ha observado una reducción global del 38% (cociente de riesgos [HR, hazard ratio]: 0,62; IC 95%: 0,56-0,69) de la incidencia de cáncer de mama, de modo que deben tratarse 42 mujeres para evitar la aparición de un cáncer de mama en los nos siguientes. La reducción del riesgo es significativa 10 a˜ para los tumores RH+ , mientras que no se ha observado un efecto significativo sobre el riesgo de tumor RH– . El efecto se observa con todos los MSRE evaluados, y no existe diferencia de eficacia entre el raloxifeno y el tamoxifeno. Para el lasofoxifeno, el efecto sólo se ha observado a la mayor dosis probada (0,5 mg/día). La disminución del nos de riesgo era más marcada durante los primeros 5 a˜ seguimiento tras el tratamiento que durante los últimos 5 a˜ nos de seguimiento (42%; HR: 0,58; IC 95%: 0,51-0,66; p < 0,0001 frente al 25%; HR: 0,75; IC 95%: 0,61-0,93; p = 0,007).

 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y menopausia Los MSRE se utilizan solos en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis (raloxifeno) [53–55] , de la sequedad vaginal (ospemifeno, no disponible en países de nuestro entorno) [12] y en asociación con un estrógeno (bazedoxifeno y estrógeno conjugado equino, según el concepto de complejo estrogénico selectivo de tejidos [CEST], no disponible en países de nuestro entorno) en el tratamiento de los síntomas del climaterio [56] . Esta última asociación parece permitir el control de los efectos endometriales nadir un progestágeno, del estrógeno, sin necesidad de a˜ y prevenir la desmineralización ósea [7] .

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Osteoporosis El raloxifeno se utiliza, sobre todo en Francia, para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis [53–55] . Permite la prevención de las fracturas vertebrales [52, 57] . Antes del inicio de un tratamiento medicamentoso, deben ponerse en marcha medidas higiénico-dietéticas (aportes cálcicos: 1-000-1-200 mg/día y actividad física «con carga», evitar el consumo de alcohol y tabaco) y la corrección de los factores de riesgo específicos (sobre todo la carencia de vitamina D). El tratamiento hormonal de la menopausia (THM) se prefiere de entrada cuando existe una indicación específica relacionada con los trastornos del climaterio invalidantes [57] . Cuando existe una indicación de tratamiento medicamentoso (basada en el T-score interpretado en función de los factores de riesgo específicos), los bisfosfonatos, que limitan la desmineralización, se utilizan de entrada en ausencia de indicación de THM, debido a su eficacia y su perfil de tolerabilidad favorable (lesiones esofágicas raras y evitables, osteonecrosis de la mandíbula excepcional). El raloxifeno ocupa la segunda línea en las pacientes intolerantes a los bisfosfonatos y sin antecedentes de trombosis. Otras opciones pueden discutirse en paralelo individualmente, como los anticuerpos anti-RANK ligando, la teriparatida, la calcitonina y el ranelato de estroncio, para los que el nivel de prueba y/o la experiencia son menos importantes [57] . En las mujeres que presentan un cáncer de mama, anexectomizadas o menopáusicas como consecuencia de la quimioterapia, el tratamiento con tamoxifeno parece tener un efecto protector óseo, al limitar la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) [58] .

Efectos cardiovasculares El desarrollo de los MSRE ha comportado la búsqueda del MSRE ideal para el tratamiento de la menopausia, que permita la prevención de la osteoporosis y del riesgo cardiovascular sin inducir un exceso de riesgo mamario o endometrial. Se han buscado pues los efectos cardiovasculares protectores, en referencia al THM. El estudio Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) [59] comparó raloxifeno, THM (estrógenos equinos y acetato de medroxiprogesterona) y placebo respecto a la aparición de accidentes cardiovasculares. En 7.705 mujeres osteoporóticas, 1.035 tenían factores de riesgo cardiovascular, y se observó una disminución del riesgo de alrededor del 40% (riesgo relativo [RR]: 0,66) en las mujeres tratadas con raloxifeno con respecto a las mujeres que tomaban placebo y nino el primer a˜ no de tratamiento. la ausencia de efecto da˜ En las mujeres sin factores de riesgo cardiovascular, el RR varía de 0,86 a 0,98 en función de la dosis de raloxifeno. Este estudio tendía a demostrar un efecto protector cardiovascular del raloxifeno en las mujeres de alto riesgo y una ausencia de empeoramiento en las mujeres sin factores de riesgo cardiovascular. El estudio Raloxifene Use for Heart (RUTH) [60] , aleatorizado frente a placebo, tenía como objetivo primario evaluar los efectos cardiovasculares y mamarios del raloxifeno (60 mg/día) en más de 10.000 pacientes con antecedentes coronarios o varios factores de riesgo, tratanos. El número das durante un período promedio de 5,6 a˜ de accidentes coronarios fue similar en los dos grupos, pero el número de accidentes vasculares mortales fue más elevado en el grupo tratado, así como el número de accidentes tromboembólicos. Por lo tanto, este estudio no ha confirmado el efecto protector del raloxifeno en las mujeres de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, no ha mostrado un efecto perjudicial arterial. En el estudio reciente de Rosell et al [61] , 4.150 mujeres tratadas por cáncer de mama no metastásico y en nos de remisión se aleatorizaron para recibir 2 o 5 a˜

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tamoxifeno posoperatorio. El riesgo de sufrir un accinos era de dente cardiovascular en el grupo tratado 5 a˜ 0,83 (no significativo) globalmente y de 0,65 durante el tratamiento (IC 95%: 0,43-1,00). La mortalidad cardiovascular también se había reducido en este grupo (RR: 0,72; IC 95%, 0,53-0,97). Estos datos refuerzan la idea de la ausencia de efecto perjudicial a largo plazo del tratamiento con los MSRE en términos de accidentes cardiovasculares.

Climaterio El tratamiento del climaterio con THM en la mujer no histerectomizada plantea el dilema del balance entre riesgo carcinológico endometrial inducido por los estrógenos, que requiere la adición de progestágenos, y el riesgo mamario inducido por la asociación estroprogestágena. Se ha propuesto pues el concepto de CEST, en el que el efecto estrogénico endometrial se compensa con la asociación a un MSRE [62, 63] . Esta estrategia también tiene a priori un efecto óseo beneficioso. Los datos clínicos de fase III disponibles [63] muestran que la asociación de bazedoxifeno (40 mg al día) y estrógenos conjugados equinos (0,450 o 0,625 mg al día) corrige las oleadas de calor, mejora el trofismo vulvovaginal y previene la desmineralización ósea. No se ha observado estimulación endometrial. Son necesarios datos de seguimiento prolongado con muestras importantes.

Atrofia vulvovaginal El tratamiento de la atrofia vulvovaginal se basa en el tratamiento sistémico con estrógenos o en la aplicación local de estrógenos débilmente activos. Se han evaluado los MSRE como alternativa, sobre todo en caso de contraindicación [64, 65] . Los perfiles de actividad de los MSRE se muestran variables. El tamoxifeno y el arzoxifeno carecen de efecto beneficioso demostrado sobre los síntomas relacionados con la atrofia vulvovaginal posmenopáusica. El raloxifeno podría proponerse en asociación con estrógenos (concepto de CEST) sin efectos perjudiciales endometriales para el tratamiento de la atrofia vulvovaginal. El basedoxifeno asociado a estrógenos conjugados equinos (CEST) mejora los síntomas de la atrofia vulvovaginal. El lasofoxifeno y el ospemifeno permiten también la mejora del índice de maduración vaginal, la disminución del pH vaginal y la mejora de los signos de carencia estrogénica vulvovaginal. El ospemifeno se ha validado para esta indicación en Estados Unidos. Sin embargo, el conjunto de la clase terapéutica se asocia a un aumento de riesgo tromboembólico, que debe evaluarse y ponerse en la balanza en el tratamiento de síntomas benignos.

 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos y miomas A la inversa que el tamoxifeno, el raloxifeno tiene efectos antiestrogénicos en los miomas. Reduce la proliferación celular [66–69] y no tiene efectos estrogénicos endometriales [52] . Tres estudios aleatorizados que incluyen 215 mujeres en total han evaluado el raloxifeno en el tratamiento de los miomas en las mujeres no menopáusicas [70] . Dos de ellos han mostrado una eficacia terapéutica, y el tercero no ha mostrado ningún beneficio. Esto podría deberse a la elevación del estradiol observada durante la utilización de los MSRE antes de la menopausia. Los elementos a favor de la eficacia del raloxifeno son pues limitados [70] . La utilización del tamoxifeno no es deseable debido a los potenciales efectos endometriales perjudiciales [71] . EMC - Ginecología-Obstetricia

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 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos e inducción de la ovulación: el citrato de clomifeno El citrato de clomifeno se «descubrió» en un programa de investigación sobre la anticoncepción de urgencia [72] y, en este contexto, se demostró su efecto inductor de la ovulación [73] . Su indicación principal es el tratamiento de las mujeres que presentan una anovulación de tipo II según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la mayoría de las cuales presenta un síndrome del ovario poliquístico (SOP). A pesar del gran número de publicaciones, el mecanismo preciso de acción del citrato de clomifeno sigue siendo poco conocido en el aspecto molecular. La eliminación de la inhibición de la secreción pituitaria de hormona foliculoestimulante (FSH) por la acción antiestrogénica del citrato de clomifeno induce una hiperestimulación «endógena» [74] . Este efecto sería debido a una sensibilización de las células gonadótropas a los efectos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) [75] . El citrato de clomifeno se utiliza solo o asociado a estradiol debido a su efecto potencialmente perjudicial (antiestrogénico) sobre el moco y el endometrio, que sigue controvertido [74] . En el contexto del SOP, el principal efecto indeseable del tratamiento es la hiperestimulación ovárica potencialmente muy grave [76] , que requiere un control. El otro efecto indeseable potencialmente grave pero discutido es el aumento del riesgo de lesión borderline del ovario e incluso de cáncer de ovario [77] , en caso de utilización repetida de citrato de clomifeno. Esto condujo a recomendaciones específicas de limitación del número de ciclos de clomifeno por las autoridades de salud en 2004 [78] , sobre todo teniendo en cuenta que la mayoría de embarazos en tratamiento con citrato de clomifeno se producen en los primeros 4-6 meses [79] .

 Efectos adversos de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos Accidentes tromboembólicos Los MSRE y el THM se asocian a un aumento del porcentaje de accidentes tromboembólicos [80] . Silverstein et al [81] han estimado que, en la población general, la incidencia global de los accidentes tromboembólicos después de ajuste de edad y sexo es de 11,7/100.000. En esta población, los autores han encontrado un aumento de la incidencia con la edad. El estudio MORE ha demostrado un aumento del riesgo tromboembólico (multiplicado por dos) con raloxifeno, lo cual es compatible con el efecto observado con tamoxifeno o THM. El riesgo venoso es máximo al inicio del tratamiento. El estudio RUTH confirma este aumento de riesgo (103 accidentes frente a 71; IC 95%: 1,06-1,95), así como el metaanálisis de Cuzick [52] . Los MSRE se asocian a un aumento de riesgo. Los mecanismos fisiopatológicos que explican el aumento del riesgo se siguen conociendo mal. No se ha demostrado un aumento de sustancias procoagulantes (inhibidor del activador del plasminógeno 1 [PAI-1], protrombina) ni una disminución de la antitrombina o de la proteína C con los MSRE. Como en el caso de los anticonceptivos estroprogestágenos, el análisis de los marcadores biológicos no permite predecir la aparición de accidentes clínicos. EMC - Ginecología-Obstetricia

Efectos endometriales Los datos disponibles derivan de los ensayos de tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno, de los ensayos de prevención hormonal con tamoxifeno y del tratamiento de la osteoporosis con raloxifeno. El tamoxifeno induce un aumento de riesgo de cáncer de endometrio con respecto al anastrozol en las mujeres menopáusicas, como ha demostrado el estudio ATAC (Anastrazole and Tamoxifeno Alone and in Combination) en sus diversas actualizaciones [82] . nos En el metaanálisis de Cuzick [52] , actualización a 10 a˜ de los ensayos de prevención del cáncer de mama con los MSRE, se ha demostrado un aumento de riesgo de cáncer de endometrio con tamoxifeno frente a placebo (RR: 1 64; IC 95%: 1,14-2,36) durante el tratamiento, nos 5 a 10) pero no persiste en la fase de seguimiento (a˜ después del tratamiento. Este aumento de riesgo no se ha observado con raloxifeno. Los datos in vitro sugieren que esta diferencia de efecto estaría relacionada con una modulación diferencial del metabolismo endometrial de los estrógenos [83] . El estudio preterapéutico permite descartar una enfermedad preexistente. Parece apropiado un control dirigido esencialmente a las mujeres que presentan metrorragias y basado en la histeroscopia [84, 85] . Los ensayos de utilización del sistema intrauterino con levonorgestrel para corregir los efectos endometriales del tamoxifeno [86] sugieren una reducción del número de pólipos, pero la reducción del riesgo de hiperplasia o de cáncer endometrial y el impacto sobre el riesgo de recidiva del cáncer de mama se conocen mal.

Otros efectos adversos Se han descrito casos de hipertrigliceridemia [87] , a veces importante, que puede comprometer el pronóstico pancreático y coronario. Esto sugiere que es oportuno un seguimiento biológico en las pacientes de riesgo. La alopecia es un efecto indeseable a menudo pasado por alto de los tratamientos antihormonales del cáncer de mama, particularmente frecuente con tamoxifeno [88] . Teniendo en cuenta el impacto potencial sobre el cumplimiento del tratamiento, son importantes la información de las pacientes, la detección y el tratamiento de los factores de riesgo (sobre todo alteraciones tiroideas y carencia marcial). Además, el tamoxifeno aumenta el riesgo de aparición de quistes ováricos funcionales (RR: 1,5; IC 95%: 1,2-1,88) en las mujeres no menopáusicas [89–96] . Varios estudios asocian los quistes ováricos funcionales con tamoxifeno a un aumento suprafisiológico de 17␤ estradiol [91, 93] en caso de función ovárica. Con tamoxifeno, la prevalencia de los quistes ováricos aumenta antes de la menopausia, del 2,6 al 80%, y no después, del 0 al 13,2%. La administración de agonistas de la GnRH ha permitido observar la regresión completa de quistes simples de menos de 5 cm inducidos por tamoxifeno durante un tratamiento de cáncer de mama en la mujer no menopáusica [97–100] .

 Conclusión Los MSRE son moléculas con un perfil especial debido a su capacidad de ejercer, en función del tejido considerado y de la molécula, efectos estrogénicos o antiestrogénicos. Se concibieron y desarrollaron inicialmente a lo largo de varias generaciones en busca de efectos beneficiosos en todos los tejidos y han permitido progresar en la comprensión de los mecanismos de acción de los estrógenos. Las tres principales indicaciones actuales son: el tratamiento (y la prevención en Estados Unidos) del cáncer de mama hormonodependiente, que ha constituido un avance importante en el tratamiento; la inducción de

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la ovulación en caso de SOP o de disovulación simple, y la prevención de las fracturas osteoporóticas vertebrales. Los efectos cardiovasculares todavía se discuten, y los MSRE parecen tener un efecto relativamente neutro sobre el riesgo arterial. En cambio, todos los MSRE inducen un aumento de riesgo de trombosis venosa y oleadas de calor. En el endometrio, el efecto depende del MSRE evaluado. Estos datos son un ejemplo práctico apasionante de la selectividad de acción de las moléculas.

“ Punto importante • Los MSRE tienen efectos estrogénicos o antiestrogénicos en función del tejido. • Se utilizan en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama hormonodependiente. • Se utilizan para inducir la ovulación en caso de anovulación OMS II (SOP). • Se utilizan para la prevención de las fracturas osteoporóticas. • Los MSRE inducen un riesgo trombótico. • El tamoxifeno induce un riesgo de cáncer endometrial.

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N. Chabbert-Buffet ([email protected]). Service de gynécologie obstétrique, médecine de la reproduction, Hôpitaux universitaires Est Parisien, site Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. Université Pierre-et-Marie-Curie–Paris-6, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France. A. Thomin. Service de gynécologie obstétrique, médecine de la reproduction, Hôpitaux universitaires Est Parisien, site Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. S. Ouzounian. Service d’endocrinologie, Hôpitaux universitaires Est Parisien, site Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. E. Darai. Service de gynécologie obstétrique, médecine de la reproduction, Hôpitaux universitaires Est Parisien, site Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Chabbert-Buffet N, Thomin A, Ouzounian S, Darai E. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE). EMC - Ginecología-Obstetricia 2016;52(3):1-10 [Artículo E – 92-A-10].

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