Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del mieloma múltiple. Análisis de su eficacia y coste-efectividad

REVISIÓN

Nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del mieloma múltiple. Análisis de su eficacia y coste-efectividad

210.108

Emilio García Quetglasa, José Ramón Azanza Pereaa y Ramón Lecumberri Villamedianab a

Servicio de Farmacología Clínica. bServicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Navarra. España.

El objetivo del presente artículo es revisar las principales innovaciones terapéuticas en el tratamiento del mieloma múltiple, desde el punto de vista de su eficacia y coste-efectividad. Aparte del autotrasplante de progenitores hematopoyéticos, la talidomida se establece como uno de los principales recursos terapéuticos en el tratamiento de inducción y de extensión de la respuesta, conjuntamente con la lenalidomida y el bortezomib en el tratamiento de rescate en el mieloma múltiple refractario/recidivante. Con respecto al tratamiento de este último, la talidomida puede ser una opción adecuada en combinación con la dexametasona. Desde un punto de vista estrictamente farmacoeconómico, la lenalidomida y el bortezomib constituyen alternativas especialmente válidas en pacientes tratados previamente con talidomida.

Palabra clave: Mieloma múltiple. Talidomida. Farmacoeconomía.

New therapeutic strategies for multiple myeloma. Efficacy and cost-effectiveness analyses The objective of the present article is the review of the most important therapeutic innovations in the treatment of multiple myeloma in terms of efficacy and cost-efectiveness. Besides autologous transplant with peripheral-blood stem-cell, thalidomide establishes as one of the most powerful therapeutic tools in induction and maintenance treatment and together with lenalidomide and bortezomib as therapy for relapsing/refractory multiple myeloma. Considering, the last named situation thalidomide can be an adequate therapeutical option in combination with dexamethasone. Under a strictly pharmacoeconomic point of view, lenalidomide and bortezomib seem to be additional alternatives in patients previously treated with thalidomide.

Key words: Multiple myeloma. Thalidomide. Pharmacoeconomics.

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad maligna que se caracteriza por la proliferación clonal incontrolada de células plasmáticas que habitualmente producen una paraproteína monoclonal. En estadios avanzados, el MM induce la aparición de lesiones óseas líticas, el deterioro de la función renal y la inmunodeficiencia. Con un tratamiento eficaz, la supervivencia media es de aproximadamente 4 años. La supervivencia a los 10 años es de un 3%. Los objetivos primordiales del desarrollo de nuevos recursos terapéuticos para el tratamiento de la enfermedad son: la prolongación de los períodos en remisión completa, el incremento de la supervivencia media, la mejoría de la calidad de vida, con disminución de la sintomatología asociada a este proceso, y todo ello en el contexto de la administración del menor número posible de ciclos de tratamiento. En los últimos años, la quimioterapia en dosis elevadas, seguida del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (auto-TPH) de sangre periférica, ha surgido como una de las medidas más eficaces para alcanzar estas metas1. El

Correspondencia: Dr. E. García Quetglas. Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. Avda. Pío XII, s/n. 31008 Pamplona. Navarra. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 28-5-2007; aceptado para su publicación el 26-10-2007.

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trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico (alo-TPH) es el único tratamiento con opciones de curación, pero la edad y la disponibilidad de donantes hacen que sólo pueda aplicarse en una minoría de pacientes. Además, la mortalidad relacionada con las complicaciones del trasplante, principalmente la enfermedad injerto contra huésped, se sitúa en torno a un 40-50%. En pacientes con estadios avanzados de enfermedad y factores pronósticos desfavorables (alteraciones citogenéticas), se están realizando ensayos clínicos con auto-TPH y alo-TPH posterior2. Sin embargo, es en la implantación de nuevos tratamientos, que permiten la realización de un auto-TPH de sangre periférica en situación de respuesta de mayor calidad (inducción) y períodos más prolongados libres de enfermedad (mantenimiento), donde se están generando las mayores expectativas en el tratamiento de la enfermedad. Clasificación del mieloma múltiple. Decisión de tratar Recientemente, se ha introducido en la clasificación del MM un sistema de estadificación (International Staging System [ISS]), con el fin de identificar a los factores pronósticos en los que se basa el tratamiento estratificado de esta enfermedad (tabla 1)3. Hasta fechas recientes se utilizaba la clasificación de Durie/Salmon, aunque este sistema era escasamente útil para identificar a los pacientes con pronóstico precario e intermedio4. La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el MM quiescente (estadio I) no precisan de tratamiento específico, aunque probablemente estas fases tempranas de la enfermedad pueden beneficiarse de tratamiento de soporte, como son los bisfosfonatos, la vitamina D3 y el calcio. Entre un 1 y un 2% de los pacientes de GMSI evolucionan anualmente hacia el MM (lo más frecuente), amiloidosis, un linfoma o leucemia linfocítica crónica, por lo que estos pacientes deben observarse cuidadosamente. Los pacientes con GMSI o mieloma indolente no presentan una tasa mayor de respuesta, ni remisiones más largas, ni una supervivencia más prolongada en relación con la precocidad de la quimioterapia. Estadios superiores precisan de tratamiento específico. El tratamiento quimioterápico tiene varias fases: inducción a la remisión, mantenimiento y rescate. Con la inducción a la remisión se pretende alcanzar la máxima respuesta terapéutica posible, si bien el porcentaje de respuestas completas determinadas por inmunofijación negativa es escaso, lo que condiciona que deban valorarse distintos grados de remisión parcial. Una definición de respuesta objetiva es la disminución en más de un 50% del componente M sérico y de un 90% del urinario, mantenidos durante al menos 6 semanas y sin que haya evidencia clínica ni biológica de progresión de la enfermedad5. Con el objeto de eliminar la totalidad o la mayor parte de la enfermedad residual tras el tratamiento de inducción, se puede emplear la intensificación con quimioterapia a altas dosis, seguida de un trasplante de médula con células autólogas4,6. Como se

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TABLA 1. Clasificación del mieloma múltiple Gammapatía monoclonal idiopática Paraproteína o componente «M» (sangre: IgG, 53%; IgA, 20%; raramente, IgM): < 30 g/l Células plasmáticas clonales (médula ósea): < 10% Sin evidencia de MM, desórdenes proliferativos de células B o amiloidosis MM asintomático Paraproteína o componente «M» (sangre): > 30 g/l Células plasmáticas clonales (médula ósea): > 10% Sin afectación tisular ni orgánica (ROTI) MM sintomático Paraproteína o componente «M» (sangre): > 30 g/l Células plasmáticas clonales (médula ósea): > 10% Con ROTI: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas (si el MM es no secretor la paraproteína no se detecta en sangre ni orina) Estadio I (sangre): ␤2-microglobulina < 3,5 mg/l y albúmina sérica ⱖ 3,5 g/dl (supervivencia media: 62 meses) Estadio II (sangre): ␤2-microglobulina < 3,5 mg/l y albúmina sérica < 3,5 g/dl o ␤2-microglobulina 3,5-5,5 mg/l (supervivencia media: 44 meses) Estadio III (sangre): ␤2-microglobulina ⱖ 5,5 mg/l Plasmocitoma solitario, extramedular y múltiple-solitario Ig: inmunoglobulina; MM: mieloma múltiple; ROTI: evidencia de lesión en tejido u órgano.

ha comentado anteriormente, el alo-TPH es potencialmente curativo en el MM. Con la incorporación reciente de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, ha disminuido notablemente la morbimortalidad asociada a este procedimiento. Unas semanas o meses después del tratamiento intensivo, se da un tratamiento de consolidación o mantenimiento, con el fin de destruir cualquier célula tumoral residual y como medida preventiva para evitar o retrasar la recidiva. Tratamiento de inducción La asociación de melfalán con prednisona (MP) ha sido durante décadas el método de referencia estándar del tratamiento del mieloma, especialmente en los pacientes no candidatos a un auto-TPH, con una eficacia modesta (tasa de respuesta global de un 53%)7. El régimen que combina vincristina, adriamicina y dexametasona (VAD) se ha utilizado ampliamente, con una tasa de respuestas entre el 40 y el 70%, con el inconveniente de que requiere el ingreso hospitalario del paciente8,9. Debido a que el grado de respuesta con dexametasona en monoterapia es similar (43%), y a la disponibilidad de nuevos tratamientos que implican una menor toxicidad y complicaciones (disminución del riesgo de mielodisplasia), el régimen VAD se utiliza cada vez con menor frecuencia10,11. Con el esquema que alterna vincristina, carmustina (BCNU), melfalán, ciclofosfamida y prednisona (VBMCP) con vincristina, BCNU, adriamicina y dexametasona (VBAD), la tasa de respuestas completas y parciales descrita por el Grupo Español de Mieloma (GEM) supera el 70%12. Una cuestión importante a la hora de seleccionar el régimen de inducción es que el trasplante de progenitores de sangre periférica se encuentra en teoría contraindicado en pacientes de más de 65-70 años. Teniendo en cuenta que la mediana de edad en pacientes de nuevo diagnóstico es de 68 años, la posibilidad de un tratamiento de intensificación que concluya en un auto-TPH es una opción válida en un porcentaje reducido de pacientes. Previamente a la realización de un auto-TPH, el tratamiento de inducción debe permitir la recolección de células progenitoras de sangre periférica y, en el MM respondedor, mejora la supervivencia del trasplante. No obstante, la utilización prolongada de agentes al-

quilantes (ⱖ 6 ciclos), la infiltración de la médula ósea, la radioterapia, la edad avanzada y la viscosidad plasmática elevada (interferencia con leucaféresis y/o menor eficacia en la separación de células que expresan el antígeno CD34⫹) son factores que dificultan la supervivencia de las células progenitoras y del injerto13-15. Sorprendentemente, en algunos estudios, el auto-TPH como tratamiento de intensificación, aunque aumenta la tasa de respuestas, no prolonga el período en el que el paciente está libre de enfermedad con respecto a la quimioterapia convencional. Un hallazgo de especial relevancia que aportan los estudios comparativos es que los pacientes sometidos a auto-TPH refieren una calidad de vida inferior (estadísticamente significativa) a los tratados con quimioterapia convencional, que se mantiene después de 6 e incluso 12 meses10,16,17. Otra estrategia empleada ha sido realizar un doble autoTPH tras la administración de quimioterapia a altas dosis (trasplante en tándem); no obstante, únicamente demuestra mejorar la supervivencia global en pacientes que no presentan una respuesta óptima tras un primer trasplante2. Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha aprobado la talidomida en el tratamiento del MM de nuevo diagnóstico, en combinación con dexametasona. El grado de respuesta obtenido en los primeros estudios no controlados realizados se concreta en un 36% para talidomida en monoterapia y en un 64-72% para la asociación de talidomida con dexametasona18,19. Estos resultados han dado lugar a la realización de diversos ensayos clínicos que comparan la eficacia de la asociación con dexametasona y con los regímenes VAD y MP, así como la adición de talidomida al tratamiento estándar con MP. Los resúmenes de los estudios publicados hasta el momento (tablas 2 y 3) confirman las expectativas generadas en torno a este tratamiento en pacientes con MM de nuevo diagnóstico. No obstante, hay que tener en cuenta que en algún estudio se describe una respuesta peor a quimioterapia a altas dosis en pacientes que presentan recidiva tras tratamiento con talidomida. Aunque entre las nuevas opciones terapéuticas únicamente se ha aprobado la talidomida para su utilización en primera línea, se han realizado estudios tanto con bortezomib como con lenalidomida en pacientes con diagnóstico nuevo. En la tabla 4 aparecen los principales resultados de estos estudios. Tal como puede apreciarse, los estudios todavía son escasos y con un reducido número de pacientes. En ausencia de estudios aleatorizados, comparativos y con un mayor número de pacientes incluidos, la comparación indirecta de las distintas variables de respuesta a corto plazo indican una posible ventaja potencial de la talidomida en esta indicación. Tratamiento de mantenimiento (extensión de la respuesta) El papel del tratamiento de mantenimiento en el MM, aunque controvertido, va adquiriendo una mayor importancia, ya que su objetivo es preservar el estado alcanzado en los pacientes que presentan una buena respuesta al tratamiento de inducción o TPH39. Para que su implementación sea eficaz, deben definirse las situaciones objetivas en las que se debe iniciar, ya que no está perfectamente claro si se debe instaurar en todos los pacientes o únicamente en los de alto riesgo. Algunos ensayos clínicos muestran un efecto añadido marginal con la utilización de interferón alfa (prolongación de la remisión en 4-7 meses)40-43; otros han fracasado a la hora de confirmar estos hallazgos44-48. En un metaanálisis, en el que se incluyen 12 estudios con tratamiento de mantenimiento y a 1.543 pacientes, se concluye que el interferón alfa produce un incremento significativo de la supervivencia Med Clin (Barc). 2008;130(16):626-35

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TABLA 2 Resultados de ensayos clínicos realizados con la asociación talidomida y dexametasona en el mieloma múltiple de nuevo diagnóstico Supervivencia libre de progresión

Respuesta Estudio

Cavo et al20 (2004) Cavo et al21 (2005) Wang et al22 (2005) Ludwig et al23 (2005) Rajkumar et al24 (2006) Rajkumar et al25 (2006)

Tratamiento

Fase II

TD

Retrospectivo

TD VAD TD

Fase II

Pacientes (n)

RC (%)

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

Mediana THP (meses)

Progresión a 18 meses (%)

Supervivencia global Mediana SG (meses)

Movilización PH sangre periférica (%)

71

8

9

66

83

100 100 26

10 8 15

6 1

76a 52a 73

83 88 54

15 8

a

Fase III

TD MP

Total: 125 Previstos: 350

Fase III

TD D

235 235

Fase III

TD D

103 104

10 3

> 25

52

> 30

67 48a 17,4 6,4

4 0

3b 5b

63 41

37 38

A: adriamicina; D: dexametasona; M: melfalán; P: prednisona; PH: progenitores hematopoyéticos; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; T: talidomida; THP: tiempo hasta progresión; V: vincristina. a Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05). b Supervivencia a los 4 meses.

TABLA 3 Resultados de ensayos clínicos realizados con la asociación talidomida, melafalán y prednisona en mieloma múltiple de nuevo diagnóstico Respuesta Estudio

Palumbo et al26 (2005) Palumbo et al27 (2006) Facon et al28 (2006) Dimopoulos et al29 (2006)

Tratamiento

Pacientes

Supervivencia libre de progresión

RC (%) (n)

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

18

55

73

Fase II

MPT

49

Fase III

MPT MP

129 126

15,5 2,4

60,4 45,2

76 47,6

Fase III

MPT MP HDM-PBSC MPT

124 191 121 50

16a 2a 17 10

81a 40a 73a 62

97 42 90 72

Prospectivo

Mediana TLE (meses)

30

27,6a 17,1a 19,4 21,2

TLE 24 meses (%)

Supervivencia global Mediana SG (meses) 2 años (%)

64

91

54a 27a

80 64 53,6a,b 32,2a,b 38,6b 28,2b

HDM-PBSC: intensificación con dosis elevadas de melfalán previo a extracción de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica; M: melfalán; P: prednisona; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; T: talidomida; TLE: tiempo libre de enfermedad. a Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05). b Mediana (meses).

libre de progresión con un aumento discreto de la supervivencia global (más notable en los ensayos con un número menor de pacientes)49. El efecto del interferón en la calidad de vida de los pacientes con MM también ha sido objeto de 2 estudios50. En el primero de ellos, se administraron MP con o sin interferón durante la inducción, el mantenimiento y la recidiva del proceso. Durante los primeros 12 meses, los pacientes refirieron una calidad de vida peor que el grupo control debido a los efectos adversos, mientras que durante el segundo año no se encontraron diferencias50. En el segundo estudio, el interferón se administró como tratamiento de mantenimiento en pacientes sometidos a tra-tamiento de intensificación con TPH; no se encontraron diferencias en la eficacia y la tolerancia con respecto al grupo control50. Por tanto, desde el punto de vista clínico, el beneficio del tratamiento con interferón alfa es escaso y paliativo en el mejor de los casos, debido a que la mínima mejoría de la supervivencia es controvertida y no se ha referido curación alguna. Los glucocorticoides son otro grupo terapéutico que se han utilizado en esta indicación. La prednisona en dosis de

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50 mg a días alternos presenta un perfil favorable, en lo que respecta a período libre de progresión de la enfermedad y supervivencia global en pacientes con respuesta al tratamiento de inducción51. Entre los nuevos y prometedores recursos terapéuticos, que incluyen la utilización en regímenes de monoterapia o en combinación, sobresale la talidomida, el único fármaco del que en la actualidad se dispone de resultados de algunos estudios. En un estudio francés, se aleatorizó a los pacientes para recibir tratamiento de mantenimiento con talidomida (400 mg) y pamidronato, pamidronato exclusivamente o ningún tratamiento tras un doble TPH. La supervivencia libre de progresión 40 meses después del diagnóstico fue superior en el brazo de talidomida, un 70 frente a un 53 y un 52% en los brazos sin tratamiento y con pamidronato, respectivamente52. En otra publicación, se presentan los resultados de un estudio aleatorizado, multicéntrico, de escalada de dosis en fase II, con talidomida y prednisona como tratamiento de mantenimiento, en pacientes sometidos a tratamiento de intensifi-

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TABLA 4 Resultados de ensayos clínicos realizados con bortezomib y lenalidomida en mieloma múltiple de nuevo diagnóstico Respuesta Estudio

Jagannath et al30 (2004)

Fase II

Cavenagh et al31 (2004) Harousseau et al32 (2005) Anderson et al33 (2006) Jakubowiak et al34 (2006) Mateos et al35 (2006) Rajkumar et al36 (2005) Palumbo et al37 (2005) Niesvizky et al38 (2006)

Fase I/II Fase II Fase II Fase II Fase I/II Fase II Fase I/II Fase II

Tratamiento

Pacientes (n)

B (D si disminución de RP tras el 2.º ciclo o CR tras el 4.º) BDA BD B BDA BMP LD LMP LDC

RC (%)

RP/reducción ⱖ 50% (%)

12

33

42

75

15 30 60 18 60 34 50 40

13 17 10 11 32 6 10 25

57 28 78 45 85 60 70

100 74 38 89 77 91 70 95

RG (%)

A: adriamicina; B: bortezomib; C: claritromicina; D: dexametasona; L: lenalidomida; M: melfalán; P: prednisona; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial.

cación. En el postrasplante, se aleatorizó a los pacientes para recibir 200 o 400 mg de talidomida con 50 mg de prednisona, a días alternos. La dosis de 200 mg fue mejor tolerada, con una mejoría en la respuesta inicial en el 53% de los pacientes evaluables; el 38% alcanzó la remisión completa o estuvo muy cerca de hacerlo al año de tratamiento. La supervivencia libre de enfermedad desde el inicio del tratamiento fue de 42,2 meses, con una supervivencia global al año de tratamiento del 91%53. Otros 2 estudios permiten valorar la eficacia de la talidomida como tratamiento de consolidación. En el primero de ellos, talidomida se administró a 23 pacientes tras auto-TPH en un intento de transformar una remisión parcial en completa. La talidomida (100-300 mg/día) junto con dexametasona (20 mg/m2, los días 1-4, 9-12 y 17-21) consiguió una disminución adicional de la paraproteína en más de un 75% con respecto al valor basal en 18 pacientes (78%), e incluso se lograron 3 remisiones completas54. En el segundo estudio, se trató a 42 pacientes con MM recidivante o refractario con 200 mg/día de talidomida, que posteriormente se disminuyó a 100 mg/día en los pacientes que respondieron al tratamiento (43%). De éstos, 11 alcanzaron una respuesta mínima y 7, parcial. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9 meses. Los autores concluyen que la talidomida es eficaz en el MM refractario o recidivante, y que su uso puede estar indicado como tratamiento de mantenimiento en los pacientes que muestran una respuesta adecuada55. Estos resultados han impulsado la realización de estudios con diversas pautas de extensión de la máxima respuesta alcanzada utilizando dosis bajas de talidomida, con la doble finalidad de mejorar la eficacia y limitar la posible toxicidad. En un estudio realizado en 23 pacientes, 2 de ellos alcanzaron la remisión completa mantenida tras 2,5 años de tratamiento; 11 (47%), una respuesta parcial mantenida, y 13 (56%) progresaron tras más de 8 meses de tratamiento56. En otro, la utilización temprana de talidomida (6-8 semanas; escalada de dosis hasta 400 mg/día) postauto-TPH mostró los resultados siguientes: a los 6 meses, 13 pacientes (45%) alcanzaron la remisión completa; a los 2 años, la supervivencia global fue de un 83% y la supervivencia libre de enfermedad de un 49%57. Especial notoriedad adquieren los resultados de otro estudio con 112 pacientes en el que los que recibieron talidomida (200 mg) tras un auto-TPH mejoraron su mediana de supervivencia hasta 65,5 meses con respecto a los que no la recibieron (44,5). Entre los primeros, los pacientes que recibieron talidomida como extensión de la respuesta presentaron una supervivencia global superior a los que recibieron el tratamiento como parte de tratamiento de intensificación (65 frente a 54 meses; p = 0,05)58.

Tratamiento en el mieloma múltiple refractario/recidivante El tratamiento de los pacientes con MM recidivante depende de diversos factores, entre los que hay que considerar la comorbilidad, la edad y los tratamientos previos. Cuando el paciente no es un candidato adecuado para el TPH, una alternativa a considerar es el melfalán en monoterapia o como parte de un régimen de combinación. En esta situación, las nuevas opciones terapéuticas, bortezomib, talidomida y sus derivados (lenalidomida), en monoterapia o combinados con los fármacos anti-MM tradicionales, aparecen como parte integral del buen cuidado de los pacientes. El bortezomib es un inhibidor del proteosoma aprobado en el tratamiento del MM en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, y han experimentado progresión tras el último de ellos. La talidomida y la lenalidomida son fármacos con propiedades antiangiogénicas, de interés significativo en una entidad como el MM, en la que la angiogenia se encuentra aumentada y es un factor pronóstico decisivo59. Ambos han recibido recientemente la aprobación de la FDA: la talidomida como tratamiento de primera línea de MM de nuevo diagnóstico y la lenalidomida en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo. La eficacia y la tolerancia del bortezomib se han observado en un ensayo clínico multicéntrico, abierto y comparativo, en fase III, en el que se aleatorizó a 669 pacientes con MM previamente tratado en 2 brazos de tratamiento: bortezomib y dexametasona en dosis altas. El período hasta la progresión fue significativamente superior en el caso de bortezomib (mediana de 6,2 meses) en comparación con dexametasona (mediana de 3,5 meses). La supervivencia global y el grado de respuesta (38 frente a 18%) fueron también más elevados con bortezomib60. En la tabla 5 se indican los resultados de éste y otros ensayos clínicos realizados con bortezomib. En un metaanálisis reciente efectuado en 42 estudios en fase II (1.674 pacientes), se evalúa la actividad de la talidomida en monoterapia en MM refractario/recidivante. De los estudios mencionados, 32 utilizaron un régimen de escalada de dosis y 4, el esquema siguiente: una dosis de 50 mg/día y 3 dosis de 200 mg/día. La dosis alcanzada en 17 ensayos fue de 800 mg/día, en 10, de 400-600 mg/día, y en uno, de 200 mg/día. El número total de pacientes según la intención de tratar fue de 1.629, con una mediana de edad de 62 años. El grado de remisión completa y respuesta parcial (más de un 50% de reducción de la proteína monoclonal) fue de un 29,4%; en un 13,8% la respuesta fue discreta y en un 11% la enfermedad se mantuvo estable. En un 9,9% de pacientes se observó progresión de la enfermedad. Los efectos adversos considerados de intensidad importante Med Clin (Barc). 2008;130(16):626-35

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TABLA 5 Resultados de ensayos clínicos realizados con bortezomib en el mieloma múltiple refractario/recidivante Supervivencia libre de progresión

Respuesta Dosis (mg/m2/72 h)

Estudio

Pacientes (n) RC (%)

Richardson et al61 (2003) Jagannath et al62 (2004) Berenson et al63 (2006) Bruno et al64 (2006) Greco et al65 (2006) Glasmacher et al66 (2006)

Fase II

1,3 (se añade D si la respuesta es subóptima) 1-1,3 (se añade D si hay progresión en 2 semanas o estabilidad en 4)

193

Fase III

B: 1,3 D: 40 mg

333 336

Fase I/II Fase III

0,7-1 (M en dosis de 0,025-0,25 mg/kg) 1-1,3 (⫹ D)

Fase II

1,6

26

Fase II

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

10

18

27

4 con 1,3 mg/m2 19 con 1 mg/m2 6a 1a

19 con 1 mg/m2 46 con 1,3 mg/m2 32a 17a

44 con 1 mg/m2 62 con 1,3 mg/m2 38a 18a

34

15

32

47

23

33

21

54

Supervivencia global

Mediana TLE (meses)

PLE a 12 meses (%)

Mediana SG (meses)

12

35

16

7-11

26

6,2 3,5

22 10

66

11

91c

50

7

80a,b 66a,b

81

B: bortezomib; D: dexametasona; M:melfalán; PLE: pacientes libres de enfermedad; SG: supervivencia global; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; TLE: tiempo libre de enfermedad. a Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05). b Supervivencia al 1 año (%). c Supervivencia a los 6 meses.

TABLA 6 Resultados de ensayos clínicos realizados con talidomida en monoterapia en el mieloma múltiple refractario Supervivencia libre de progresión

Respuesta Estudio

Dosis (mg)

Pacientes (n) RC (%)

Singhal et al67 (1999) Barlogie et al68 (2001) Kumar et al69 (2003) Yakoub-Agha et al70 (2006)

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

Mediana TLE (meses)

PLE a 12 meses (%)

Supervivencia global Mediana SG (meses)

Fase II

200-800 mg/díaa

84

2

22

32

22

58b

Fase II

200-800 mg/día

169

2

28

37

20

48c

31

53

Fase II

200-800 mg/día

Fase III

400 100

32 195 205

15,7

38

22 73 69

PLE: pacientes libres de enfermedad; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; TLE: tiempo libre de enfermedad. a Respuesta significativamente superior y supervivencia más prolongada en pacientes de alto riesgo con dosis acumuladas de talidomida > 42 g en 3 meses. bSupervivencia a los 12 meses. cSupervivencia a los 24 meses.

(grados III-IV) incluían: somnolencia (11%), estreñimiento (16%), neuropatía (6%), erupción cutánea (3%), tromboembolia (3%, lo que se encuentra muy por debajo del porcentaje referido en asociación con la doxorubicina [1035%]) y cardiopatía (2%)66. En la tabla 6 se muestran los resultados de algunos de estos estudios. Diversos estudios han contrastado la eficacia de la talidomida en combinación con quimioterápicos tradicionales, así como en combinación con dexametasona (pauta inicialmente utilizada en MM de nuevo diagnóstico), lo que demuestra un incremento del grado de respuesta (tabla 7). La buena respuesta ofrecida por talidomida y dexametasona, que supera a regímenes quimioterápicos como VAD, ha derivado en la evaluación de la combinación de talidomida, doxorubicina liposomal pegilada y dosis reducidas de dexametasona en estos pacientes, con grados de respuesta superiores a un 90%. Los resultados del primer ensayo clínico realizado con lenalidomida en pacientes afectados de MM refractario/recidivante fueron esperanzadores, ya que se observaron disminuciones en la paraproteína, como mínimo de un 25% en un 71% de pacientes. El estudio de fase I de escalada de dosis se efectuó en 27 pacientes politratados (2-6 tratamientos previos) con MM refractario/recidivante y se utilizó

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dosis de 5-50 mg/día. La mayoría de las respuestas se obtuvieron en la dosis de 25 mg/día, fundamentalmente en asociación con dexametasona, por lo que se ha considerado esta posología en ensayos posteriores. No obstante, hay un factor limitante de dosis: la mielodepresión76. En la tabla 8 se encuentran los detalles pormenorizados de este y otros estudios clínicos realizados con lenalidomida. Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio que combina bortezomib, melfalán, prednisona y talidomida (VMPT) en pacientes con MM refractario. Entre los 14 pacientes, de un total de 30 pacientes que se incluyeron en el estudio, que recibieron VMPT como tratamiento de segunda línea, la respuesta parcial fue de un 79%, con un porcentaje de remisión completa por inmunofijación negativa de un 36%80. Tolerancia Los efectos adversos de grado 3-4 más comunes con bortezomib son: trombocitopenia reversible (28%), fatiga (12%), neutropenia (11%) y neuropatía periférica. Esta última obliga a suspender el tratamiento en un 2% de pacientes o a realizar modificaciones en las dosis. Otros, como las altera-

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TABLA 7 Resultados de ensayos clínicos realizados con talidomida en asociación con dexametasona o quimioterapia en mieloma múltiple refractario/recidivante Supervivencia libre de progresión

Respuesta Estudio

Tratamiento

Pacientes (n) RC (%)

Dimopoulos et al71 (2001) Palumbo et al72 (2004) Garcia-Sanz et al73 (2004)

Fase II

Dimopoulos et al74 (2004) Palumbo et al75 (2006)

Fase II

TD

44

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

Mediana TLE (meses)

55

57

10

Fase II

TD Qt ThaCyDex

120 120 71

52 45 2 y 10 53 y 49 89 y 71 (3 y 6 meses) (3 y 6 meses) (3 y 6 meses)

Fase II

ThaCyDex

53

5

34

60

Fase II

MPT

24

12

29

41,5

11-17 9-11

8,2

Supervivencia global

PLE a 12 meses (%)

Mediana SG (meses)

12,6 a

12-37 5-8b 57d

60c 26c 66d

60

17,5

9

Cy: ciclofosfamida; D (Dex): dexametasona; M: melfalán; P: prednisona; PLE: pacientes libres de enfermedad; Qt: quimioterapia convencional; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; T (Tha): talidomida; TLE: tiempo libre de enfermedad. a Supervivencia a los 18 y 22 meses (segunda o tercera líneas de tratamiento). bSupervivencia a los 19 y 21 meses (segunda o tercera líneas de tratamiento). cSupervivencia a los 36 meses (sin diferencias en la mediana de meses [19] entre ambos tratamientos en pacientes en la tercera línea). dPorcentaje de supervivencia a los 24 meses.

TABLA 8 Resultados de ensayos clínicos realizados con lenalidomida en asociación con dexametasona en mieloma múltiple refractario/recidivante Supervivencia libre de progresión

Respuesta Estudio

Dosis (mg)

Pacientes (n) RC (%)

Richardson et al76 (2002) Richardson et al77 (2006)

Wang et al78 (2006) Weber et al79 (2006)

Fase I

5-50

27

Fase II

30 (D si hay progresión o estabilidad después de 2 ciclos) 15 ⫻ 2 (D si hay progresión o estabilidad después de 2 ciclos) 15 ⫻ 2 ⫹ 30 (D si hay progresión o estabilidad después de 2 ciclos) L ⫹ D: 25 ⫹ 40 D: 40 L ⫹ D: 25 ⫹ 40 D: 40

35

Fase III Fase III

RP/reducción ⱖ 50% (%)

RG (%)

Mediana TLE (meses)

PLE a 12 meses (%)

Supervivencia global Mediana SG (meses)

29

71

6

6

12

24

7,7

28

35

0

14

29

3,9

27

32

4

13

25

4,6

27

346 346 354

12,9 2 12,9 0,6

45* 20*

58* 22* 59,4 21,1

9-15 5 11,1*– 4,7*

24

D: dexametasona; L: lenalidomida; PLE: pacientes libres de enfermedad; RC: remisión completa; RG: respuesta global (como mínimo RP); RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; TLE: tiempo libre de enfermedad. *Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05).

ciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento), son de intensidad leve-moderada y se resuelven con tratamiento de soporte. En términos de seguridad, al margen de su potencial teratogénico, la talidomida es bien tolerada cuando se utiliza a dosis inferiores a 400 mg/día. La mayoría de los efectos adversos son de intensidad leve o moderada, y pueden tratarse adecuadamente con un ajuste de la dosis. La somnolencia, la fatiga, la erupción cutánea y el estreñimiento son los efectos adversos más frecuentes. En algún estudio se describen erupciones cutáneas de escasa importancia hasta en un 50% de pacientes. Su utilización prolongada (por encima de 6 meses) puede ocasionar neuropatía periférica. Con menor frecuencia se refieren bradicardia, neutropenia, alteraciones del ciclo menstrual, edema, incremento de enzimas hepáticas, trombosis venosa profunda, hiperglucemia o hipoglucemia e hipotiroidismo. Los fenómenos tromboembólicos son más frecuentes cuando se utiliza conjuntamente con citostáticos y dexametasona. Su administración debe realizarse con el programa patentado de gestión de riesgos

(PRMP, en sus siglas en inglés), para evitar la seria toxicidad asociada a la talidomida que produjo serias deformaciones en neonatos de todo el mundo hace 40 años. La inscripción en el PRMP de Pharmion es obligatoria para todos los pacientes que reciben talidomida. El PRMP se ha desarrollado en colaboración con las agencias reguladoras FDA y la European Medicines Agency (EMEA). Lenalidomida produce como efectos adversos más frecuentes neutropenia y trombocitopenia. También produce erupción cutánea, neuropatía y fenómenos trombóticos. En la tabla 9 se detallan los efectos adversos más frecuentes descritos en los ensayos clínicos realizados. Perfil farmacoeconómico de las nuevas estrategias terapéuticas en el mieloma múltiple

Tratamiento de inducción De los datos hasta este momento señalados, cabe concluir que las 2 pautas más importantes hasta la fecha en el trataMed Clin (Barc). 2008;130(16):626-35

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TABLA 9 Efectos adversos (%), ⱖ grado 3 más frecuentes en los ensayos realizados con talidomida, bortezomib y lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple Efectos adversos

Ludwig et al23 (2005) (n = 125) TD

Cansancio Diarrea Estreñimiento Anemia Neutropenia Trombocitopenia TVP Neuropatía Erupción cutánea Infecciones

2 8 25 12

MP

7 3 8 3

Rajkumar et al25 (2006) (n = 199) TD

17 7 4

D

3 4 0

Palumbo et al27 (2006) (n = 255) MPT

6 3 16 3 9 8 2 10

Richardson et al61 (2003) (n = 202)

MP

0 4 17 4 2 0 0 2

B

41 44 16 21 40 31 15

Jagannath et al62 (2004) (n = 202) B

4-12

11-23 4-29 4-15

Richardson et al60 (2005) (n = 669)

Richardson et al76 (2002) (n = 27)

B

D

5 7 2 9 12 26

4 2 1 10 1 5

L

60 20

7 1

1 0

5

Richardson et al77 (2006) (n = 102) L (15 ⫻ 2) L (30)

9

7

31 14 69 43

25 16 61 31

23

10

4

B: bortezomib; D: dexametasona; L: lenalidomida; M: melfalán; P: prednisona; T: talidomida; TVP: trombosis venosa profunda.

miento de inducción del MM han sido: melfalán a dosis elevadas seguido de auto-TPH y MP, o bien otros regímenes de quimioterapia estándar, en los pacientes en los que se excluye la opción del trasplante. La inclusión de talidomida en monoterapia o en combinación con dexametasona es fruto del beneficio potencial de este tratamiento frente a MP y de los resultados esperanzadores obtenidos con respecto a pacientes que reciben un auto-TPH.

Estudios de análisis de costes. El coste de cada paciente tratado con la asociación MP es de unos 8.500 € (costes directos)81,82. El coste de otros regímenes en combinación (VAD) es notablemente superior, aunque los resultados de un metaanálisis realizado hace casi 8 años ya concluían que éstos no mejoran la supervivencia con respecto a MP, por lo que se han restringido a pacientes que no toleran la vía oral o no son candidatos al trasplante7. Estudios de coste-utilidad. Los regímenes mieloablativos seguidos de auto-TPH, en contraposición a la quimioterapia estándar, sí pueden mejorar la supervivencia de los pacientes afectados de MM. A partir de los resultados de uno de los pocos estudios aleatorizados de los que se dispone hasta la fecha, la supervivencia mejora en 18 meses, ajustados por calidad de vida, por paciente con una supervivencia mediana de 45-62 meses83. En costes directos, la estimación de un auto-TPH se calcula entre 17.000 y 51.000 €/año84-86. El límite de referencia aceptable en términos de farmacoeconomía, en lo que respecta a fármacos antineoplásicos, se reconoce en torno a los 1.000-5.000 € por cada mes ajustado a la calidad de vida87. Por tanto, al convertir cada uno de los 18 meses ajustados por calidad de vida obtenidos con el auto-TPH en una variable farmacoeconómica, su valor teórico alcanza los 950-2.850 €, es decir, el coste máximo «aceptable» para ser coste-efectivo. No obstante, cuando los autores de este estudio convierten los parámetros de calidad de vida en valores cuantitativos y los aplican a ambos grupos de tratamiento (0,73 en los pacientes tratados con melfalán y auto-TPH frente a 0,79 en los pacientes que recibieron MP), el incremento del coste (27.000 €/paciente) con respecto al aumento de la supervivencia, de 1,2 años, conlleva un coste por año ajustado a la calidad de vida de 23.000 €83. Sin embargo, los resultados de esta estimación deben asumirse con precaución, debido a que la práctica totalidad de la información respecto a la calidad de vida y el coste se obtienen de diversas fuentes bibliográficas. El tratamiento con talidomida a dosis de 200 mg/día puede alcanzar un coste aproximado de 12.000 € por paciente y

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año. De acuerdo con lo referido con anterioridad, el autoTPH conlleva un coste más elevado, al menos durante el primer año, aunque posteriormente se reduce cada año.

Tratamiento de mantenimiento El interferón se ha propuesto durante años como una opción terapéutica, aunque diversos ensayos clínicos han discutido la validez de estos resultados47,88. Se han efectuado 2 estudios de farmacoeconomía en los que se ha empleado MP con y sin interferón. Debido al elevado coste y el beneficio modesto del tratamiento con interferón frente a MP, ambos estudios concluyen que la pauta que incluye al interferón tienen un perfil farmacoeconómico desfavorable: 71.000 €/año de vida adicional y 94.000 €/año de vida adicional ajustado a calidad de vida81,89. La prednisona también se ha utilizado en el tratamiento de mantenimiento. Hay algún estudio aleatorizado que ha puesto de manifiesto una mejoría en la supervivencia libre de enfermedad y global con dosis de 50 mg/día51. En el momento actual, no se dispone de ninguna aproximación económica al coste del tratamiento con talidomida en extensión de la respuesta, debido a que, aunque es claramente coste-efectivo como tratamiento de mantenimiento, aún se están realizando estudios que permitan disminuir la dosis en los pacientes que muestran una respuesta adecuada. Esto se traduciría en una limitación de la posible toxicidad sin disminución de la eficacia, con lo que es de esperar que todavía mejore su perfil de coste-efectividad55.

Tratamiento del mieloma múltiple refractario/recidivante Hay estudios en fase II en los que se estima que la supervivencia a los 3 años tras tratamiento de intensificación con auto-TPH es de un 30%90,91. En los distintos estudios que se han realizado con talidomida en tratamiento de rescate, los resultados son generalmente favorables y puede afirmarse que su eficacia es similar a la del auto-TPH, por lo que algunos autores lo consideran a día de hoy como el método de referencia estándar asociado a la dexametasona68,92-94. Desde un punto de vista económico, y retomando los términos del algoritmo farmacoeconómico descrito con anterioridad –que reconoce como coste-efectivo un tratamiento que no supere los 5.000 €/mes de vida adicional–, el auto-TPH y el tratamiento con talidomida pueden considerarse incluidos en esta categoría cuando el «beneficio» en supervivencia sea de 6 (en el caso del trasplante) a

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9 meses (en el caso de talidomida, asumiendo un tratamiento de 3 años de duración). El bortezomib incrementa la mediana del período libre de enfermedad en 2,1-3,3 años. Todavía se están realizando diferentes estudios para conocer sus posibles beneficios en diferentes estadios de la enfermedad y en asociación con otros fármacos previamente utilizados en el tratamiento del MM: dexametasona, antraciclinas, alquilantes, o con pautas previamente definidas, como VAD o AD. En el año 2004 se publicó un análisis de coste-efectividad comparativo de bortezomib con talidomida, en el que se incluyeron datos de diversas fuentes: ensayos clínicos de fase II con bortezomib, análisis de expertos y datos de la bibliografía. En él se concluía que bortezomib ofrecía un perfil farmacoeconómico mejor que el de su comparador95. Los resultados de este estudio se han discutido ampliamente, ya que la esperanza de vida de los pacientes con MM que continuaban con vida al año de tratamiento era de 1,5 años adicionales (extremos 0,25-2,47)96,97. El coste de bortezomib es de 38.400 € por paciente, considerando 8 ciclos de tratamiento (aunque en este estudio el número medio de ciclos administrados fue de 6). Teniendo en cuenta que algunos ciclos de tratamiento se interrumpen de manera temprana, debido a intolerancia o fallecimiento del paciente, el coste incremental de bortezomib en comparación con dexametasona ascendía en 40.000 €/paciente. Si se considera que únicamente un 14% de pacientes tratados permanece con vida al cabo de un año, el beneficio en años de vida sería de 21 (14 ⫻ 1,5) años por cada 100 pacientes. Por tanto, a partir de estos datos, el coste por año de vida prolongado, en comparación con dexametasona, alcanzaría los 190.476 €. Por consiguiente, en este análisis se indica que el beneficio otorgado por bortezomib tendría un coste que excede, más de 3 veces, el máximo de 5.000 €/mensuales que considera un tratamiento coste-efectivo98. El National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido ha tenido en cuenta consideraciones parecidas. Desde este instituto se afirma que el bortezomib en monoterapia no debe recomendarse desde el punto de vista del coste-efectividad en el tratamiento del MM progresivo en pacientes que han recibido, al menos, un tratamiento previo, y que ya han recibido o no son candidatos a TPH99. No obstante, también esta determinación ha sido motivo de crítica en la bibliografía científica100. En EE.UU., recientemente se ha aprobado la lenalidomida para su utilización en MM. Desde su comercialización, la FDA ha realizado 2 «advertencias» a causa de su potencial teratogénico y por producir trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, de tal manera que la profilaxis con anticoagulantes es obligada (también en el caso de talidomida para algunos autores27) en los ensayos que se realizan en la actualidad con lenalidomida y dexametasona. Se estima que el coste aproximado de tratar a un paciente con 25 mg/día de lenalidomida durante los 21 días de tratamiento de un ciclo de 28 puede costar en España unos 71.000 € anuales. El mismo período de tratamiento con talidomida a dosis máximas (400 mg/día) vendría a suponer 29.700 €. Si se estima que un 40% de los pacientes con MM puede desarrollar refractariedad o recidivar al cabo de un año, y ser, por tanto, candidatos a tratarse con lenalidomida (6,7 casos por 100.000 habitantes en el Reino Unido), y aunque sólo la mitad finalmente lo iniciaran, el coste por cada 100.000 habitantes/año supondría un total de 237.650 € anuales. Hay un análisis, elaborado por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, que estima un coste-efectividad adicional del tratamiento con lenalidomida/dexametasona, respecto al tratamiento con bortezomib, de 53.000 € por cada año de supervivencia obtenido101.

Conclusiones Los resultados de estos estudios apoyan la necesidad de realizar nuevos ensayos que impliquen a estos prometedores fármacos indicados en el tratamiento del MM. Especialmente, son necesarios estudios aleatorizados, controlados y comparativos en el tratamiento del MM refractario/recidivante. En la actualidad, serían de una gran utilidad para indicar e identificar las combinaciones de fármacos más eficaces a la hora de producir una respuesta clínicamente significativa. Los datos disponibles, cada vez más numerosos en términos de eficacia, y bastante más escasos en variables económicas (no se han realizado comparaciones farmacoeconómicas directas), de estas nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento del MM generan una serie de conclusiones que parecen obvias. Puede ser exagerado convenir en que la asociación talidomida y dexametasona es el nuevo método de referencia en el tratamiento inicial del MM, y que esta etiqueta debe reservarse para el tratamiento que consiga el máximo grado de respuesta en el camino hacia un TPH102. Sin embargo, no es menos cierto que esta asociación presenta ventajas adicionales importantes respecto a otros regímenes estándar, así como porcentajes similares de respuesta al auto-TPH. Con respecto al tratamiento del MM refractario/recidivante, la talidomida puede ser una opción adecuada. Lenalidomida ofrece una nueva opción terapéutica con un perfil de efectos adversos tolerable, y su aportación resulta especialmente útil en el grado de duración de la respuesta. Puede ser una alternativa especialmente válida en pacientes tratados previamente con talidomida y bortezomib. Diversos autores consideran el bortezomib como «la última estación» para algunos pacientes afectados de MM, aunque debe evaluarse muy detenidamente el balance entre el beneficio y el riesgo en cada caso103. Por último, y desde un punto de vista económico, los análisis en el tratamiento del MM, incluidos los nuevos recursos terapéuticos, son escasos. La mayor parte de la información aquí recopilada pertenece a resúmenes de congresos y noticias provenientes de otros países, y, por tanto, es tremendamente difícil establecer el peso específico y la calidad de estas evidencias para facilitar la toma de decisiones del clínico. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al; Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875-83. 2. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al; InterGroupe Francophone du Myelome. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349:2495-502. 3. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23:3412-20. 4. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, Finley P, Beckord J, Crowley J, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2 microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood. 1990;75:823-30. 5. Kumar S, Lacy MQ, Dispenzieri A, Rajkumar SV, Fonseca R, Geyer S, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant. 2004;34:161-7. 6. Blade J, Samson D, Reece D, Apperley J, Bjorkstrand B, Gahrton G, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998; 102: 1115-23. 7. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16:3832-42. 8. Lefrere F, Zohar S, Ghez D, Delarue R, Audat F, Suarez F, et al. The VAD chemotherapy regimen plus a G-CSF dose of 10 microg/kg is as effective and less toxic than high-dose cyclophosphamide plus a G-

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