Nouveaux autoanticorps de la polyarthrite rhumatoïde : les autoanticorps anti-peptides ou protéines citrullinées et les autres

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Presse Med. 2008; 37: 1756–1766 ß 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mise au point

Rhumatologie/ Immunologie

Nouveaux autoanticorps de la polyarthrite rhumatoïde : les autoanticorps anti-peptides ou protéines citrullinées et les autres Nicole Fabien1, Joëlle Goetz2, Christelle Sordet3, René-Louis Humbel4, Jean Sibilia3 pour le Groupe d’Étude de l’Auto-Immunité

1. Laboratoire d’auto-immunité, Hospices Civils de Lyon, Centre hospitalier Lyon-Sud, F-69495 Pierre Bénite Cedex, France 2. Laboratoire d’immunologie – CHU Hautepierre, F-67098 Strasbourg Cedex, France 3. Service de rhumatologie, CHU Hautepierre, F-67098 Strasbourg Cedex, France 4. Laboratoire luxembourgeois d’immunopathologie, L-4149 Esch/Alzette, Luxembourg

Correspondance : Disponible sur internet le : 31 octobre 2008

Jean Sibilia, Service de rhumatologie, CHU Strasbourg Hautepierre, F-67098 Strasbourg Cedex, France. [email protected]

Key points New autoanti-bodies in rheumatoid arthritis: anti-citrullinated protein or peptide autoanti-bodies and the others

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New treatment strategies require that rheumatoid arthritis (RA) be diagnosed as early as possible. New diagnostic markers were required, because rheumatoid factors (RF), until now criteria for classification of RA, are not sufficiently specific and sometimes appear late, thereby limiting their diagnostic usefulness. The objective of this review is to describe the current state of knowledge and more particularly to analyze the interest of new RA autoanti-bodies, called anti-peptide or anti-citrullinated protein anti-bodies (ACPA). Other autoanti-bodies have been described, including anti-Sa, antialpha enolase, and anti-calpastatin autoanti-bodies. Nonetheless, their diagnostic value remains limited compared to ACPA. Accordingly, in daily practice today, the only autoanti-bodies that must be tested for to diagnose RA are the ACPAs and RFs. The discovery of ACPA (initially called anti-keratin and antiperinuclear anti-bodies) was a major step forward for the laboratory diagnosis of RA.

Points essentiels L’évolution des stratégies thérapeutiques nécessite de diagnostiquer le plus précocement possible une polyarthrite rhumatoïde (PR). Il a été nécessaire d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques, car les facteurs rhumatoïdes (FR), qui constituent un des critères de classification de la PR, ne sont pas suffisamment spécifiques et apparaissent parfois tardivement, ce qui limite leur intérêt diagnostique. L’objectif de cette revue est de préciser l’état actuel des connaissances et plus particulièrement d’analyser l’intérêt des nouveaux autoanticorps (auto-Ac) de la PR, appelés les anticorps antipeptides ou protéines citrullinées (APPC). D’autres auto-Ac ont été décrits comme les auto-Ac anti-Sa, les auto-Ac anti-alpha énolase et les auto-Ac anti-calpastatine. Cependant, leur valeur diagnostique reste limitée comparée aux APPC. Ainsi, actuellement en pratique courante, les seuls auto-Ac qui doivent être prescrits dans le cadre du diagnostic de la PR sont les APPC et les FR. La découverte des APPC (appelés initialement « anti-kératine » et Ac anti-périnucléaires) a été une avancée majeure pour le diagnostic biologique de la PR.

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The tests most often used routinely are enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) with cyclic citrullinated peptides, whence the name anti-CCP autoanti-bodies. Accordingly, the two terms ACPA and anti-CCP can both be used. The diagnostic value, in particular their specificity, is on the order of 95%, regardless of the method of identification. These markers are very useful and are often present earlier than RF. These ACPA also have prognostic value because they are associated with more aggressive forms of RA. On the other hand, their value over time, in particular, their fluctuation as a function of treatment, is more controversial. In practice, it is recommended to test for both RF and ACPA in a diagnostic work-up for early RA. During follow-up, the value of testing for these autoanti-bodies has not been demonstrated, but additional studies are still necessary with the anti-CCP autoanti-bodies and the new anti-citrullinated protein autoantibodies.

En routine, les tests les plus utilisés sont des techniques immunoenzymatiques de type ELISA utilisant des peptides cycliques citrullinés d’où le nom d’auto-Ac anti-CCP. Ainsi les deux termes APPC ou anti-CCP peuvent être utilisés. La valeur diagnostique, en particulier leur spécificité est de l’ordre de 95 %, quelle que soit la méthode d’identification. En fait ces marqueurs sont très utiles et souvent présents plus précocement que les FR. Ces APPC ont aussi une valeur pronostique car ils sont associés à des formes de PR plus agressives. En revanche, leur valeur évolutive, en particulier leur fluctuation en fonction de l’effet des traitements, est plus controversée. En pratique, il est recommandé pour le bilan d’une PR débutante, de demander la recherche combinée des FR et des APPC. Au cours du suivi évolutif, la recherche de ces auto-Ac n’a pas d’intérêt démontré, mais des études complémentaires sont encore nécessaires avec les auto-Ac anti-CCP et les nouveaux auto-Ac anti-protéines citrullinées.

L

des molécules de kératine [3]. Ces deux auto-Ac découverts dans les années 1960–1970 étaient déjà considérés comme spécifiques de la PR, mais curieusement, il a fallu attendre près de 30 ans pour que leur histoire « rebondisse ». Début des années 1990, des études immunohistochimiques ont démontré que les auto-anti-gènes ciblés par ces auto-Ac antikératine étaient un constituant du stratum corneum ou de certains épithéliums kératinisés ou semikératinisés appelés filagrine [4]. Il a donc été démontré que anti-périnucléaires et anti-filagrine étaient des auto-Ac d’une même famille. Ces auto-Ac reconnaissent des épitopes communs ou des épitopes différents de la filagrine, la profilagrine ou des protéines apparentées [5]. En somme, c’est donc bien la filagrine qui est l’auto-anti-gène reconnu par l’ensemble de ces auto-Ac. En 1998, une avancée majeure est réalisée avec la découverte de la nature épitopique des anti-gènes reconnus qui sont des structures citrullinées. Ces épitopes sont générés par la modification post-traductionnelle fréquente au cours de l’inflammation, nommée déimination ou citrullination. Cete déimination de certaines protéines cibles par une peptidylarginine déiminase (PAD) produit des résidus « citrulyl » de charge neutre à partir de résidus « arginyl » (de charge positive) [6]. Cette modification se traduit par un pH plus acide de la protéine. Ainsi la dénomination in fine de ces auto-Ac est « auto-Ac antipeptides ou protéines citrullinés (APPC) ».

Autoanticorps anti-peptides ou protéines citrullinées Description historique L’histoire des APPC est déjà longue ! Elle débute en 1964, par la découverte de facteurs anti-périnucléaires dirigés contre des granules cytoplasmiques de cellules de la muqueuse jugale [2]. En 1979, Young et al. décrivent d’autres auto-Ac présents dans le sérum de patients atteints de PR par une technique d’immunofluorescence indirecte sur des coupes d’oesophage de rat. Ces auto-Ac d’isotype IgG marquent le stratum corneum de l’épithélium kératinisé et sont tout d’abord appelés « antikératine » car l’image donnée en fluorescence évoque

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Anticorps anti-peptides citrullinés dans la polyarthrite rhumatoïde La découverte de la spécificité de ces auto-Ac dans la PR a suggéré 2 questions principales. Y a-t-il des peptides citrullinés dans la synoviale ? En effet, dans la synoviale rhumatoïde, il existe des peptides citrullinés, mais cela n’est pas de la filagrine. Il est possible qu’il

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e diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) est avant tout clinique, mais il n’est affirmé que lors de l’apparition des arthrites chroniques parfois destructrices. L’évolution de la stratégie thérapeutique justifie de faire le diagnostic le plus vite possible car il a été démontré qu’un traitement précoce permet d’éviter le plus souvent les destructions ostéoarticulaires. L’identification d’autoanticorps (auto-Ac) spécifiques doit faciliter ce diagnostic. Cependant, les facteurs rhumatoïdes (FR), les marqueurs les plus classiques de la PR, ont une spécificité assez faible et apparaissent parfois tardivement par rapport aux premiers signes cliniques. D’autres marqueurs ont donc été identifiés et évalués. En 2000, La Presse Médicale avait déjà proposé une mise au point consacrée aux auto-Ac de la PR, mais depuis les choses ont changé [1]. L’objectif de cette nouvelle revue est de préciser l’état actuel des connaissances et plus particulièrement d’analyser l’intérêt des nouveaux auto-Ac appelés les anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées (APPC) qui sont une avancée majeure pour le diagnostic de la PR.

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s’agisse d’autres protéines en particulier de la vimentine, mais surtout de la fibrine. La déimination intrasynoviale s’effectue grâce à des PAD, en particulier la PAD2 qui semble plus particulièrement exprimée par les macrophages synoviaux de la PR. Des travaux initiaux avaient suggéré la possibilité d’un polymorphisme particulier des PAD dans une population de PR japonaises, mais ces résultats n’ont pas été confirmés par d’autres équipes [7]. Comment s’explique la spécificité des anticorps anti-citrulline sériques dans la polyarthrite rhumatoïde ?

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Des travaux expérimentaux ont montré que les peptides citrullinés étaient présentés plus efficacement par les allèles HLA DRB1*0404 et 01 qui caractérisent le terrain génétique de la PR. Dans un modèle murin transgénique pour les gènes humains HLA DR4 ou DR7, une réponse lymphocytaire T anti-fibrine et anti-vimentine citrullinée n’apparaît que chez les souris HLA DR4. Chez l’homme, l’allèle HLA-DRB1*0404 associé à la PR est également associé à la production d’auto-Ac anti-fibrinogène citrulliné. Cette association a aussi été démontrée avec les auto-Ac anti-peptides cycliques citrullinés (appelés anti-CCP). Des travaux récents ont montré que cette association n’est pas constante puisqu’il existe des auto-Ac anti-CCP chez des patients n’ayant pas ces allèles de susceptibilité HLA-DRB1*04 ou 01. L’allèle HLA-DR3 est préférentiellement associé à des PR sans auto-Ac anti-CCP ou avec des titres très faibles d’auto-Ac anti-CCP [8]. Il a été également démontré que le tabagisme est associé à la production d’auto-Ac anti-CCP mais uniquement quand la PR est caractérisée par un allèle HLA-DRB1 portant l’épitope de susceptibilité de la PR [9]. La situation est donc plus complexe que prévue, mais quoi qu’il en soi, ce phénomène d’immunisation contre les peptides citrullinés, même s’il n’est pas totalement spécifique de la PR, reste un événement intriguant. Un article très récent démontre le rôle pathogène des APPC dans un modèle murin d’arthrite au collagène. L’immunisation par le collagène de type II induit la production d’anticorps anticollagène de type II et la production d’APPC avant l’apparition des arthrites. Quand les souris sont immunisées avec un peptide citrulliné, la fréquence et la sévérité des arthrites sont plus faibles après immunisation par le collagène de type II. Les auteurs concluent que les APPC ne sont pas simplement un épiphénomène d’une inflammation chronique mais sont directement impliqués dans l’inflammation tissulaire. Le mécanisme précis par lequel les APPC favoriseraient la synovite n’est pas clairement défini. Les APPC se fixent dans le tissu synovial inflammatoire en se liant à leur anti-gène cible, le fibrinogène citrulliné, ce qui entraîne la formation de complexes immuns. L’activation du complément et la production de molécules proinflammatoires par les macrophages et les neutrophiles amplifient la réaction inflammatoire synoviale. Cette réaction inflammatoire n’est pas exclusivement liée aux APPC, mais à

différents autoanticorps qui semblent coopérer dans l’induction de cette synovite [10].

Techniques de détection des autoanticorps antipeptides citrullinés Différents tests de détection des APPC ont été développés :  les auto-Ac anti-stratum corneum ou anti-filagrine humaine e´pidermique peuvent eˆtre de´tecte´s par immunofluorescence indirecte sur coupe d’oesophage de rat, en immunotransfert ou en ELISA avec une filagrine humaine purifie´e ou recombinante citrulline´e ou de rat ;  les auto-Ac anti-fibrinoge ` ne humain de´simine´ sont identifiables en ELISA ;  les auto-Ac anti-CCP utilisant des peptides synthe ´ tiques de´rive´s de la filagrine humaine citrulline´e et cyclise´e sont recherche´s en ELISA. C’est ce dernier test qui est actuellement commercialise´ par plusieurs firmes utilisant une meˆme source anti-ge´nique de CCP. Immunofluorescence indirecte anti-stratum corneum (« anti-kératine ») et anti-périnucléaires L’immunofluorescence indirecte permet de détecter les auto-Ac anti-périnucléaires sur frottis de cellules de muqueuse buccale et les auto-Ac anti-stratum corneum/anti-filagrine sur coupes d’oesophage de rat. Néanmoins, la recherche des auto-Ac antipérinucléaires n’est plus réalisée, du fait de la difficulté technique majeure d’obtenir de manière standardisée des cellules de la muqueuse buccale. La détection des auto-Ac anti-stratum corneum/anti-filagrine est de moins en moins utilisée au profit de la détection des APPC par ELISA qui est plus sensible, tout en étant pratiquement aussi spécifique. Cependant malgré cela, la recherche des APPC par immunofluorescence indirecte est la seule technique inscrite à la nomenclature des actes de biologie médicale. Immunotransfert anti-filagrine – Cette technique a permis de de´tecter les anti-filagrine en utilisant comme anti-ge`ne un extrait d’e´piderme humain enrichi en variants de la filagrine. L’association immunofluorescence et immunotransfert permettait d’augmenter la sensibilite´ du marqueur [11]. Ne´anmoins, la technique d’immunotransfert ne peut eˆtre adapte´e aise´ment dans les laboratoires de biologie. Cette technique a donc e´te´ e´galement abandonne´e en routine au profit de l’ELISA. Un test a été mis au point par une technique de Dot (Innogenetics) utilisant aussi la filagrine humaine recombinante ou des peptides dérivés de la filagrine, mais ce test ne permet pas de donner un taux ou un titre d’auto-Ac. ELISA anti-cyclic citrullinated peptide Le premier ELISA a été mis au point en utilisant des peptides citrullinés synthétiques, apparentés à la région C terminale de la filagrine où sont localisés le plus grand nombre de résidus

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Autres méthodes utilisant des auto-anti-gènes citrullinés D’autres sources anti-géniques ont été développées pour détecter les APPC : filagrine de rat recombinante citrullinée [15], fibrinogène citrulliné et vimentine citrullinée « Mutated citrullinated vimentin » [16–18]. Récemment, il a aussi été décrit des auto-Ac dirigés contre du collagène humain de type 1 citrulliné [19]. Il n’y aurait pas d’association entre les auto-Ac anti-CCP et ces Ac. La séquence peptidique reconnue est différente de l’anti-gène dérivé de la filagrine. Enfin, un peptide viral déiminé serait spécifiquement reconnu par des auto-Ac présents chez des patients atteints de PR [20]. L’ensemble des résultats utilisant ces différents tests doit être validé sur de plus larges séries de PR et d’autres pathologies pour évaluer sensibilité et spécificité et ainsi déterminer leur apport par rapport aux APPC [21]. Nouvelles méthodes automatisées Les tests de détection des APPC sont réalisables sur automate avec des systèmes dits « ouverts ». Il existe également un test nommé ELIA CCP de Sweden diagnostic sur l’UNICAP qui utilise les mêmes sources anti-géniques que les tests « CCP2 » et un test commercialisé par BioMérieux sur le VIDAS qui utilise la filagrine de rat recombinante [17,22]. Une étude analysant 543 sérums a été réalisée en comparant le kit ELISA d’InovaDiagnostic et le test ELIA de Sweden diagnostic. Elle a démontré une très bonne corrélation entre les 2 tests mis à part quelques discordances pour des sérums faiblement positifs. Cette bonne corrélation a été validée par d’autres équipes [communication personnelle, Olsson NO (Dijon), Dubucquoi S (Lille), Chevailler A (Angers)].

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Intérêt diagnostique Sensibilité La sensibilité de l’immunofluorescence indirecte varie de 35 à 59 %. Elle a été nettement améliorée (41 à 88 %) avec les tests ELISA de première et seconde génération ou d’autres tests utilisant différents anti-gènes (figure 1). Dans les polyarthrites rhumatoïdes avérées Pour une PR avérée, le premier test ELISA anti-CCP qui utilisait 9 variants peptidiques citrullinés avait une sensibilité de 76 % pour une spécificité de 96 % [12]. Pour les tests utilisant des variants cycliques des peptides citrullinés nommés test de 1re génération (CCP1), la sensibilité variait de 41 à 68 % et ce, en fonction de la valeur de spécificité choisie qui était le plus souvent inversement proportionnelle (figure 1) [13,23,24]. Les tests ELISA de seconde génération (CCP2) qui utilisent plusieurs peptides citrullinés ont amélioré la sensibilité avec des chiffres pouvant atteindre 74 % pour une spécificité de 95 % [13,25,26]. Pour les autres tests plus récents utilisant d’autres sources anti-géniques citrullinés, sensibilité et spécificité semblent équivalentes aux tests « CCP2 » (figure 1). Les tests « CCP3 » semblent avoir une sensibilité équivalente ou sensiblement plus élevée par rapport aux tests « CCP2 » [27,28]. Dans les polyarthrites rhumatoïdes débutantes Si l’on s’intéresse aux PR récentes de moins de 6 mois de durée, la sensibilité des ELISA anti-CCP n’est que de 50 à 58 %, ce qui est toutefois très supérieur à la sensibilité de 10 % en immunofluorescence indirecte [14,29]. Dans les arthrites juvéniles idiopathiques Chez l’enfant, des anti-CCP sont présents dans les formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique particulièrement dans les formes avec FR. Dans ces formes de PR juvéniles, il y a peu de travaux évaluant la valeur diagnostique des APPC. Spécificité La spécificité (figure 1) des APPC varie de 89 % à 98 % ; cette variation peut être due au choix de la population non atteinte de PR et des sources anti-géniques utilisées [26,27,30]. Les « faux-positifs » correspondent à d’autres maladies (tableau I) auto-immunes ou, plus rarement, à d’autres maladies non rhumatismales [31–35]. Des APPC ont été détectés chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (9 %), de syndrome de Gougerot-Sjögren (5 %), de sclérodermie systémique (15 %), de spondylarthrite ankylosante (3 %), de cirrhose biliaire primitive (6 %) [26,27,35–38]. Des titres élevés d’APPC sont observés dans des hépatites auto-immunes de type I. Dans ce cadre, les APPC feraient partie d’une large population d’auto-Ac produits de façon non spécifique. Des APPC ont été aussi identifiés chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec une prévalence de 6 % [39] et chez près de 1 % des patients atteints de maladie de Lyme ou d’hépatite C [23,26,35].

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arginine. Sa sensibilité est supérieure à celle de l’immunofluorescence indirecte [12]. Par la suite, des peptides synthétiques citrullinés mais « cycliques » ont été utilisés de manière à améliorer la conformation et la reconnaissance des anticorps grâce à une exposition optimale des peptides en fond de plaque. Ce nouvel ELISA a été commercialisé et nommé « CCP1 » pour « cyclic citrullinated peptide » ou test de 1re génération (Immunoscan Euro-Diagnostica) [13]. Un test de seconde génération nommé CCP2 a été ensuite développé. Il utiliserait plusieurs peptides citrullinés synthétiques « cycliques ». Actuellement il existe différents kits commerciaux utilisant ce procédé mais les résultats sont sensiblement identiques car une seule source anti-génique est utilisée. Les seules différences concernent les agents diluants. Les kits de détection « CCP2 » (Inova Diagnostics, EuroDiagnostica, Axis-Shield diagnostics) ont pratiquement la même sensibilité et la même spécificité [14]. Un test de troisième génération nommé « CCP3 » a été récemment mis sur le marché. La source anti-génique n’est pas connue précisément.

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Figure 1 Sensibilité et spécificité des anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées pour la polyarthrite rhumatoïde

Tableau I Prévalence des APPC dans des affections non PR. Pathologies

Prévalence

auteurs

9–13 %

Sauerland, 2005 [26]

Sclérodermie systémique

15 %

Santi-ago, 2008 [38]

Syndrome CREST

29 %

Wu, 2007 [27]

Syndrome de Gougerot-Sjögren

3–8 %

Sauerland, 2005 [26]

Lupus érythémateux systémique

Avouac, 2006 [35]

Dubucquoi, 2004 [14] Spondylarthropathie

9%

Raza, 2005 [43] Avouac, 2006 [35]

Hépatites auto-immunes de type I

9%

Fusconi, 2005 [89]

Rhumatisme psoriasique

6–8 %

Korendowych 2005 [39]

Cirrhose biliaire primitive

4–6 %

Fusconi, 2005 [89]

1%

Sauerland 2005 [26]

Hépatite C

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Avouac 2006 [35]

Il faut cependant rester extrêmement prudent dans l’analyse de cette spécificité car la présence d’APPC peut précéder l’apparition d’une PR de quelques mois à quelques années. Ainsi, rien n’exclut qu’un lupus érythémateux systémique, un syndrome de Gougerot-Sjögren ou plus rarement une autre affection avec APPC ne développe une authentique PR. Valeur diagnostique prédictive Ce nouveau marqueur peut permettre de détecter les PR débutantes, voire peut précéder l’apparition des premiers signes cliniques, comme l’illustrent plusieurs études. Anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées détectés avant les premiers signes cliniques de polyarthrite rhumatoïde Une étude scandinave, parmi 5000 PR, a identifié 79 patients ayant participé à des dons de sang jusqu’à 15 ans avant le début de la maladie. L’étude du sérum de ces 79 patients montre que les auto-Ac anti-CCP peuvent être présents plus de 10 ans avant le début de la maladie. Plus on se rapproche du début clinique de la maladie, plus la prévalence de ces auto-Ac

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Anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées prédictifs d’une polyarthrite rhumatoïde en cas de rhumatisme inflammatoire débutant Dans une étude récente, 318 patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques inclassés ont été suivis pendant 3 ans, ce qui a permis d’identifier 127 (40 %) PR. Tous ces patients ont eu un dosage d’APPC lors du bilan initial. Les patients sans APPC ont évolué vers une PR dans 25 % des cas seulement, alors que ceux avec APPC ont développé une PR dans 93 % des cas [42]. Ces résultats ont été confirmés par une étude sur 314 PR récentes, après un an de suivi 90 % des patients avec APPC avaient une PR établie. De même, chez des patients atteints de synovites depuis plus de 3 mois, la positivité des APPC a une forte valeur prédictive positive (58 %) pour le développement d’une PR [43]. Les APPC semblent prédictifs de l’apparition d’une PR surtout chez les sujets génétiquement prédisposés. Ainsi, le risque (Odds ratio) de PR est de 25,01 (2,8–222,2) s’il existe des APPC et de 66,8 (8,3–550,4) si les APPC sont associés à un allèle HLA DRB1 de susceptibilité de la PR [44]. Valeur diagnostique : anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées versus facteurs rhumatoïdes Les études analysant simultanément la valeur diagnostique des APPC et des FR ont permis différentes constatations. Globalement, 2/3 des sérums de PR sans FR ont des anti-CCP [29,33,45]. A titre d’exemple, les auto-Ac anti-fibrinogène humain citrulliné, les auto-Ac anti-CCP et les FR dans une population de PR récente sont détectés avec une sensibilité de 56 %, 58 %, et 45 % et avec une spécificité de 93 %, 94 % et 97 % respectivement [46]. Les FR ont une spécificité comparable aux auto-Ac anti-CCP pour le diagnostic de PR lorsque le seuil de positivité choisi pour les FR est supérieur à 50 unités/mL [47]. Différentes études ont aussi comparé la valeur diagnostique des APPC et des FR dans d’autres maladies autoimmunes. Ainsi, 18 % des patients atteints de lupus érythémateux systémique ont des FR et

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13 % des anti-CCP, 73 % des syndromes de Gougerot-Sjögren ont des FR et 3 % des anti-CCP et 25 % des hépatites chroniques ont des FR et 1 % des anti-CCP [26]. En revanche, les patients atteints d’hépatite virale C avec des FR n’ont pas d’anti-CCP. Valeur pronostique des anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées Ces auto-Ac sont associés le plus souvent aux formes sévères et actives de la PR [48–55], ce qui est aussi vrai pour les FR. La présence d’APPC chez les patients ayant une PR récemment découverte est un marqueur pronostique du développement d’une PR érosive [52,54,56]. Cette valeur pronostique a été bien évaluée dans le score pronostique de Leyden qui a confirmé le « poids » des APPC dans l’évaluation pronostique d’un rhumatisme inflammatoire débutant a priori non classé [57]. Leur présence a été corrélée plus précisément à certains paramètres de sévérité (force de prise, raideur matinale des articulations, index fonctionnel, érosions articulaires, déformations des mains, présence de nodules souscutanés) et aux paramètres de l’inflammation (VS, CRP, haptoglobine) [58]. La présence simultanée de FR et d’APPC est particulièrement prédictive d’une progression rapide de la PR et de l’apparition d’érosions : 76 % des patients qui ont les deux marqueurs ont une PR progressive et 83 % auront une PR érosive [55]. L’intérêt du suivi des APCC a été récemment renforcé car l’augmentation de leur titre est un très bon marqueur pronostique du développement d’une PR érosive. Valeur évolutive des anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées Il est difficile d’apporter une conclusion définitive sur l’intérêt de suivre l’évolution du titre des APPC. Le titre des APPC peut diminuer que ce soit sous corticoïdes, méthotrexate ou antiTNFa [59–62], mais cette observation n’est pas consensuelle avec l’observation d’une stabilité ou d’une diminution non significative des APPC [50,58,63,64]. En effet après deux ans de traitement par infliximab (RemicadeW), il a été démontré que les APPC peuvent persister, tandis que les FR se négativent chez 58 % des PR traitées précocement [65,66]. Une autre étude rapporte un résultat différent chez des patients également traités par infliximab, avec une diminution significative du titre en APPC après 6 mois de traitement, d’autant plus importante que l’amélioration clinique est plus marquée [62]. Avec un traitement par étanercept (EnbrelW), une diminution significative du titre des APPC et des FR a également été observée, compatible avec une diminution de l’activité de la maladie [67]. Avec l’adalimumab (HumiraW), le titre diminue aussi corrélé à une bonne réponse thérapeutique [68].

Comment utiliser les anticorps anti-peptides ou protéines citrullinées en pratique ? 

Pour le diagnostic : il est recommande´ de pratiquer une recherche combine´e de FR et d’anti-CCP (CCP2), ce qui permet

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anti-CCP est importante. Ainsi, le jour du diagnostic clinique, 41 % des patients ont des auto-Ac anti-CCP, alors que seuls 28 % d’entre eux ont des FR IgM [40]. Une étude rétrospective sur des patients atteints de PR dont un prélèvement de sang avait été obtenu des années (2,5 ans en moyenne, intervalle 1,1–4,7 ans) avant les premiers signes cliniques de PR a montré que 34 % de ceux qui ont développé une PR avaient des APPC avant l’apparition des premiers signes cliniques [41]. Une analyse d’apparentés du 1er degré de patients atteints de PR montre que 64 % de ceux qui ont développé une PR avaient des APPC avant l’apparition des premiers signes articulaires. Une autre étude réalisée sur 2138 donneurs de sang a montré la présence d’APPC ou de FR chez 1 % des sujets. 50 % des patients ayant au moins un des deux auto-Ac ont développé une PR [40].

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d’avoir une sensibilite´ de 80 % pour le diagnostic de PR de plus de 2 ans d’e´volution, mais seulement de 60 % pour des PR pre´coces. Ces valeurs de sensibilite´ sont plus e´leve´es que celle de chacun de ces deux marqueurs utilise´s de manie`re isole´e [14,49,69]. Pour le pronostic : les APPC peuvent eˆtre utilise´s comme facteur pronostique dans une polyarthrite de´butante, mais ils s’inte`grent, avec d’autres e´le´ments, dans une e´valuation pronostique multiparame´trique. Pour le suivi e´volutif : sauf cas particulier, ces APPC n’ont pas d’inte´reˆt pratique, mais des e´tudes comple´mentaires sont ne´cessaires.

Autres autoanticorps Autoanticorps anti-Sa et anti-vimentine citrullinée Les auto-Ac anti-Sa ont été détectés par immunotransfert sur des extraits nucléocytoplasmiques de rate humaine ou de placenta [70]. L’anti-gène est une protéine de 50 kDa qui pourrait correspondre à une forme citrullinée d’une protéine des filaments intermédiaires appelée vimentine. Ces anti-gènes font partie de la famille des auto-anti-gènes citrullinés reconnus par les auto-Ac présents dans le sérum des patients atteints de PR. Selon les études, la sensibilité des auto-Ac anti-Sa est évaluée entre 28 % et 69 %. Cette sensibilité est de 43 % pour toutes les formes de PR, de 68 % pour les PR destructrices et de 29 % pour les PR récentes (de moins de 1 mois). La spécificité est élevée allant de 78 à 99 % [70–74]. L’étude comparative des auto-Ac anti-Sa et des auto-Ac antiCCP montre que la plupart des sérums contenant des auto-Ac anti-Sa ont aussi des auto-Ac anti-CCP. Les auto-Ac anti-Sa n’auraient donc pas d’intérêt diagnostique par rapport aux auto-Ac anti-CCP. Néanmoins, il a été démontré que leur valeur pronostique pour la sévérité de la PR pourrait être meilleure que celle des auto-Ac anti-CCP.

Autoanticorps anti-alpha-énolase Des auto-Ac dirigés contre l’alpha-énolase ont été découverts dans la PR avec une sensibilité de 25 % [75,76]. L’alphaénolase protéine de 50 kDa, est une enzyme ubiquitaire qui joue un rôle dans la glycolyse par la formation du phosphoénolpyruvate à partir de phosphoglycérates. La moitié des patients qui ont des auto-Ac anti-alpha-énolase n’ont pas de FR ou d’APPC [75]. Ces anticorps auraient un intérêt pronostique car ils seraient associés à une atteinte destructrice plus sévère [75]. Cependant, ces auto-Ac n’ont pas de pertinence clinique, en effet ils ont été détectés au cours de très nombreuses maladies autoimmunes i.e. lupus érythémateux systémiques (27 %) et sclérodermies systémiques (30 %) [77].

Autoanticorps anti-calpastatine

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Ces auto-Ac sont dirigés contre la calpastatine, inhibitrice naturelle des calpaïnes surexprimé dans le tissu synovial

rhumatoïde. L’ELISA qui permet de détecter ces auto-Ac utilise la calpastatine extraite de globules rouges humains (test commercialisé). Ils ont une sensibilité variant de 10 à 57 % dans la PR [78], mais ils sont également détectés chez 24 % des patients atteints de sclérodermies systémiques, chez 15 % des patients atteints de lupus érythémateux systémique et chez des patients atteints de psoriasis. Selon une autre étude la sensibilité de ces auto-Ac est beaucoup plus élevée et atteint 83 % avec une spécificité de 94 % pour la PR. Dans cette étude, seulement 6 % de patients atteints de lupus érythémateux systémique ont des anti-calpastatine et aucun des patients atteints de sclérodermie systémique [79]. Ces différences de sensibilité sont dues aux différentes techniques utilisées, immunotransfert ou ELISA, et surtout selon la nature de l’anti-gène utilisé i.e. recombinant ou purifié ; la meilleure sensibilité est obtenue avec un ELISA utilisant de la calpastatine humaine extraite d’hématies [79].

Autoanticorps anti-p68 Les auto-Ac dirigés contre la p68, récemment identifiée comme la protéine BiP (protéine de liaison des chaînes lourdes, heavy chain binding protein), surexprimée dans le tissu synovial rhumatoïde, ont été mis en évidence dans 63 % à 73 % des PR. Leur titre diminue sous anti-TNFa [80]. La spécificité est de l’ordre de 71 à 96 % par comparaison à d’autres maladies rhumatismales et/ou auto-immunes. Ces auto-Ac peuvent être détectés dans les spondylarthropathies (rhumatisme psoriasique, arthrite réactionnelle) et même dans l’arthrose, ce qui suggère une faible spécificité.

Autoanticorps anti-glucose-6-phosphate isomérase La glucose-6-phosphate isomérase (GPI) est l’auto-anti-gène dans un modèle original d’arthrite destructrice (souris KxBN) lié directement à des auto-Ac anti-GPI. Des auto-Ac dirigés contre cette protéine ont été détectés dans 64 % des PR avec une production qui semble surtout synoviale puisque les titres dans le liquide synovial sont supérieurs à ceux observés dans le sérum. Leur spécificité est de 98 % par rapport à des sujets sains, mais ils sont détectés dans 47 % des lupus érythémateux systémiques, 55 % des polymyosites, 66 % des maladies de Still et 57 % des sclérodermies systémiques. Ils ne sont donc pas utiles pour discriminer une PR d’une autre maladie inflammatoire rhumatismale [81].

Autoanticorps anti-RA 33 Les auto-Ac anti-RA 33 ou anti-A2 sont dirigés contre des ribonucléoproteines A2 hétérogènes (hnRNP-A2). Ces autoAc sont présents chez 23 à 30 % des patients atteints de PR mais sont aussi détectés dans 30 % des patients atteints de lupus érythémateux systémiques et 40 % des patients atteints d’un syndrome de Sharp. Les auto-Ac anti-RA 33 sont donc peu

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Nouveaux autoanticorps de la polyarthrite rhumatoïde : les autoanticorps anti-peptides ou protéines citrullinées et les autres

Autoanticorps anti-major microtubule organizing center Les auto-Ac anti-major microtubule organizing center (MTOC) sont détectés par immunofluorescence indirecte sur des lignées cellulaires de macrophages humains (IT-1). Ces auto-Ac sont dirigés contre les microtubules du cytosquelette organisant le centre et la région proche du noyau. Des IgG et/ou des IgM anti-MTOC sont observées chez 68 % des PR. Les IgM isolées sont plus souvent détectées dans des PR débutantes, alors que l’association des IgG et IgM est observée dans des PR actives plus évolutives. Leur sensibilité et spécificité doivent être confirmées par d’autres études, mais ces marqueurs ne sont probablement pas spécifiques car ils ont été aussi décrits dans des circonstances non spécifiques (arthrose, fibromyalgie).

Autres autoanticorps de la polyarthrite rhumatoïde 







Des auto-Ac dirige´s contre la peptidyl arginine de´iminase (PAD), enzyme qui transforme l’arginine en citrulline, ont e´te´ identifie´s. La sensibilite´ pour la PR est de 88 % mais ces autoAc ne sont pas spe´cifiques puisque pre´sents chez 44 % des lupus e´rythe´mateux syste´miques et 84 % des syndromes de Gougerot-Sjo¨gren primaire [82,83]. Re´cemment des auto-Ac anti-ferritine ont e´te´ de´couverts dans la PR. Le titre des anticorps est associe´ a` la se´ve´rite´ des le´sions articulaires. Ils sont de´tecte´s chez 16 % des patients avec une PR e´tablie, 19 % des patients avec une PR pre´coce. Ils sont rares dans le lupus, l’arthrose et chez les sujets sains (<1 %) [84]. D’autres spe´cificite´s ont e´te´ de´crites comme les auto-Ac antifollistatine related protein (FRP), anti-Ta, anti-Hat-1, antiRASF-p1, anti-p105-p42, mais souvent avec des me´thodes expe´rimentales, ce qui ne´cessite des e´tudes comple´mentaires pour confirmer leur inte´reˆt [1]. Peu d’e´tudes re´centes ont porte´ sur ces auto-Ac et leur valeur et inte´reˆt diagnostique et pronostique restent donc incertains. Des auto-Ac non spe´cifiques de la PR sont parfois observe´s : anti-Ro/SS-A, anti-cytoplasme des polynucle´aires (ANCA). Ces auto-Ac traduisent souvent la pre´sence de certaines manifestations cliniques ou d’authentiques syndromes de chevauchement avec une autre affection autoimmune [1].

Des approches protéomiques et génomiques pour la recherche de nouveaux auto-antigènes dans la polyarthrite rhumatoïde Des méthodes modernes pourraient permettre de détecter de nouveaux anticorps synoviaux et/ou ostéo-articulaires potentiellement plus spécifiques et plus sensibles que les auto-Ac

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actuellement connus. Néanmoins, ces expériences de type protéomique/spectrométrie de masse ne sont pas actuellement envisageables en pratique courante.  L’e ´ tude de 225 peptides et prote´ines exprime´es dans la membrane synoviale a permis de rechercher des « signatures biologiques » associe´es a` certaines formes de PR. Les antige`nes candidats sont la ke´ratine, la filagrine, la vimentine et le fibrinoge`ne citrulline´, la GPI, des collage`nes et des peptides gp39 du cartilage humain. L’ensemble des anti-ge`nes est de´pose´ sous forme de « spot » a` la surface de lames traite´es a` la poly-L-Lysine. Apre`s contact avec des se´rums de patients atteints de PR, les complexes anti-ge`nes–anticorps sont re´ve´le´s avec un conjugue´ anti-IgG/M humaines fluorescent. Les spots marque´s par les fluorochromes sont analyse´s en utilisant un scanner nume´rique et un logiciel approprie´. Dans cette e´tude, il a e´te´ de´montre´ que les se´rums de patients re´agissaient avec des anti-ge`nes citrulline´s dans le groupe de patients pre´sentant une PR se´ve`re alors que d’autres antige`nes notamment les peptides gp39 du cartilage humain et le collage`ne de type II sont la cible d’auto-Ac dans une souspopulation de patients pre´sentant une PR de faible se´ve´rite´ [85]. Ces re´sultats sugge`rent qu’une analyse prote´omique avec diffe´rents anti-ge`nes cibles pourrait apporter des e´le´ments diagnostiques et pronostiques. La seule limite de ces e´tudes est la repre´sentation d’un trop faible nombre d’anti-ge`nes repre´sentant les prote´ines pouvant eˆtre pre´sentes dans la synoviale.  La spectrome ´ trie de masse a permis d’analyser le liquide synovial provenant de patients atteints de PR. Cette approche a permis d’identifier 33 nouveaux biomarqueurs potentiels (surtout des prote´ines de moins de 40 kDa) parmi 418 prote´ines dont la CRP et des calgranulines [86]. Cette technique a e´te´ e´galement utilise´e en analysant des se´rums de patients et a permis d’e´tablir un profil de pics prote´iques de poids mole´culaires varie´s, spe´cifiques des PR. Les prote´ines sont en cours d’identification [87].  Une autre approche utilisant des librairies d’ADNc recombinants a permis d’identifier des ge`nes codant pour des prote´ines reconnues par des auto-Ac pre´sents dans le se´rum de PR. Parmi ces auto-Ac, il faut signaler le breast cancer associated gene 1 (BRCA1) qui code pour une prote´ine suppresseur de tumeur dont la mutation est associe´e a` des cancers mammaires et cancers ovariens. Les auto-Ac anti« BRCA1 » sont pre´sents chez 37 % des patients ayant une PR avec une bonne spe´cificite´ par rapport a` d’autres pathologies rhumatismales autoimmunes non PR [88]. Cette spe´cificite´ justifie des e´tudes comple´mentaires pour mieux la comprendre.  Pour l’instant, ces approches prote ´ omiques ou e´ventuellement transcriptomiques servent surtout a` la recherche ; elles sont e´galement trop couˆteuses pour eˆtre utilise´es comme outil diagnostique dans les laboratoires d’immunopathologie.

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spécifiques et ne sont corrélés ni avec les FR ni avec les auto-Ac anti-CCP [47].

Mise au point

Rhumatologie/Immunologie

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Conclusion De tous les nouveaux auto-Ac décrits dans la PR, les APPC sont les seuls qui ont démontré un intérêt diagnostique et même pronostique. En pratique, il est recommandé de rechercher de façon combinée FR et APPC dans une polyarthrite débutante. Cependant, les APPC ne sont pas à la nomenclature des actes de Biologie Médicale, anomalie qui devrait être corrigée

rapidement. Reste à comprendre l’étonnante spécificité de ces auto-Ac dans la PR, mais aussi à essayer de trouver d’autres auto-Ac, marqueurs les plus précoces possibles de cette maladie. Ces avancées pourront bénéficier dans le futur des nouvelles approches transcriptomiques et protéomiques menées dans la PR. Conflits d’intérêts : aucun

Références Sibilia J. Autoantibodies, diagnostic and prognostic markers of rheumatoid polyarthritis. Presse Med 2000;29:1723-30. [2] Nienhuis RL, Mandema E, Hijmans W, Schuit HR, Mandema E, Nienhuis RL et al. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis; the antiperinuclear factor. Comparative study for the detection of antinuclear factors with the fluorescent antibody technique. Ann Rheum Dis 1964;23:302-5. [3] Young BJ, Mallya RK, Leslie RD, Clark CJ, Hamblin TJ. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br Med J 1979;2:97-9. [4] Simon M, Girbal E, Sebbag M, Gomes-Daudrix V, Vincent C, Salama G et al. The cytokeratin filament-aggregating protein filaggrin is the target of the so-called ‘‘antikeratin antibodies’’, autoantibodies specific for rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1993;92:1387-93. [5] Sebbag M, Simon M, Vincent C, MassonBessiere C, Girbal E, Durieux JJ et al. The antiperinuclear factor and the so-called antikeratin antibodies are the same rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1995;95:2672-9. [6] Girbal-Neuhauser E, Durieux JJ, Arnaud M, Dalbon P, Sebbag M, Vincent C et al. The epitopes targeted by the rheumatoid arthritis-associated antifilaggrin autoantibodies are posttranslationally generated on various sites of (pro)filaggrin by deimination of arginine residues. J Immunol 1999;162:585-94. [7] Utz PJ, Genovese MC, Robinson WH. Unlocking the ‘‘PAD’’ lock on rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:330-2. [8] Verpoort KN, van Gaalen FA, van der Helmvan Mil AH, Schreuder GM, Breedveld FC, Huizinga TW et al. Association of HLA-DR3 with anti-cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:3058-62. [9] Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Kallberg H, Bengtsson C, Grunewald J et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis. Smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006;54:38-46. [10] Kuhn KA, Kulik L, Tomooka B, Braschler KJ, Arend WP, Robinson WH et al. Antibodies

1764

[1]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

against citrullinated proteins enhance tissue injury in experimental autoimmune arthritis. J Clin Invest 2006;116:961-73. Ferraro-Peyret C, Tebib J, Desbos A, Bihannic R, Genestier C, Letroublon MC et al. Improvement in diagnosis of rheumatoid arthritis using dual indirect immunofluorescence and immunoblotting assays for antifilaggrin autoantibodies: a retrospective 3 year study. J Rheumatol 2002;29:276-81. Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies. J Clin Invest 1998;101:273-81. Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van den Hoogen FH, Hazes JM, Breedveld FC et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000;43:155-63. Dubucquoi S, Solau-Gervais E, Lefranc D, Marguerie L, Sibilia J, Goetz J et al. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63:415-9. Vincent C, Nogueira L, Sebbag M, ChapuyRegaud S, Arnaud M, Letourneur O et al. Detection of antibodies to deiminated recombinant rat filaggrin by enzyme-linked immunosorbent assay: a highly effective test for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2051-8. Nogueira L, Sebbag M, Chapuy-Regaud S, Clavel C, Fournié B, Cantagrel A et al. Autoantibodies to deiminated fibrinogen are the most efficient serological criterion for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002;4:A30. Vincent C, Nogueira L, Clavel C, Sebbag M, Serre G. Autoantibodies to citrullinated proteins: ACPA. Autoimmunity 2005;38:1724. Mathsson L, Mullazehi M, Wick MC, Sjoberg O, van Vollenhoven R, Klareskog L et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthritis Rheum 2008;58:36-45. Suzuki A, Yamada R, Ohtake-Yamanaka M, Okazaki Y, Sawada T, Yamamoto K. Anticitrullinated collagen type I antibody is a target of autoimmunity in rheumatoid arthritis. Biochem Biophys Res Commun 2005;333:418-26. Merlini G, Anzilotti C, Chimenti D, Tommasi C, Bombardieri S, Migliorini P. A deiminated viral peptide to detect antibodies in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2005;1050:243-9. Coenen D, Verschueren P, Westhovens R, Bossuyt X. Technical and diagnostic performance of 6 assays for the measurement of citrullinated protein/peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Chem 2007;53:498-504. Nogueira L, Foussadier A, Vincent C, Clavel C, Moinard N, Jolivet M, Serre G et al. VIDASDRA fully automated testing of autoantibodies to citrulilnated proteins for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2004;6:A14. Bizzaro N, Mazzanti G, Tonutti E, Villalta D, Tozzoli R. Diagnostic accuracy of the anticitrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clin Chem 2001;47:1089-93. Bas S, Perneger TV, Seitz M, Tiercy JM, RouxLombard P, Guerne PA. Diagnostic tests for rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies and IgM rheumatoid factors. Rheumatology (Oxford) 2002;41:809-14. Zeng QY, Chen R, Xiao ZY, Huang SB, Liu Y, Xu JC et al. Low prevalence of knee and back pain in southeast China; the Shantou COPCORD study. J Rheumatol 2004;31:2439-43. Sauerland U, Becker H, Seidel M, Schotte H, Willeke P, Schorat A et al. Clinical utility of the anti-CCP assay: experiences with 700 patients. Ann n y acad sci 2005;1050:314-8. Wu R, Shovman O, Zhang Y, Gilburd B, Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Increased prevalence of anti-third generation cyclic citrullinated peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis and CREST syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 32:47-56.

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Nouveaux autoanticorps de la polyarthrite rhumatoïde : les autoanticorps anti-peptides ou protéines citrullinées et les autres

tome 37 > n812 > décembre 2008

[41] Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G, Stenlund H et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2741-9. [42] van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de Jong BA, Breedveld FC, Verweij CL et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum 2004;50:709-15. [43] Raza K, Breese M, Nightingale P, Kumar K, Potter T, Carruthers DM et al. Predictive value of antibodies to cyclic citrullinated peptide in patients with very early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2005;32:231-8. [44] Berglin E, Padyukov L, Sundin U, Hallmans G, Stenlund H, Van Venrooij WJ et al. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:R303-8. [45] Vincent C, Simon M, Sebbag M, GirbalNeuhauser E, Durieux JJ, Cantagrel A et al. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new diagnostic test for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;25:838-46. [46] Nielen MM, van der Horst AR, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma IE, van de Stadt RJ, Aarden L et al. Antibodies to citrullinated human fibrinogen (ACF) have diagnostic and prognostic value in early arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1199-204. [47] Nell VPK, Machold KP, Stamm TA, Eberl G, Heinzl H, Uffmann M et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1731-6. [48] van Jaarsveld CH, ter Borg EJ, Jacobs JW, Schellekens GA, Gmelig-Meyling FH, van Booma-Frankfort C et al. The prognostic value of the antiperinuclear factor, anticitrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999;17:689-97. [49] Bas S, Perneger TV, Mikhnevitch E, Seitz M, Tiercy JM, Roux-Lombard P et al. Association of rheumatoid factors and anti-filaggrin antibodies with severity of erosions in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1082-8. [50] De Rycke L, Peene I, Hoffman IE, Kruithof E, Union A, Meheus L et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1587-93. [51] Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, Swinkels H, van den Hoogen FH, van’t Hof M et al. The prognostic value of anti-cyclic

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1831-5. Meyer O, Labarre C, Dougados M, Goupille P, Cantagrel A, Dubois A et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann Rheum Dis 2003;62:120-6. Jansen LM, van Schaardenburg D, van der Horst-Bruinsma I, van der Stadt RJ, de Koning MH, Dijkmans BA. The predictive value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in early arthritis. J Rheumatol 2003;30:1691-5. Bas S, Genevay S, Meyer O, Gabay C. Anticyclic citrullinated peptide antibodies. IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42:677-80. Vencovsky J, Machacek S, Sedova L, Kafkova J, Gatterova J, Pesakova V et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:427-30. Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A, Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann Rheum Dis 2004;63:1085-9. Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357-65. Papadopoulos NG, Tsiaousis GZ, PavlitouTsiontsi A, Giannakou A, Galanopoulou VK. Does the Presence of Anti-CCP Autoantibodies and Their Serum Levels Influence the Severity and Activity in Rheumatoid Arthritis Patients? Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:11-5. Paimela L, Gripenberg M, Kurki P, LeirisaloRepo M. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1992;51:743-6. Kurki P, von Essen R, Kaarela K, Isomaki H, Palosuo T, Aho K. Antibody to stratum corneum (antikeratin antibody) and antiperinuclear factor: markers for progressive rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1997;26:346-9. Bobbio-Pallavicini F, Alpini C, Caporali R, Avalle S, Bugatti S, Montecucco C. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res Ther 2004;6:R264-72. Alessandri C, Bombardieri M, Papa N, Cinquini M, Magrini L, Tincani A et al. Decrease of anticyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNFalpha therapy (infliximab) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann Rheum Dis 2004;63:1218-21. Nissinen R, Leirisalo-Repo M, Peltomaa R, Palosuo T, Vaarala O. Cytokine and chemo-

1765

[28] Correia ML, Carvalho S, Fortuna J, Pereira MH. Comparison of Three Anti-CCP Antibody Tests and Rheumatoid Factor in RA and Control Patients. Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:21-5. [29] Goldbach-Mansky R, Lee J, McCoy A, Hoxworth J, Yarboro C, Smolen JS et al. Rheumatoid arthritis associated autoantibodies in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Res 2000;2:236-43. [30] Lee DM, Schur PH. Clinical utility of the antiCCP assay in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2003;62:870-4. [31] Zendman AJ, Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Autoantibodies to citrullinated (poly)peptides: a key diagnostic and prognostic marker for rheumatoid arthritis. Autoimmunity 2004;37:295-9. [32] Herold M, Boeser V, Russe E, Klotz W. AntiCCP: history and its usefulness. Clin Dev Immunol 2005;12:131-5. [33] van Venrooij WJ, Hazes JM, Visser H. Anticitrullinated protein/peptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of early rheumatoid arthritis. Neth J Med 2002;60:383-8. [34] Vasishta A. Diagnosing early-onset rheumatoid arthritis: the role of anti-CCP antibodies. Am Clin Lab 2002;21:34-6. [35] Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006;65:845-51. [36] Gottenberg JE, Mignot S, Nicaise-Rolland P, Cohen-Solal J, Aucouturier F, Goetz J et al. Prevalence of anti-cyclic citrullinated peptide and anti-keratin anti-bodies in patients with primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2005;64:114-7. [37] Kamali S, Polat NG, Kasapoglu E, Gul A, Ocal L, Aral O et al. Anti-CCP and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis, primary Sjogren’s syndrome, and Wegener’s granulomatosis. Clin Rheumatol 2005;24:673-6. [38] Santiago M, Baron M, Miyachi K, Fritzler MJ, Abu-Hakima M, Leclercq S et al. A comparison of the frequency of antibodies to cyclic citrullinated peptides using a third generation anti-CCP assay (CCP3) in systemic sclerosis, primary biliary cirrhosis and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008;27:77-83. [39] Korendowych E, Owen P, Ravindran J, Carmichael C, McHugh N. The clinical and genetic associations of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:105660. [40] Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE, de Koning MH et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50: 380-6.

Mise au point

Rhumatologie/Immunologie

N Fabien, J Goetz, C Sordet, R-L Humbel, J Sibilia

[64]

[65]

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

1766

[71]

kine receptor profile of peripheral blood mononuclear cells during treatment with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:681-7. Caramaschi P, Biasi D, Tonolli E, Pieropan S, Martinelli N, Carletto A et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients affected by rheumatoid arthritis before and after infliximab treatment. Rheumatol Int 2005;26:58-62. Cordonnier C, Meyer O, Palazzo E, de Bandt M, Elias A, Nicaise P et al. Diagnostic value of anti-RA33 antibody, antikeratin antibody, antiperinuclear factor and antinuclear antibody in early rheumatoid arthritis: comparison with rheumatoid factor. Br J Rheumatol 1996;35:620-4. De Rycke L, Verhelst X, Kruithof E, Van den Bosch F, Hoffman IE, Veys EM et al. Rheumatoid factor, but not anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, is modulated by infliximab treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:299-302. Chen HA, Lin KC, Chen CH, Liao HT, Wang HP, Chang HN et al. The effect of etanercept on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:35-9. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Dell’ Acqua D, de Portu S, Cecchini G, Cruini C et al. Adalimumab clinical efficacy is associated with rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibody titer reduction: a one-year prospective study. Arthritis Res Ther 2005; 8:R3. Yamane T, Hashiramoto A, Tanaka Y, Tsumiyama K, Miura Y, Shiozawa K et al. Easy and accurate diagnosis of rheumatoid arthritis using anti-cyclic citrullinated peptide 2 antibody, swollen joint count, and C-reactive protein/rheumatoid factor. J Rheumatol 2008;35:414-20. Despres N, Boire G, Lopez-Longo FJ, Menard HA. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21:1027-33. Hayem G, Chazerain P, Combe B, Elias A, Haim T, Nicaise P et al. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:7-13.

[72] El-Gabalawy HS, Wilkins JA. Anti-Sa antibodies: prognostic and pathogenetic significance to rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:86-9. [73] Vossenaar ER, Despres N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Senshu T et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther 2004;6:R142-50. [74] Boire G, Cossette P, de Brum-Fernandes AJ, Liang P, Niyonsenga T, Zhou ZJ et al. Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients with recent-onset polyarthritis. Arthritis Res Ther 2005;7:R592-603. [75] Pratesi F, Moscato S, Sabbatini A, Chimenti D, Bombardieri S, Migliorini P. Autoantibodies specific for alpha-enolase in systemic autoimmune disorders. J Rheumatol 2000;27: 109-15. [76] Saulot V, Vittecoq O, Charlionet R, Fardellone P, Lange C, Marvin L et al. Presence of autoantibodies to the glycolytic enzyme alpha-enolase in sera from patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1196-201. [77] Terrier B, Degand N, Guilpain P, Servettaz A, Guillevin L, Mouthon L. Alpha-enolase: a target of antibodies in infectious and autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2007;6: 176-82. [78] Mimori T, Suganuma K, Tanami Y, Nojima T, Matsumura M, Fujii T et al. Autoantibodies to calpastatin (an endogenous inhibitor for calcium-dependent neutral protease, calpain) in systemic rheumatic diseases. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7267-71. [79] Iwaki-Egawa S, Matsuno H, Yudoh K, Nakazawa F, Miyazaki K, Ochiai A et al. High diagnostic value of anticalpastatin autoantibodies in rheumatoid arthritis detected by ELISA using human erythrocyte calpastatin as antigen. J Rheumatol 2004;31:17-22. [80] Mavropoulos JC, Cuchacovich M, Llanos C, Aguillon JC, Gatica H, Pizzo SV et al. Antitumor necrosis factor-alpha therapy augments dipeptidyl peptidase IV activity and decreases autoantibodies to GRP78/BIP and phosphoglucose isomerase in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32: 2116-24.

[81] Jouen F, Vittecoq O, Leguillou F, Tabti-Titon I, Menard JF, Mejjad O et al. Diagnostic and prognostic values of anti glucose-6-phosphate isomerase antibodies in communityrecruited patients with very early arthritis. Clin Exp Immunol 2004;137:606-11. [82] Nissinen R, Paimela L, Julkunen H, Tienari PJ, Leirisalo-Repo M, Palosuo T et al. Peptidylarginine deiminase, the arginine to citrulline converting enzyme, is frequently recognized by sera of patients with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and primary Sjogren syndrome. Scand J Rheumatol 2003;32:337-42. [83] Halvorsen EH, Pollmann S, Gilboe IM, van der Heijde D, Landewe R, Odegard S et al. Serum IgG antibodies to peptidylarginine deiminase 4 in rheumatoid arthritis and associations with disease severity. Ann Rheum Dis 2008;67:414-7. [84] Mewar D, Moore DJ, Young-Min S, Bertolaccini ML, Khamashta MA, Watson PF et al. Antiferritin antibodies discovered by phage display expression cloning are associated with radiographic damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:3868-72. [85] Hueber W, Kidd BA, Tomooka BH, Lee BJ, Bruce B, Fries JF et al. Antigen microarray profiling of autoantibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:2645-55. [86] Liao H, Wu J, Kuhn E, Chin W, Chang B, Jones MD et al. Use of mass spectrometry to identify protein biomarkers of disease severity in the synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:3792-803. [87] de Seny D, Fillet M, Meuwis MA, Geurts P, Lutteri L, Ribbens C et al. Discovery of new rheumatoid arthritis biomarkers using the surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry ProteinChip approach. Arthritis Rheum 2005;52:3801-12. [88] Song YW, Lee EB, Kim J, Kim HY, Jeoung DI. Identification of auto-antibodies in the sera of patients with rheumatoid arthritis. Biotechnol Lett 2003;25:2049-53. [89] Fusconi M, Vannini A, Dall’Aglio AC, Pappas G, Cassani F, Ballardini G et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in type 1 autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:951-5.

tome 37 > n812 > décembre 2008