Nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el control de la hipertensión arterial y simplificar la pauta de tratamiento farmacológico

ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2010;134(14):635–642

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Revisio´n

Nuevas estrategias terape´uticas para mejorar el control de la hipertensio´n arterial y simplificar la pauta de tratamiento farmacolo´gico Julia´n Segura de La Morena , Jose´ Antonio Garcı´a Donaire y Luis Miguel Ruilope Urioste ´n Arterial, Servicio de Nefrologı´a, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espan ˜a Unidad de Hipertensio

´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 12 de enero de 2010 Aceptado el 28 de enero de 2010 On-line el 15 de marzo de 2010

La hipertensio´n arterial (HTA) constituye un problema de salud pu´blica de primera magnitud, tanto por su elevada prevalencia como por el incremento asociado de complicaciones cardiovasculares y renales. Por este motivo, la consecucio´n de un adecuado control tensional en un porcentaje elevado de pacientes es un objetivo prioritario para cualquier sistema de salud. En nuestro paı´s se han realizado numerosos estudios que analizan el grado de control de la HTA. El porcentaje de pacientes que alcanzan un adecuado control se ha incrementado progresivamente, pero el margen de mejora es au´n muy importante. Entre los factores que han contribuido en esta mejora del control se encuentra el uso de fa´rmacos antihipertensivos en combinacio´n, libre o fija. Este artı´culo revisa los avances conseguidos en el control de la HTA, en los que el uso combinado de fa´rmacos antihipertensivos ha tenido un papel clave, y las futuras opciones terape´uticas dirigidas a mejorar ma´s au´n este control tensional, con especial atencio´n a la combinacio´n fija de 3 fa´rmacos antihipertensivos. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2010 Elsevier Espan

Palabras clave: Control de la hipertensio´n arterial Tratamiento farmacolo´gico Triple combinacio´n Cumplimiento

New therapeutic strategies to improve control of arterial hypertension and simplify the regimen of drug treatment A B S T R A C T

Keywords: Control of arterial hypertension Pharmacological therapy Triple combination Adherence to therapy

Hypertension is a public health problem of first magnitude, because of its high prevalence and the associated increase in cardiovascular and renal complications. For this reason, achieving adequate pressure control in a high percentage of patients is a priority for any health system. In our country there have been numerous studies examining the degree of control of hypertension. The percentage of patients achieving adequate control has increased progressively, but the margin of improvement is still very important. Among the factors that have contributed to this improved control is the use of antihypertensive drugs in combination, free or fixed. This article reviews the progress made in controlling hypertension, in which the combined use of antihypertensive drugs has played a key role and future therapeutic options to further improve the pressure control, with special attention to the fixed combination three antihypertensive drugs. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2010 Elsevier Espan

Introduccio´n La hipertensio´n arterial (HTA) constituye hoy dı´a un problema de salud pu´blica de primera magnitud, tanto por su elevada prevalencia como por el incremento asociado de complicaciones cardiovasculares y renales1. De hecho, se ha identificado como el principal factor de riesgo asociado a mortalidad y la tercera causa de discapacidad2. Un dato adicional sobre la relevancia de la HTA como problema de salud pu´blica es el incremento estimado de su ˜ os. Concretamente, en el an ˜ o 2000 prevalencia en los pro´ximos an la prevalencia de HTA en la poblacio´n adulta era del 26,4%.

 Autor para correspondencia.

´nico: [email protected] (J. Segura de La Morena). Correo electro

Se estima que en 2025 esta prevalencia sera´ del 29,0%. En cifras absolutas, este incremento supondra´ pasar de los 972 millones de hipertensos en 2000 a 1.560 millones en 2025 en todo el mundo, lo que supone un aumento aproximado del 60%3. Esta elevada prevalencia de la HTA no serı´a un problema si la mayor parte de los pacientes hipertensos mostrara un adecuado control. Nada ma´s lejos de la realidad. En 2004 Wolf-Maier et al comparaban el porcentaje de pacientes hipertensos diagnosticados, tratados y controlados en ˜ a, EE. UU. y Canada´4. Este diversos paı´ses, entre estos, Espan ˜ os, el trabajo mostraba que, en la poblacio´n de entre 35 y 64 an 66% de los hipertensos en EE. UU. tenı´a sus niveles de presio´n arterial por debajo de 160/95 mmHg, frente a un 49% en Canada´ y un 23–38% en Europa. Cuando el control tensional se definı´a por niveles de presio´n por debajo de 140/90 mmHg, estos porcentajes

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.01.020

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eran del 29% en EE. UU., del 17% en Canada´ y no llegaba al 10% en Europa. Ciertamente, el trabajo de Wolf-Maier incluyo´ datos de diagno´stico, tratamiento y control de finales de la de´cada de 1990. Desde entonces, varios trabajos ma´s recientes han mostrado que el porcentaje de pacientes hipertensos controlados ha mejorado en nuestro paı´s5,6 y que las te´cnicas de medida de la presio´n arterial ambulatoria contribuyen a identificar a los pacientes con un adecuado control tensional5,7. En este artı´culo se revisan los avances conseguidos en el control de la HTA, en el que el uso combinado de fa´rmacos antihipertensivos ha tenido un papel clave, y las futuras opciones terape´uticas dirigidas a mejorar ma´s au´n este control tensional, con especial atencio´n a la combinacio´n fija de 3 fa´rmacos antihipertensivos.

Mejoras en el control de la hipertensio´n En nuestro paı´s se han realizado numerosos estudios que analizan el grado de control de la HTA. Cuando se analizan cohortes de pacientes hipertensos atendidos en centros sanitarios, los porcentajes de control se han incrementado progresivamente, tal como muestran los distintos cortes transversales del estudio Controlpres8. El u´ltimo corte de este estudio realizado en 2003 mostraba un porcentaje de hipertensos tratados y controlados del 38,8%, lo que suponı´a un incremento del 25% en el grado de ˜ os. Igualmente, el estudio PRESCAP control en un perı´odo de 9 an ˜ ola (Control de la presio´n arterial en la poblacio´n hipertensa espan atendida en atencio´n primaria) analizo´ el grado de control de los pacientes hipertensos atendidos en atencio´n primaria en 2 cortes transversales realizados en 2002 y en 2006, y observo´ unos porcentajes de control del 36,1 y del 41,4%, respectivamente6. De forma similar, se ha descrito el porcentaje de pacientes hipertensos tratados y controlados atendidos en unidades especializadas en hipertensio´n. El estudio CLUE (Control de la hipertensio´n ˜ a) mostro´ que arterial en las unidades de hipertensio´n de Espan ˜ alarse que todos los este porcentaje era del 42%9. Debe sen estudios citados definen el control de la hipertensio´n como unos niveles de presio´n arterial inferiores a 140 mmHg de presio´n sisto´lica e inferiores a 90 mmHg de presio´n diasto´lica. Obviamente, al analizar los subgrupos de pacientes de mayor riesgo, como por ejemplo los diabe´ticos, y al utilizar una definicio´n de control ma´s estricta (o130/80 mmHg), los porcentajes observados disminuyen de forma marcada. Asimismo, los porcentajes de control pueden variar en funcio´n de las caracterı´sticas de la cohorte analizada: edad ma´s avanzada10, presencia de insuficiencia renal cro´nica11 o pacientes con hipertrofia ventricular izquierda12. Tomadas en conjunto todas estas evidencias, queda ˜ os en el patente la mejora que se ha producido en los u´ltimos an grado de control de la hipertensio´n, pero tambie´n destaca el largo camino por recorrer para alcanzar un adecuado control de los pacientes hipertensos. Adema´s, cabe resaltar esta mejora del control de la hipertensio´n que puede estar relacionada con ˜ ado un papel diversas causas, entre las que ha desempen importante la mayor utilizacio´n de combinaciones de fa´rmacos antihipertensivos. De hecho, la mayorı´a de los pacientes incluidos en el estudio PRESCAP 2006 seguı´a un re´gimen terape´utico de combinaciones (55,6%), porcentaje superior al observado en los estudios PRESCAP 2002 (44,0%) y Controlpres 2003 (42%). En el estudio PRESCAP 2006, un 11,7% de los pacientes recibı´a una combinacio´n de 3 fa´rmacos antihipertensivos y un 2,8% tomaba ma´s de 3 fa´rmacos para tratar su HTA6. Igualmente, en un ana´lisis transversal del Registro Nacional de monitorizacio´n ambulatoria de la presio´n arterial que incluyo´ 31.530 pacientes, el 29,1% de los pacientes tratados farmacolo´gicamente recibı´a 3 o ma´s antihipertensivos13.

˜ ado El estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment)14, disen para establecer cua´l es el objetivo o´ptimo de la presio´n diasto´lica, confirmo´ que para alcanzar un aceptable grado de control tensional en los pacientes hipertensos, un amplio porcentaje de pacientes requerirı´a la asociacio´n de 2 o ma´s fa´rmacos antihipertensivos, tanto ma´s cuanto ma´s ambicioso sea el objetivo de presio´n marcado. Desde entonces, numerosos ensayos clı´nicos han confirmado que gran parte de los pacientes hipertensos requiere una combinacio´n de fa´rmacos antihipertensivos para alcanzar el objetivo de control15.

Ventajas del tratamiento antihipertensivo combinado La HTA es una enfermedad de fisiopatologı´a compleja y multifactorial. Por tanto, la actuacio´n conjunta sobre diferentes vı´as biolo´gicas aporta una aproximacio´n terape´utica ma´s adecuada que controle las respuestas homeosta´ticas del organismo. La combinacio´n de 2 o ma´s fa´rmacos aporta una mejora en la eficacia antihipertensiva16, incluso con dosis bajas de los fa´rmacos que se combinan, lo que permite su utilizacio´n con dosis menores de las empleadas en monoterapia y redunda en una reduccio´n de los efectos adversos, tanto clı´nicos como metabo´licos. La adecuada seleccio´n de los antihipertensivos de una combinacio´n permite no so´lo mejorar su eficacia, sino, en muchas ocasiones, contrabalancear sus efectos adversos y mejorar su tolerancia16,17. Un reciente metaana´lisis que incluyo´ datos de 11.000 pacientes procedentes de 42 estudios ha demostrado que la combinacio´n de 2 fa´rmacos antihipertensivos incrementa la reduccio´n de los niveles de presio´n arterial en comparacio´n con la duplicacio´n de la dosis de cada fa´rmaco por separado18. Tanto las guı´as internacionales sobre el tratamiento de la HTA19,20 como las nacionales21 coinciden en la recomendacio´n del uso de varios fa´rmacos antihipertensivos en combinacio´n para conseguir mayores reducciones de la presio´n arterial. Adema´s, el uso de combinaciones en dosis fijas aporta ventajas adicionales que pueden contribuir a mejorar el grado de control de la hipertensio´n, como la reduccio´n del nu´mero de comprimidos tomados por el paciente, lo que contribuye, en gran medida, a mejorar el cumplimiento (tabla 1). La adecuada adherencia del paciente al tratamiento antihipertensivo es fundamental para asegurar su e´xito. Entre los principales factores implicados en la baja tasa de pacientes hipertensos controlados esta´n un cumplimiento bajo y una persistencia escasa22. En un estudio que incluyo´ ma´s de 8.000 pacientes, Jackson et al han confirmado un mayor grado de persistencia, esto es, el porcentaje de pacientes que seguı´an tomando el tratamiento pautado entre aquellos que tomaban la combinacio´n valsarta´n-hidroclorotiazida en un comprimido en comparacio´n con aquellos que tomaban los 2 fa´rmacos por Tabla 1 Ventajas de un solo comprimido frente a combinaciones libres de 2 fa´rmacos antihipertensivos

Sencillez del tratamiento Cumplimiento Eficacia Tolerabilidad Flexibilidad Precio

Comprimido u´nico

Combinacio´n libre

+ + + +a +b +

– – + – ++ –

+ : ventaja potencial. a En las combinaciones con un solo comprimido se usan por lo general dosis ma´s bajas. b Se comienza a disponer de un nu´mero cada vez mayor de combinaciones en un solo comprimido con diferentes presentaciones de dosis.

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separado23. Dickson et al han descrito similares resultados al comparar la administracio´n de la combinacio´n fija de amlodipinobenazepril frente a la misma combinacio´n en 2 comprimidos en pacientes hipertensos de edad avanzada24. Recientemente, se ha publicado un metaana´lisis que incluye estudios en los que se comparaban tratamientos combinados libres frente a combinaciones en dosis fijas, que confirma la mejora del cumplimiento asociada al uso de combinaciones fijas, con una mejora del control tensional que no alcanzaba la significacio´n estadı´stica, si bien la heterogeneidad de los estudios incluidos podrı´a explicar este hecho25. Otros estudios han relacionado la mejora del cumplimiento con un incremento del porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de control tensional26,27. Ma´s au´n, en una cohorte de 137.277 pacientes hipertensos tratados, Sokol et al realizaron un ana´lisis de los costes relacionados con la enfermedad y los costes me´dicos por todas las causas, los costes de fa´rmacos y de hospitalizacio´n para diversos niveles de cumplimiento, y observaron que los ı´ndices de hospitalizacio´n fueron significativamente menores para los pacientes con un elevado cumplimiento del tratamiento prescrito28. Estas evidencias se recogen de forma clara en la actualizacio´n de la guı´a europea de tratamiento de la HTA, en la que se recomienda siempre que sea posible el uso de combinaciones de fa´rmacos antihipertensivos en dosis fijas19.

¿Que´ fa´rmacos combinar para mejorar el control tensional? En aquellos pacientes hipertensos que requieren tratamiento antihipertensivo combinado, la guı´a de la Sociedad Europea de Hipertensio´n-Sociedad Europea de Cardiologı´a recoge en un gra´fico las distintas posibilidades (fig. 1)29: diure´tico tiazı´dico e inhibidor de la enzima de conversio´n de angiotensina (IECA), diure´tico tiazı´dico y antagonista de los receptores de la angiotensina (ARA), antagonista del calcio e IECA, antagonista del calcio y ARA, antagonista del calcio y diure´tico tiazı´dico, y betabloqueante y antagonista del calcio dihidropiridı´nico. Cabe destacar que en la mayor parte de estas combinaciones esta´ presente un fa´rmaco que bloquea las acciones de la angiotensina. Los beneficios del bloqueo del sistema renina-angiotensina sobre la proteccio´n orga´nica y la disminucio´n de la morbimortalidad cardiovascular esta´n claramente establecidos30. El segundo componente de la combinacio´n sera´ frecuentemente un diure´tico tiazı´dico o un antagonista del calcio. En los u´ltimos ˜ os ambas opciones de combinacio´n han mostrado tanto su an eficacia antihipertensiva como otros efectos de organoproteccio´n Diuréticos tiazídicos

Antagonistas de los receptores de la angiotensina

Bloqueadores beta

Antagonistas del calcio

Bloqueadores alfa

Inhibidores de la enzima conversión de la angiotensina Figura 1. Posibles combinaciones de fa´rmacos antihipertensivos. Las combinaciones preferidas en la poblacio´n hipertensa general se representan con lı´neas continuas29.

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o de reduccio´n de morbimortalidad en diferentes subgrupos de pacientes hipertensos.

´n de angiotensina o antagonista Inhibidor de la enzima de conversio ´s diure´tico tiazı´dico de los receptores de la angiotensina ma La combinacio´n de un fa´rmaco bloqueante de las acciones de la angiotensina, bien IECA o ARA, junto con un diure´tico tiazı´dico se ha ˜os y es motivo de numerosos utilizado ampliamente en los u´ltimos an preparados de combinacio´n en dosis fijas. Las tiazidas favorecen la natriuresis y reducen el volumen plasma´tico y las resistencias perife´ricas. La angiotensina produce vasoconstriccio´n, retencio´n de sodio y activacio´n simpa´tica. La combinacio´n de IECA o ARA con tiazida reduce esta retencio´n salina y la vasoconstriccio´n dependiente de la angiotensina, disminuye el volumen circulante y aumenta la eficacia de ambos fa´rmacos antihipertensivos31. El uso combinado de un IECA, perindopril y un diure´tico, como la indapamida, ha mostrado recientemente en el estudio PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) su mayor eficacia antihipertensiva respecto al IECA y una mayor prevencio´n en la recurrencia de la enfermedad cerebrovascular32. Esta misma combinacio´n se utilizo´ frente a placebo en el estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) en pacientes diabe´ticos ˜adido a la medicacio´n previa durante tipo 2, como un tratamiento an ˜os33. En este estudio, adema´s de una reduccio´n un perı´odo de 4 an adicional de los niveles de presio´n arterial sisto´lica y diasto´lica (5,6 y 2,2 mmHg, respectivamente) se observo´ una reduccio´n de la incidencia de complicaciones derivadas de la diabetes (9%), con un buen perfil de tolerabilidad y una tasa de permanencia con el tratamiento durante todo el seguimiento superior al 80%. Asimismo, en el estudio HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial), la administracio´n de la combinacio´n perindopril-indapamida se ˜o´ de una reduccio´n significativa de la presio´n arterial acompan (15,0 y 6,1 mmHg) y de la tasa de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos de edad muy avanzada respecto a placebo (reduccio´n del 30% en la tasa de ictus no mortal, del 39% en la mortalidad por ictus, del 21% en la mortalidad de cualquier causa, del 23% en la mortalidad de causa cardiovascular y del 64% en la tasa de insuficiencia cardı´aca)34. La combinacio´n de un ARA ma´s diure´tico fue sujeto de numerosos estudios. La combinacio´n valsarta´n - hidroclorotiazida ha demostrado una eficacia antihipertensiva superior a cada fa´rmaco por separado35 o a la monoterapia con Aml36. Igualmente, la administracio´n de ARA-diure´tico ha mostrado efectos beneficiosos en la reduccio´n de la lesio´n orga´nica y de la morbimortalidad cardiovascular. La combinacio´n valsarta´n hidroclorotiazida reduce la excrecio´n urinaria de albu´mina y la velocidad de onda de pulso en pacientes diabe´ticos hipertensos microalbuminu´ricos37. El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) incluyo´ pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda con un esquema de ˜ adı´a tratamiento basado en losarta´n frente a atenolol, al que se an hidroclorotiazida si no se alcanzaba el objetivo de control tensional. En este estudio, la administracio´n de losarta´n, con gran ˜ o´ de una frecuencia asociado a hidroclorotiazida, se acompan reduccio´n de la variable compuesta por mortalidad, ictus e infarto de miocardio38. El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) que analizo´ 1.513 diabe´ticos tipo 2 con nefropatı´a, tratados con losarta´n o placebo, adema´s de su tratamiento antihipertensivo convencional, mostro´ una reduccio´n del 16% de la progresio´n de la insuficiencia renal39. Asimismo, el estudio MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan) analizo´ el efecto de la administracio´n de valsarta´n sobre la excrecio´n urinaria de albu´mina en pacientes diabe´ticos

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con oligoalbuminuria. Este estudio mostro´ que el valsarta´n reducı´a la excrecio´n urinaria de albu´mina de forma ma´s marcada que el amlodipino, a pesar de obtener en ambos grupos unos niveles de presio´n arterial similares. Este efecto nefroprotector del

27.3%

ALLHATa

29%

´n de angiotensina o antagonista Inhibidor de la enzima de conversio ´s antagonista del calcio de los receptores de la angiotensina ma

51.6%

UKPDSb

valsarta´n se observo´ incluso en el subgrupo de pacientes normotensos40. En ambos estudios de proteccio´n renal, el porcentaje de pacientes en monoterapia era mı´nimo y el uso concomitante de diure´ticos superaba el 50%39,40.

INVESTc

aA los 5 años de seguimiento bA los 9 años de seguimiento que alcanzan un control estricto de la PA cA los 24 meses de seguimiento

Figura 2. Porcentaje de pacientes incluidos en distintos ensayos clı´nicos que necesitaron 3 o ma´s fa´rmacos antihipertensivos.

La combinacio´n de un IECA ma´s un antagonista del calcio dihidropiridı´nico fue la base de numerosos estudios, como los estudios Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) y Syst-China (Systolic Hypertension in China) realizados en pacientes con hipertensio´n sisto´lica aislada41,42, tratados con nitrendipino y enalapril, o el estudio HOT, en el que los pacientes recibı´an un tratamiento basado en felodipino14. Ma´s recientemente, el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ha demostrado que la combinacio´n de amlodipino y perindopril es ma´s eficaz en la reduccio´n de presio´n arterial y de complicaciones cardiovasculares que la combinacio´n de un betabloqueante y tiazida43. Asimismo, en el estudio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy In Patients

Simple ciego

Doble ciego

10/0/25 mg 5/0/12.5 mg 0/320/25 mg

Aml/V al/HCTZ 5/0/12.5 mg 0/160/12.5 mg

10/320/0 mg

Aml/V al/HCTZ 0/160/12.5 mg 5/160/0 mg

Placebo

5/320/25 mg

Aml/V al/HCTZ 0/160/0 mg 5/160/12.5 mg Aml/V al/HCTZ 0/160/12.5 mg

-4

-2

1

2

3

5

7

9

Semanas ˜ o del estudio de la triple combinacio´n amlodipino/valsarta´n/hidroclorotiazida (modificada de la referencia 55). Figura 3. Disen

Tabla 2 Caracterı´sticas basales del estudio comparativo entre la triple combinacio´n amlodipino/valsarta´n/hidroclorotiazida frente a las 3 posibles dobles combinaciones (modificada de la referencia 55) Aml/Val/HCTZ (10/320/25 mg) (n =583) Sexo, n (%) Varo´n Mujer Edad media (DE), ˜os an

Val/HCTZ (320/25 mg) (n =559)

Aml/Val (10/320 mg) (n = 568)

Aml/HCTZ (10/25 mg) (n= 561)

Total (n =2.271)

316 (54,2) 267 (45,8) 53,3 (10,3)

303 (54,2) 256 (45,8) 53,1 (10,4)

319 (56,2) 249 (43,8) 52,8 (10,3)

317 (56,5) 244 (43,5) 53,6 (10,1)

1.255 (55,3) 1.016 (44,7) 53,2 (10,3)

Grupo de edad, n (%) o 65 Z 65

501 (85,9) 82 (14,1)

483 (86,4) 76 (13,6)

492 (86,6) 76 (13,4)

478 (85,2) 83 (14,8)

1.954 (86,0) 317 (14,0)

Raza, n (%) Blanca Negra Otras

420 (72,0) 98 (16,8) 65 (11,1)

412 (73,7) 93 (16,6) 54 (9,7)

403 (71,0) 91 (16,0) 74 (13,0)

392 (69,9) 107 (19,1) 62 (11,1)

1.627 (71,6) 389 (17,1) 255 (11,2)

169,6 (14,5) 106,4 (5,1)

169,5 (13,8) 106,2 (5,1)

169,6 (13,7) 106,6 (5,1)

170,8 (14,3) 107,1 (5,1)

169,9 (14,1) 106,5 (5,1)

PAS media (mmHg) PAD media (mmHg)

Aml: amlodipino; DE: desviacio´n esta´ndar; HCTZ: hidroclorotiazida; PAD: presio´n arterial diasto´lica; PAS: presio´n arterial sisto´lica; Val: valsarta´n.

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Living With Systolic Hypertension), ma´s de 11.000 pacientes hipertensos de riesgo cardiovascular elevado se distribuyeron aleatorizadamente a 2 posibles tratamientos: benazepril ma´s ˜ os de amlodipino o benazepril ma´s hidroclorotiazida44. Tras 3 an seguimiento y con un control tensional similar, el grupo de pacientes tratados con benazepril-amlodipino mostraba una reduccio´n del 20% de la incidencia de complicaciones cardiovasculares. La combinacio´n de un ARA ma´s un antagonista del calcio dihidropiridı´nico ha demostrado recientemente su eficacia antihipertensiva en pacientes hipertensos45. Concretamente, en pacientes hipertensos no controlados con un antagonista del calcio, la adicio´n de valsarta´n (160 mg) consiguio´ tasas de control tensional superiores al 50%46. Igualmente, en pacientes con

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hipertensio´n leve-moderada no controlados con valsarta´n o amlodipino en monoterapia, la combinacio´n de ambos fa´rmacos consiguio´ reducir de forma significativa los niveles de presio´n arterial47, con una mejora adicional en el perfil de tolerabilidad, al disminuir la tasa de edema de miembros inferiores observado en los pacientes tratados con amlodipino en monoterapia47,48. Estos efectos favorables se han visto reforzados al disponer de la combinacio´n de valsarta´n - amlodipino en un u´nico comprimido49. Adema´s, en 2 estudios de morbimortalidad realizados en una poblacio´n japonesa (Jikey Heart Study y Kyoto Heart Study), ˜ o´ de una la adicio´n de valsarta´n al tratamiento de base se acompan reduccio´n de la morbimortalidad entre el 39–45%50,51. En ambos estudios, ma´s de dos tercios de los pacientes recibı´an de forma concomitante tratamiento con un antagonista del calcio.

Amlodipino/ Valsartán/ HCTZ 10/320/25 mg

Valsartán HCTZ 320/25 mg

Amlodipino/ Valsartán 10/320 mg

Amlodipino/ HCTZ 25/10 mg

n = 583

n = 559

n = 568

n = 561

-32.0

-33.5

Cambio en la PAS con respecto a la basal (mmHg)

0

–10

–20

–30 -31.5

–40 -39.7* Δ 7.6 mmHg

Δ 6.2 mmHg

Δ 8.2 mmHg

*p < 0.0001 frente a las demás conbinaciones Amlodipino/ Valsartán/ HCTZ 10/320/25 mg

Valsartán HCTZ 320/25 mg

Amlodipino/ Valsartán 10/320 mg

Amlodipino/ HCTZ 25/10 mg

n = 583

n = 559

n = 568

n = 561

Cambio en la PAS con respecto a la basal (mmHg)

0

–10

–20

-19.5

-19.7 -21.5 -24.7* –30 Δ 5.1 mmHg

Δ 3.3 mmHg

Δ 5.3 mmHg

*p < 0.0001 frente a las demás conbinaciones PAS MS Presión arterial sistólica en sedestación PAD MS Presión arterial diastólica media en sedestación Figura 4. A) Comparacio´n de las reducciones de presio´n arterial sisto´lica en los 4 grupos de tratamiento. B) Comparacio´n de las reducciones de presio´n arterial diasto´lica en los 4 grupos de tratamiento.

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Necesidad de combinar ma´s de 2 fa´rmacos antihipertensivos Tanto las guı´as internacionales como nacionales sobre tratamiento de la HTA21,29 reconocen que un nu´mero considerable de pacientes hipertensos va a necesitar ma´s de 2 fa´rmacos antihipertensivos para controlar sus niveles de presio´n arterial. Concretamente, la u´ltima actualizacio´n de la guı´a europea reconoce que no menos del 15–20% de la poblacio´n hipertensa general requerira´ 3 o ma´s antihipertensivos19. Este porcentaje puede ser au´n mayor cuando se analizan subgrupos de pacientes hipertensos de riesgo ma´s elevado, como los incluidos en estudios como el ALLHAT, (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) o el INVEST (International VerapamilTrandolapril Study)52–54 (fig. 2). En estos casos, la combinacio´n de un fa´rmaco que bloquee las acciones de la angiotensina ma´s un antagonista del calcio y un diure´tico tiazı´dico puede ser una opcio´n terape´utica para considerar, si bien determinadas situaciones clı´nicas o indicaciones especı´ficas podrı´an apoyar el uso de otros grupos farmacolo´gicos19.

Recientemente, se ha publicado el primer trabajo que compara la eficacia y la seguridad de la triple combinacio´n de amlodipino/ valsarta´n/ hidroclorotiazida (Aml/Val/HCTZ) en dosis de 10, 320 y 25 mg, respectivamente, con cada una de las 3 posibles combinaciones dobles (Val/HCTZ en dosis de 320/25 mg, Aml/Val en dosis de 10/320 mg y Aml/HCTZ en dosis de 10/25 mg) en 2.271 ˜ o que aparece pacientes con HTA moderada-grave55, con un disen descrito en la figura 3. Sus caracterı´sticas basales por grupos de tratamiento fueron similares (tabla 2): el 72% era de raza blanca, ˜ os, un 14% eran el 55% eran varones, con una edad media de 53 an ˜ os, y con unas cifras medias de presio´n arterial al mayores de 65 an inicio de 169,9/106,5 mmHg. La mayor reduccio´n de presio´n arterial sisto´lica y diasto´lica se observo´ en el grupo de triple tratamiento (39,7 y 24,7 mmHg, respectivamente), en comparacio´n con las observadas en los 3 grupos de doble combinacio´n (fig. 4). Las reducciones de presio´n arterial observadas se correlacionaban con la gravedad de la hipertensio´n, esto es, aquellos pacientes con niveles basales de presio´n arterial son los que presentan mayores reducciones con la triple combinacio´n56. Al final del estudio, los porcentajes de

Presión sostólica ambulatoria (mmHg)

170 160 150 140 130 120 110

Basal

Vista final Aml/Val/HCTZ 10/325/25 mg Val/HCTZ 320/25 mg Aml/Val 10/320 mg Aml/HCTZ 10/25 mg

100

0

4

Aml/Val/HCTZ 10/325/25 mg Val/HCTZ 320/25 mg Aml/Val 10/320 mg Aml/HCTZ 10/25 mg

8

12 Horas

16

20

24

20

24

Presión diastólica ambulatoria (mmHg)

110

100

90

80

70 Basal

60

Vista final Aml/Val/HCTZ 10/325/25 mg Val/HCTZ 320/25 mg Aml/Val 10/320 mg Aml/HCTZ 10/25 mg

0

4

Aml/Val/HCTZ 10/325/25 mg Val/HCTZ 320/25 mg Aml/Val 10/320 mg Aml/HCTZ 10/25 mg

8

12 Horas

16

Figura 5. A) Comparacio´n de las reducciones de presio´n arterial sisto´lica ambulatoria en los 4 grupos de tratamiento. B) Comparacio´n de las reducciones de presio´n arterial diasto´lica ambulatoria en los 4 grupos de tratamiento.

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pacientes que alcanzaron el objetivo de control tensional fueron del 70,8% en los tratados con triple combinacio´n, del 48,3% para los que recibı´an Val/HCTZ, del 54,1% para aque´llos tratados con Aml/Val y del 44,8% para el grupo que recibio´ Aml/HCTZ (po 0,0001)54. Recientemente se han publicado los cambios en la presio´n arterial ambulatoria de 24 h observados en los 4 grupos de tratamiento57. Las reducciones de las presiones arteriales ambulatorias medias sisto´licas y diasto´licas fueron ma´s marcadas en el grupo de la triple combinacio´n en comparacio´n con los 3 tratamientos dobles (fig. 5A y B). En la visita de fin de estudio, la presio´n arterial media sisto´lica ambulatoria fue de 130 mmHg en la primera hora posterior a la administracio´n de la medicacio´n, y se mantuvo por debajo de este nivel durante las 24 h, incluso en ˜ ana (fig. 5A). El porcentaje de las primeras horas de la man determinaciones de presio´n arterial sisto´lica ambulatoria por debajo de 130 mmHg durante las 24 h fue mayor en el grupo de triple combinacio´n (95,8%), seguido por el grupo tratado con Val/ HCTZ (91,7%), Aml/Val (83,3%) y Aml/HCTZ (41,7%)57. Respecto al perfil de seguridad, cabe destacar que la mayorı´a de los efectos secundarios se clasificaron como de intensidad leve o moderada. Los principales efectos secundarios fueron edema de miembros inferiores (5,7%), cefalea (5,4%) y mareos (5,2%). Los mareos fueron ma´s frecuentes en el grupo de la triple combinacio´n (7,7%) y de Val/HCTZ (7,0%) en comparacio´n con Aml/Val (2,3%) o con Aml/HCTZ (3,9%). El edema de miembros inferiores fue menos frecuente con el triple tratamiento (4,5%) y con Val/HCTZ (0,9%) en comparacio´n con Aml/HCTZ (8,9%) o con Aml/Val (8,5%)55. A la vista de estos resultados, la administracio´n de una combinacio´n triple de Aml/Val/HCTZ puede ser administrada de forma eficaz y segura en pacientes cuya HTA no se controla con 2 fa´rmacos, con un esquema de titulacio´n ra´pida que evite el retraso en la consecucio´n del objetivo de control tensional.

Conclusiones La mejora del control de la HTA es una de las metas actuales para cualquier institucio´n implicada en la salud pu´blica. En los ˜ os se ha progresado considerablemente en este control u´ltimos an y en este progreso han contribuido diversos factores, como la disponibilidad de mejores te´cnicas de evaluacio´n del paciente hipertenso, o el establecimiento de objetivos de control tensional ma´s estrictos y ajustados al perfil de riesgo global de los pacientes. Igualmente, la creciente disponibilidad de nuevos fa´rmacos antihipertensivos o la mejora del cumplimiento terape´utico asociado a las combinaciones de 2 fa´rmacos antihipertensivos en un u´nico comprimido tambie´n han participado de forma evidente en esta mejora. No obstante, a pesar de estos avances, un ˜ able de los pacientes hipertensos requieren porcentaje no desden un mayor esfuerzo para alcanzar un adecuado control tensional. La disponibilidad de una combinacio´n de 3 fa´rmacos antihipertensivos, amlodipino, valsarta´n e hidroclorotiazida, en un u´nico comprimido abre una nueva opcio´n de tratamiento. Esta combinacio´n aporta un doble beneficio: por un lado, una evidencia de gran peso sobre la eficacia y la seguridad de los 3 fa´rmacos implicados y, por otro, la ventaja adicional que supone la combinacio´n en un u´nico comprimido, hecho que simplifica el esquema terape´utico del paciente y, por tanto, su cumplimiento.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

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